Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2-aryloamino-2-imidazoli- ny o ogólnym wzorze tautornerycznym la lub Ib, w którym Rx, R2 i R3 stanowia jednakowe lub róz¬ ne podstawniki i oznaczaja atom wodoru, atom « 5 chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, niz¬ szy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub grupe mitrowa, pod warunkiem, ze przynajmniej jeden z symboli R^ R2 i R3 ma inne znaczenie niz atom wodoru, a R4 oznacza rodnik femylowy ewen- 10 tualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1 lub 2 atomach wegla.Z austriackich opisów patentowych nr nr 248428, nr 250344 i nr 250345 wiadomo, ze -pochodne 2-ary- loamino-2-imidazoliny, a zwlaszcza 2- i(2',6'-dwu- 15 chlorofenyloamin:0)-2-imidazolLna, wykazuja znako¬ mite dzialanie hipotensyjne, skojarzone z dziala¬ niem uspokajajacym.Z belgijskiego opisu patentowego nr 741947 staly sie nadto znane N-aroilowe pochodne tych zwiaz- 20 ków 2-aryloamino-2-imidazoliny, takie jak 2-[N- -benzoilo- (2^6'-dwuchloiofenylo)-amino] -2-imida- :zolina, które równiez wykazuja dzialanie hipoten- syjme a równoczesnie uspokajajace. Te aroilowe pochodne otrzymuje sie przy tym na drodze aroilo- 25 ivania wolnych 2-aryloamino-2^iniidazolin odpo¬ wiednimi chlorkami kwasowymi aromatycznych ^kwasów karboksylowych, przy czym rodnik kwa¬ sowy wymienia atom wodoru zwiazany przy anili¬ nowym atomieazotu. 30 Stwierdzono, ze podczas aroilowania takich 2- -aryloamino-2-imidazolin za pomoca aktywnych amidów aromatycznych kwasów karboksylowych powstaja z bardzo wysoka wydajnoscia i o znako¬ mitym stopniu czystosci pochodne aroilowe tych nowych zwiazków, wykazujace interesujace wlasci¬ wosci farmakologiczne, przy czym pochodne te zawieraja rodnik kwasowy nie przy anilinowym atomie azotu lecz przy limidazolinowym atomie azotu. Odmienna struktura nowych zwiazków o wzorze 1 od struktury zwiazków opisanych w belgijskim opisie patentowym nr 741947 daje sie potwierdzic na drodze róznych badan fizykoche¬ micznych, np. na drodze badania temperatury top¬ nienia mieszanin i na drodze magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku ma tym, ze pochodna 2-aryloamino-2-imidazol:iny o ogólnym wzorze 2, w którym Rlt R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji w temperaturze normalnej lub podwyzszonej z ak¬ tywnym amidem o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie a X oznacza gru¬ pe piecioczlonowego, ewentualnie skondensowanego zwiazku heteroaromatycznego, zawierajacego azot, lub grupe o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, E2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Pod pojeciem aktywnych amidów nalezy rozu- 98 61798 617 3 miec przede wszystkim takie zwiazki, które zgod¬ nie z publikacja H. A. Staab'a i W. Roh^a „Syn- thesen mit heterocyclischein Amiden", przedstawio¬ na w W.Foerst, Neuere Methoden der praparativen orgamischen Chemie", tom V, strona 53 i nastep¬ ne, okresla sie jako „azolidy".W mysl wynalazku nalezy rozumiec przede wszystkim tafcie azolidy kwasów o wzorze R4— —COOH, które sa analogiczne do azolidów