Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 1,1-dwuarylo-l-oksadiazoloalkiloamin o ogólnym wzorze 1, w którym Alk oznacza prosty lub rozgaleziony lancuch alkilenowy zawierajacy od 2—4 atomów wegla, R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy od 1—7 atomów wegla, X oznacza atom wodoru, chlorowca lub rodnik alkilowy za¬ wierajacy od 1—7 atomów wegla, Ar oznacza rodnik fenylowy, pirydylowy lub monopodstawio- ny fenylowy w którym podstawndikiem jest chlo¬ rowiec lub rodnik alkilowy zawierajacy od 1—7 atomów wegla, R' i R" Razem z N oznaczaja uklad azabicykloalkanu zawierajacy 6—9 atomów wegla i zawierajacy przynajmniej 5 atomów w kazdym pierscieniu ukladu azabicykloalkanu.Przykladami rodników alkilenowyeh objetych terminem Alk sa rodniki etylenowy, propylenowy lub trójmetylenowy. Przykladem rodnika alkilo¬ wego sa rodnik metylowy, etylowy, propylowy lufo butylowy. Przykladem chlorowca jest podstawnik fluorowo, chlorowy, bromowy lub jodowy, R' iR" razem z N tworza azabicykloalkan, którego przy¬ kladami sa uklady 2-azabicyklo/2,2,2/oktylowy, 6-azabicyklo/3,2,l/oktylowy, 3-azabicyklo/3,2,2/nony- lowy i 7^azabicyklo/2,l,l/heptylowy. Uprzywilejo¬ wanym podstawnikiem jest 2-azabicyklo/2,2,2/okty- lowy.Zasady organiczne stosowane w sposobie wedlug wynalazku tworza nietoksyczne sole addycyjne kwasów z róznymi kwasami organicznymi i nie^ 59 organicznymi. Powstaja sole z takim kwasami, jak kwas siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, mlekowy, maleinowy, bromowodorowy, jodowodo¬ rowy, amidosulfonowy, cytrynowy, winowy, jabl¬ kowy, bursztynowy, cynamonowy, octowy, benzo¬ esowy, glikonowy, askorbinowy i kwasy pokrewne.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 1 polega na reakcji tetrazolu o ogólnym wzorze 2, w którym Alk, Ar X, R' i R" maja wyzej podane znaczenie ze zwiazkiem acy- lujacym o wzorze ogólnym (R*"CO)20 lub R'"-CO-Cl, w którym Rw oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub grupe karboetoksylowa, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak piry¬ dyna lub inny obojetny rozpuszczalnik taki jak benzen, chlorek metylenu lub cykloheksan w Obec¬ nosci substancji usuwajacej kwas takiej jak trój- etyloamina, piperydyna lub weglan potasu, otrzy¬ mujac oksadiazol o wzorze 1.Material wyjsciowy o wzorze 2 otrzymuje sie w wyniku reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym Alk, Ar, X, R' i R" maja wyzej poda¬ ne znaczenie z jonem azydkowym metodami po¬ dobnymi do opisanych przez C. Moersch i D. Mor- row, J. Med. Chem., 10, 149 (1967).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja wartosciowe wlasnosci farmako¬ logiczne. Sa one skutecznymi srodkami przeciw¬ biegunkowymi. Zwiazki te wykazuja takze nie¬ wielkie dzialanie znieczulajace.W 553z 99 553 4 Wlasnosci przeciwbiegunkowe i aktywnosc prze¬ ciwbólowa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku ilustrowano szczególna aktyw¬ noscia zwiazków reprezentatywnych 5-[l,l-dwufe- nylo-3-/2- {2-aziabicykla[2,2,2]oktylo/propylo]}-2-me- ty]o-l,3,4-aksadiazolu w nastepujacej procedurze testowej.Uzytecznosc tych zwiazków jako srodków prze¬ ciwko