JPH06506931A - アザシクロジホスホン酸誘導体を含む薬剤、新規なアザシクロジホスホン酸誘導体、並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アザンクロシホスホン酸誘導体を含む薬剤、新規なアザンクロシホス ホン酸誘導体並びにその製造方法に関する。

ＤＴ−Ｏ３２６１１７６８およびＤＴ−Ｏ３２６１０６７８に、アザシクロアル カン−ジホスホン酸が、良好なカルシウム錯体形成体である写真のカラー現像剤 混合物と顔料スラリーの成分として記載されている。

特に、アザシクロへブタン−（２，２）−ジホスホン酸、アザシクロノンタン− （２，２）−ジホスホン酸およびアザシクロトリデカン−（２，２）−ジホスホ ン酸およびその塩が記載されている。

ＤＴ−Ｏ３２５４１９８１／ＤＴ−Ｏ３２３４３１９６には、これらのアザシク ロアルカンーノホスホン酸の製造方法が記載されている。

今回、アザジクロアルカン−ジホスホン酸誘導体が、カルシウム代謝に対して優 れた作用も示し、それ故カルシウム代謝障害の広範囲の治療に適していることが 見いだされた。特に、骨の構築と分解に障害かあるところで非常に有効に用いる ことができ、すなわち、例えば、骨粗髭症、パンエ・ノド病、ベヒテリュー病な どの骨格系の疾病の治療に適している。

しかしながら、これらの特性に基つき尿石症の治療および異所性骨化の予防にも 利用が見いだされる。さらに、カルシウム代謝への影響故に、慢性関節リウマチ 、変形性関節症および変性関節症の治療の基盤を形成する。

従って、本発明の主題は、一般式１ 〔式中、Ｒは水素またはＣ，−Ｃ，−アルキルであり、ｎは７−１６である〕の ジホスホン酸エステル並びにその薬理学的に適合する塩を含む薬剤、および骨代 謝障害の治療のためのその使用である。

Ｒ基は好ましくは水素またはメチル、エチルまたはイソブチル基を表す。

ｎは好ましくは８．９．１Ｏ１ＩＬ　１２である。

本発明の主題は、一般式１′ ［式中、Ｒは水素またはＣ，−Ｃじアルキルを表し、そしてｎ’　＝７−１６で あり、ここでｎ′は１１てはないコの新規な化合物、並びに薬理学的に適合する その塩でもあり、ここでｎ゛　は１１てはない。

Ｒ基は、好ましくは水素またはメチル、エチルまたはイソブチル基を表す。

ｎ゛　は好ましくは８．９、ｌＯｌまたは１２である。

一般式Ｉの化合物はそれ自体既知の方法に従って製造する。これは好ましくは、 一般式ＩＩ 〔式中、ｎは上記の意味である。〕 のラクタムを亜リン酸またはリン酸とハロゲン化リンまたはハロゲン化ホスホリ ルの混合物と反応させるか、またはハロゲン化リンのみを水の存在下で反応させ 、続いて遊離のジホスホン酸に加水分解するか、または所望により、単離した一 般式Ｉの化合物をそのエステルまたは薬理学的に適合する塩に転換することによ り行われる。

製造過程で使用する一般式ＩＩのラクタムを、ｌ−５モル、好ましくは２−３モ ルの亜リン酸またはリン酸と１−５モル好ましくは２−３モルのハロゲン化ホス ホリル、三ハロゲン化リンまたは五ハロゲン化リンと混合し、そして不活性ガス 、好ましくは窒素雰囲気中で８０−１００℃、好ましくは１００℃で反応させる 。ハロゲン化リンまたはハロゲン化ホスホリルの場合は塩化物または臭化物が好 ましい。又、反応はハロゲン化炭化水素、特にクロロベンゼン、テトラクロロエ タン、またはジオキサンのような希釈剤の存在下で、場合により水を添加しても 実施できる。その後の加水分解は、水と、しかしながら便宜上率−濃塩酸または 臭化水素酸と加熱することにより実施する。

一般式Ｉの遊離のジホスホン酸は、オルトギ酸アルキルエステルと加熱すること により、相当するテトラアルキルエステルに転化できる。一般に、ジエステルへ のけん化は、例えばアセトンのような適切な溶媒中で室温で、テトラアルキルエ ステルをハロゲン化アルカリ金属、好ましくはヨウ化ナトリウムと処理すること により実施する。

これにより、場合によりイオン交換体によりジエステル／二酸に転化できる対称 のジエステル／二ナトリウム塩となる。

遊離ジホスホン酸へのエステルのけん化は、一般に、塩酸または臭化水素酸と煮 沸して実施する。しかしながら、ハロゲン化トリメチルフリル、好ましくは臭化 物又はヨウ化物を用いても切断を実施できる。