kwasu octowego, wyszczególnionych w tablicy I na stro¬ nie 55 wyzej wskazanej publikacji. Zaliczaja sie do nich np. 1,2,3-triazolidy, 1,2,4-triazolidy oraz azolidy wywodzace sie z benzotriazolu i benzimi- dazolu.Szczególnie korzystne jest stosowanie imidazoli- dów. kwasów o wzorze R4—COOH. Ponadto do acylowania sposobem wedlug wynalazku mozna tez stosowac aktywny amid zwiazku o wzorze 2, który zawiera rodnik kwasowy zwiazany z anili¬ nowym atomem azotu.Odmienny przebieg acylowania za pomoca azoli¬ dów w porównaniu z acylowaniem chlorkami kwa¬ sowymi jest bardzo zaskakujacy, poniewaz wedlug cytowanej wyzej publikacji H. A. Staab'a i W.Rohr'a reaktywnosc tych azolidów jest stawiana na równi z reaktywnoscia halogenków i bezwod¬ ników kwasowych.Reakcje zwiazków o wzorze 2 z aktywnymi ami¬ dami o wzorze 3 mozna prowadzic wedlug wszyst¬ kich, znanych dla metody azolidowej warunków.Celowo postepuje sie tak, ze do roztworu aktyw¬ nego amidu o wzorze 3 dodaje sie roztwór podda¬ wanej acylowaniu 2-aryloamino-2-imidazoliny o wzorze 2. Reakcje mozna przeprowadzac droga pozostawienia w temperaturze pokojowej, lecz moze takze ogrzewac, korzystnie co .najwyzej w temperaturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Jako taki rozpuszczalnik stosuje sie np. toluen, benzen, ksylen, chloroform, dwumeityloformamid, dioksan i czterowodorofuran. Aktywny amid o wzorze 3 wprowadza sie przynajmniej w ilosci równomolowej wzgledem zwiazku o wzorze 2, ko¬ rzystnie w 10—20% nadmiarze. Reakcje prowadzi sie w ciagu czasu zaleznego od reaktywnosci ak¬ tywnego amidu i od temperatury reakcji. Z reguly reakcje prowadzi sie w ciagu kilku godzin.Korzystnie w sposobie wedlug wynalazku po¬ stepuje sie tak, ze aktywny amid o wzorze 3, w którym R4 i X maja wyzej podane znaczenie, wy¬ twarza sie w mieszaninie reakcyjnej na drodze reakcji kwasu o wzorze R4—COOH lub jego halo¬ genku kwasowego z wolnym zwiazkiem iminowym o wzorze X — H lub z jego reaktywna pochodna, przy czym R4 i X maja wyzej podane znaczenie, i bezposrednio nastepnie do roztworu reakcyjnego dodaje sie zwiazek o wzorze 2, w .którym Rx R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie.Jezeli jako aktywny amid stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R4 oznacza grupe o wzorze 4, a w tej grupie o wzorze 4 i w zwiazku o wzo¬ rze 2 podstawniki pierscienia benzenowego Ri, R2 i R3 sa identyczne, to nie jest niezbedne stoso¬ wanie równomolowych ilosci lub tylko nieznacz¬ nego niedomiaru zwiazku o wzorze 2. W tym przypadku wystarcza nawet znaczny niedomiar, ce- 4 ' \lowo mniej niz polowa, a korzystnie tylko dzie¬ siata czesc równowaznika zwiazku o wzorze 2 wzgledem aktywnego amidu o wzorze 3, poniewaz; podczas acylowania uwalnia sie stale zwiazek o wzorze 2 z aktywnego amidu o wzorze 3. Ta postac wykonania sposobu wedlug wynalazku przeprowadza sie latwo nip. na drodze ogrzewania substratów w temperaturze wrzenia w obojetnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak toluen lub ksylen.W celu obróbki w przypadku wszystkich postaci wykonania sposobu wedlug wynalazku usuwa