NO142173B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO142173B NO142173B NO751103A NO751103A NO142173B NO 142173 B NO142173 B NO 142173B NO 751103 A NO751103 A NO 751103A NO 751103 A NO751103 A NO 751103A NO 142173 B NO142173 B NO 142173B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- azabicyclo
- oct
- propyl
- diphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- ILYVVPDNNUKMPF-UHFFFAOYSA-N 3-[3,3-diphenyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1C(CC2)CCC2N1CCC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NN=NN1 ILYVVPDNNUKMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N Pentanenitrile Chemical compound CCCCC#N RFFFKMOABOFIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GIBNQEGMDOQXPP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-1,1-diphenylpropyl)-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(CCBr)(C1=CC=CC=C1)C1=NN=C(O1)C GIBNQEGMDOQXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWIUADVSARGNRR-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,1-diphenylpropyl]-1,3,4-oxadiazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(CC2)CCC2N1CCC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NN=CO1 YWIUADVSARGNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCBEYRBBASKMB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,1-diphenylpropyl]-5-ethyl-1,3,4-oxadiazole;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O1C(CC)=NN=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCN1C(CC2)CCC2C1 PNCBEYRBBASKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVOCKGAVXLCEGM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-1,1-diphenylpropyl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCN1C(CC2)CCC2C1 CVOCKGAVXLCEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPZPJJDBQZPMK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-1-phenyl-1-pyridin-2-ylpropyl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(C=1N=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCN1CC(CC2)CCC2C1 GAPZPJJDBQZPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUNLMMHXPYLKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-1,1-diphenylpropyl]-5-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CCN1C2CCC1CC2 LMUNLMMHXPYLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMSIFDIKIXVLDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NN=CO1 ZMSIFDIKIXVLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXWIPAHKEFTPTA-UHFFFAOYSA-N 3-[3,3-diphenyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1C(CC2)CCC2CN1CCC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NN=NN1 XXWIPAHKEFTPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXRZIQMBDMHKEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-phenyl-3-pyridin-3-yl-3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1C(CC2)CCC2N1CCC(C=1C=NC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1N=NNN=1 CXRZIQMBDMHKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCNGJRDRUQERM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C1C(CC2)CCC2N1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WPCNGJRDRUQERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRNIUMXTWKRNOL-UHFFFAOYSA-N 4-(3-azabicyclo[3.2.2]nonan-3-yl)-2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C1C(CC2)CCC2CN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FRNIUMXTWKRNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZYHHWLCSOQJX-UHFFFAOYSA-N 4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C1CC2CCC1N2CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JOZYHHWLCSOQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYSFJHVFHNOEI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,2-diphenylbutanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)(CCBr)C1=CC=CC=C1 IGYSFJHVFHNOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COAHVNRNZNOPIT-UHFFFAOYSA-N 7-[3,3-diphenyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)propyl]-7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2CCC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=NN=NN1 COAHVNRNZNOPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 7-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1CC2CCC1N2 SNZSSCZJMVIOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- TUMXGRKFSUOWTF-UHFFFAOYSA-N C1C(CC2)CCC2N1CCC(C#N)(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1C(CC2)CCC2N1CCC(C#N)(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 TUMXGRKFSUOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008363 butyronitriles Chemical class 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
- C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/06—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing isoquinuclidine ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av terapeutisk virksomme 1,1-diaryl-l-oksadiazolalkylaminderivater med den generelle formel:
hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylkjede med 2-4 karbon-
atomer; R er hydrogen eller et alkylradikal med 1-4 karbon-
atomer; X er hydrogen eller halogen; Ar er fenyl, pyridyl eller monosubstituert fenyl, hvor substituenten er halogen eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer; R' og R" danner sammen med N-atomet en azabicykloalkanstruktur-med. 6-8 karbon-
atomer og Inneholdende i det minste 5 atomer i hver ring i aza-bicykloalkanstrukturen, samt terapeutisk akseptable syreaddisjons-salter derav.
De fremstilte organiske baser danner ikke-toksiske syre-addis jonssalter med en rekke organiske og uorganiske syrer.
Slike salter kan dannes med syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, sulfaminsyre, sitronsyre., melkesyre, maleinsyre, malonsyre, ravsyre, tartarsyre, kanelsyre, eddiksyre, benzosyre, glukonsyre, ascorbinsyre og tilsvarende syrer.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved. å omsette et tetrazol med følgende generelle formel: hvor Alk, Ar, X, R' og R" er som definert ovenfor med en acylerende forbindelse med følgende formel: hvor R'" er et alkylradikal med 1-4 karbonatomer eller en gruppe som lett lar seg fjerne, slik at det blir hydrogen tilbake, f.eks. karbetoksy. Omsetningen kan foretas i et egnet oppløsningsmiddel som pyridin eller et annet inert oppløsnings-middel, som toluen, benzen, metylenklorid eller cykloheksan i nærvær av et syreabsorberende middel, slik som trietylamin, piperidin, eller kaliumkarbonat, hvorved man får et oksadiazol med formel I.