薬理学的に適合する塩として、特に、モノ−またはジアルキル金属またはアンモ ニウム塩を使用し、例えば炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、カセイソーダ溶 液、カリ溶液（ｐｏｔａｓｈ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）、液体アンモニア、例えばト リメチル−またはトリエチルアミンのようなアミン、のような無機または有機塩 基を用いて化合物を滴定することにより通常の方法で製造する。

一般に、塩は、水／メタノールまたは水／アセトンからの再沈殿により精製する 。

本発明の式１の新規な物質およびその塩は、腸内または非経口で液体または固体 形態で投与できる。これにより、例えば錠剤、カプセル、コーティング錠剤、シ ロップ、液剤、懸濁液などの全ての通常の投与形態が論議される。注射用媒体と しては、好ましくは水を使用し、水は安定化剤、溶解剤および緩衝液のような通 常の注射液剤の添加剤を含む。

このような添加剤は、例えば、酒石酸塩またはクエン酸塩緩衝液、エタノール、 （エチレンジアミン四酢酸とその無毒性塩のような）錯体形成剤、粘度調節用の （液体ポリエチレンオキシドのような）高分子ポリマーである。注射液剤用の液 体担体物質は滅菌しなければならず、好ましくはアンプルに充填する。固体担体 物質は、例えば澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、 高分散ケイ酸、（ステアリン酸のような）高分子脂肪酸、ゼラチン、寒天、リン 酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性脂肪、（ポリエ チレングリコールのような）高分子ポリマーであり；経口投与に適切な組成物は 、所望により、香味剤と甘味剤を含むことができる。

用量は、投与様式、種、年齢および／または個々の健康状態のような種々の因子 に依存する。−日用量は、約１−１０００　ｍｇ／ヒト、好ましくは１０−２０ ０　ｍｇ／ヒトで１ないしそれ以上の回数に分割できる。

本発明の意味において、実施例に記載する化合物および請求の範囲に記載する全 ての意味の置換基の組み合わせにより誘導できる化合物とは別に、以下のジホス ホン酸、並びにそのナトリウム塩、メチルおよびエチルエステルが好ましい：ア ザシクロペンタデカンー２，２−ジホスホン酸アザシクロペンタデカン−２，２ −ジホスホン酸（−ナトリウム塩）アザシクロオクタデカン−２，２−ジホスホ ン酸アザシクロオクタデカン−２，２−ジホスホン酸（−ナトリウム塩）以下の 実施例は、本発明の化合物の合成に使用できるいくつかの変法を示す。しかしな がら、それらは本発明の主題事項の制限を示すものではない。一般に、化合物は 高融点固体生成物（−または二ナトリウム塩）として得られ、その構造をＩＨ− ，３１ｐ−１そして場合により’　３Ｃ−ＮＭＲ−分光分析法で確認した。物質 の純度を、Ｃ、Ｈ、Ｎ　、　Ｐ　、　Ｓ　、　Ｎａ分析、並びに薄層電気泳動（ セルロース、ｐｌ・４．０のシュウ酸塩緩衝液）により測定した。

出発化合物として使用する一般式ＩＩのラクタムを、例えば環状ケトンをヒドロ キシルアミン橿スルホン酸と反応させる既知の方法により製造する。

商業的に入手できなかったので、実施例に必要な遊離体を以下の参考文献と同様 に合成した： ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ胆７９５３７−５３８゜実施例１ アザシクロノナン−２，２〜ジホスホン酸２−アザシクロノナノン（７００ｍｇ 　、５　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（８００ｍｇ　、　１０　ｍｍｏｌ）を窒素 中で１００℃で１時間加熱した。次いで、三塩化リン（ｌ　ｍｌ　、１１　ｍｍ ｏｌ）を滴下する。さらに１００℃で１２時間後冷却し、水５０　ｍｌと混合し １２時間１００°Ｃに加熱する。得られた沈殿を吸引濾過し、濾液を真空蒸発さ せる。残留物を水から再結晶する。

収率：　８００　ｍｇ　（理論値の５６％）；融点２１０−２１１’Ｃ実施例２ アザシクロノナン−２，２−ジホスホン酸（−ナトリウム塩）アザシクロノナン −２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、　０．７　ｍｍｏｌ）を水２０　ｍｌ に入れ、Ｉ　Ｎ　Ｎａ０ｉ（でｐＨ５に調整する。溶液を凍結乾燥する。