siej rozpuszczalnik, celowo po zakonczeniu reakcji, po czym sucha pozostalosc oczyszcza sie np. na dro¬ dze przekrystalizowania.W niektórych przypadkach zaleca sie najpierw ekstrahowanie na cieplo suchej pozostalosci woda ewentualnie wobec dodatku roztworu sody lub wodoroweglanu sodowego, po czym albo zachodzi krystalizacja albo warstwe wodna ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem organicznym. Pozostalosc po od¬ parowaniu lub krystalizat mozna nastepnie w przypadku potrzeby przekrystalizowac.Dla prowadzenia reakcji nie we wszystkich przypadkach jest niezbedne wytwarzanie aktyw¬ nego amidu o wzorze 3 w odrebnym procesie po¬ stepowania. Azolidy o wzorze 3 mozna tez uzyski¬ wac im situ z odpowiedniego azolu i chlorku kwa¬ su o wzorze R4—COC1 i bezposrednio stosowac w dalszym etapie postepowania. I tak np. mozna chlorki kwasowe o wzorze R4COCl w czterowodo- rofuranie poddac reakcji z imidazolem a po zakon¬ czonej reakcji do roztworu reakcyjnego wprowa¬ dzac roztwór zwiazku o wzorze 2. Wytworzenie imidazolidu o wzorze 3 zachodzi takze na drodze reakcji kwasu o wzorze R4COOH z N,N'-karbony- lo dwuimi dazolem.Aktywne amidy o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe o wzorze 4, otrzymuje sie sposobem we¬ dlug belgijskiego opisu patentowego nr 741947.Zwiazki o wzorze la lub Ib stanowia jednorod¬ ne, krystaliczne produkty. Struktura tych zwiaz¬ ków jest o tyle dajaca sie niejednoznacznie okreslic, o ile musi nierozstrzygnieta pozostac kwe¬ stia, czy podwójne wiazanie umiejscowione jest w pierscieniu imidazoliinowym (jak we wzorze la) czy tez jest umiejscowione exocyklicznie (jak we wzorze Ib). Wykazuja one interesujace wlasciwosci farmaceutyczne. Szczególnie wyrózniajacymi sie sa przy tym zwiazki o wzorze la lub Ib, w którym pierscien fenylowy w polozeniach -2. i -6 jest podstawiony chlorowcem. Taikie zwiazki, w których (grupa R4CO oznacza rodnik bemzoilowy lub to- luoilowy, wykazuja wprawdzie takie samo dzia¬ lanie obnizajace tetnicze cisnienie krwi jak zwiaz¬ ki o wzorze 2, np. jak 2-i(2',6/-dwuchloro[feinyloami- no)-2-imidazolina i jak ten pochodne aroilowe, które opisano w belgijskim opisie patentowym nr 741947, lecz kojacy skladnik dzialania jest znacz¬ nie slabiej wyrazny.Szczególnie korzystny stosunek miedzy dziala¬ niem obnizajacym cisnienie tetnicze krwi a dzia¬ laniem uspokajajacym stwierdzono dla tych zwiaz¬ ków, w których grupa R4CO stanowi rodnik ben- zoilowy, tak wiec przy stosowaniu tych zwiazków 40 45 50 55 605 jako srodków hipotensyjnych nie pojawia sie np. znuzenie, spotykane dotad jako nieprzyjemny sku¬ tek uboczny. Po podaniu doustnym wszystkie te zwiazki znakomicie resorbuja sie, zwlaszcza zas zwiazki zawierajace rodnik benzoilowy jako gru¬ pe R4CO.Takie samo ukierunkowanie dzialania mozna za¬ obserwowac i dla innych zwiazków o wzorze la lub Ib, lecz w róznym stopniu. Brak dzialania uspokajajacego lub tlumiacego na osrodkowy uklad nerwowy mozna przy tym latwo okreslic na drodze stwierdzenia refleksu Carotissinus^ na uspionych królikach po zaaplikowaniu omawianych zwiazków o wzorze la lub