Utgangsforbindelsen med formel II kan fremstilles ved
å omsette en forbindelse med følgende formel:
hvor Alk, Ar, R" og R" er som definert ovenfor, med et acidion ved fremgangsmåter som tilsvarer de som er beskrevet av G. Moersch og D. Morrow, J.Med.Chem., 10, 149 (1967).
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I består i at man omsetter en halogenalkyl-forbindelse med formelen:
hvor Ar, Alk, R og X er som definert ovenfor, og Z er klor eller brom, med et amin med formelen HNR'R" hvor NR'R" er som definert ovenfor. Omsetningen kan foretas i et inert oppløsningsmiddel, slik som toluen, benzen, metylenklorid, 4-metyl-2-pentanon eller cykloheksan i nærvær av en syreakseptor, slik som trietylamin, piperidin eller kaliumkarbonat, hvorved man får oksadiazolet med formel I. Det er nødvendig å oppvarme denne blanding for å få
en fullstendig reaksjon. Blandingen blir fortrinnsvis oppvarmet i flere timer ved oppløsningsmidlets koketemperatur, skjønt tid og temperatur kan variere.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge de ovenfor angitte metoder blir, om ønsket, omdannet til terapeutisk akseptable salter derav.
Forbindelser med formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. De er virksomme anti-diaré-midler. De er også
svakt smertestillende.
De anti-diaré-virkende egenskaper og de smertestillende egenskaper for forbindelene med formel I er spesielt illustrert ved aktiviteten for den representative forbindelse 5-[1,1-difenyl-3- (2-azabicyklo [2,2,21 okt.-2-y 1) propyl ]-2-metyl-l ,.3^4-oksadiazol slik dette er vist i de følgende prøver.
Anti-diaré-egenskaper for forbindelsene med formel I
kan påvises ved deres evne til å hemme tarmforstyrrelser, slik dette er angitt i de følgende prøver.
Trekullmåltidsprøve
Den fremgangsmåte som ble brukt er den som tidligere er beskrevet (Macht og Barba-Gose, 1931, og Janssen og Jageneau, 1957). Caries River hannmus (20-25 g, n=6) på forhånd fastet i 24 timer, ble forbehandlet med prøveforbindelsene som ble tilført oralt som en oppløsning i vann eller suspendert i 0,5% metylcellulose. Man brukte et konstant volum på 10 ml/kg. Tredve minutter etter til-førselen av prøveforbindelsene, ble dyrene gitt en enkelt oral dose med trekull, (0,2 ml pr. mus av en 10% trekullsuspensjon i 1,0% metylcellulose). 3,5 timer etter trekulltilførselen ble dyrene obdusert, og coecum ble undersøkt for fravær eller nærvær av trekull på en alt-eller-intet-basis.
Den midlere effektive dose (ED^q) ble beregnet for hver forbindelse, idet man brukte Berksons logistiske metode (1953).
Amerikansk olje- indusert diaré hos rotter
Voksne Charles River hannrotter ble fastet i bur i 24 timer før prøven, med fri tilgang til vann. Forbindelsen ble tilført i tarmen, (suspendert i 0,5% metylcellulose) en time før man tilførte den amerikanske oljen i en dose på 1,0 ml/rotte. Rottene ble så observert for nærvær eller fravær av diaré med
en times mellomrom opptil 8 timer etter at man hadde tilført den amerikanske oljen. Den midlere effektive doseverdi på hvert timenivå ble beregnet for forbindelsen, idet man brukte Berksons metode (1953).
Bedømmelsen av den smertestillende effekt i forbindelser med formel I ble utført på mus ved hjelp av varmeplater og hale-klemmeprøver.
Varmeplateprøve for mus
En mus (voksen hannmus som veide fra 18 til 25 g) ble plassert i en sylinder på en varm plate hvor temperaturen ble regulert til 55 ± 0,3°C. Reaksjonstiden for musen før den slikket en fot ellet hoppet, ble målt 60, 40 og 20 minutter før og 30, 60, 90 og 120 minutter etter at man hadde tilført prøvefor-bindelsen. Den "normale" reaksjonstiden ble målt som den midlere verdi av de tre reaksjonstider man fikk før behandlingen startet. En positiv reaksjon består av en reaksjonstid som er større enn to ganger den normale tid på ethvert tidspunkt av selve behand-lingsperioden. En dose (50 mg/kg tilført intraperitonealt) av prøveforbindelsen ble ansett for å være aktiv når 50% eller mer av dyrene viste en positiv reaksjon.
Prøve med haleklemmer
En spesiell klemme ble påsatt basis av halen på en mus (voksen hannmus som veide 18-25 g), og tiden det tok før dyret snudde seg rundt for å bite i halen, ble målt. Følsomheten for hver mus ble bestemt en halv time før man tilførte prøveforbind-elsen. Bare de mus som prøvde å bite i klemmen ble brukt i eksperimentet. Prøveforbindelsen ble så tilført intraperitonealt og man undersøkte reaksjonen på klemmen ved 30, 60, 90 og 120 minutter etter behandlingen. Man fikk en positiv reaksjon hvis dyret brukte dobbelt så lang tid som det brukte før tilførselen av forbindelsen for å bite i klemmen på ethvert av disse tids-intervaller. En prøveforbindelse ble ansett å være aktiv når 50% eller mer av dyrene viste en positiv reaksjon.