biegunce, widoczna jest na podstawie ich zdolnosci inhibitowania czynnosci ruchowej zolad- kowo-jelitowej, co okreslono w nastepujacych te¬ stach.Test z maczka z wegla drzewnego.Metoda stosowana w obecnych badaniach zosta¬ la zaadoptowana z technik opisanych poprzednio (Macht i Barba-Gose, 1931 i Janssen oraz Jage- neau, 1957). Myszy samce gatunku Charles River (20—25 g, n=6), glodzono uprzednio przez 24 go¬ dziny* karmiono podajac im doustnie zwiazki te¬ stowe w postaci roztworu wodnego lub zawiesiny w 0,5% metylocelulozie. Stosowano stala objetosc ml/kg. 30 minut po karmieniu zwiazkami te¬ stowymi zwierzetom podano doustnie pojedyncza dawke wegla drzewnego (0,2 ml na jedna mysze % wegla drzewnego zawieszonego w 1,0% me¬ tylocelulozie). Trzy i pól godziny po podaniu we¬ gla drzewnego zwierzeta zabito i badano jelito slepe na obecnosc lub nieobecnosc wegla drzewne¬ go na zasadzie — zawiera caly lub nie zawiera w ogóle.Dla kazdego zwiazku obliczono posrednia daw¬ ke efektywna (EDs0) stosujac logistyczna metode Berkson^a (1953). Wywolywanie biegunki u szczu¬ rów za pomoca oleju rycynowego. Dorosle szczury -samce gatunku Charles River glodzono we wspól¬ nych klatkach przez 24 godziny przed testem., pozostawiajac im wolny dostep do wody. Zwiazek podawano dozoladkowo (w postaci 'zawiesiny w 0,5% metylocelulozde) na 1 godzine przed poda¬ niem oleju rycynowego w dawce 1,0 ml/szczura IG.Nastepnie obserwowano szczury pod katem czy wykazuja lub nie wykazuja objawy biegunki w godzinnych okresach przez 8 godzin po podaniu oleju rycynowego. Wartosci efektywnej dawki po¬ sredniej dla zwiazku w kazdym okresie godzinnym obliczono stosujac metode Berkson'a (1953).Oszacowanie efektu znieczulajacego biezacego zwiazku przeprowadzono na podstawie testu „go¬ racej plytki" z mysza (Mouse Hot Plate Test) oraz testu spinania ogona (Tail Cliip Test).Test „goracej plytki" z mysza.W zamknietym cylindrze ustawionym na gora¬ cej plytce o temperaturze kontrolowanej w za¬ kresie 55 ± 0,3°C umieszczono mysze (dorosly sa¬ miec o wadze 18—25). Mierzono czas reakcja my¬ szy objawiajacy sie lizaniem lapy lub podskaki¬ waniem na 60, 40 i 20 minut przed i 30, 60, 90 i 120 minut po podaniu zwiazku testowego. Za „normalny czas" reakcji uznano sredni z trzech czasów reakcji przed podaniem zwiazku testowego.Za dodatni czas reakcji przyjeto czas reakcji dwukrotnie wiekszy niz czas normalny dla dowol¬ nego czasu po podaniu testowanego zwiazku. Za aktywna dawke testowanego zwiazku uznano taka (50 mg/kg podawano dootrzenie) gdy 50% lub wiecej badanych zwierzat wykazalo reakcje do¬ datnia.Test spinania ogona.Do podstawy ogona myszy (dorosly samiec o wadze 18—25 g) przyczepiono specjalny klips i mie- rzono czas, przy którym zwierze zaczynalo krecic sie dookola, próbujac ugrysc klips. Czulosc dla kazdej myszy oznaczono na pól godziny przed po¬ daniem leku. Do eksperymentu wzieto jedynie te myszy, które próbowaly ugrysc klips. Nastepnie podano dootrzewnie testowany zwiazek i okreslono reakcje na umieszczenie klipsa po 30, 60, 90 i 120 minutach od czasu dawkowania. Reakcje uznano za dodatnia, jesli zwierze potrzebowalo 2-krotnde