Ib w dawkach 100 ^ag/kg.Refleks ten jest w przypadku .podawania identycz¬ nych dawek 2-<2,,6'-dwuchlorofenyloamino)-2-imi- dazoliny prawie zupelnie stlumiony. Nadto jest on dostrzegalny takze w niezmienionym zachowaniu czuwajacych myszy po podaniu im tych zwiazków benzoilowych lub p-toluilowych o wzorze la lub Ib w dawce 5—10 mg/kg.Omawiane zwiazki o wzorze la lub Ib, w któ¬ rym R4CO oznacza rodnik benzoilowy lub m- lub p-toluilowy, mozna zatem stosowac w medycynie jako srodki hipotensyjne we wszystkich znanych, nadajacych sie do farmaceutycznych celów posta¬ ciach preparatów, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, czopki, emulsje, roztwory lub rotwory do wstrzykiwan.Zaleznie od postaci aplikacyjnej stosuje sie albo wolne zasady albo sole. Jako sole wprowadza sie np. sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami, takie jak chlorowcowodorki, fosforany, szcza¬ wiany, 8-chloroteofiliniany lub sole z kwasnymi zywicami syntetycznymi.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Absorbcje wedlug magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego sa w tych przykladach wyrazone w wartosciach d.Przyklad I. 1,47 g (12 mmoli) kwasu benzoe¬ sowego rozpuszcza sie w 50 ml absolutnego cztero¬ wodorofuranu i do roztworu mieszajac dodaje sie 1,95 g N,N'Hkarbanylodwuiniidazolu. Mieszanine po¬ zostawia sie w ciagu 45 minut w temperaturze pokojowej. Mieszajac dodaje sie nastepnie roztwór 2,30 g 2H(2,,6/-dwuchlorofenyloamino)-2-imidazoliny w 25 ml absolutnego czterowodorofuranu, po czym pozostawia sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod cisnieniem normalnym a pozostalosc ekstrahuje sie na oieplo 50 ml 0,5% roztworu wodoroweglanu so¬ dowego, przy czym nastepuje krystalizacja. Na¬ stepnie calosc saczy sie, krystalizat przemywa sie woda i suszy pod próznia nad pieciotlenkiem fos¬ foru. Otrzymuje sie 3,31 g surowej l-benzoilo-2- (2,,6/-dwuchlorofenyloamiino) - 2-imidazolimy, która przekrystalizowuje sie z izopropanolu. 2,65 g otrzy¬ manego, czystego produktu o temperaturze topnie¬ nia 160—162°C, 'stanowi 77,2% wydajnosci teore¬ tycznej.Analiza elementarna wykazuje: Ci6H13Cl2N30. obliczono: C 57,19 H 3,98 N 12,55 O 5,23 Cl 21,10 znaleziono: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8 wartosc pKa = 4,01 (w 70% 2-metoksyetanolu w temperaturze pokojowej); 1617 6 nadfiolet: X = 237 nm (lopatka; e = 22100) w eta¬ nolu; " podczerwien: (KBr) 3310 cm-1, 1686 cm-1, 1656 cm"1, 1612 cm-1, 1579 cm"1; magnetyczny rezonans jadrowy (100 MHz, CDClj): 3,42 (2H, przypuszczalny tryplet); 4,01 (2H, przy¬ puszczalny tryplet); okolo 4,10 (m, szeroki, NH, wymiennie z D20). 