ＴＬＣ（セルロース；酢酸エチルエステル、氷酢酸、水３：１：１）：　Ｒ＋２ −アザシクロデカノン（４６０ｍｇ　、３　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（５００ ｍｇ　、６　ｍｍｏｆ）を窒素中でりｏロベンゼン２０ｍ１に溶解し、１００℃ で１時間攪拌する。三塩化リン（０，６ｍｌ　、６．６　ｍｍｏｌ）をそれに攪 拌しながら滴下する。さらに１００℃で１０時間後、冷却しクロロベンゼンを注 意してデカントする。残留物を６Ｎ塩酸３０　ｍｌと混合し、６時間還流して煮 沸する。混合物を冷却し、得られた沈殿を吸引濾過し、そして濾液を真空蒸発さ せる。残留物を水／アセトンから結晶化する。

収率４１０　ｍｇ（理論値の４５％）、融点２８６−２８８℃実施例４ アザシクロデカン−２，２−ジホスホン酸（−ナトリウム塩）アザシクロデカン −２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、０．６６　ｍｍｏｌ）を実施例２と同 様にして処理する。

ＴＬＣ（セルロース；酢酸エチルエステル／氷酢酸／水３：Ｉ：ｌ）：　Ｒ。

アザシクロウンデカン−２，２−ジホスホン酸２−アザシクロウンデカノン（３ ，４ｇ、　２０　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（３，２ｇ、４０　ｍｍｏｌ）を、 均質な溶融液が形成されるまで窒素中で８０℃て攪拌する。次いて、塩化ホスホ リル（３，８２ｍｌ、４１　ｍｍｏｌ）をそれに徐々に滴下し、７時間１００℃ まで加熱する。得られた泡沫を室温で水１００　ｍｌと混合し１時間１００℃ま で加熱する。得られた沈殿を吸引濾過し、濾液を真空蒸発させる。残留物を水か ら再結晶する。

収率：　４．７５　ｇ　（理論値の７６％）、融点２２０−２２２℃Ｃ１ａｔ（ ２３ＮＯ６Ｐ２：計算値：　Ｃ３８，０１）１７．３５　Ｎ　４．４４　Ｐ　１ ９．６５　（３１５，２４３）実測値：　３８．０８　７．３３　４．４６　１ ９．９０実施例６ アザシクロウンデカンー２，２−ジホスホン酸２−アザシクロウンデカノン（１ ，７ｇ、　１０　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（１，６ｇ、２０　ｍｍｏｌ）を窒 素中でクロロベンゼン３０ｍ１に溶解し、そして１時間１４０℃に加熱する。三 塩化リンとの反応と後処理を実施例２と同様に実施する。

残留物を水から再結晶する。収率：１．６ｇ（理論値の５１％）、融点２２０− ２２２℃ 実施例７ アザシクロウンデカンー２．２−ジホスホン酸（−ナトリウム塩）アサシクロウ ンデカン−２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、　０．６４　ｍｍ。

ｌ）を実施例２と同様に処理する。

ＴＬＣ（セルロース；酢酸エチルエステル、氷酢酸、水３：Ｉ：ｌ）：　Ｒ。

２−アサンクロドデカノン（２，２ｇ、１２　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（２， ０ｇ、２４　ｍｍｏｌ）を窒素中で１００℃で、均質な溶融液が形成されるまで 加熱する。塩化ホスホリル（２，２５ｍｌ、２４　ｍｍｏｌ）との反応と後処理 を実施例３と同様に実施する。

収率：２．３　ｇ　（理論値の６４％）、融点１８８−１９１℃アザシクロドデ カン−２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、０．６１　ｍｍｏｌ）を実施例２ と同様に処理する。

Ｔｌ、Ｃ（セルロース；酢酸エチルエステル、氷酢酸、水２：１：Ｉ）：　Ｒ。

２−アザシクロテトラデカノン（１，１ｇ、５　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（０ ，８ｇ、１０　ｍｍｏｌ）をりｏロベンゼン１０　ｍｌ中で８０℃で１時間、窒 素中で加熱する。塩化ホスホリル（１ｍｌ　、１１　ｍｍｏｌ）を攪拌しながら 滴下する。１００℃で１０時間後デカントし、残留物を水４０ｍ１と混合し、そ して１時間還流して煮沸する。得られた沈殿を吸引濾過し、注意して水で後洗浄 し乾燥する。

収率：１．１ｇ（理論値の６２％）、融点２１Ｂ−２２０℃実施例１１ アザシクロテトラデカン−２，２−ジホスホン酸２−アザシクロテトラデカノン （２，１ｇ、　１０　ｍｍｏｌ）と亜リン酸（０，８ｇ、　１０　ｍｍｏｌ）を 実施例５と同様に塩化ホスホリル（１ｍｌ　、　ｉｔ　ｍｍ。

Ｉ）と反応させる。後処理を実施例６のように実施する。

収率：　２．７８　ｇ　（理論値の７８％）、融点２１８−２２０°Ｃ実施例１ ２ アザシクロテトラデカン−２，２−ジホスホン酸（−ナトリウム塩）アザシクロ テトラデカン−２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、０．５６　ｍｍｏｌ）を 実施例２と同様に処理する。

ＴＬＣ：　（セルロース：酢酸エチルエステル、氷酢酸、水２：１：１）　：２ −アザシクロヘキサデカノン（２ｇ、８．４　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（１， ４ｇ、１６．８　ｍｍｏｌ）を実施例３と同様に反応させ、後処理をする。

水と加熱して生じる沈殿を吸引濾過し、水で後洗浄し、メタノールに懸濁し、そ して再び吸引濾過する。

収率：　２．４　ｇ（理論値の７４％）、融点２１５−２１７°Ｃ２−アザシク ロヘキサデカノン（９００ｍｇ　、３．８　ｍｍｏｌ）および亜リン酸（６００ ｍｇ　、７．６　ｍｍｏｌ）を実施例４と同様に反応させる。冷却して生じる沈 殿を吸引濾過し、水で後洗浄し、メタノールに懸濁し、そして再び吸引濾過する 。

収率：　８８０　ｍｇ（理論値の６０％）、融点２　］、　５−２１７°Ｃアザ シクロへキサデカン−２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、　０．５２　ｍｍ ｏりを実施例２と同様に処理する。

ＴＬＣ（セルロース、酢酸エチルエステル、氷酢酸、水３：１．＋ｌ：）＋Ｒ＋ ：０．６５ アザシクリヘプタデカンー２，２−ジホスホン酸２−アザシクロヘプタデカノン （５ｇ、　２０　ｍｍｏｌ）と亜リン酸（３，２ｇ。

４０　ｎ＋ｎ＋ｏｌ）を窒素中でクロロベンゼン１０　ｍｌに溶解する。それに 三塩化リン（５，２ｍｌ　、　６０　ｍｍｏｌ）を５℃で１時間で徐々に滴下す る。

次いで冷却しながら水１．６ｍｌをそれに滴下し、そして徐々に９０−１００℃ に加熱する。１０時間後冷却し、そしてそれに水２５０　ｍｌを添加する。得ら れた沈殿を吸引濾過し、多量の水で後洗浄し、メタノールに懸濁し、そして再び 吸引濾過する。

収率：５．４ｇ（理論値の６８％）、融点２１０−２１２℃アザシクロヘプタデ カン−２，２−ジホスホン酸（２００ｍｇ　、　０．５０　ｍｍｏｌ）を実施例 ２と同様に処理する。

ＴＬＣ（セルロース：酢酸エチルエステル、氷酢酸、水３：１：１）：　Ｒ１： ０，６７

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．通常の担体および補助剤のほかに、少なくとも１種の、式Ｉ▲数式、化学式 、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｎは７と１６の間の全ての数であり、そして Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルである］の化合物、並びにその薬理学的に 適合する塩を含む薬剤。
2. ２．骨代謝障害の治療のための薬剤を製造するための、請求項１の式Ｉの化合物 の使用。
3. ３．式Ｉ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）［式中、ｎ′は１１を表さないとい う条件において、ｎ′は７と１６の間の全ての数であり、そしてＲは水素または Ｃ１−Ｃ４−アルキルである］の新規な化合物、並びにその薬理学的に適合する 塩。
4. ４．アザシクロノナン−２，２−ジホスホン酸アザシクロデカン−２，２−ジホ スホン酸アザシクロウンデカン−２，２−ジホスホン酸アザシクロドデカン−２ ，２−ジホスホン酸アザシクロテトラデカン−２，２−ジホスホン酸アザシクロ ペンタデカン−２，２−ジホスホン酸アザシクロヘキサデカン−２，２−ジホス ホン酸アザシクロヘプタデカン−２，２−ジホスホン酸アザシクロオクタデカン −２，２−ジホスホン酸の群から選ばれる、請求項３の式Ｉ′の化合物、並びに その薬理学的に適合する塩。
5. ５．式Ｉ′ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、ｎ′は１１を表さないという 条件において、ｎ′は７と１６の間の全ての数であり、そしてＲは水素またはＣ １−Ｃ４−アルキルを表す］の化合物、並びにその薬理学的に適合する塩の製造 方法であり、 式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、ｎは上記の意味である〕 のラクタムを亜リン酸またはホスホン酸とハロゲン化リンまたは塩化ホスホリル の混合物と反応させるか、または水の存在下で直接ハロゲン化リンと反応させ、 その後、所望により、得られた化合物をそのエステルまたは薬理学的に適合する 塩に転化することを特徴とする前記の方法。