dluzszego czasu niz czas przed podaniem leku na to, aby ugrysc klips przy dowolnym z tych Gikr\. sów czasu. Testowany zwiazek uznano za aktywny, jesli 50 lub wiecej procent badanych zwierzat wykazalo reakcje dodatnia.Nizej podane przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku. We wszystkich przykladach tempera¬ tury podano w stopniach Celsjusza a wzgledne ilosci materialów w czesciach wagowych, z tymi wyjatkami gdzie zaznaczono inaczej.Przyklad I. Mieszanine 26,3 czesci 2,2-dwu- fenylo-4-/2-(2-azabicyklo(2,2,2)oktylo)/butyronitrylu, 9,0 czesci azydku sodowego, 7,4 czesci chlorku amonu i 0,12 czesci chlorku litu w 60 czesciach objetosciowych dwumetyloformamidu ogrzewa sie do wrzenia przez 12 godz. Tworzy sie staly pro- 40 dukt, który oddziela sie przez odsaczenie otrzymu¬ jac 5-[l,l-dwufenylo-3-/2-2-azabicyklo(2,2,21ktylo/ /propylo]-lH-tetrazol. 11,2 czesci tego tetrazolu i 13,04 czesci bezwodnika octowego rozipusizcza sie w 50 czesciach objetosciowych pirydyny i ogrzewa « do wrzenia przez 2 godziny. Roztwór oziebia sie ' i saczy celem usuniecia obcego materialu sta¬ lego. Nastepnie przesacz odparowuje sie do sucha.Otrzymana pozostalosc zawiesza sie w wodnym roztworze weglanu potasu. Ta wodna zawiesine 50 ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Ekstrakty chlorku metylenu przemywa sie woda i suszy.Po zatezeniu ekstraktów otrzymuje sie staly pro¬ dukt, który przenosi sie do eteru. Po okresie stania z eterowego roztworu wykrystalizowuje produkt, 55 który okazal sie 5-[l,l-dwufenylo-3-/2/2-azabicy- klo[2,2,2)oktylo/propylo]-2-metylo-1,3,4-oksadiazolem o temperaturze topnienia 100—102°C.Uzycie w powyzszej metodzie 16,3 czesci chlor¬ ku acetylu zamiast bezwodnika octowego stoso- w wanego powyzej i powtórzenie w zasadzie po¬ wyzszej procedury pozwolilo otrzymac taki sam pirodukt, 5-[l,l-dwoifenylo-3-/2-(2naKabiciklko[2,,2,2 -oktylo)/propylol-2-metyló-l,3,4-oksadiazol.Przyklad II. 11,2 czesci 5-[l,l-dwufenylo-3-/2- 65 -(2-azabicyklo[2;2,2)oktylo)/propylo]-lH-tetraziolu re-90 553 aguje z 13,5 czesciami bezwodnika propionowego wg metody opisanej w Przykladzie I, celem otrzy¬ mania 5-[l,l^diwoifenylo-3-/2-<2nazabicyklo[2,2,2)oikty- lo)/pro!pylo]-2etylo-l,3,4HOikB'adiazoliu o temperaturze tapndeiniia 96—98,5°C. Rozpuszczenie 0,9 czesci tego zwiazku w 0,25 czesciach 85°/e kwasu fosforowego i 30 czesciach objetosciowych acetonu oraz usunie¬ cie rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem dalo papke, z której po krysta¬ lizacji z metanolu otrzymano fosforan 5-[l,l-dwu- fenylo-3-/2-(2Hazabicyklo[2,2,2)oktylo)/propylo]-2- -etylo-l,3,4Hoksadiazolu o temperaturze topnienia 175—178°C.Przyklad III. 36 czesci 2,2-dwufenylo-4-/3- -(3^azabi'cyklo[2,2,2]nonylo)/butyTonitrylu, 9,8 czesci azydku sodowego, 8,06 czesci chlorku amonu i 0,15 czesci chlorku litu umieszczono w 50 czesciach objetosciowych dwumetyloformiiadu i ogrzewa sie w temperaturze 125°C przez 12 godzin. Roztwór oziebia sie i biale cialo stale odsacza sie. Staly produkt przemywa sie dwumetyloformamidem i woda i nastepnie suszy. Sposób ten pozwala otrzy¬ mac 5-tl,l-dwufenylo-3-/3-(3-azabicyklo(3,2»2]nonylo) /propylo]-lH-tetrazol