Følgende eksempler illustrerer foreliggende fremgangsmåte. Relative mengder av forbindelser i deler er pr. vekt hvis intet annet er angitt.
Eksempel 1
En blanding av 26,3 deler 2,2-difenyl-4-(2-azabicyklo-[2,2,2]okt-2-yl)butyronitril, 9,0 deler natriumazid, 7,4 deler ammoniumklorid og 0,12 deler litiumklorid i 60 volumdeler dimetylformamid, ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Det dannet seg et fast stoff og dette ble utskilt ved filtrering, og ga 5-[l,l-difenyl-3-(2^azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-1H-tetrazol. 11,2 deler av dette tetrazol og 13,04 deler eddiksyreanhydrid ble opp-løst i 50 volumdeler pyridin og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og filtrert for å fjerne fast materiale. Filtratet ble så fordampet til tørrhet. Resten ble suspendert i vandig kaliumkarbonat. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridekstraktene ble vasket med vann og tørket. Konsentrasjon av ekstraktene ga et fast materiale som ble oppløst i eter. Ved henstand ga eteroppløsningen krystallinsk materialet som var 5-[1,1-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)-o propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 100-102 C.
Eksempel 2
11,2 deler 5-[1,1-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)-propyl]-1H-tetrazol ble omsatt med 13,5 deler propionsyreanhydrid ved de fremgangsmåter som er angitt i eksempel 1, og man fikk 5-[1,1-difenyl-3-(2-åzabicyklo[2,2,2]okt-2-y1)propyl]-2-ety1-1,3,4-oksaziazol, semltepunkt 96-98,5°C. Man oppløser 0,9 deler av denne forbindelse i 0,25 deler 85% fosforsyre og 30 volumdeler aceton og fjernet oppløsningsmidlet ved fordampning ved redusert trykk, og dette ga en suspensjon som ved omkrystallisasjon fra
metanol ga 5-[1,1-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-2- etyl-l,3,4-oksadiazolfosfat, smeltepunkt 175-178°C.
Eksempel 3
36 deler 2,2-difenyl-4-(3-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)-butyronitril, 9,8 deler natriumazid, 8,06 deler ammoniumklorid og 0,15 deler litiumklorid ble plassert i 50 volumdeler dimetylformamid og oppvarmet til 125°C i 12 timer. Oppløsningen ble avkjølt og et hvitt fast stoff ble frafiltrert. Dette ble vasket med dimetylformamid og vann og så tørket. Fremgangsmåten gir 5-[1,1-difenyl-3-(3-azabicyklo[3,2,2]non-3-yl)propyl]-1H-tetrazol, smeltepunkt 284-286°C.
10,0 deler av dette lH-tetrazol og 20,5 deler av eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 1 time i 100 volumdeler pyridin. Oppløsningen ble avkjølt, og pyridinen ble fjernet ved fordampning ved redusert trykk. Resten ble oppløst i eter,
og eteroppløsningen ble så vasket med fortynnet natriumbikarbonat. Eteren ble så fjernet ved fordampning ved redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra en blanding av eter og n-pentan og tørket i vakuum, hvorved man fikk 5-[1,1-difenyl-3-(3-azabicyklo[3,2,2]non-2-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 137-140°C.
Eksempel 4
Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 3 og bruke passende mengder av passende reaktanter, slik at nitrilet ble omdannet til tetrazolet og så til oksadiazolet, fikk man fremstilt følgende forbindelser: 5-[1-fenyl-1-(2-pyridyl)-3-(3-azabicyklo[3,2,2]non-3- yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt ca. 117,5-120°C. 5-[1-fenyl-1-(2-pyridyl)-4-(3-azabicyklo[3,2,2Inon-3-yl)-butyl]-2-metyl-l, 3,4-oksadiazol gir et kjernemagnetisk resonans^-spektrum i CDCl^ (deuterert ckloroform) ved 6 = 2,3, 2,9, 1,1-2,2, 2,1-2,9, 1,0-2,1, 2,42 (singlet) og 2,52 (dublett) ppm. 5-[1,1-difenyl-3-(8-azabicyklo[4,3,0]non-8-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol gir et kjernemagnetisk resonansspektrum i CDC13 (deuterert kloroform) ved 6 = 2,36 pg 7,3 (singlet) ppm. Eksempel 5 15 deler 2,2-difenyl-4-brombutyronitril ble kondensert med 12,9 deler 7-azabicyklo[2,2,1]heptan ved tilbakeløpskoking i 100 volumdeler etylenglykol-monometyleter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ekstrahert med fortynnet saltsyre. De vandige saltsyreekstrakter ble gjort basiske med natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket over vann-fritt natriumsulfat. Filtrering og fjerning av eteren ved fordampning ved redusert trykk, ga 2,2-difenyl-4-(7-azabicyklo[2,2,1]-hept-7-yl)butyronitril, smeltepunkt 79-81°C. 4,9 deler av dette butyronitril, 1,5 deler natriumazid, 1,2 deler ammoniumklorid og 0,023 deler litiumklorid ble plassert i 50 volumdeler dimetylformamid og holdt på 125°C i 12 timer. Blandingen ble avkjølt, og det faste stoff ble frafiltrert dimetylformamidet. Stoffet ble vasket med dimetylformamid og vann. Dette ble tørket og man fikk 5-[1,1-difenyl-3-(7-azabicyklo[2,2,1]hept-7-yl)propyl]-1H-tetrazol, smeltepunkt 284-286°C.
