JPS63154692A - 新規ジホスホン酸誘導体、その製法及びこれを含有するカルシウム代謝障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規ジホスホン酸誘導体、その製法並びにこの
物質を含有する医薬品に関する。

従来の技術 西ドイツ特許（ＤＩ−ＰＳ）第１８１５６５９号明細書
中にはジホスホン酸誘導体が記載されており、そのりち
１−ヒドロキシ−エタン−１゜１−ジホスホン酸はベー
ジェット病の治療剤として重要である。西ドイツ特許出
願公開第２７４５０８３号明細書中には、特に錯形成剤
としての１−ヒドロキシ−１−（ピロリシン−２−イル
）メタン−１，１−ジホスホネートが記載されている。

特開昭５５−９８１９３号明細書中には、特に除草剤と
してのピリジルメタンジホスホネートが、かつ、西ドイ
ツ特許出願公開第３４２８５２４号明細書中にはへテロ
芳香族アルキルジホスホネートが記載されている。

ところで、ヘテロ環が完全に又は部分的に水素化されて
いるこの化合物の類縁誘導体もこの作用を示し、更に、
良好なカルシウム錯形成剤として、カルシウム代謝障害
の広範の治療のために好適であることが判明した。これ
らは、特に、骨形成−及び骨分解が障害されている所で
使用でき、即ち、これらは、骨格系の疾病例えば骨多孔
病、ベージェット病、ペヒテレ７病等の治療のために好
適である。

この特性に基づき、これらは骨転移、尿結石の治療及び
異所化骨の阻止のためにも使用される。更に、カルシウ
ム代謝のその影響により、これらはりウマチ性関節炎、
骨関節炎及び変性関節症の治療の基礎となる。

発明が解決しようとする問題点 従って、本発明の目的物は、一般式Ｉ：α 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子金有し、互に無
関係に低級アルキル、ベンシル又はシクロヘキシルメチ
ルで置換されて腟てよい、水素化された又は部分水素化
されたヘテロ環でア広Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基であ
シ、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結合
を形成してもよく、Ｒ１とＲ２は各々水素、低級アルキ
ル又は−緒になって炭素原子数３〜５のアルキレン鎖で
あ〕、この際とのＨａｔに隣接した環は６何重での二重
結合金有していてよく、Ｙは基：ｐ（ｏｎ３）ｇ −Ａｎｃ　−ｃ　−ｘ　　　（ここでＲ３は水素又は低
ＰＣＯＲ３）Ｉ＋ 級アルキルであシ、Ａｌｋは直接結合又は炭素原子数１
〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖であり、これＶよ
へテロ原子から出てはならない）でｈ　夛、Ｘは水素、
ヒドロキシ又はアミノ基であ夛、Ｇは、水素又は基Ｙｓ
であシ、ｍ、ｒ及び６はそれぞれ０又は１で６ってよ＜
、ｍ−１−ｒ＋８は常に１であるべきであｐ％Ａ’ｌｋ
が直接結合である場合に、Ｈｅｔは２位でＹによジ置換
されたピロリジン環であってはならない〕のジホスホン
酸訪尋体並びにその薬物学的に認容性の塩である。

水素化されたか又は部分水素化されたヘテロ環は、５員
、６員又は７員環であシ、殊にピロリジン−、ビロリン
−、ビラ・戸リシン−、ピラゾリン−、ピペリジン−、
テトラヒドロビリシン−、ヘキサヒドロピラジン−、テ
トラヒドロピラジン−、テトラヒドロピリミジン−及び
ヘキサヒドロアゼピン環であるべきでおる。

低級アルキルは炭素原子数１〜４の炭化水累基有利にメ
チル−、エチル−及びイソプロピル基金表わす。

Ａｌｋ　Ｃｐのアルキレン基は有利にメチレン、エチレ
ン又はゾロピレンで６る。

Ｒ１及びＲ２かへテロ環と一緒になって二環を形成する
場合、これ唸仄の基本体であるニジヒドロインドール、
オクタヒドロインドール、キ オクタヒドロイソインドール、ナト２ヒドロフ２ノリン
、デカヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラ
ヒドロイソキノリン、オクタヒトロインキノリン、デカ
ヒドロイソキノリン、ヘキサヒドロベンズイミダゾール
、ジヒドロインドリジン、オクタヒドロインドリジン、
ジヒドロ−アゾ−ビシクロ（５−６−０：ｌデカン、オ
クタヒトローアデー（５，３，０〕デカン、オクタヒド
ロビリインジン、ジヒドロピロリジン、ヘキサヒドロピ
ロリジン、テトラヒドロキノリジン及びオクタヒドロキ
ノリジン、特にオクタヒドロインドール、オクタヒドロ
インインドール、デカヒドロキノリン、ジヒドロイソキ
ノリン、デカヒドロイソキノリン、ジヒドロインドリジ
ン、オクタヒドロインドリジン、オクタヒドロビリイン
シン、ジヒドロピロリジン、ヘキサヒドロピロリジン、
テトラヒドロキノリジン、オクタヒドロシンノリジン及
びテトラヒドロキノキサリン。

アルカン−ジホスホン酸基は、ヘテロ環にモソの１４接
壌にも接していてよいが、ヘテロ環と結合しているアル
刀ンーゾホスホン酸が有利である。

これら化合′ａは、立体異性体混合物又は純粋なシス−
もしくはトランス−イソマーとして存在していてよい。

不斉炭素原子はＲ−１Ｓ−又はＲ，Ｓ−配置を有してい
てよい。

一般式１の化合物は、公知方法で製造される。

一般式Ｉ中のＸ（Ｙ中の）がＯＨである場合に、′ａ責
を有利に次のようＫして製造する＝ａ）一般式ｒｉ： （Ｎ） Ｌ式中Ｈｅｔｒ、　Ｂ、　Ｒ１，Ｒ２、Ａｌｋ、　ｍ及
びｒは前記のものを表わし、Ｇ】は水系又は基（Ａｌｋ
−ＣＯＯＨ）。