o temperaturze topnienia 284—286°C. ,0 czesci tego lH-tetrazolu i 20,5 czesci bez¬ wodnika octowego ogrzewa sie do wrzenia przez 1 godzine w 100 czesciach objetosciowego pirydyny.Roztwór oziebia sie i pirydyne usuwa przez od¬ parowanie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc przenosi sie do eteru i roztwór eterowy przemywa nastepnie rozcienczonym roztworem kwasnego weglanu sodu. Eter usuwa sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ staly staly produkt krystalizuje z mieszaniny eteru i n-pantanu oraz suszy pod próznia otrzy¬ mujac 5-['f,i-dwufenylo-3-/3-(3-azabicyklo[3,2,2]no- nylo)/propylo]-2-metylo-l,3,4-oksadiazol o tempera¬ turze topnienia 137—140°C.Przyklad IV. Powtarzajac procedure z Przy¬ kladu III i stosujac równowazne ilosci odpowied¬ nich reagentów, tak aby odpowiednie nitryle ^jzeksztalcic w tetrazol a nastepnie oksadiazol, ,otrzymuje sie nastepujace produkty: -[l;-fenylo-l-<2-p(Lrydylo)-3-/3(3-aBabicyklo[3,2,2] nonylo)/propylo]-2^metylo-l,3,4-oksad)iazol o tempe¬ raturze topnienia okolo 117,5—120°C.Przyklad V. 15 czesci 2,2-dwufenylo-4-bro- mobutyronitrylu kondensuje sie z 12,9 czesciami 6-azabicyklo(2,2,l]heptanu przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia w 100 czesciach objetoscio¬ wych eteru monoetylowego glikolu etylenowego.Mieszanine reakcyjna oziebia sie i ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym. Wodny ekstrakt kwasu solnego alkalizuje sie roztworem wodoro¬ tlenku sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe suszy sie na bezwodnym siarczanem sodu.Przesaczenie i usuniecie eteru przez, odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem pozwala otrzymac 2,2-dwufenylo-4-/7(7-azabicykloC2,2,l}heptylo)/-buty- ' ronitryl o temperaturze topnienia 79—81°C. 4,9 czesci tego butyronitrylu, 1,5 czesci azydku^ sodo¬ wego, 1,2 czesci chlorku amonu i 0,023 czesci chlor¬ ku litu umieszcza sie w 50. czesciach objetoscio¬ wych dwuinetylofonnaimidu i ogrzewa w 125°C 40 45 50 55 60 przez 12 godzin. Mieszanine oziebia sie i staly pro¬ dukt odsacza od dwumetyloformamddu. Produkt staly przemywa sie dwumetyloformamidem i wo¬ da. Wysuszony staly produkt okazal sie 5-[l,l- -dwufenylo-3-/7(7-iazabicykloi[2,2,l]heptylo)/propylo]- -lH-tetrazolem o temperaturze topnienia 284— 286°C. 2,15 czesci powyzszego tetrazolu i 4,9 czesci bez¬ wodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w 20 czesciach objetosciowych pirydyny przez 1 godzine. Mieszanine reakcyjna oziebia sie.Pirydyne usuwa sie przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc przenosi sie do eteru. Eter przemywa sie roztworem kwasnego weglanu sodu. Nastepnie eter usuwa sie otrzymu¬ jac surowy produkt, który po krystalizacji z pen¬ tanu byl 5-[l,l-dwufenylo-3-/7(7-azabicyklo [2,2,1]- -heptylo/propylo]-2-metylo-l,3,4-oksiadiazolem o temperaturze topnienia 130—132°C.Przyklad VI. Zfl czesci 5-/l-fenyJo-l-(3-piry- dylo-3-/2i(8-azabicyklo(12,,2,2)oktylo)/propylo]-lH-te- trazolu reaguja z 4,0 czesciami bezwodnika octo¬ wego wg sposobu opisanego w Przykladzie ^ i otrzymuje sie 5-{l-fenylo-l-(3-pirydylo)-3-/2(2-aiza- bicyklo(2,2,2)oktylo) /propylo/-2-metylo-l,3,4-oksa- diazolu. 