2,15 deler av ovennevnte tetrazol og 4,9 deler eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 20 volumdeler pyridin i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt. Pyridinen ble fjernet ved fordampning ved redusert trykk og man fikk en rest som ble opptatt i eter. Eteroppløsningen ble vasket med natrium-bikarbonatoppløsning og så fjernet, hvorved man fikk et råprodukt som ved omkrystallisering fra pentan ga 5-[1,1-difenyl-3-(7-azabicyklo-[2,2,l]hept-7-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 130-132°C.
Eksempel 6
2,0 deler 5-[1-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]-okt-2-yl)propyl]-lH-tetrazol ble omsatt med 4,0 deler eddiksyreanhydrid ved den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, hvorved man fikk 5-[1-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]-okt-2-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol.
0,54 deler av ovennevnte oksadiazol ble kombinert med 0,215 deler oksalsyre i 6,0 deler metanol og man fikk en oppløs-ning. Denne oppløsning ble fortynnet med 6,0 deler eter og man fikk et hvitt bunnfall som ble frafiltrert fra væskene. Bunnfallet ble vasket med metanol-eter, og så tørket under vakuum og man fikk 5-[1-fenyl-l-(3-pyridyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]-okt-2-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazoloksalat, smeltepunkt 171-172°C.
Eksempel 7
1,6 volumdeler etylklorglyoksalat ble tilsatt en omrørt
suspensjon av 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)-propyl]-lH-tetrazol i pyridin. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i 15 minutter ved -6°C, ble den oppvarmet under omrøring til 60°C og holdt på denne temperatur i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt og avdestillert oppløsningsmidlet, hvorved man fikk en rest som ble oppløst i vann. Behandling av oppløsningen med et overskudd av kaliumkarbonat i vann ga et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i eter, og eteroppløs-ningen ble vasket i vann, tørket over natriumsulfat og behandlet med trekull og filtrert. Filtratet ble renset for oppløsnings-middel i vakuum og man fikk en brun gummi. Denne gummi ble opp-løst i etanol og ble behandlet med et overskudd av hydrogenklorid. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med en blanding av etanol og eter og så lufttørket. Fremgangsmåten ga etyl-5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-1,3,4-oksadiazol- 2-karboksylathydroklor id, smeltepunkt 198,0-200°C.
8.0 deler av ovennevnte oksadiazol ble suspendert i
200 volumdeler 5%'s natriumhydroksyd. Suspensjonen ble oppvarmet til koking under tilbakeløp i 5 minutter. Ved avkjøling til romtemperatur, fikk man utfelt en gummi. Denne gummi ble så oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med eter og justering av den vandige fase fra ekstraksjonen til pH 6 ga en gummi. Denne gummi ble flere ganger ekstrahert med metylenklorid, og ekstraktene ble slått sammen og så renset for oppløs-ningsmiddel i vakuum, hvorved man fikk et fast stoff. Dette faste stoff ble oppløst i metylenklorid. Den resulterende oppløsning ble så filtrert. Filtratene ble konsentrert til et lavere volum. Fortynning av disse filtrater med metanol gjorde at man fikk dannet et fast stoff. Dette faste stoff ble frafiltrert, vasket med eter/metanol og tørket, hvorved man fikk 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-1,3,4-oksadiazol-2-karbonsyre-hydrat, smeltepunkt ca. 128-129°C.
3.1 deler av ovennevnte oksadiazol ble oppvarmet i et oljebad i 15 minutter og oksadiazolen smeltet og avga en gass.
Man fikk på denne måten fremstilt et glass som ble ekstrahert
med eter. Ekstraktene ble så renset for oppløsningsmiddel i vakuum. Den dannede gummi ble behandlet med et overskudd av hydrogenklorid i 2-propanol og avkjølt til 0°C. Det dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med aceton og tørket i vakuum
og man fikk 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-1,3,4-oksadiazolhydroklorid, smeltepunkt 233-234,5°C.
Eksempel 8
En blanding av 5,69 deler 2-fenyl-2-(2-pyridyl)-4-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)butyronitril, 1,67 deler natriumazid, 1,38 deler ammoniumklorid og 0,025 deler litiumklorid i 30 volumdeler dimetylformamid ble omrørt i 12 timer under nitrogen ved 120°C. Etter at reaksjonen var ferdig, ble materialet avkjølt og filtrert. Det oppsamlede bunnfall ble vasket med dimetylformamid og vann. Bunnfallet ble så oppløst i 100 volumdeler 0,2N NaOH. Den resulterende oppløsning ble så filtert. Filtratet ble nøytralisert med fortynnet saltsyre og man fikk
et produkt som ble omkrystallisert fra etanol. Denne fremgangsmåte gir 5-[l-fenyl-l-(2-pyridyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-lH-tetrazol, smeltepunkt ca. 253-254 C.