を表わし、ＡＬｋ及び８は前記のものを表わす〕Ｑカル
ボン酸を亜燐酸又は燐酸とノーロデン北隣との混合管と
反応させ、引続き鹸化して遊離のジホスホン酸にするか
又は ｂ）一般式１： 〔式中Ｅｅｔ、　Ｂ５Ｒ１，Ｒ２、ＡＬＩＣ，ｍ及びｒ
は前記のものを表わし、Ｇ２は水系又は基（Ａ１に−Ｃ
ＯＣｌ）を表わし、ここでＡｌｋ及びＳは前記のものを
表わす〕のカルボン酸クロリドを一般式■： Ｐ（ＯＲ’　）ｓ　　　　　　　　　　（Ｎ）〔式中Ｒ
′は低級アルキルを表わす〕のトリアルキルホスファイ
トと反応させて、一般式Ｖ：（Ｖ） 〔式中Ｂｅｔ、　ＢＸＲｌ、Ｂ２、Ｒ’、ＡｌｋＳｍ及
びｒは前記のものを表わし、ＧＢは水素又は（Ａｌｋ−
Ｃｏ−Ｐ（０）（ＯＲ’）ｔ）ｓを表わし、Ａｌｋ　、
　Ｒ’及び８は前ＣＯものを表わす〕の７シルホスホネ
ートにし、引続き一般式■： ａ−ｐ（ＯＲ’　）、　　　　　　　　（Ｖｌ）〔式中
Ｂ′は前記のものを表わす〕のジアルキルホスファイト
と反応させて、一般式Ｗ：〔式中Ｈｅｔ　、　Ｂ　、　
Ｒ４、Ｒ２、Ｒ’、Ａｌｋ、ｍ及びｒは前ｄピのものを
表わし、Ｇ４は水系又は基：（Ａｌｋ−Ｃ（ＱＨＸＰ（
０）（ＯＩ’１）２）ａ）、を表わし、Ａｌｋ　、　Ｒ
’及び酎は前記のものを表わす〕のジホスホネートにし
、場合により、生じたテトラエステルを鹸化して一般式
Ｉのジエステル又は酸にするか又は Ｃ）一般式■中のＸ（Ｙ中）がアルキル基で置換されで
いてよいアミノ基を表わす場合、一般式Ｖｌ： Ｇδ 〔式中Ｈｅ　ｔ　ＳＢ　％　Ｒ１、Ｒ２、人工に、　ｍ
及びｒは前記のものを表わし、２はニトリル−、イミノ
エーテル−又はＮ、Ｎ−ジアルキルカルボキサミド基を
表わし、Ｇ５は水素又は！ｌ！１（Ａｌｋ−Ｚ）　　ヲ
表わし、ＡｌｋＳＺ及び８は前記のものを表わす〕のカ
ルボンば誘導体を一般弐■： ＰＴ３　　　　　　　　　　　＜Ｋ） 〔式中Ｔはハロゲン、ＯＨ叉はＯＲ’を表わし、Ｐ′は
前記のものを表わす〕の燐化合物と反応させ、場合によ
シ引続き鹸化するか又は、 ｄ）一般式Ｉ中のＸ（Ｙ中の）が水素を表わす場合は、
一般式Ｘ： Ｌ式中Ｈｅｔ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ２、Ａｌｋ）　ｍ及びｒは
前記のものを表わし、Ａは反応性の基例えばハロゲン又
はスルホネートを表わし、Ｇ、５は水素又は基：　（Ａ
ｌｋ−Ａ）、を表わし、ここでＡｌｋ　ＸＡ及び８は前
記のものを表わす〕の化合物を一般式Ｍ：〔式中Ｂ′は
前記のものを表わす〕の化合物と反応させて、一般式Ｘ
Ｍ： 〔式中Ｈｅｔ　、　Ｂ％　Ｒ２、Ｒ２、Ｒ’、Ａｌｋ）
　ｍ及びｒは前記Ｑものを表わし、Ｇ’／は水素又は基
：（Ａｌｋ−ＣＨＬＰ（０）（ＯＲ’）ｇ）ａ）、を表
わし、ここでＡｌｋ１Ｂ′及びＳは前記のものを表わす
〕のジホスホネートにするか又は、 ｅ）一般式Ｉ中のＨｅｔが５員又は６員の横である場合
に、一般式ＸＩ： ？ 〔式中Ｂ％　Ｒ１５Ｒ２、Ｇｓ　Ｙ％　ｍ及びｒｕ前記
のものを表わし、Ｍｅｔ’は１個又は２個の窒素原子を
有するヘテロ芳香性５員又は６員の環を表わす〕の化合
物を水素化することによシ一般式ＩＱ化合吻に変じ、 場合によシ、生じたテトラエステルを鹸化して一般式Ｉ
のジエステル又は酸に変じるか又は７５１１望の場合に
は得られた一般式ＩＯ化合物を薬物学的にｇ容性の塩に
変じる。

ａ）法で使用される一般式Ｍのカルボン酸を、１〜２モ
ル有利に１．５モルの亜燐酸又は燐酸及び１〜２モル有
利に１．５モルの三ハロｒン北隣と８０〜１６０℃有利
に１００〜１１０℃の温度で反応させる。この反応を稀
釈剤例えばハロゲン炭化水素、殊にクロルベンゾール、
テトラクロルエタン又はジオキサンの存在で実施するこ
とができる。引続く加水分解は、水と共に有利には半＠
　（ｈｅｌｂｋｏｎｚｅｓｓｔｒｊｅｒｔｅ）　垣酸又
は臭化水素酸と共に煮沸することによプ行なう。

ｂ）法では、一般式１の酸クロリドを一般式■リドリア
ルキルホスファイトと０〜６０℃有利に２０〜４０℃の
温度で反応させることができる。溶剤なしで、又は不活
性溶剤例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン又はへ四デノ化炭化水素例えば塩化メチレン
の存在で操作することができる。中間体として生じる一
般式Ｖの７シルホスホネートは単離できるか又は更に反
応させることができる。

引続く反応は、弱塩基有オリに、２級アミン例えばジプ
チルアミンの存在で、０〜６０　’０有利ＫＩＯ〜６０
℃の温度で実施する。

り法では、一般式■のニトリルを１１０〜１８０℃の温
度で亜燐酸と反応させる。この反応は、溶剤なしで又は
非プロトン性溶剤例えばジグリコールジメチルエーテル
又はジグリコールジエチルエーテルの存在で実画するこ
とができる。

しかしながら、このニトリルは三ハロゲン北隣例えは三
臭北隣又は三項北隣と、不活性浴剤例えはジオキサン又
はテトラヒドロフラン中で場合によ）水の添加のもとに
２０〜８０’ＯＣ）Ｅｉ皮で反応させることができる。

一般式■のイミノエーテルは、シアルキルホスファイト
と有／ｆｕに当モル麓のナトリウムＱ存在で、不活性溶
剤例えはジエチルエーテル、ジオキサン又はペンゾール
甲で反応させることができ、この際、この反応は一般に
相応する＃Ｉ酌の還流温度で行なう。一般式−の酸アミ
ドは不活性溶剤例えばハロゲン化炭化水系又はエーテル
例えばジエチルエーテル中で、五ハロケ９ン北隣／亜燐
酸又はオ千すリルクロリド／腫ｌｌ＃酸トリプルキルか
らの混合物と反応させることができる。

ｄ）法では、一般式尤のメチレンジ燐酸エステルをその
ナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用する。このため
にこれを不活性浴剤例えばペンゾール、ドルオール又は
ジメチルホルムアミド中、０〜４０℃有利に２５℃で、
ナトリウム、カリウム又は相応するヒドリドと反応させ
る。このアルカリ塩は単離せずに相応するへ四デン化物
もしくはスルホネートと反応させる。

この際、温度は２０〜１１０℃である。

ｅ）法では１貢並）１４Ｐ！Ｒ脈例えはパラジウム又は
白金の存在で、有オＵＫ酸性媒坏例えば水溶液中で、無
慎鈑又は有機酸の津ｍ又は不硝加で１１〜１００バ〜ル
有オυに１〜１０バールで２０〜８０゛Ｃ有利に２０〜
５０℃で、水素添加する。

ｂ）、Ｃ）、ｄ）及びｅ）法で場合によ）生じるテトラ
アルキルエステルは、鹸化してジエステル又は遊離テ酸
ラ酸にすることができる。鹸化してジエステルにするこ
とは、一般に、テトラアルキルエステルをアルカリハロ
デニド、有利に沃化ナトリウムで適当な溶剤中で室温で
処理することよシなる。

この場合に、対照的なジエステル／ジナトリウム塩が生
じ、これは場合によシ酸性のイオン父侯体によシジエス
テル／ジ酸に変換することができる。鹸化して遊離のジ
ホスホン酸にすることは、一般に塩酸又は臭化水素酸と
共に煮沸することよりなる。しかしながら、トリメチル
シリルハロデニド有オリにブロミドスはミーシトを用い
て分解することもできる。遊離のジホスホンばは逆にオ
ルトヤ慮アルキルエステルｌ−に蕉那することにより再
ひテトラアルキルエステルにすることができる。一般式
ＩＱこの遊離のジホスホン酸ｆ”を遊離の醒又はそのモ
ノ−又はジアルキル−もしくはアンモニウム塩の形で単
原することができる。アルカリ塩は、一般に、水／メタ
ノール又は水／アセトンからの丹沈殿によシ良好に精製
することができる。

一般式■の化合物は、場合により、後に相互に変えるこ
とができる。例えば、アルキル化するか又はＮ−ベンシ
ル基の広葉添加分解によへ例えは相比、する非を決の一
般式ＩＯ化合物を製造することができる。

楽曲学的に認容性の塩としては、特にアルカリ金鵬−又
はアンモニウム−塩が使用され、これらは常法で、例え
ば化合物を無機又は有機塩基例えば炭ＩＭ水素ナトリウ
ム、同カリウム、苛性ソーダ、苛性カリ、アンモニア水
又はアミン例えはトリメチル−又はトリエチルアミンで
中和することによシ製造される。

式■の本発明による新規物質及びその塩は、液状又は固
体形で経腸、非経腸で通用することができる。この除、
すべての慣用の通用形例えは錠剤、カプセル、棚衣丸、
シロップ、浴液、悪濁液寺が使用される。注射媒体とし
ては、江射浴欣で慣用の＃ｊｉ２ＩＯ吻例えば安定剤、
溶屏助刑及び稜爾剤を含有する水を使用するのが有利で
ある。

こりような添加物は例えば硼石酸−クエン酸−椴備剤、
エタノール、錯形成剤（例えばエチレノゾアミンテト２
酢酸及びその無害な塩）、粘度鯛節用の尚分子菫のポリ
マー（例えば液状ポリエチレンオキサイド）である。注
射酢液用の液状担持吻５！Ｌは、無菌であるべきであシ
、アンプル中に充填されているのが有利である。固体差
＃剤は例えはデンプン、乳循、マンニット、メチルセル
ロース、メルク、高分散性珪酸、高分子賞脂肪改（例え
ばステアリン酸）、セ゛ラチン、欅天、燐酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植物油、固体高
分子麓ボリマー（例えにポリエチレングリコール）であ
シ、経口通用に好適な通用のために、所望の場合にに矯
味及び甘味剤を含有していてよい。

＃Ｊ倉は種々の要因、例えば通用法、種類、年令及び／
又は個々の状態に式）決めることができる。１日当りの
通用ｔは約１〜１０００雫／ヒト、有オリに１０〜２０
０＋７＋＆／ヒトであ夛、１回で又は数回に分けて投与
することができる。

冥験截告 手術の結果を、１昼夜断食の後にカルシウム欠乏症を測
定することによシ対照とする。この目からすべての動物
に同量の列を与える。更に、３日間側枕き皮下注射し、
この際一方は合成レチノイド（こｎ過石灰血征を誘発）
２５μｇを、他は被検ジホスホネートを含有する。付加
的にすべての動物に処置の最初と最後の日にチロキシン
２μｇを作用３せる。最後のレチノイド−及びジホスホ
ネート−注射の後２４時間及び１証夜断食の後に、エー
テル麻酔下に後眼緒から血准ｔ＃、取する。血漿−カル
シウム濃度を原子吸収によ少創定する。

ジホスホネートをまずｐ１％’／ｋｇの用量で、２叩／
時の量で通用する。引続き、化合物を０．１　＃Ｉ＆、
　０．０１雫及び強情性化合物ではｐ　Ｏ，００１１ｖ
／ｋｌｊＩＬ：Ｄ童で通用する０ 表 ０＝過石灰血症の低下−０，９９〜＋〇、９９ｉダ％（
＋）　＝　　　　　　＃　　　　　　　　１　、０　〜
１．９９　＃　１＋−ｚ　　　　　　　　２．０　〜２
．９９１１＋＋＝　　　　　　ｚ　　　　　　　　３．
Ｑ　　〜　５．９９　〃＃→＋＝　　　　　　ｐ　　　
　　　　）４．［］　　　　　　　ｘｉ本発明において
、例に記載の化合物及び特許請求の範囲に記載のｔｉｔ
換分のすべての定義の組合せによシ防導しうる化合物以
外に、次のジホスホ７ｒＲ並びにそれらのナトリウム塩
、メチル及びエチルエステルが有オリでめる： １−ヒドロキシー２−（オクタヒドロ−１−ａ−２−ピ
リインジン−３−イルンエタン−１゜１−ジホスホン酸
、 １−ヒドロキシ−１−（オクタヒドロ−１−Ｈ−２−ビ
リインシン−４−イル）メタン−１゜１−ジホスホン酸
、 ２−　（５ａ　４−ジヒドロ−イソキノリン−１−イル
）エタン−１−ヒドロキシ−ｉ、ｉ−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（１，２，６，４−テトラヒトロ
インキノリン−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン
酸、 １−ヒドロキシ−２−（ピペリジン−２−イル）ｆロパ
ンー１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−（１
，２，３，４，５゜６．７．８−オクタヒト四インキノ
リンー１−イルノーエタン−１，１−ジホスホン酸、２
−（デカヒトロインキノリン−６−イル）エタン−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−１−（１，２，ｔ、４−テトラヒドロ
イソキノリン−６−イル）メタン−１，１−ジホスホン
酸、 １−ヒドロキシ−１−（１，２，５，４−テトラヒトａ
インキノリン−４−イル）メタン−１，１−ジホスホン
酸、 １−Ｃデカヒドロイソキノリン−８−イル）メタン−１
−ヒドキキシー１，１−ジホスホン酸、 １−（ヒドロキシ−２−（１，２，，５，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−４−イル）エタン−１，１−ジホス
ホンば、 １−（デ゛カヒドロイッキノリンー６−イル〕メタン−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 １−（デカヒドロ−イソキノリン−４−イル）メタン−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸） ２−（デカヒドロ−イソキノリン−４−イル）エタン−
１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 １−（デカヒドロ−キノリン−８−イル）メタン−１−
とドμキシー１．１−ジホスホン酸、２−（デカヒドロ
−キノリン−２−イル）エタン−１−ヒドロキシ−１，
１−ジホスホン酸、２−（デカヒドロ−キノリン−６−
イル）エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
、２−（デカヒドロ−キノリン−８−イル）エタン−１
−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、６−（デカヒト
ａ−キノリン−２−イル）７゜ロバノー１−ヒドロキシ
−１，２−ジホスホン醸、 １−（デカヒドロ−キノリン−４−イル）メタン−１−
ヒドロ千シー１．１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−
１−（オクタヒドロ−１−）［−１−ビリインジン−６
−イル）メタン−１゜１−ジホスホン酸、 １−（デカヒドロ−１−メチル−キノリン−６−イル）
メタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−３−（ＩＨ−オクタヒドロ−インドー
ル−２−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−１−（ＩＨ−オクタヒドロ−インドー
ル−６−イル）メタン−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−１−（１−ｆロビルーオクタヒドロー
インドール−６−イル）メタン−１゜１−ジホスホン酸
、 １−とｒロ千シー２−（ＩＩ（−オクタヒドロ−インド
ール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒトａキシ−２−（１−メチル−オクタヒトａ−イ
ンドール−２−（ル）エタン−１゜１−ジホスホン酸、 １−とドロキシ−２−（ＩＭ−オクタヒドロ−インドー
ル−３−イル〕エタンー１，１−ジホスホン戚、 １−とドルキシ−１−（ＩＨ−オクタヒドセーインドー
ル−７−イル）メタン−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（ＩＨ−オクタヒレ四−インドー
ル−７−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（２Ｈ−オクタヒト党−インイン
ドール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（？クリシン−２−イル）エタン
−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（１−メチルピロリジン−２−（
ル）エタン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−
１−（オクタヒドロ−１−Ｈ−１−ビリインシン−４−
イル）メタン−１゜１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（ピロリジン−，５−（ル］エタ
ンー１，１−シホスホシ版、 １−ヒドロキシ−２−（１−７’ロビルービロリジン−
６−イル）エタン−１、１−ジホスホン酸、 ６−（１−シクロヘキシルメチル−ビーリジン−２−イ
ル）ｆ−パン−１−とドロキシ−１゜１−ジホスホン酸
、 １−ヒドロキシ−１−（オクタヒドロ−１−Ｈ−ｉ−ビ
リインジン−７−イル）メタン−１゜１−ジホスホン酸
、 １−ヒドロキシ−２−（オクタヒドロ−１−Ｈ−ｉ−ビ
リインジン−２−イル）エタン−１゜１−ジホスホン酸
、 １−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−キノキサリン−
２−イル）エタン−１，１−１ホスホン酸、 １−ヒドロキシ−６−（ピペリジン−２−イル）ブタン
−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−２−イル〕ペンタ
ンー１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−２−（ピ
ペリシン−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、 １−とドロ千シー３−（ピペリジン−６−イルンフクン
ー１，１−ジホスホン酸、 ２−（ＩＨ−へキサヒドロ−アゼピン−２−イル）エタ
ン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン眠） １−（ＩＨ−へキサヒドロ−アゼピン−３−イル）メタ
ン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホンＨＲ〜 １−ヒドロキシ−１−（３−ビ四リジンー２−イル）メ
タン−１，１−ジホスホン酸、１−ヒドロキシ−１−（
オクタヒドロ−インドリジン−８ａ−イル）メタン−１
，１−ジホスホンｃＲ〜 １−ヒドロキシ−１−［２ｔ５ｔ６ｔ７−テト２ヒドロ
（６Ｈ）ピロリジン−１−イルコメタン−１，１−ジホ
スホン酸、 １−ヒドロキシ−１−（５，６，７，７ａ−テトラヒト
ｏ（３）１）ピロリジン−１−イルコメタン−１，１−
ジホスホン酸、 １−〔ヘキサヒドロ（３Ｈ）ピロリジン−７ａ−４ルノ
メタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 ２−ＣＩ　、２−ジヒドロ（６Ｈ）ピロリジン−６−イ
ル〕エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 ２−［１，２−ジヒドロ（６Ｈ）ピロリシン−５−イル
〕エタンー１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 ２−〔ヘキサヒドロ（３Ｈ）ピロリジン−７ａ−イル〕
エタンー１−ヒタロチシ−１，１−ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−（オクタヒドロ−１−Ｈ−２−ビ
リインジン−１−イル）エタン−１゜１−ジホスホン酸
、 １−［１，２−ジヒドロ（６Ｈ）ピロリジン−６−イル
〕メタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、 １−（１，２−ジヒドロ（６Ｈ）ピロリジン−７−イル
〕メタン−１−ヒドロキシ−１，１一ゾホスホ７敗、 １−ヒドロキシ−１−〔オクタヒドロ（４Ｈ）キノリジ
ン−１−イルコメタン−１，１−ジホスホフ隊、 １−ヒドロキシ−１−〔オクタヒトｏ（４Ｈ）中リジン
ー２−イル〕メタン−１，１−ジホスホン酸、 １−［３，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ（４Ｈ
）キノリジン−１−イルコメタン−１−ヒドロキシ−１
，１−ジホスホン酸、１−ヒドロ千シー２−Ｃオクタヒ
ドロ（４Ｈ）キノリジン−１−イル〕エタンー１，１−
ジホスホン酸、 １−ヒドロキシ−２−〔オクタヒドロ（４Ｈ）キリシン
−２−イル〕エタンー１，１−ジホスホン酸。

実施例 次の例は本発明の化合物の合成のために使用することの
でさる変法の１つを示している。しかしながら、これら
は本発明の目的を限縮するものではない。化合物は一般
に、高融点固体生成物として侍られ（１又は２１−）リ
ウム塩）、＜０構造は、Ｈ−１Ｐ−及び場合によっては
λ”Ｃ−ＮＭＲ−スペクトルによシ確認し比。吻買の祠
度は、Ｃ，ＨＳ　Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｎａ分析湛びに薄ｍ電気
泳動（セルロース、１）＝４−０のオキサレート−稜備
献）によシ測定した。個々の化合物の同定の友めに、ピ
ロ燐酸塩（Ｍｒｅｌ　＝　１　）に対するＭｒｅＬ　−
ｆ［（二相対的移動度〕を挙げる。

例　　１ １−（デカヒドロ−キノリン−３−イル）メタン−１−
ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸デカヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸（４１’ロルーキノリン−６−カル
ボン酸エチルエステルの、活性炭上のパラジウムを用い
る氷酢酸中５バールおよび６０℃での水素化によシ製造
した、相蟲するエチルエステルのケン化によシ製造）　
５．６１／をクロルベンゾール４０１中に患濁させ、亜
リン酸２．９ｇを加える。１２０℃に１０分間加熱し、
その後三塩化リン３．８嵯を摘加し１２０℃で８時間攪
拌する。冷却後黄色の、無矩形の吻負を濾去し、エーテ
ルで洗浄し、および残分を５時間半一塩酸６０−と共に
還流下に加熱する。冷却後吸引濾過し、濾液を濃縮する
。残分を乾燥させ、アセトンと共に攪拌する。１時間後
アセトン全傾しやし、残分を水１６１１＋／ｉｃ溶かし
、濾過する。濾液を２に力性ソーダ浴液で−ｚ５にし、
メタノール１５０酎を加える。沈殿した生成物を吸引濾
過し、乾燥させる。こりしてニナトリウム塩ｘ１モル水
６．１ｙ＝理論１厘の２６優が得られる、融点＝２７０
〜２８０℃、Ｍｒｅｌ　：　０−４０゜同様の方法で ａ）１−エトキシカルボニル−ピペリジン−２−イル酢
酸（＃ＩＩｉ点：５８〜６０℃）の使用によシ、２３％
の収率で１ナトリウム塩Ｘ　ｉ　Ｈ２Ｏとしての１−ヒ
ドロキシ−２−（ピペリジン−２−イル）エタン−１，
１−ジホスホン酸、融点：２５０〜２５５℃Ｍｒｅ工：
　０．４０が得られ、ｂ）　　１−メチル−ピペリジン
−２−イル酢酸−塩酸塩（融点＝１７８〜１７９℃）の
使用によ）、２８％の収率で１ナトリウム塩×１Ｈ２ｏ
としての１−とドロ牛シー２−（１−メチル−ピペリジ
ン−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、融点：
１５５〜１６０℃、Ｍｒｅｌ　：０．４０が得られ、 ｃ）５−（ピロリジン−２−イル）プロピオン酸（カナ
ディアン　ジャーナル　オプ　ケミストリー（Ｃａｎ、
　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、）　５７ｅ　　１９７７年）Ｑ使用
によシ、３９％の収率で１ナトリウム塩Ｘ　Ｉ　Ｈ２Ｏ
としての１−ヒドロキシ−６−（ピロリジン−２−イル
）プロパン−ｉ　、　ｉ　−ジホスホン酸、融点：２７
５〜２８０℃、Ｍｒｅｌ　：　０．５０が得られ、 ｄン１−ベンジル−ピロリシン−６−カルボン酸（ジャ
ーナル　オブ　デ　ケミカル　ソサイエテイー（Ｊ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）　１９５９年、８５２）（その
精製をイオン交換器ｌＲ１２０／Ｈ−形によシ実施した
）の便用によシ、１−（１−ベンジルピロリジン−３−
イル）メタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸
が得られる；この化合切はイオン父侯体からアンモニア
で溶峨ろせ、無矩形アンモニウム塩Ｘ　１Ｈ２０として
１２チの収率で侍られた。Ｍｒｅｌ　：　０．４０゜４
／ＩＪ２ １−ヒドロ千シー６−（ピペリジン−２−イル）プロパ
ン−１，１−ジホスホン酸 ３−（ピペリジン−２−イル）プロピオン酸−塩教堰（
一点：１９３〜１９５℃、塩酸媒体中酸化白金の存在で
の３−（２−ピリジル）プロピオン酸のＸ素化によシ製
造）ｉ、ｓｇおよび亜りンＭ１．５ｇを８０℃で共浴融
する。冷却し、三塩化リン１．４１を滴加し、さらに２
０時間９０℃に加熱する。冷却後、慎重に水２０１を添
加し、ｍＭｔ下に７時間加熱する。冷却された浴液を活
性炭で処理し、濾過し濾液を濃縮する。

乾燥後、残分を数回アセトンと攪拌し、その後水中に入
れ、浴液を２Ｎ力性ソーダ溶液でＰＨり５にし、メタノ
ールを加える。数時間水冷下に攪拌し、沈殿を吸引濾過
し、こｎを乾燥させる。

このようにして１ナトリウム虐Ｘ　２　Ｈ２Ｏ１，０５
ｇ＝理陶値の６７％が得られる、融点：２７０〜２７４
℃、Ｍｒｅｌ　：　０−４１゜例　　６ １−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−３−イルジメタン
−１，１−ジホスホン酸 １−（１−ベンジルピロリジン−５−イル）メタン−１
，１−ジホスホン酸（例１ｅ参照）のアンモニウム塩０
．８８１１を水５Ｑｒｔｔｌに溶解しおよびパラジウム
０．７ｇの存在で活性炭上室温および常圧で水素化する
。水素吸収の終了後触媒を吸引濾過し、濾液を濃縮し、
残分をアセトンで処理する。吸引濾過後熱定形のアンモ
ニウム塩×Ｉ　Ｈ２Ｏ０，４４１１＝理論値の６５％が
得られるＭｒｅｌ　：　０．４７゜ 例　　４ １−ヒドロキシ−１−（４−ピペリジニル）メタン−１
，１−ジホスホン酸 ピペリジン−４−カルボン酸１２．９ｇおよび血リン［
１２，３ｇをクロルベンゾール１３０嵯中に患濁させ、
１００℃にし、三塩化リン２６．１酊を加える。この反
応金その後１６０℃でさらに進行３せる。２５時間仮に
、クロルベンゾールを＃云し、６Ｎ塩酸１７０酩を加え
、１６時向派佛する。ａ欽過し、薄液を凝縮し、アセト
ン２石甲に注ぐ。粘性の沈殿をインプルパノールで結晶
きせる（７．７ｇ＝２８５４）。水からの再結晶抜、−
水５ｆＩＩＩ９Ａとして３．６ｇ＝１５％が得らｎる、
融点２６８°Ｃ（焼ｔｆ／２４６〜２４８°の。

Ｍｒｅｌ：　０−４７゜ ４ａ）同体Ｏ方法で、６−（４−ピペリジニル）−プロ
ピオン酸（バイオケミカル　ジャーナル（Ｅｊｏｃｈｅ
ｍ、　Ｊ、）　４６．１９２　）から６５％の収率で１
−ヒドロキシ−６−（４−ピペリジン−イル）プロパン
−１，１−ジホスホン酸が塩献槻として侍られる、融点
２３０℃（２６４〜２３８　’Ｃで気泡形成焼結）（水
性メタノールから）　。ＭｒｅＬ　：　０．４０゜ 例　　５ １−ヒドロキシ−３−（１，４，５，（Ｓ−テトラヒド
ロピリミジン−２−イル）プロパン＝１．１−ジホスホ
ン臥 クロルベンシーｋ　６０　ｍｌＶｃＭ濁させた６−（１
，４，５，６−テト２ヒＶロビリミジン−２−イル）７
°ロビオン酸−塙ｅＲ塩６ｇおよび血リンＲ３，９ｇに
、１００℃で三塩化リン８．３　ｔＩＬｌを簡加し引続
き同じ温度で１０時間後攪拌する。

その俊クロルベンゾールをイ頃糾し、６Ｎ塩敵１２０ゴ
を傘加し、１日砿辞する。引続きこの加水分解浴液を凝
縮し、アセトン６００酩中に注ぎ、析出する油状物をメ
タノールで結晶させる。このようにして所望のジホスホ
ン酸（Ｍｒｅｌ：０．３６　）　２．８ｇ＝２９％が得
られ、これは融点２１９〜２２６°Ｃ（分解）を有する
１水和拗として生じる。最終精製はアンバーライｈ　（
Ａｍｂｅ−ｒｌｊｔｅ、）　Ｉ　Ｒ１２０−Ｈ＋Ｑカラ
ムクロマトグラフィーで行う。

出発化合物は、公知（Ｚ）５−（２−ピリミジニル）ア
クリル酸、融点２１４〜２１８℃ツバ２シウムー炭の存
在での水素化により得られる（　ＪＡＣ８７２，３５４
１）。

例　６ 例１に配置されたのと同様の方法で、亜すン敗および三
塩化リンと ａ）デカヒドロイソキノリン−１−イル酢酸（融点：２
２４〜２２９℃：ｖ！化白金の存在で１．２，３，４，
５，６，７，８−オクタヒトロインキノリン−１−イル
−酢酸（ヘルペテイカ　キミカ　アクタ（Ｈｅ１ｖ、　
Ｃｈｊｍ、　Ａｃｔａ　）４Ｌ　　１２９によシ合成）
の氷菓化によ勺製造）との反応によ！＋、２−（デカヒ
ドロイソキノリン−１−イル）エタン−１−ヒドロキシ
−１゜１−ジホスホン酸（イオン交換体Ｉ　１’ｌ　１
２０／Ｈ−形によるぞ＃ｍ俊遊離酸として単離した）が
５６−の収率で得られ：Ｍ２点：２１９〜２２４℃（分
解）　；　Ｍｒｅｌ　：　０．３５ｂ）　　オクタヒド
ロ（４Ｈ）キノリジン−３−カルがン販（一点；２５８
〜２６１℃；ケミカルアンド　ファーマソイテイ力ル　
プルティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）
　２７．１４５４によシ合成されたエチルエステルのア
ルカリ性ケン化によシ裂造）との反応によシ、１−ヒド
ロキシ−１−（オクタヒドロ（４Ｂ）−キノリジン−６
−イル〕メタン−１，１−ジホスホン酸（こ１しは２２
％の収率でニナトリウム塩Ｘ　２　Ｈ２Ｏとして単離し
た）が得られ、融点＝２８５〜２９０℃分解Ｊ　ＭＴｅ
ｌ　：　０−４５ Ｃ）　　１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
キノリン−６−カルボン酸（８点：９０〜９５°Ｃ；製
造＝４−クロルキノリンー６−カルボン酸−エチルエス
テルをトリメチルオキソニウムポ／ルフルオレートと反
応させて１−メチルキノリニウム塩（融点：１４６〜１
４６”０）に変え；これから酸化白金に接しての水素化
によシ、油状物としての１−メチル−１、２、３゜４−
テトラヒドロキノリン−６−カルボン敵エテルエステル
を得、その後アルカリ性性、相幽スる酸にケン化する。

）との反応によシ、１−ヒドロキシ−１−（１−メチル
−１，２，５，４−チトラヒドロキノリン−６−イル）
メタン−１，１−ジホスホン酸（例１ｅと同様にアンモ
ニウム塩として単離）が２５チの収率で得られ；［、Ｊ
：２１０〜２２０℃（分解）　；　Ｍｒｓｌ　：　０−
４０ｄ）１−エトキシカルボニル−ピペリジン−６−カ
ルボン酸（油状物；ピペリジン−６−カルボン酸−塩酸
塩と一＝９でのクロルギ酸エチルエステルとの反応によ
りｍ造）との反応によシ、１−ヒドロキシ−１−（ピペ
リジン−３−イル）メタン−１，１−ジホスホン酸（イ
オン交換体ｌＲ１２０／Ｈ−形を通し遊離酸Ｘ　１Ｈ２
０として率耐ンが１９％の収率で得られ；この際カルボ
エトキシ基を定量的に分離するために、加水分解は塩酸
で１０時間にわたって実施する；融点＝２６０〜２６４
℃分解；　Ｍｒｅｌ　：　０−５０８）　　１−メチル
ビペリシン−６−カルボン酸−編酸塩（融点：１６６〜
１６８℃；製造：ニコチン戚メチルエステルをヨウ化メ
チルの存在で反応させてＮ−メチル−ピリジニウムヨー
シト（成魚：１２８〜１６０℃）にし、酸化白金の存在
で水系化して１−メチルピペリジン−ローカルポン戚メ
テルエステルーヒドロヨージド（Ｍ点：１０４〜１０５
°Ｏ）にし、引続きアルカリ性ケン化俊に所屋の改の塩
酸塩として単離する」との反応により、１−（１−メチ
ルピペリジン−６−イル）メタン−１−ヒドロキシ−１
，１−ジホスホン酸（イオン父換体工Ｒ１２０／Ｈ−形
を通す精製後に遊離酸Ｘ　ｉ　Ｉ（２０としてｓＬ離し
た）が１８％の収率で得られ；融点：２６５〜２７０℃
分解；　Ｍｒｅｌ　：　０−５０゜ｆ）　　へキサヒド
ロ（，５Ｈ）ピロリジン−１−カルボンｒＲ（無足形物
質：アルヒーフ　デア　ファーマツイー（Ａｒｃｈ、　
Ｐｈａｒｍ、）　６１０．１７９）との反応によシ３２
優の収率で２ナトリウム塩Ｘ　２　Ｈ２Ｏとして１−へ
キサヒドロ（６）−ビロリソンー１−イル９メタン−１
−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸が得られ；融点：
＞３００’Ｃ；　Ｍｒｅｌ　：　［１，５５゜ ｇ）オクタヒドロ（４Ｈ）キノリジン−９ａ−イル酢咳
（燕建形吻負；ケミカル　アンド　ファーマソイテイ刀
ルビュレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂａ１１．）２６．２５８７によシ合成されり、エチル
エステルのアルカリ性ケン化によル装造）との反応によ
シ、１−ヒドロキシ−２−〔オクタヒドロ（４Ｈ）−キ
ノリジン−９ａ−イル〕エタンー１．１−ゾホスホン酸
（イオン父換体ｌＲ１２Ｑ／ａ−形による精製後遊離醒
ｘ１Ｈ２０として＊＃ｌｆした）が２７チの収率で得ら
れ；融点：２００〜２０５℃分解；　Ｍｒｅｌ　：　０
．４５゜リ　１，２−ジヒドロ（６Ｈ）ピロリジン−２
−イルー酢赦（融点：６５〜６７℃；ジャーナル　オデ
　オルがニツシエン　ヒエミー（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、ン４２．３９５５によシ製造）と
の反応によシ１９％の収率で２ナトリウム塩ｘ１Ｈ２０
、！：してｌ−［：１，２−ジヒ１ｓｏ−（３Ｈ）ピロ
リジン−２−イルコメタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸が得られ；融点：〉３００”ｃ；ＭＩ８１
　　二　〇、５５　。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   されたヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基で
   あり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結
   合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は、各々水素、低
   級アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜５のアルキ
   レン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した環は３個ま
   での二重結合を有していてよく、Ｙは基：▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ここでＲ＿３は水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋ
   は直接結合又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン鎖であり、これはヘテロ原子から出てはならな
   い）であり、Ｘは水素、ヒドロキシ又はアミノ基であり
   、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓであり、ｍ、ｒ及びｓはそれ
   ぞれ０又は１であつてよく、ｍ＋ｒ＋ｓは常に１である
   べきであり、Ａｌｋが直接結合である場合に、Ｈｅｔは
   ２位でＹにより置換されたピロリジン環であつてはなら
   ない〕のジホスホン酸誘導体並びにその薬物学的に認容
   性の塩。 ２、式中のＨｅｔが１個のＣ＿１＿〜＿４−アルキル基
   で置換されていてよいピロリジン−、ピロリン−、ピラ
   ゾリジン−、ピラゾリン−、ピペリジン−、テトラヒド
   ロピリジン−、ヘキサヒドロピラジン−、テトラヒドロ
   ピラジン−、テトラヒドロピリミジン−及びヘキサヒド
   ロアゼピン環であり、ＢはＣ−Ｈ−基であり、Ｒ＿１と
   Ｒ＿２は水素又は一緒になつた炭素原子数３〜５のアル
   キレン鎖であり、Ｙは基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿３は水
   素又は Ｃ＿１＿〜＿４−アルキルであり、Ａｌｋは直接結合又
   はＣ＿１＿〜＿２−アルキレン鎖であり、Ｘはヒドロキ
   シであり、Ｇは水素であり、ｒ＝０、ｍ＝１であり、Ａ
   ｌｋが直接結合である場合に、Ｈｅｔは２−位のＹで置
   換されたピロリジン環を表わさない、 I 式の化合物で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、式中のＨｅｔはＲ＿１及びＲ＿２と一緒になつて、
   メチルで置換されていてよいピロリジン−、ピペリジン
   −又はデカヒドロイソキノリン環を表わす式 I の化合
   物である、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
   物。 ４、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   されたヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基で
   あり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結
   合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は各々水素、低級
   アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜５のアルキレ
   ン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した環は３個まで
   の二重結合を有していてよく、Ｙは基：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲ＿３は水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋ
   は直接結合又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン鎖であり、これはヘテロ原子から出てはならな
   い）であり、Ｘは水素、ヒドロキシ又はアミノ基であり
   、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓであり、ｍ、ｒ及びｓはそれ
   ぞれ０又は１であつてよく、ｍ＋ｒ＋ｓは常に１である
   べきであり、Ａｌｋが直接結合である場合に、Ｈｅｔは
   ２位でＹにより置換されたピロリジン環であつてはなら
   ない〕のジホスホン酸誘導体又はその薬物学的に認容性
   の塩を製造するため、一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａｌｋ、ｍ及びｒ
   は前記のものを表わし、Ｇ＿１は水素又は基：（Ａｌｋ
   −ＣＯＯＨ）＿ｓを表わし、Ａｌｋ及びｓは前記のもの
   を表わす〕のカルボン酸を亜燐酸又は燐酸とハロゲン化
   燐との混合物と反応させ、引続き鹸化して遊離のジホス
   ホン酸にし、場合により、生じるテトラエステルを I
   式のジエステル又は酸に変じるか又は、得られた I 式
   の化合物を他の I 式の化合物に変じるか又は、所望の
   場合には I 式の化合物を薬物学的に認容性のその塩に
   変じることを特徴とする、ジホスホン酸誘導体又はその
   薬物学的に認容性の塩の製法。 ５、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   されたヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基で
   あり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結
   合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は各々水素、低級
   アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜５のアルキレ
   ン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した環は３個まで
   の二重結合を有していてよく、Ｙは基：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲ＿３は水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋ
   は直接結合又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン鎖であり、これはヘテロ原子から出てはならな
   い）であり、Ｘは水素、ヒドロキシ又はアミノ基であり
   、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓであり、ｍ、ｒ及びｓはそれ
   ぞれ０又は１であつてよく、ｍ＋ｒ＋ｓは常に１である
   べきであり、Ａｌｋが直接結合である場合に、Ｈｅｔは
   ２位でＹにより置換されたピロリジン環であつてはなら
   ない〕のジホスホン酸誘導体又はその薬物学的に認容性
   の塩を製造するため、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａｌｋ、ｍ及びｒ
   は前記のものを表わし、Ｇ＿２は水素又は基：（Ａｌｋ
   −ＣＯＣｌ）＿ｓを表わし、ここでＡｌｋ及びｓは前記
   のものを表わす〕のカルボン酸クロリドを一般式IV： Ｐ（ＯＲ′）＿３（IV） 〔式中Ｒ′は低級アルキルを表わす〕のトリアルキルホ
   スファイトと反応させて、一般式Ｖ：▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ′、Ａｌｋ、ｍ
   及びｒは前記のものを表わし、Ｇ＿３は水素又は〔Ａｌ
   ｋ−ＣＯ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）＿２〕＿ｓを表わし、Ａ
   ｌｋ、Ｒ′及びｓは前記のものを表わす〕のアシルホス
   ホネートにし、引続き一般式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕のジアルキルホスフ
   ァイトと反応させて、一般式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ′、Ａｌｋ、ｍ
   及びｒは前記のものを表わし、Ｇ＿４は水素又は基：〔
   Ａｌｋ−Ｃ（ＯＨ）〔Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）＿２〕＿２〕
   ＿ｓを表わし、Ａｌｋ、Ｒ′及びｓは前記のものを表わ
   す〕のジホスホネートにし、場合により、生じたテトラ
   エステルを鹸化して一般式 I のジエステル又は酸にし
   、場合により得られた I 式の化合物を他の I 式の化合
   物に変じるか又は、所望の場合には、 I 式の化合物を
   薬物学的に認容性のその塩に変じることを特徴とする、
   ジホスホン酸誘導体又はその薬物学的に認容性の塩の製
   法。 ６、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   されたヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基で
   あり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結
   合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は各々水素、低級
   アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜５のアルキレ
   ン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した環は３個まで
   の二重結合を有していてよく、Ｙは基：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲ＿３は水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋ
   は直接結合又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン鎖であり、これはヘテロ原子から出てはならな
   い）であり、Ｘはアルキル基で置換されていてよいアミ
   ノ基であり、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓであり、ｍ、ｒ及
   びｓはそれぞれ０又は１であつてよく、ｍ＋ｒ＋ｓは常
   に１であるべきであり、Ａｌｋが直接結合である場合に
   、Ｈｅｔは２位のＹにより置換されたピロリジン環であ
   つてはならない〕のジホスホン酸誘導体又は薬物学的に
   認容性のその塩を製造するため、一般式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａｌｋ、ｍ及びｒ
   は前記のものを表わし、Ｚはニトリル−、イミノエーテ
   ル−又はＮ，Ｎ−ジアルキルカルボキサミド基を表わし
   、Ｇ＿５は水素又は基：（Ａｌｋ−Ｚ）＿ｓを表わし、
   ここでＡｌｋ、Ｚ及びｓは前記のものを表わす〕のカル
   ボン酸誘導体を一般式IX： ＰＴ＿３（IX） 〔式中Ｔはハロゲン、ＯＨ又はＯＲ′を表わし、Ｒ′は
   前記のものを表わす〕の燐化合物と反応させ、場合によ
   り引続き鹸化し、又は、得られた I 式の化合物を他の
   I 式の化合物に変じる か又は所望により I 式の化合物を薬物学的に認容性の
   その塩に変じることを特徴とするジホスホン酸又はその
   薬物学的に認容性の塩の製法。 ７、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   されたヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基で
   あり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結
   合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は各々水素、低級
   アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜５のアルキレ
   ン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した環は３個まで
   の二重結合を有していてよく、Ｙは基：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲ＿３は水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋ
   は直接結合又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン鎖であり、これはヘテロ原子から出てはならな
   い）であり、Ｘは水素であり、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓ
   であり、ｍ、ｒ、ｓはそれぞれ０又は１であつてよく、
   ｍ＋ｒ＋ｓは常に１であるべきであり、Ａｌｋが直接結
   合である場合に、Ｈｅｔは２位でＹにより置換されたピ
   ロリジン環であつてはならない〕のジホスホン酸誘導体
   又は薬物学的に認容性のその塩を製造するため、一般式
   Ｘ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ａｌｋ、ｍ及びｒ
   は前記のものを表わし、Ａは反応性の基を表わし、Ｇ＿
   ６は水素又は基：（Ａｌｋ−Ａ）＿ｓを表わし、ここで
   Ａｌｋ、Ａ及びｓは前記のものを表わす〕の化合物を一
   般式Ｘ I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔式中Ｒ′は前記のものを表わす〕の化合物と反応させ
   て、一般式ＸII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） 〔式中Ｈｅｔ、Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ′、Ａｌｋ、ｍ
   及びｒは前記のものを表わし、Ｇ＿７は水素又は基：〔
   Ａｌｋ−ＣＨ〔Ｐ（Ｏ）（ＯＲ′）＿２〕＿２〕＿ｓを
   表わし、ここでＡｌｋ、Ｒ′及びｓは前記のものを表わ
   す〕のジホスホネートにし、場合により、生じたテトラ
   エステルを I 式のジエステル又は酸に変じるか又は得
   られた I 式の化合物を他の I 式の化合物に変じるか又
   は、所望の場合には、 I 式の化合物を薬物学的に認容
   性のその塩に変じることを特徴とする、ジホスホン酸誘
   導体又は薬物学的に認容性のその塩の製法。 ８、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   された５員又は６員のヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又
   は Ｃ−Ｈ−基であり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢ
   と共に二重結合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は各
   々水素、低級アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜
   ５のアルキレン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した
   環は３個までの二重結合を有していてよく、Ｙは基： ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿５は水
   素又は低 級アルキルであり、Ａｌｋは直接結合又は炭素原子数１
   〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキレン鎖であり、これはヘ
   テロ原子から出てはならない）であり、Ｘは水素、ヒド
   ロキシ又はアミノ基であり、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓで
   あり、ｍ、ｒ及びｓはそれぞれ０又は１であつてよく、
   ｍ＋ｒ＋ｓは常に１であるべきであり、Ａｌｋが直接結
   合である場合に、Ｈｅｔは２位でＹにより置換されたピ
   ロリジン環であつてはならない〕のジホスホン酸誘導体
   又は薬物学的に認容性のその塩を製造するため、一般式
   ＸIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） 〔式中Ｂ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｇ、Ｙ、ｍ及びｒは前記の
   ものを表わし、Ｈｅｔ′は１個又は２個の窒素原子を有
   するヘテロ芳香性５員又は６員の環を表わす〕の化合物
   を水素化することにより一般式 I の化合物に変じ、場
   合により、生じたテトラエステルを一般式 I のジエス
   テル又は酸に変じるか又は得られた一般式 I の化合物
   を他の一般式 I の化合物に変じるか、又は所望により
   I 式の化合物を薬物学的に認容性の塩に変じることを
   特徴とする、ジホスホン酸誘導体又は薬物学的に認容性
   のその塩の製法。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｈｅｔは１個又は２個の窒素原子を有し、互に無
   関係に低級アルキル、ベンジル又はシクロヘキシルメチ
   ルで置換されていてよい、水素化された又は部分水素化
   されたヘテロ環であり、Ｂは窒素原子又はＣ−Ｈ−基で
   あり、ここでＧで置換されたＣ−原子はＢと共に二重結
   合を形成してもよく、Ｒ＿１とＲ＿２は各々水素、低級
   アルキル又は一緒になつて炭素原子数３〜５のアルキレ
   ン鎖であり、この際このＨｅｔに隣接した環は３個まで
   の二重結合を有していてよく、Ｙは基：▲数式、化学式
   、表等があります▼ （ここでＲ＿３は水素又は低級アルキルであり、Ａｌｋ
   は直接結合又は炭素原子数１〜６の直鎖又は分枝鎖のア
   ルキレン鎖であり、これはヘテロ原子から出てはならな
   い）であり、Ｘは水素、ヒドロキシ又はアミノ基であり
   、Ｇは、水素又は基Ｙ＿ｓであり、ｍ、ｒ及びｓはそれ
   ぞれ０又は１であつてよく、ｍ＋ｒ＋ｓは常に１である
   べきであり、Ａｌｋが直接結合である場合に、Ｈｅｔは
   ２位でＹにより置換されたピロリジン環であつてはなら
   ない〕のジホスホン酸誘導体又は薬物学的に認容性のそ
   の塩を慣用の担持剤及び助剤と共に含有することを特徴
   とする、カルシウム代謝障害治療剤。