0,54 czesci powyzszego oksadiazolu miesza sie z 0,215 czesciami kwasu szczawiowego w 6,0 cze¬ sciach metanolu uzyskujac roztwór. Roztwór ten rozciencza sie z 6,0 czesciami eteru, w wyniku czego wypada bialy osad, który odsacza sie od cie¬ czy. Osad ten przemywa sie mieszanina eter-me- tanol i eterem a nastepnie suszy pod próznia otrzymujac szczawian 5-[l-fenyilo-l-(3-piTydylo)-3- -/2(2-a^abicyklo(2,2y2)oiMylo)/propylo]-2^mety]o-l,3,4- -oksadiazolu, temperatura topnienia 171—172°C.Przyklad VII. 1,6 czesci objetosciowych chlo- roglioksalanu etylu dodaje sie do mieszanej za¬ wiesiny 5-[l,l-dJWufenylo-3-/2(2-azaibicyklo[2»2,2]ok- tylo)/propylo]-lH-tetrazolu w pirydynie. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie potem przez pietnascie mjnut w temperaturze —6°C a nastepnie miesza¬ jac ogrzewa sie do 60° i utrzymuje w tej tempe¬ raturze przez okolo 2 godziny. Potem mieszanine reakcyjna oziebia sie i odpedza rozpuszczalnik uzy¬ skujac pozostalosc, która rozpuszcza sie w wodzie.Dzialajac na roztwór nadmiarem weglanu potasu w wodzie uzyskuje sie staly produkt. Ten staly produkt rozpuszcza sie w eterze. Roztwór eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu, traktuje weglem drzewnym i saczy. Przesacze od¬ parowuje sie pod próznia otrzymujac brazowa gu¬ me. Ta gume rozpuszcza sie w etanolu i zadaje nadmiarem chlorowodoru. Utworzony osad odsa¬ cza sie, przemywa mieszanina etanolu i eteru" i suszy na powietrzu. Metoda ta pozwala uzyskac chlorowodorek estru etylowego kwasu 5-[l,l-dwu- fenylo-3-/2-(2-azabicyklo[2,2,2)oktylo)/propylo]-l,3,4- -oksadiiazolo-2-kar'bpksylowego, który topi sie w temperaturze 198—200°C. 8,0 czesci powyzszego oksadiazolu zawiesza sie w 200 czesciach objetosciowych 5°/o-owego wodo¬ rotlenku sodowego. Zawiesine ta ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 5 minut. Po oziebie¬ niu roztworu do temperatury pokojowej wypada7 00 553 s guma. Gume ta rozpuszcza sie w wodzie. Otrzy¬ many roztwór ekstrahuje sie eterem. Po ustaleniu pH=6 dla fazy wodnej otrzymanej po ekstrakcji wypada gumowy produkt. Ta guma ekstrahuje sde kilkakrotnie chlorkiem metylenu i ekstrakty la¬ czy razem a nastepnie odpedza rozpuszczalnik pod próznia uzyskujac staly produkt. Staly produkt przenosi sie nastepnie do chlorku metylenu. O- trzymany roztwór saczy sie. Przesacze zateza sie do mniejszej objetosci. Rozcienczenie tych przesa¬ czy metanolem powoduje utworzenie stalego pro¬ duktu. Ten staly produkt odsacza sie, przemywa mieszanina eteru i metanolu i suszy otrzymujac wodzian kwasu 5-[l,l-dwufenylo-3-/2-(2-azabdcyklo [2,2,2]oktylo)/propylo]-l,3,4-oksadiazolo-2-karboksy- lowego o temperaturze topnienia okolo 128—129°C. 3,1-czesci powyzszego oksadiazolu ogrzewa sde na lazni olejowej przez 15 minut, podczas którego to czasu oksadiazol topi sie z wydzielaniem gazu.Otrzymane w wyniku szklo ekstrahuje sie eterem.Ekstrakty odpedza sie nastepnie pod próznia.Otrzymana gume zadaje sie nadmiarem chlorowo¬ doru w 2-p«ropainolu i oziebia do 0°C. Utworzony osad odsacza sie, przemywa acetonem i suszy pod próznia uzyskujac chlorowodorek 5-[l,l-dwufenylo- -3-/2(2-azabicyklo[2,2,2)oktylo)/propylo]-l,3,4-oksa- driaaolu o temperaturze topnienia 233-^-234,5°C.Przyklad VIII. Mieszanine 5,69 czesci 2-feny- lo-2-(2-pirydylo)-4-/2-(2-azabicyklo{2,2,2]oktylo)/bu- tyronitrylu, 1,67 czesci azydku sodowego 1,38 czesci chlorku amonu i 0,025 czesci chlorku litu w 30 czesciach obojetnego dwumetyloformamidu miesza sie przez 12 godzin w atmosferze azotu w tempe¬ raturze 120°C. Po zakonczeniu reakcji material oziebia sie i saczy. Polaczone osady przemywa sie dwumetyloformamidem i woda. Nastepnie osad rozpuszcza sie w 100 czesciach objetosciowych 0t2N NaOH. Otrzymany roztwór saczy sie. Prze¬ sacze zobojetnia sie rozcienczonym kwasem sol¬ nym. Wydzielony produkt rekrystalizuje sie z eta¬ nolu. W ten sposób otrzymuje sie 5-[l-fenylo-l-(2- npirydylo)-3-/2(2-azabicyklo{2»2,2]-oktylo)/propylo]- -lH-tetrazol o temperaturze topnienia okolo 253— 254°C. 4,62 czesci powyzszego tetrazolu, 40 czesci obje¬ tosciowych pirydyny i 14 czesci objetosciowych bezwodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Roztwór oziebia sie i rozklada przez dodanie wody. Rozpuszczalnik od¬ pedza sie i otrzymana pozostalosc przenosi do na¬ syconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i eteru. Wodny roztwór kilkakrotnie eks¬ trahuje sie eterem. Ekstrakty eterowe przemywa woda az do odczynu obojetnego a nastepnie suszy sie nad siarczanem sodu. Teraz ekstrakty saczy sie i przesacze odparowuje. Pozostalosc przenosi sie do eteru i saczy. Dodanie nadmiaru chlorowo¬ doru w izopropanolu do tego roztworu powoduje wypadniecie osadu. Osad zbiera sie, rozpuszcza sie w wodzie i przemywa eterem. Nastepnie wodny roztwór alkalizuje sie. Produkt ekstrahuje sie eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie do odczy¬ nu obojetnego, suszy nadsiarczanem sodu, saczy i odparowuje. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- ' trzymuje sie krystaliczny produkt, którym byl 5- -{l-fenylo-l-(2-pirydylo)-3-/2-(2-azabicyklo[2,2,2]ok- tylo)/propylo]-2-metylo-l,3,4-oksadiazol o tempera¬ turze topnienia 109—110°C.Przyklad IX. 4,08 czesci 2-<4-chlorofenylo)-2- -fenylo-4-/2-<2-azabicyklo[2»2,2)oktylo)/buityronitry- lu, 50 czesci objetosciowych dwumetyloformami¬ du, 1,09 czesci azydku sodowego, 0,90 czesci chlor¬ ku amonu i 0,030 czesci chlorku litu ogrzewa sie mieszajac w temperaturze 110°C przez 15 godzin. io Produkt wydzielony jak w przykladzie VIII byl -[l-(4-lchlorofenylo)-l-fenylo-3-/2(2-azabicylko[2,2,- 2}oktylo)/propylo]-lH-tetrazolem o temperaturze to¬ pnienia okolo 277—278°C. Otrzymany tetrazol wg powyzszej procedury,, 25 czesci objetosciowych pi- rydyny i 5,0 czesci objetosciowych bezwodnika oc¬ towego ogrzewa sie razem w temperaturze wrze¬ nia przez 2,5 godziny. Po zakonczeniu reakcji roz¬ twór oziebia sie i mieszanine hydrolizuje przez do¬ danie wody. Mieszanine reakcyjna poddaje sie od- M pedzeniu rozpuszczalnika i otrzymana pozostalosc przenosi do nasyconego wodnego roztworu kwa¬ snego weglanu sodowego i eteru. Warstwe etero¬ wa oddziela sie i rozpuszczalnik odparowuje o- trzymujac pozostalosc, która krystalizuje sie i uzy- skuje 5-[l-<4-chlorofenylo)-l-fenylo-3-/2-(2-azabicy- fclo{2»2,2]oktyló)/propylo]-2-rTOtylo-l,3,4-oksadiazol o temperaturze topnienia 97—102°C.Przyklad X. 7,32 czesci 2,2-bis-(4-chlorofeny- lo)-4-/a(2^zabicyklo[2,2,2]oktylo)/butyroni(trylu, 1,77 czesci azydku sodowego, 1,45 czesci chlorku amo¬ nu, 0,020 czesci chlorku litu i 60 czesci objetoscio¬ wych dwumetyloformamidu laczy sie razem i mie¬ sza w temperaturze 100°C przez noc. Po oziebieniu tej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje sie staly pro- dukt, który odsacza sie. Staly produkt przemywa sie woda i suszy otrzymujac w wyniku 5-[l,l-bis- -4-chlorofenylo)-3-/2-(2-azabicyklo[2,2,2]oktylo)/p1ro- pylo]tetrazol o temperaturze topnienia 263—264°C. ,44 czesci powyzszego tetrazolu, 50 czesci obje- 40 tosciowych pirydyny i 10 czesci objetosciowych bezwodnika octowego laczy sie razem i ogrzewa w temperaturze wrzenia przez 2,5 godziny. Mie- szanUne reakcyjna rozklada sie woda i rozpusz¬ czalnik odparowuje. Pozostalosc miesza sie z na- 45 syconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i eterem. Roztwór eterowy odparowuje sie i pozostalosc powtórnie rozpuszcza w eterze i zadaje nadmiarem chlorowodoru w 2-propaoolu.Staly produkt który sie tworzy oddziela sie i o- trzymuje pólwadzian chlorowodorku 5-[l,l-bis-(4- -chlorofenylo)-3-/2^2-azabicyklo[2,2,2oktylo)/ipropy- lo]-2-metylo-l,3,4-joksadiazolu w temperaturze top¬ nienia okolo 165—175°C.Przyklad XI. 1,90 czesci 2,2-dwufenylo-4-/2- 55 -(2-azabicy!kJo(2,2,2]oktylo)/ azydku sodu, 0,93 chlorku amonu, 0,17 czesci chlorku litu i 20 czesci objetosciowych dwumety¬ loformamidu laczy sie razem i ogrzewa w tempe¬ raturze wrzenia przez 12 godzin. Po zakonczeniu 60 ogrzewania do wrzenia wydziela sie cialo stale, które jest 5-[l,l-dwufenylo-3-/2-(2-azabicyklo[2,2,2] okt^)/buitylo/-l-H-tetrazolem. 0,800 czesci tego tetrazolu bedacego produktem posrednim i 1,6 czesci bezwodnika octowego roz- •9 puszcza sie w 08 czesciach objetosciowych piry-99 553 dyny i ogrzewa do temperatury wrzenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odpedza sie i pozostalosc ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda i suszy nad siarczanem sodu. Po zate- zeniu ekstraktów otrzymuje sie staly produkt, kto- 5 ry rekrystalizuje sde z mieszaniny eter-n-pentan.W ten sposób otrzymuje sie 5-[l,l-dwufenylo-3-/2- -/2-azabicyklo(2,2,2}oktylo/butylo]2-metylo-l,3,4-o- ksadiazol o temperaturze topnienia' 128—133°C.Zastapienie równowazna iloscia 2,2-dwufenylo-4- 10 -/2(2-azabicyklo[2,2,2]oktylo)/3-metylobutyronitrylu zamiast 2,2-dwufenylo-4-/2-2-azabicyklo/2,2,2/oktylo /waleronitfylu stosowanego powyzej oraz powtó¬ rzenie w zasadzie procedury poprzedniej pozwala otrzymac 5-[l»l-dwufenylo-3-/2-(2-azabicykla[2,2,2] 15 oktylo)/2-metylopropylo]-2-metylo-1,3,4-oksadiazol.Przyklad XII. 2,6 czesci 5-[l,l-dwufenylo-3- -/6-(6-azabdcyklo[3,2,l]-oktylo)/propylo]-lH-tetrazo- lu reaguje z 10 czesciami bezwodnika octowego wg metody opisanej w przykladzie I dajac w wy- 20 niku 5-[l-l-dwufenylo-3-/6-6-azabicyklo[3,2,l]oktylo /propylo]-2-metylo-l,3,4-oksadiazol o temperaturze topnienia 98—101°C. PL PL PL PL PL PL PL PL