4,62 deler av ovennevnte tetrazol, 40 volumdeler pyridin og 14 volumdeler eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 2 1/2 time. Oppløsningen ble avkjølt og dekomponert ved tilsetning av vann. Oppløsningsmidlet ble fjernet, og den resulterende - rest ble oppløst i en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat <p>g eter. Denne vandige oppløsning ble så ekstrahert flere ganger med eter. Eterekstraktene ble vasket til nøytralpunkt med vann og så tørket over natriumsulfat. Ekstraktene ble så filtrert, og filtratene ble fordampet. Resten ble oppløst i eter og filtrert, og ved å tilsette et overskudd av hydrogenklorid i isopropanol fikk man dannet et bunnfall. Dette bunnfall ble oppsamlet, oppløst i vann og vasket med eter. Denne vandige opp-løsning ble så gjoert alkalisk. Produktet ble deretter ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket til nøytralpunkt, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet. Fordampning av oppløsningsmiddel ga et krystallinsk produkt som var 5-[l-fenyl-1-(2-pyridyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]2-metyl-1,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 109-110°C.
Eksempel 9
4,08 deler 2,(4-klorfenyl)-2-fenyl-4-(2-azabicyklo-[2,2,2]okt-2-yl)-butyronitril, 50 volumdeler dimetylformamid, 1,09 deler natriumazid, 0,90 deler ammoniumklorid og 0,030 deler litiumklorid ble oppvarmet under omrøring ved 110°C i 13 timer. Produktet ble isolert som beskrevet i eksempel 8, og var 5-[l-
(4-klorfenyl)-1-fenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-1H-tetrazol, smeltepunkt 277-278°C. Det resulterende tetrazol i 25 volumdeler pyridin og 5,0 volumdeler eddiksyreanhydrid ble kokt under tilbakeløp i 2 1/2 time. Deretter ble oppløsningen avkjølt og blandingen ble hydrolysert ved å tilsette vann. Reaksjonsblandingen ble renset for oppløsningsmidler, og resten
ble oppløst i en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat og eter. Eterlaget ble fraskilt, og oppløsningsmidlet fordampet, hvorved man fikk en rest som ved utkrystallisering ga 5-[l-(4-klorfenyl)-l-fenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-2-mety1-1,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 97-102°C.
Eksempel 10
7,32 deler 2,2-bis-(4-klorfenyl)-4-(2-azabicyklb[2,2,2]-okt-2-yl)butyronitril, 1,77 deler natriumazid, 1,45 deler ammoniumklorid, 0,020 deler litiumklorid og 60 deler (alle volumdeler) dimetylformamid ble slått sammen og omrørt under nitrogen ved 100°C over natten. Avkjøling av denne reaksjonsblanding ga et fast materiale som ble frafiltrert. Det faste stoff ble vasket med vann og tørket, og man fikk 5-[1,1-bis-(4-klorfenyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]tetrazol, smeltepunkt 263-264°C.
5,44 deler av det ovennevnte tetrazol, 50 volumdeler pyridin, og 10 volumdeler eddiksyreanhydrid ble slått sammen og kokt under tilbakeløp i 2 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble dekomponert med vann, og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble blandet med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og eter. Eteren ble fordampet, og resten ble gjenoppløst i eter og behandlet med overskudd av hydrogenklorid i 2-propanol. Det dannede faste stoff ble utskilt, og var 5-[1,1-bis(4-klorfenyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol-hydrokloridhemihydrat, smeltepunkt 165-175°C.
Eksempel 11
Ved å bruke ekvivalente mengder og under anvendelse av
den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, ble 1-fenyl-l-(3-tolyl)-4-(2-azabicyklo-[2,2,2]okt-2-yl)-butyronitril omdannet til 5-[1-fenyl-l-(3-tolyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)-propyl]-lH-tetrazol og denne tetrazolforbindelse ble deretter omdannet til 5-[1-fenyl-l-(3-tolyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol som utviser et kjernemagnetisk
resonansspektrum i CDCl^ (deuterert kloroform) ved 6 = 7,3
(singlet) og 2,36 (singlet) ppm.
Eksempel 12.