2-i[N-benzoilo- {S^-dwuchlorofenylo) -amino] -2 -imidazolina wedlug belgijskiegoopisu patentowego nr 741947 wykazuje takze temperature topnienia 160—161°C, jednakze oba zwiazki zmieszane wyka¬ zuja * temperature topnienia mieszaniny {134— 143°C.Pozostale dane zwiazku wedlug belgijskiego opi¬ su patentowego nr 741947 sa nastepujace: wartosc pKa = 6,10 (w 70% 2-metoksyetanolu w temperaturze pokojowej); magnetyczny rezonans jadrowy (100 MHZ, CDC13): 3,66 (s, 4H), 6,43 (m, szeroki, NH, wymiennie z D20), a zatem dane te równiez wyraznie róznia sie od wlasciwosci nowego zwiazku, wytworzonego sposobem wedlug wynalazku.Przyklad II. 4,60 g (20 mmoli) 2-(2',6/-dwu- chlorofenyloaminio) - 2-imidazoliny i 4,23 g <23 mmole) imidazolidu kwasu p-toluilowego ogrzewa sie w 60 ml absolutnego toluenu w ciagu 2,5 go¬ dziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie calosc zateza sie, pozostalosc ekstrahuje sie na cieplo 40 ml izopropanolu, saczy i suszy, otrzymujac 6,27 g (90,2% wydajnosci teo¬ retycznej) surowej l-ip-toluilo-2-(2,,6'-dwuichlorofe- nyloamino) -2-imidazoliiny o temperaturze topnie¬ nia 156—176°C, która w celu oczyszczenia przekry- stalizowuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 5,74 g (82,7% wydajnosci teoretycznej) czystego produktu o temperaturze topnienia 172—175°C.Analiza elementarna wykazuje: Ci7H15Cl2N30 Obliczono: C 58,63 H 4,34 Cl 20,36 N 12,06 O 4,59 40 znaleziono: 58,8 4,6 20,2 11,9 4,9 wartosc pKa = 4,18 temperaturze pokojowej); nadfiolet: l = 236 mm (lopatka; s = 20200) w eta¬ nolu; 45 podczerwien: (KBr): 3310 cm-1, 1689 om-1, 1650 cm-1, 1620 cm-1; magnetyczny rezonans jadrowy (100 MHz CDC13): 3,48 (2H, przypuszczalny tryplet); 4,07 (2H, przy¬ puszczalny tryplet), okolo 4,20 50 mieinmie z D20).Przyklad III. 1,63 g (24 mmole) imidazolu rozpuszcza sie w 10 ml absolutnego czterowodoro¬ furanu. Do tego roztworu wkrapla sie roztwó_r, 1,85 g (12 mmoli) chlorku p-toluilu w 10 ml ab- 55 solutnego czterowodorofuranu a po zakonczonym wkraplaniu calosc miesza sie nadal w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej. Wytracony chlo¬ rowodorek imidazolu odsacza sie, krystalizat zale¬ wa sie 5 ml absolutnego czterowodorofuranu i sil- 60 nie. odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ many przesacz mieszajac dodaje sie w ciagu 5 mi¬ nut do roztworu 2,30 g (10 mmoli) 2-(2',6'-dwuchlo- rofenyloami!no)-2-iimidazoliny a nastepnie pozosta¬ wia w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. 65 Nastepnie calosc odparowuje sie, pozostalosc trak-98 617 9 Przyklad IX. 500 mg (1,43 mmola) 2-[N-m- -toluilo - (2',6'-dwuchlorofenylo)-amino] -2-imida- zoliny ogrzewa sie z 33 mg (0,143 mmola) 2-(2,,6/- -dwuchlorofenyloamliino)-2-imidazoli;ny w 20 ml ab¬ solutnego ksylenu w ciagu 18 gadzim w tempera- 5 turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Rozpuszczal¬ nik odpedza sie pod próznia, pozostalosc rozpusz¬ cza sie ma goraco w 3,5 ml izopropanolu i pozosta¬ wia do powolnego wykrystalizowania.Otrzymuje sie 342 mg (68,4% wydajnosci teore¬ tycznej) czystej l-m-toluilo-2-,(2/,6/-dwuchlorofeny- 16amiino)-2-imidazoliiny o temperaturze topnienia 157—158°C, identycznej z produktem wytworzonym . wedlug przykladu V.Stosowana jako substrat 2- [N-m-toluilo- <2',6'- ^dwuchlorofenylo) -amino]-2-imidazoline (o tempe¬ raturze topnienia 159—164°C i o wartosci pKa = = 6,68 w 70% 2-metoksyetanolu w temperaturze pokojowej) wytwarza sie na drodze reakcji 2-(2', 6'-dwuchlorofenyloamino)-2-imidazoliny z chlor¬ kiem kwasu m-toluilowego. PL