RU1823875C - Способ получени производных дифосфоновой кислоты - Google Patents

Способ получени производных дифосфоновой кислоты

Info

Publication number
RU1823875C
RU1823875C SU894614502A SU4614502A RU1823875C RU 1823875 C RU1823875 C RU 1823875C SU 894614502 A SU894614502 A SU 894614502A SU 4614502 A SU4614502 A SU 4614502A RU 1823875 C RU1823875 C RU 1823875C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
water
oxa
amino
diphosphonic acid
Prior art date
Application number
SU894614502A
Other languages
English (en)
Inventor
Босиес Элмар
Цилх Харальд
Original Assignee
Берингер Маннхайм ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Берингер Маннхайм ГмбХ filed Critical Берингер Маннхайм ГмбХ
Application granted granted Critical
Publication of RU1823875C publication Critical patent/RU1823875C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

Использование: в качестве препаратов дл  лечени  нарушений обмена веществ. Продукты: производные дифосфоновой кислоты ф-лы RiR2N-CR3R4-CRsRe-(CH2)mОСН2С (OHXPfOXOHfcb. где RI и R2 - водород или метил. RS - водород или Ci-Cs-ал- кил, R4 и RS - водород или метил. Re - водород, m - число 0 или 1, или RI и Rz вместе с атомом азота образуют морфоли- новое кольцо. RI и Ra вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они св заны, образуют пирролидиноаое или пиперидино- вое кольцо, RI и RS вместе с атомом углерода и атомом азота, с которыми они св заны, образуют пиперидиновое кольцо, R4 и Re вместе с атомами углерода, с которыми они св заны, образуют циклогексильное кольцо . RS и Re вместе с атомом углерода, с которым они св заны, обозначают спирс- циклопентановое кольцо, или их оптических изомеров. Реагент 1: RiR2N-CR3R«-CR5Re- (CHa)m-O-CH2-COOH, где Ri-Re и m имеют указанные значени . Реагент 2: НзРОэ. Рее-, гейт 3: РС1з. Услови  реакции: образующийс  продукт, подвергают гидролизу. 3 табл. W и

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных дифосфоновой кислоты.
Предметом изобретени  соответственно этому  вл ютс  дифосфонаты общей формулы:
fcР(о)(ОН)г
(CHOS0-CHrC% eiР(0)(ОН)г
в которой RI и RZ - водород или метил,
Ra - водород или алкил Ci-Cs,
R« и Rj - водород или метил.
Re-водород.
m - число 0 или 1. или
RI и R2 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо,
RI и RS вместе с атомом азота и атомом углерода, с которым они св заны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо ,
Ri и RS вместе с атомом углерода и атомом азота, с которым они св заны, образуют пиперидиновое кольцо.
09 Ю СА 00 СЛ
СА
RI и Re вместе с атомами углерода, с которыми они св заны, образуют пипериди- новое кольцо,
R5 и Re вместе с атомом углерода, с которым они св заны, образуют спиро-цик- лопентановое кольцо, или их оптические изомеры.
Соединени  согласно изобретению получают тем, что карбоновую кислоту общей формулы:
Rl 5 5
R tt-C-C(CfyVQ CH2-COOH
г вцк6
в которой R-I-RS и m имеют вышеуказанные значени , ввод т во взаимодействие фосфористой кислотой и тригалогенидом фосфора, и затем обмыл ют до свободной дифосфоно- вой кислоты,
Используемые в способе карбоновые кислоты общей формулы III ввод т во взаимодействие с 1-2, предпочтительно 1,5 моль фосфористой кислоты и 1-2, предпочтительно 1-5 моль тригалогенида фосфора при тем- пературах 80-130°С предпочтительно 100-1 Ш°С. Реакцию также можно проводить з присутствии разбавителей, как галоидуг- леводороды, в особенности хлорбензол, тетрахлорэтан, или также сульфолан, соответственно , диоксан. Последующий гидролиз осуществл ют путем кип чени  с водой, целесообразнее , однако, с полуконцентрированной сол ной или бромоводородной
1-ИСЛОТОЙ,
В качестве тригалогенидое фосфора принимают во внимание в указанном способе , например, трихлорид фосфора или триб- ромид фосфора, в качестве оксигалогенида фосфора - прежде всего оксихлорид фосфора
Образующиес  в случае способа при известных услови х тетраалкиловые сложные эфиры можно омыл ть до сложных диэфи- ров или свободных тетракислот (четырехосновных кислот). Омыление до сложных диэфиров, как правило, осуществл етс  тем, что сложные тетраалкиловые эфиры обрабатывают галогенидом щелочного металла, предпочтительно иодидом натри , в пригодном растворителе, как, например, ацетон при комнатной температуре.