Ved å anvende den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 1, ble 27,3 deler 2-(2-pyridyl)-2-(3-tolyl)-4-(2-azabicyklo[2,2,2]-okt-2-yl)butyronitrol reagert med 7,95 deler ammoniumklorid, 9,75 deler natriumazid og 0,15 deler litiumklorid i 75\volumdeler dimetylformamid, og man fikk 5-[1-(2-pyridyl)-1-(3-tolyl)-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-lH-tetrazol. Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, ble så 1,1 deler av ovennevnte tetrazol omsatt med 1,15 deler acetylklorid i 10 volumdeler
pyridin, og man fikk 5-[1-(2-pyridyl)-1-(3-tolyl)-3-(2-^azabicyklo-[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, som uiyiser et kjernemagnetisk resonansspektrum i CDCl^ (deuterert kloroform) ved 6 = 8,2-7,1, 2,33 (singlet) og 2,36 (singlet) ppm. Eksempel 13. \
1,90 deler 2,2-difenyl-4-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)- : Vf valeronitril, 1,13 deler natriumazid, 0,93 deler ammoniumkloirid, 0,17 deler litiumklorid og 20 volumdeler dimetylformamid ble \ slått sammen og kokt under tilbakeløp i 12 timer. Ved denne kbking fikk man utskilt et fast stoff som var 4-[1,l-difenyl-3-(2-aza-bicyklo [2,2, 2] okt-2-yl)butyl]-lH-tetrazol.
0,800 deler av dette tetrazolmellomprodukt og 1,16 deler eddiksyreanhydrid ble oppløst i_8,0 volumdeler pyridin og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning i vakuum, og resten ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Konsen- \ trasjon av disse ekstraktene ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra en eter/n-pentanblanding. Fremgangsmåten gir 5-[1,1-difeny1-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-y1)buty1]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 128-133°C.
Ved å bruke en tilsvarende mengde 2,2-difeny1-4-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)3-metylbutyronitril istedenfor oven-
nevnte 2-2-difenyl-4-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)valeronitril,
og ved å bruke samme fremgangsmåte som nevnt ovenfor, fikk man fremstilt 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]-2-metylpropyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, som utviser et kjernemagnetisk resonansspektrum i CDCl^ (deuterert kloroform) ved 6 = 1,0 (dublett),
1,7, 2,4, 2,8, ppm.
Eksempel 14
2,6 deler 5-[1,1-difenyl-3-(6-azabicyklo[3,2,1]okt-6-yl)propyl-lH-tetrazol ble omsatt med 10 deler eddiksyreanhydrid ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1,
og man fikk 5-[1,l-difenyl-3-(6-azabicyklo[3,2,1]okt-6-yl)-propyl]-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, smeltepunkt 98-101°C.
Eksempel 15
En blanding av 1,07 deler 5-(1,1-difenyl-3-brompropyl)-2-metyl-l,3,4-oksadiazol, 0,49 deler isokinuklidinhydroklorid,
0,46 deler kaliumkarbonat, 0,17 deler kaliumjodid, 1 del vann og 3,2 deler 4-metyl-2-pentanon ble kokt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble så fordampet, og resten delt mellom metylenklorid og vann. Det organiske lag ble utskilt, vasket med vann og med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet ga en halv-
fast rest, som ble utrørt i eter og så filtrert for å fjerne faste stoffer. Oppløsningsmidlet ble fordampet fra filtratet, og man fikk en oljeaktig rest som ble oppløst i kokende heksan under tilbakeløp. Heksanoppløsningen ble så avhelt og avkjølt,
og det dannet seg et oljeaktig fast stoff som ble fjernet ved filtrering. En fordampning av oppløsningsmidlet fra filtratet ga 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-2-metyl-1,3,4-oksadiazol som en oljeaktig rest.
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme 1,1-diaryl-l-oksadiazolalkylamin-derivater med den generelle formel:
hvor Alk er en rett eller forgrenet alkylenkjede med 2-4 karbonatomer; R er hydrogen eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer; X er hydrogen eller halogen; Ar er fenyl, pyridyl eller monosubstituert fenyl, hvor substituenten er halogen eller et alkylradikal med 1-4 karbonatomer; R' og R" danner sammen med N-atomet en azabicykloalkanstruktur med 6-8 karbonatomer og inneholdende i det minste 5 atomer i hver ring i aza-bicykloalkanstrukturen, samt terapeutisk akseptable syreaddi-sjonssalter derav, karakterisert ved at man (a) omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvor Alk, Ar, X, R' og R" har den.ovenfor angitte betydning, med en forbindelse med formelen:
hvor R'" er et alkylradikal med 1-4 karbonatomer eller en gruppe
som lett lar seg fjerne, slik at hydrogen blir tilbake; eller (b) omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvor Ar, Alk, R og X har den ovenfor angitte betydning, og Z er klor eller brom, med et amin med formelen HNR<1>R", hvor gruppen NR'R" har den ovenfor angitte betydning,
og, om ønsket, omdannelse av en således erholdt forbindelse til et terapeutisk akseptabelt salt derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propylI-2-metyl-1,3,4-oksadiazol, karakterisert ved at man omsetter 5-[1,l-difenyl-3-(2-azabicyklo[2,2,2]okt-2-yl)propyl]-lH-tetrazol med eddiksyreanhydrid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US456755A US3917615A (en) | 1974-04-01 | 1974-04-01 | 1,1-Diaryl-1-oxadiazol-alkylamines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO751103L NO751103L (no) | 1975-10-02 |
| NO142173B true NO142173B (no) | 1980-03-31 |
| NO142173C NO142173C (no) | 1980-07-09 |
Family
ID=23814026
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751104A NO142174C (no) | 1974-04-01 | 1975-04-01 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1,1-diaryl-1-oksadiazol-alkylaminer |
| NO751103A NO142173C (no) | 1974-04-01 | 1975-04-01 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO751104A NO142174C (no) | 1974-04-01 | 1975-04-01 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 1,1-diaryl-1-oksadiazol-alkylaminer |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US3917615A (no) |
| JP (2) | JPS5939434B2 (no) |
| AR (2) | AR206425A1 (no) |
| AT (2) | AT342045B (no) |
| BE (2) | BE827324A (no) |
| CA (2) | CA1053672A (no) |
| CH (2) | CH614205A5 (no) |
| CS (1) | CS194718B2 (no) |
| DE (2) | DE2514229A1 (no) |
| DK (2) | DK137275A (no) |
| EG (1) | EG12104A (no) |
| ES (2) | ES436044A1 (no) |
| FI (2) | FI61895C (no) |
| FR (2) | FR2265367B1 (no) |
| GB (2) | GB1456943A (no) |
| HU (1) | HU170747B (no) |
| IE (2) | IE40894B1 (no) |
| IL (2) | IL46959A (no) |
| NL (2) | NL7503849A (no) |
| NO (2) | NO142174C (no) |
| OA (1) | OA04914A (no) |
| PH (1) | PH11423A (no) |
| PL (1) | PL99553B1 (no) |
| SE (2) | SE420491B (no) |
| YU (1) | YU39200B (no) |
| ZA (2) | ZA751193B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4003904A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-18 | G. D. Searle & Co. | Anti-diarrheal oxadiazoles |
| US4057549A (en) * | 1975-04-16 | 1977-11-08 | G. D. Searle & Co. | Triarylpropyl-azabicyclooctanes |
| US3998832A (en) * | 1975-04-16 | 1976-12-21 | G. D. Searle & Co. | Anti-diarrheal compounds |
| US4025524A (en) * | 1975-04-16 | 1977-05-24 | G. D. Searle & Co. | 2-{3-[4-Azatricyclo(4.3.1.13,8)undecan-4-yl]-1,1-diphenylpropyl}-5-methyl-1,3,4-oxadiazole and congeners |
| US4086227A (en) * | 1975-04-16 | 1978-04-25 | G. D. Searle & Co. | Novel anti-diarrheal 4-azatricyclo[4.3.1.13,8 ] undecane derivatives |
| US3996214A (en) * | 1976-02-23 | 1976-12-07 | G. D. Searle & Co. | 5-(1,1-Diphenyl-4-(cyclic amino) but-2-trans-en-1-yl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and intermediates thereto |
| US4013668A (en) * | 1976-03-10 | 1977-03-22 | G. D. Searle & Co. | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds |
| US4012393A (en) * | 1976-03-22 | 1977-03-15 | G. D. Searle & Co. | 2-[5-(CYCLIC AMINO) ETHYL-10,11-DIHYDRO-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5- yl]-5 |
| US4028364A (en) * | 1976-07-06 | 1977-06-07 | G. D. Searle & Co. | 2-Azabicyclo[2.2.2.]octan-2-yl-diphenyl-alkanones and related compounds |
| US4053477A (en) * | 1976-09-20 | 1977-10-11 | G. D. Searle & Co. | 5-(1,1-diphenyl-3-(4-phenylpiperidino)propyl)-2-methyl-1,3,4-oxadiazole and related compounds |
| US4194045A (en) * | 1977-12-27 | 1980-03-18 | G. D. Searle & Co. | 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds |
| US4203989A (en) * | 1979-04-30 | 1980-05-20 | G. D. Searle & Co. | Anti-diarrheal diaryl-(1-azabicyclo(2.2.2)octan-2-yl)-alkanols and related compounds |
| US4203990A (en) * | 1979-04-30 | 1980-05-20 | G. D. Searle & Co. | Anti-diarrheal 2-substituted quinuclidines |
| US4596801A (en) | 1983-03-24 | 1986-06-24 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 4H-3,1-benzoxazine derivatives, process for producing the same and agricultural or horticultural fungicide containing the same |
| JPS61194917A (ja) * | 1985-02-23 | 1986-08-29 | Matsushita Electric Works Ltd | 遅れスイツチ |
| JPS61195022A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-29 | Matsushita Electric Works Ltd | 遅れスイツチ |
| GB8830226D0 (en) * | 1988-12-23 | 1989-02-22 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| DK40890D0 (da) * | 1990-02-16 | 1990-02-16 | Ferrosan As | Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| US5889038A (en) * | 1996-03-20 | 1999-03-30 | Children's Hospital | Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds |
| BR112013030031A2 (pt) | 2011-05-27 | 2016-09-13 | Reliance Ind Ltd | hidrólise e esterificação com catalisadores ácidos |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3141019A (en) * | 1964-07-14 | Chaohj | ||
| US3299044A (en) * | 1964-05-13 | 1967-01-17 | Searle & Co | Complex n-substituted azabicycloalkanes |
| FR1469022A (fr) * | 1965-12-14 | 1967-02-10 | Chimie Et Synthese De Picardie | Nouveaux dérivés oxadiazoliques et leur procédé de préparation |
| GB1174411A (en) * | 1966-03-02 | 1969-12-17 | Aspro Nicholas Ltd | Novel Benzothiophen Compounds, Compositions containing them and processes for their manufacture |