При этом образуетс  симметрична  ди- натриева  соль сложього диэфира, котора  при известных услови х благодар  кислому ионообменнику МОЖРТ превращатьс  в
сложный диэфир/дикислоту. Омыление до свободных дифосфоновых кислот происходит, как правило, путем кип чени  с полуконцентрированной сол ной или бромоводородной
кислотой. Однако, также можно осуществл ть отщепление с помощью триметилсилигалоге- нида. предпочтительно бромида или иодида. Свободные дифосфоиовые кислоты, наоборот , путем кип чени  со сложными алкильными эфирами ортомуравьиной кислоты снова можно переводить в сложные тетраалкиловые эфиры. Свободные дифосфоновые кислоты общей формулы I можно выдел ть в виде свободных кислот или в форме их моно- или
ди-щелочных солей. Щелочные соли, как правило , могут очищатьс  путем переосаждени  из смеси воды с метанолом или воды с ацетоном.
В качестве фармакологически совместимых солей прежде всего примен ютс  соли щелочных металлов и аммони , которые получают обычным образом, например, путем титровани  соединений с неорганическими или органическими основани ми,
Как, например, гидрокарбонат натри  или кали , раствор едкого натра, раствор едкого кали, водный аммиак, или аминами, как, например , триметил- или триэтиламин.
Предлагаемые по изобретению новые
вещества формулы I и их соли могут вводитьс  в жидкой или твердой форме энтерально или парентерально. При этом принимают во внимание все обычные формы введени , например , таблетки, капсулы, драже, сиропы.
растворы, суспензии и т.д. В качестве инъекционной среды принимают во внимание предпочтительно воду, котора  содержит обычные в случае растворов дл  инъекций добавки, как стабилизаторы, агенты растворени  и буферы Такого рода добавки представл ют собой, например, тартратные и цитратные буферы, этанол, комплексообра- зователи (как этилендиаминтетрауксусна  кислота и ее нетоксичные соли), высокомопекул рные полимеры (как жидкий полиэти- леноксид)дл  регулировани  в зкости.
Жидкие носители дл  инъекционных растворов должны быть стерильными и предпочтительно залиты в ампулы Твердые носители представл ют собой, например, крахмалы, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, тальк, высокодисперсные кремниевые кислоты, более высокомолекул рные жирные кислоты (как
стеаринова  кислота), желатину агар-агар, фосфат кальции, стеарат магни , животные и растительные жиры, твердые высокомолекул рные полимеры (как полиэтиленгликоли); пригодные дл  орального применени  композиции в желательном случае могут содержать подслащивающие и вкусовые вещества .
Дозировка может зависеть от различных факторов, как способ введени , внешний вид, возраст и/ил и индивидуальное состо - 5 ние. Суточно вводимые дозы составл ют примерно 0,1-100 мг/человек. предпочтительно 1-20 мг/человек и могут вводитьс  разделенно один раз или в несколько раз.
Нижеследующие примеры показывают 10 выполнение способа, синтеза предлагаемых в изобретении соединений. Соединени , как правило, получаютс  в виде высокоплав щихс  твердых продуктов (мо- но- или динатриева  соль), структура кото- 15 рых подтверждена Н-, Р- и при известных услови х 13с  мр-спектроскопией. Чистота веществ определена с помощью С, Н. N, Р, S, Na-анализа, а также путем тонкослойного электрофореза (целлюлоза, оксалэтный бу- 20 фер с рН 4,0). Дл  характеристики отдел ьных соединений указываютс  МЧе1-значени  ( относительна  мобильность) в расчете на
ПИрОфОСфЭТ ().
Пример 1. R.S-5-амино-З-окса-гексан- 25 1-окси-1,1-дифосфонова  кислота
0,67 г (5 ммоль) R.S-5-амино-З-окса-гек- сановой кислоты расплавл ют вместе с 0,82 г 10 ммоль) фосфористой кислоты при 100°С. Удал ют масл ную баню, прикапывают 1 мл 30 (11 ммоль) трихлорида фосфора и нагревают следующие 24 ч при 100°С наружной температуры . После охлаждени  смешиаают с 10 мл воды, кип т т 45 мин с обратным холодильником , отсасывают, фильтрат концентрируют 35 наполовину, раствор подщелачивают с помощью Юн раствора гидроксида натри  до рН - 5, смешивают с 20 мл метанола и раствор охлаждают на лед ной бане. Выпавший осадок отсасывают, промывают 40 метанолом и высушивают. Остаток раствор ют в небольшом количестве воды и очищают через ионообменную колонку (35 г амберлита - IR 120 Н+-форма). Получают 0,49 г 34% желательного соединени , ко- 45 торое содержит 0,5 моль воды. Т.пл. 240- 260°С; Mrei: 0,4Д.
Используема  в качестве исходного маериала R.S-5-амино-З-оксагексанова  кисота получаетс  следующим образом: 50. R.S-5-метил-морфолин-З-он (т.пл. 62-64°С) кип т т с гидроксидом бари  и свободную кисоту (т.пл. 190-193°С) получают из бариевой оли с помощью серной кислоты при рН - 5.
Аналогичным образом получают путем 55 взаимодействи  фосфористой кислоты и рихлорида фосфора с
а) Р,5-5-М,М-диметиламино-3-окса-гекса- овой кислотой (т пл 108-110°С/ получена утем восстановительного метилирований
R.S-5-амино-З-окса-гексановой кислоты с помощью муравьиной кислоты (формальдегида ) Р,5-5-М,М-диметилзмино-3-окса-гексан-1- окси-1,1-дифосфоновую кислоту в виде свободной кислоты с 1 моль воды и с выходом 36%. т.пл. примерно 270°С M4ei: 0.40.
Пример 2. Аналогично тому, как описано в примере 1. получают путем применени 
а) 5-амино-З-окса-пентановой кислоты (т. пл. 188-190°С) 5-амино-З-окса-пентэн-1 -ок- си-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 31 %: т.пл. 255-260°С: Mfev 0,30;
б)- 6-(М-ацетил-амино)-3-окса-гексано- вой кислоты (масло) 6-амино-З-окса-гексан- 1-окси-1.1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 23%; т.пл. 125-130°С. Mrei: 0,30;
в)5-Ы-метиламино-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 242-245°С) 5-М-метиламино- 3-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 28%. Т.пл 155-160°С. Mrei:0.35;
г)гидрохлорида 6-М,М-диметиламино-3- окса-гексановой кислоты (масло) 6-М,М-ди- метиламино-3-окса-гексан-1-оксм-1.1-дйфо- сфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 22%, т.пл. 115-120°С. Mrei:0,30;
д)R-5-амино-З-окса-гексановой кислоты
(т.пл. 182-185°С, - - 30.5°, с - 1.5 в воде) R-5-амино-З-окса-гексан-1 -окси - 1,1-дифос- фоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 30%.
.Т.пл. 118-120°С tiff- 22,6°. с 0,8 в воде. Mrei: 0,30;
е)S-5-амино-З-окса-гексановой кислоты
(т.пл. 180-182°С, - 28,5°С, с - 1.4 в воде) 5-5-амино-3-окса-гексан-1-окси-1,1- дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 34%, т.пл. 115-120°С. atfP: + 21,2°. с 0,8 в воде, Mrpi: 0,30:
ж)5-амино-6-метил-3-окса-гептановой кислоты (масло) 5-амино-б-метил-З-окса- гептан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 22%, т.пл. 135- 140°С. Mrei: 0.35;
з)5-5-амино-6-метил-3-окса-гептановой
кислоты (т.пл. 140 145°С 23,9°, с - 1 в воде) 5-5-амино-6-метил-3-окса-гептан-1 - окси-1,1 -дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 27%. т.п . 245-250°С а$: + +9,3°, с - 1,0 в воде), Mrei: 0.30;
и) R-амино-б-метил-З-окса-гептановой
кислоты(т.пл. 143-1470С,а &0:-24.3°,с-1,1 в воде) Р-5-амино-6-метил-3-окса-гептан-1- окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и с выходом 26%, т.пл. 245-250°С; а$: 18,9°, с 1.0 в воде. M«i: 0,30:
к) 5-5-амино-7-метил:3-окса-октановой
кислоты(т.пл. 148-150°С) (а$: + 17.7°.с- 1,2. в воде) 5-5-амино-7-метил-3-окса-октан-1- окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 31%, т.пл, 250-255°С. aft0: + 14,8°, с 6 в воде. Mrev. 0,30;
л) 5-амино-5-метил-3-окса-гексановой кислоты (т.пл. 243-145°С) 5-амино-5-метил- З-окса-гексан-1-о кси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 27%, т.пл. 155-160°С. Mrei: 0,40;
м) 5-амино-4-метил-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 213-215°С) 5-амино-4-метил- 3-окса-пентан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту-с 1 моль воды и выходом 33%, т.пл. 145-150°С. Мге1:0,30;
н) 5-(4-морфолинил)-3-окса-пентановой кислоты - гидрохлорида (масло) 1-окси-5-(4- морфолинил)-3-окса-пентан-1,1-дифосфон овую кислоту с 1 моль воды и выходом 28%, т.пл. 135-140°С. Mrei: 0,35;
о) 3-(М-ацетил-3-пиперидинил)-3-окса- пропионовой кислоты (масло) 1-окси-(3-пи- перидинил}-3-окса-пропан-1,1-дифосфоно- вую кислоту с 1 моль воды и с выходом 15%; Т.пл. 185-190°С. Mrei:0,30.
п) 3-(2-аминоциклогексил)-3-окса-про- пионовой кислоты (т.пл. 218-220°С) 3-(2- аминоциклогексил)-3-окса-пропан-1-окси-1,1- дифосфоновую кислоту г, 1 моль воды и выходом 19%, т.пл. 215-220°С. Mrei: 0,25;
р) 5-амино-4,4-нентилен-3-окса-пентэ- новои кислоты (т.пл. 203 205°С) 5-амино- 4,4-пентилен-3-окса-пентан-1-окси-1,1-ди- фосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 29%, т.гтл. 235-240°С. Mrei: 0,30;
с) 3-4-(2-пирролидинил)-3-окса-масл ной кислоты (т.пл. 152-155°С, + 20,3°. с 1,3 в воде) 5-1-окси-4-(2-пирролидинил)- 3-окса-бутан-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 26%, т.пл. 120-125°С,
+ 18,0, с 0.9 в воде. Mrei: 0,30;
т) Р -5-амино-4-метил-3-окса-пентановой кислоты (т.пл. 210-212°С, ajb°: - 97,0°, с 1 в воде) К-5-амино-4-метил-3-оксапентан- 1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту (с 1 моль
воды и выходом 23%, т.пл, 140-145°С. - 22,5°. с 1 в воде, Mrei: 0,30;
у) 5-5-амино-4-метил-3-окси-пентановой кислоты (т.пл. 212-214°С. + 97.8°, с - 1 в воде) 5-5-амино-4-метил-3-оксапен- тан-1-окси-1,1-дифосфоновую кислоту с 1 моль воды и выходом 15%. т.пл. 145-150°С.
+ 22,9°. с 1 в воде, Mrei: 0,30;
ф) 4-(2-пиперидинил)-3-окса-масл ной кислоты (т.пл. 158-160°С) 1-окси-4-(2-пипе- ридинил)-3-окса-бутан-1.1-дифосфоновую
кислоту с 1 моль воды и выходом 24%. т.пл. 175-180°С. Mrei:0.30.
Используемую в примере 2 а) 5-амино- 3-оксапентановую кислоту готов т следующим образом.
Этаноламин в присутствии гидрида натри  ввод т во взаимодействие с этиловым эфиром хлоруксусной кислоты с получением морфолин-3-она (т.пл. 100-102°С) и из него
путем нагревани  с гидроксидом бари  и последующей обработки серной кислотой получают желательную кислоту.
Таким же образом получают и ввод т во взаимодействие указанные в табл.1 промежуточные продукты.
В случае примеров 2 б) и 2 о) исходные аминоспирты ацетилируют лишь на азоте, затем в присутствии гидрида натри  ввод т
во взаимодействие с этиловым эфиром бро- муксусной кислоты с получением соответствующего этилового эфира алкоксиуксусной кислоты и после этого омыл ют с помощью раствора гидроксида натри . Все промежуточные продукты получаютс  в виде масел. В случае примеров 2 г) и 2 н) трет.-ами- носпирты в присутствии гидрида натри  ввод т во взаимодействие с этиловым эфиром бромуксусной кислоты (2 н), соответственно , натриевой солью хлоруксусной кислоты (2 г), в последнем случае омыл ют с помощью смеси этанола с серной кислотой до соответствующего этилового эфира и в обоих случа х затем омыл ют с помощью 2н
сол ной кислоты.
Все промежуточные продукты получаютс  также и здесь в виде масел.
Пример 3. 5-Амино-З-окса-пентан- 1,1-дифосфонова  кислота
К 144 мг (6 ммоль) гидрида натри  в 5 мл
абсолютного толуола прикапывают 1,73 г (6 ммоль) тетраэтилового эфира метандифос- фоновой кислоты. По окончании выделени  водорода дополнительно перемешивают
еще 30 мин и после этого прикапывают 1,7 г (6 ммоль) М-(2-бромметокси-этил)-фтали- мида (т.пл. 83-85°С). Перемешивают 24 ч при комнатной температуре, смешивают смесь с водой, в водной фазе устанавливают
рН 5 с помощью 2н сол ной кислоты, отдел ют органическую фазу, высушивают и концентрируют. Остаток очищают через 250 г силикагел  (элюирующее средство: мети- ленхлорид-метанол по объему 4/1) и получают 0,35 г 12% тетраэтилового эфира 5-фталимидо-3-окса-пентан-1,1-дифосфоно- вой кислоты в виде масл нистого вещества. Затем сложный эфир кип т т с обратным холодильником вместе с 10 мл 6н сол ной кислоты в течение 12 ч. после охлаждени 
отсасывают выпавшую в осадок фталевую кислоту, фильтрат обрабатывают углем, отфильтровывают и концентрируют. Остаток обрабатывают водой, в растворе устанавливают рН 5 с помощью 2н раствора гидро- ксида натри  и при охлаждении льдом смешивают с большим избытком метанола. Осадок отсасывают и высушивают. Получают 0.125 г - 7,2% желательного соединени  в форме мононатриевой соли с 1 моль воды, т.пл. выше 300°С. Мге1: 0,30.
Дл  важнейших соединений изобретени  в.табл.2 представлены данные по анализу и спектрам и протокол фармакологических испытаний, в котором приведено сравнение с известным соединением по уровню техники , которое также структурно близко к за вленным соединени м.
H-NMP-данные
Прим.1 (2д) 2е: 0.98/1.00 (d; 3H); 3.10- 3.30 (т; 2Н); 3.43-3.50 (т; 1Н): 3.70-4.00 (т; 2Н).
Прим. 2л: 1.35 (S; 6H); 0.58 (S; 2H); 3.96- 4.06 (t;2H).
Прим.2м: 1.22/1.24(d;3H);2.90-3,00(т; 1Н); 3.10-3.20 (т; 1Н); 3.80-3.95 (т; 2Н); 4.09-4.20 (т; 1Н).
Прим. 2п: 1.00-1.30 (т: ЗН); 1.55-1.90 (т; ЗН); 2.08-2.20 (т; 1Н); 2.50-2,62 (т; 1Н); 3.00-3.10 (т; 1Н); 3.70-3.85 (двойной d; 1H); 4.00-4.15 (двойной d; 1Н); 4.65-4.75 (т: 1Н).
(S синглет; d дуплет; t триплет; m мультиплет)
данные
(в расчете на НзР04 oppm)
Прим.1 (2д)2е: 19.44 (t)
Прим. 2л: 19.30
Прим. 2м: 19.40 и 19.56
Прим. 2п: 20.00
t Триплет
Данные по токсичности: IDso выше 800 мг/кг веса (на мышах)
Действие соединений по изобретению на гиперкалькемию крыс.
Самцов крыс Wistar весом примерно по 160 г в день 1 тиропаратиоидектомизируют. В день 5 успех операции контролируют тем, что спуст  ночь поста определ ют кальце- мию (Calcaemie). С этого дн  все животные получают одно и то же количество корма. Кроме того, они получают 3 следующие друг за другом подкожные инъекции, причем одна - 23 мкг синтетического ретиноида (дн  индуцировани  гиперкальцемии), друга  - содержит испытуемый дифосфонат. Допол- нительно все животные в самый первый и последний дни обработки получают 2 мкг
тироксина. Спуст  24 ч после последней инъекции ретиноида и дифосфоната и спуст  ночь поста отбирают ретроорбитально и при анестезии эфиром кровь. В плазме определ ют концентрации кальци  путем атомной абсорбции.
В табл.3 предствлены некоторые из указанных примеров по сравнению дл  4-ами- но-1-оксибутан-1,1-дифосфоновой кислоты.

Claims (1)

  1. Формула изобретени  Способ получени  производных дифос- фоновой кислоты общей формулы
    №
    ,/
    с-с-№) Кг Ц,
    Р(о)(он)г
    Р(о)(он)г
    где RI и R2 - водород или метил;
    Яз - водород или С1-С5-алкил;
    R4 и RS - водород или метил;
    Re - водород;
    m О или1,
    или RI и R2 вместе с атомом азота образуют морфолиновое кольцо, RI и Rs вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они св заны, образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, RI и RS вместе атомом углерода и атомом азота, с которыми они св заны, образуют пиперидиновое кольцо;
    R4 и Re вместе с атомами углерода, с которыми они св заны, образуют циклогек- сильное кольцо,
    R5 и Re вместе с атомом углерода, с которым они св заны, обозначают спиро- циклопентановое кольцо, или их оптических изомеров, отличающийс  тем, что карбоновую кислоту общей формулы
    Rl
    №
    Нжс-с-№гп-о-сн2-соон
    ЙцТЦ
    где RI-RG и m имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и тригалогёнидом фосфора с последующим омылением образующегос  продукта до дифосфоновой кислоты.
    Таблица 1
    Таблица 2
    Таблица 3
    А 4-амино-1-оксибутан-1,1-дифосфонова  кислота (патент США 4407761)
    Редактор Н. Козлова
    Техред М.Моргентал
    Заказ 2192ТиражПодписное
    ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., 4/5
    Продолжение табл. 3
    Корректор И. Шмакова
SU894614502A 1988-07-05 1989-07-04 Способ получени производных дифосфоновой кислоты RU1823875C (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3822650A DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1988-07-05 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1823875C true RU1823875C (ru) 1993-06-23

Family

ID=6357951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614502A RU1823875C (ru) 1988-07-05 1989-07-04 Способ получени производных дифосфоновой кислоты

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5002937A (ru)
EP (1) EP0350002B1 (ru)
JP (1) JPH0256492A (ru)
KR (1) KR900001711A (ru)
CN (1) CN1039248A (ru)
AT (1) ATE84538T1 (ru)
AU (1) AU616283B2 (ru)
CA (1) CA1334409C (ru)
DD (1) DD287508A5 (ru)
DE (2) DE3822650A1 (ru)
DK (1) DK327689A (ru)
ES (1) ES2046383T3 (ru)
FI (1) FI893262A (ru)
HU (1) HU205127B (ru)
IL (1) IL90804A (ru)
MX (1) MX16658A (ru)
NO (1) NO892762L (ru)
NZ (1) NZ229787A (ru)
PL (1) PL158956B1 (ru)
PT (1) PT91053B (ru)
RU (1) RU1823875C (ru)
ZA (1) ZA895069B (ru)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
JP3141053B2 (ja) * 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
TW237386B (ru) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5283057A (en) * 1992-04-24 1994-02-01 The Procter & Gamble Company Risedronate in oral compositions
CZ297094A3 (en) * 1992-05-29 1995-12-13 Procter & Gamble Pharma Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof
TW258729B (ru) * 1992-06-22 1995-10-01 Ciba Geigy
WO1994020508A1 (en) 1993-03-08 1994-09-15 Eisai Co., Ltd. Phosphonic acid derivatives
JPH06298779A (ja) * 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6410520B2 (en) 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
PE20011065A1 (es) * 2000-02-01 2001-11-21 Procter & Gamble Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales
KR100492110B1 (ko) 2000-05-05 2005-06-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 비스포스폰산 또는 그의 염을 포함하는 피하 투여용겔-유사 약학 조성물
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
CA2469779C (en) * 2001-12-21 2008-02-12 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
WO2003095029A1 (en) 2002-05-10 2003-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Bisphosphonic acid for the treatment and prevention of osteoporosis
RU2315603C2 (ru) * 2002-12-20 2008-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Композиция с высокой дозой ибандроната
DE10300111A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
PT1656386E (pt) * 2003-08-21 2010-03-05 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US7214818B2 (en) * 2004-10-29 2007-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Method for synthesizing bisphosphonate
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE502006009169D1 (en) 2005-10-04 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Ag NEUE POLYMORPHE FORM VON 5-CHLOR-N-(ä ( 5S )-2-0X0-3-Ä4-( 3-OXO-4-MORPHOLINYL)-PHENYLÜ-1,3-OXAZOLIDIN-5-YLü -METHYL)-2-THIOPHENCARBOXAMID
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
EP2144919B1 (en) * 2007-04-11 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Multi step synthesis of ibandronate
US20130244995A1 (en) * 2010-11-26 2013-09-19 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN114848656A (zh) 2015-09-09 2022-08-05 清华大学 作为高效的疫苗佐剂的甲羟戊酸通路的抑制剂
WO2019076269A1 (zh) 2017-10-16 2019-04-25 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
GB8419489D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8615916D0 (en) * 1986-06-30 1986-08-06 Amersham Int Plc Bone-seeking complexes of technetium-99m
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент DE № 1300563, кл. С 07 F 9/38. 1969. Патент DE Mr 2534391. к . С 07 F 9/38, 1983. Патент US №4407761. кл. С 07 F 9/38, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3822650A1 (de) 1990-02-01
IL90804A0 (en) 1990-01-18
CN1039248A (zh) 1990-01-31
FI893262A (fi) 1990-01-06
KR900001711A (ko) 1990-02-27
ATE84538T1 (de) 1993-01-15
DK327689D0 (da) 1989-06-30
DE58903263D1 (de) 1993-02-25
NZ229787A (en) 1991-09-25
AU616283B2 (en) 1991-10-24
PT91053B (pt) 1995-01-31
JPH0256492A (ja) 1990-02-26
NO892762D0 (no) 1989-07-04
PL158956B1 (pl) 1992-10-30
EP0350002B1 (de) 1993-01-13
HUT50842A (en) 1990-03-28
NO892762L (no) 1990-01-08
FI893262A0 (fi) 1989-07-04
DD287508A5 (de) 1991-02-28
DK327689A (da) 1990-01-06
HU205127B (en) 1992-03-30
ES2046383T3 (es) 1994-02-01
EP0350002A1 (de) 1990-01-10
CA1334409C (en) 1995-02-14
ZA895069B (en) 1990-04-25
US5002937A (en) 1991-03-26
MX16658A (es) 1993-11-01
PT91053A (pt) 1990-02-08
AU3728789A (en) 1990-01-11
IL90804A (en) 1994-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU1823875C (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
US4687767A (en) Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances
US4719203A (en) Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK168629B1 (da) 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser
NO300546B1 (no) Nye fosfonoravsyrederivater samt legemiddel inneholdende derivatene
US4971958A (en) Diphosphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions and methods
KR100220157B1 (ko) 신규한 메틸렌비스포스폰산 유도체
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
KR100246809B1 (ko) 비고리형 아미딘기 함유 디포스폰산유도체, 이들의 제조방법 및 이들을 포함하는 의약조성물
JPH06506931A (ja) アザシクロジホスホン酸誘導体を含む薬剤、新規なアザシクロジホスホン酸誘導体、並びにその製造方法
US3717636A (en) Salts of pyridoxine mono-esters
US5698541A (en) 2,4-diphosphonoglutaric acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical agents containing these compounds