| GB1231829A (no) * | 1968-09-19 | 1971-05-12 | ||
| US3720685A (en) * | 1970-07-15 | 1973-03-13 | Squibb & Sons Inc | 3-amino-5-benzyl-1,2,4-oxadiazoles |
-
1974
- 1974-04-01 US US456755A patent/US3917615A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-01-01 AR AR258169A patent/AR206425A1/es active
- 1975-02-26 ZA ZA00751193A patent/ZA751193B/xx unknown
- 1975-03-26 ES ES436044A patent/ES436044A1/es not_active Expired
- 1975-03-28 HU HUSE1776A patent/HU170747B/hu unknown
- 1975-03-28 CS CS752162A patent/CS194718B2/cs unknown
- 1975-03-28 IL IL46959A patent/IL46959A/xx unknown
- 1975-03-28 BE BE154890A patent/BE827324A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-28 FR FR7509995A patent/FR2265367B1/fr not_active Expired
- 1975-03-28 FR FR7509996A patent/FR2265376B1/fr not_active Expired
- 1975-03-28 BE BE154889A patent/BE827323A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-31 JP JP50039024A patent/JPS5939434B2/ja not_active Expired
- 1975-03-31 EG EG179/75A patent/EG12104A/xx active
- 1975-03-31 ES ES436160A patent/ES436160A1/es not_active Expired
- 1975-03-31 OA OA55456A patent/OA04914A/xx unknown
- 1975-03-31 PH PH16986A patent/PH11423A/en unknown
- 1975-03-31 IL IL46966A patent/IL46966A/en unknown
- 1975-03-31 JP JP50039025A patent/JPS5936631B2/ja not_active Expired
- 1975-03-31 YU YU00816/75A patent/YU39200B/xx unknown
- 1975-04-01 CH CH410975A patent/CH614205A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 ZA ZA00751986A patent/ZA751986B/xx unknown
- 1975-04-01 DK DK137275A patent/DK137275A/da not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 NL NL7503849A patent/NL7503849A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 NL NL7503856A patent/NL7503856A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 SE SE7503688A patent/SE420491B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 DE DE19752514229 patent/DE2514229A1/de not_active Ceased
- 1975-04-01 AT AT245275A patent/AT342045B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 DK DK137375A patent/DK137375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-04-01 AT AT245175A patent/AT340916B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 CA CA223,487A patent/CA1053672A/en not_active Expired
- 1975-04-01 FI FI750966A patent/FI61895C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 NO NO751104A patent/NO142174C/no unknown
- 1975-04-01 PL PL1975179255A patent/PL99553B1/pl unknown
- 1975-04-01 DE DE19752514183 patent/DE2514183A1/de not_active Withdrawn
- 1975-04-01 SE SE7503689A patent/SE420492B/xx unknown
- 1975-04-01 GB GB1318675A patent/GB1456943A/en not_active Expired
- 1975-04-01 GB GB13184/75A patent/GB1494943A/en not_active Expired
- 1975-04-01 NO NO751103A patent/NO142173C/no unknown
- 1975-04-01 CH CH410875A patent/CH613964A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 FI FI750965A patent/FI63572C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 CA CA223,485A patent/CA1067498A/en not_active Expired
- 1975-04-02 IE IE712/75A patent/IE40894B1/xx unknown
- 1975-04-02 IE IE713/75A patent/IE40895B1/xx unknown
-
1976
- 1976-07-15 AR AR20634176D patent/AR206341A1/es active
- 1976-09-02 US US05/719,775 patent/USRE29556E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO142173B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme, 1,1-diaryl-1-oksadiazolalkylaminderivater | |
| TW201308B (no) | ||
| US4066654A (en) | 1-triarylalkyl-4-phenyl-4-piperidine carboxylic acids and derivatives | |
| US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
| SK103293A3 (en) | Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives | |
| NO141487B (no) | Traadloest informasjonstransmisjonssystem | |
| JPH08502275A (ja) | ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体 | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| JPH0692403B2 (ja) | 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 | |
| US4194045A (en) | 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds | |
| HUT62573A (en) | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPH01104069A (ja) | １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用 | |
| NO782108L (no) | Nye hexahydropyrimidiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og legemidler som inneholder disse forbindelser | |
| RU2536688C2 (ru) | Новые бензамидные производные | |
| NO761304L (no) | ||
| NO146359B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive cyproheptadinderivater | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| JPH047745B2 (no) | ||
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| NO158623B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzodiazepinon derivater. | |
| TW382016B (en) | 4-[(thien-2yl)methyl]-imidazole analgesics | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| US4003904A (en) | Anti-diarrheal oxadiazoles | |
| NO127447B (no) | ||
| NO149314B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner |