PL158956B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu difosfonowego PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu difosfonowego PL PL

Info

Publication number
PL158956B1
PL158956B1 PL1989280399A PL28039989A PL158956B1 PL 158956 B1 PL158956 B1 PL 158956B1 PL 1989280399 A PL1989280399 A PL 1989280399A PL 28039989 A PL28039989 A PL 28039989A PL 158956 B1 PL158956 B1 PL 158956B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
acid
ring
carbon
optionally
Prior art date
Application number
PL1989280399A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL158956B1 publication Critical patent/PL158956B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/386—Polyphosphonic acids containing hydroxy substituents in the hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6533—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6544—Six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)

Abstract

d ifosfonow ego o w zorze ogólnym 1, w którym R 1 i R2 kazdorazow o niezaleznie od siebie oznaczaja atom w odoru, prosty albo rozgaleziony, nasycony lub nienasy- cony lancuch alkilow y o 1-9 atom ach wegla, który jest ewentualnie podstaw iony grupa h ydroksylow a, grupa C 1- C 5-alkoksylow a albo grupa C 1- C 5-alkilotio, pier- scieniem fenylow ym albo C 5-C 7-cykloalkilow ym , przy czym pierscien fenylow y jest ewentualnie podstaw iony grupa C 1- C 5-alkilow a, grupa C 1 - C 5-alkoksylow a, grupa hydroksylow a albo atom em chlorow ca, dalej R1 i R2 oznaczaja grupe C 5 -C 7-cykloalkilow a lub grupe feny- low a, R3 oznacza atom w odoru, niska prosta albo rozga- leziona grupe C 1 - C 5-alkilow a, która jest ewentualnie p o d staw io n a gru p a h y d ro k sy lo w a , grup a C 1 - C 5- alkoksylow a, grupa C 1- C 5-alkilotio, grupa m erkapta- now a, fenylow a. 3-indolilow a albo grupa 4-im idazoli low a, albo R3 oznacza grupe fenylow a ewentualnie podstaw iona grupa hydroksylow a lub grupa C 1-C 5 - alkoksylow a, R4, R 6 i R 8 kazdorazow o niezaleznie od siebie oznaczaja atom w odoru albo grupe C 1-C 5 - alkilow a, a R9 oznacza atom w odoru, R 5 i R 7 kazdora- zow o niezaleznie od siebie oznaczaja atom w odoru, grupe C 1 - C 5-alkilow a albo grupe fenylow a ewentualnie podstaw iona grupa hydroksylow a lub grupa C 1-C 5 - alkoksylow a, X oznacza grupe h ydroksylow a, m wzgled- nie n oznaczaja liczbe 0 albo 1, przy czym ...................... WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu di^c^^oor^owego, stosowanych jako substancje czynne dla środków leczniczych.
A opisie patenociwym RFN nr OE-PS 18 13 639 przedstawione sę pochodne kwasu difo^oonc^wego, z których kwas 1-hydroksyetanool,1-dltostooowy zyskał znaczenie jako środek do leczenia choroby Pageta.
M opisie patenowwym RFN nr OE-PS 25 34 391 opisane sę kwasy aminoalkano-1, 1-difc^^onnc^we, które mogę być podstawione przy atomie azotu grupami Cj-Cj-alkioowyrni, o działaniu na metabolimm wapnia.
Niespodziewanie stwierdzono, że kwasy ammnoalkano-1, 1-difc^^onnc^we, w których łańcuch slkl^wy Jest przerwany przez atom tlenu, wykazuję wyraźnie wybitniejsze działanie na meta158 956 boi izm wapnia niż znane dotychczas związki. Substancje te są zatem szczególnie odpowiednie do szerokiego leczenia zaburzeń metabolizmu wapnia. Można je stosować przede wszystkim bardzo dobrze tam, gdzie jest zaburzone tworzenie i rozpad tkanki kostnej, to znaczy 9ą one odpowiednie do leczenia schorzeń układu kostnego, jak na przykład osteoporozy, choroby Pageta, choroby Bechterewa i innych. Na podstawie tych właściwości związki wytwarzane sposobem według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu przerzutów do kości, kamicy moczowej oraz do zapobiegania heterotopowych kostnień. Dzięki wpływowi na metabolizm wapnia związki te tworzą poza tym podstawę do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia stawów i kości oraz chorób zwyrodnieniowych stawów.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe pochodne kwasu difosfonowego przedstawia wzór ogólny 1, w którym Rj i Rj każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prosty albo rozgałęziony, nasycony albo nienasycony łańcuch alkilowy o 1 - 9 atomach węgla, który jest ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, grupą Cj-Cj-alkoksylową albo grupą Cj-Cj-alkilotio, pierścieniem fenylowym albo pierścieniem Cj-C?-cykloalkilowym, przy czym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony grupą Cj-Cj-alkilową, grupą Cj-Cj-alkoksylową, hydroksylową albo atomem chlorowca, dalej Rj i Rj oznaczają grupę Cj-Cj-cykloalkilową albo grupę fenylową, Rj ozacza atom wodoru, niską prostą albo rozgałęzioną grupę Cj-Cj-alkilową, która jest ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową, Cj-Cj-alkoksylową, grupą Cj-Cj-alkilotio, grupą merkaptanową, fenylową, 3-indolilową albo grupą 4-imidazolilową, albo Rj oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą Cj-Cj-alkoksylową, Rj, Rg i Rg każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru albo grupę Cj-Cj-alkilową, a R<j oznacza atom wodoru, Rj i R? każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę Cj-Cj-alkilową albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą Cj-Cj-alkoksylową, X oznacza grupę hydroksylową, m względnie n oznaczają liczby 0 albo 1, przy czym Rj i Rj razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, ewentualnie tworzą mono- albo bicykliczny układ pierścieniowy o 4 - 9 atomach węgla, który jest częściowo albo całkowicie uwodorniony i ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową, grupą Cj-Cj-alkilową albo grupą Cj-Cj -alkoksylową i/albo w przypadku układu oonocyklicznego jest ewentualnie przerwany atomem tlenu, azotu albo siarki, Rj 1 R- razem z atomem węgla i atomem azotu, do którego są one przyłączone, ewentualnie tworzą pierścień pięcio- albo sześcioczłonowy, który jest ewentualnie skondensowany z dalszym pierścieniem sześcioczłonowym; Rj i Rj razem z atomem węgla i atomem azotu, do którego są przyłączone oraz z leżącym między nimi atomem węgla ewentualnie tworzą pierścień pięcio- albo sześcioczłonowy; Rj i Rj razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, ewentualnie tworzą pierścień pięcio- sześcioczłonowy; Rj i Rg razem z atomami węgla, do których 3ą one przyłączone, ewentualnie tworzą pierścień pięcioalbo sześcioczłonowy; Rj i Rg razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, ewentualnie tworzą pierścień pięcio- albo sześcioczłonowy; R? i Rg razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, ewentualnie tworzą pierścień pięcio- albo sześcioczłonowy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się także farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze ogólnym 1.
jako grupę Cj-Cj-alkilową rozumie się szczególnie grupę metylową, etylową, izopropylową oraz izobutylową, a jako grupę Cj-Cj-alkoksylową względnie -alkilotio rozumie się korzystnie grupę metoksylową względnie grupę metylotio.
W przypadku grupy Cj-Cy-cykloalkilowej chodzi szczególnie o grupę cykloheksylową. jako atom chlorowca rozumie się szczególnie atom chloru albo bromu.
W przypadku podanych dla Rj i R? łańcuchów alkilowych o 1 - 9 atomach węgla chodzi o grupę metylową, etylową, izopropylową, izobutylową, sec-butylową, n-pentylową, n-nonylową, allilową i metyloallilową.
Jako grupę alkilową podstawioną przez ewentualnie podstawiony pierścień fenylowy rozumie się szczególnie grupę benzylową.
158 956
Jeżeli Rj 1 R? razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą pierścień, rozumie się tu korzystnie pierścień pirolidynowy, piperydynowy, di- względnie oktahydroizoindolinowy albo pierścień dekahydrochinolinowy.
Pierścieniem przerwanym przez heteroatom jest szczególnie pierścień piperazynowy, morfolinowy względnie tiamorfolinowy.
W przypadku, gdy Rj i Rj razem z atomem węgla i atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą pierścień, rozumie się pod tym podstawiony w pozycji 2 pierścień pirolidynowy, piperydynowy albo pierścień oktahydroindolinowy.
Gdy Rj i Rj razem z atomem węgla i atomem azotu, do którego są one przyłączone oraz z leżącym między nimi atomem węgla tworzą pierścień, pierścieniem tym jest przeważnie podstawiony w pozycji J pierścień pirolidynowy albo piperydynowy.
W przypadku, gdy Rj i Rj względnie Rj i Rf względnie R? i Rg z atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą pierścień, jest to korzystnie pierścień spiro-cyklopentylowy.
Jeżeli Rj i Rg razem z atomem węgla, do których są one przyłączone, tworzą pierścień, wówczas chodzi o pierścień cykloheksylowy albo cyklopentyIowy.
Wyróżniającymi się związkami o wzorze ogólnym 1 są związki, w których Rj oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R? oznacza atom wodoru albo grupę metylową, Rj ozacza atom wodoru albo grupę Cj-Cj-alkilową, Rj oznacza atom wodoru albo grupę metylową, Rj oznacza atom wodoru albo grupę metylową, Rg oznacza atom wodoru, R? oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru i Rj oznacza atom wodoru, m oznacza liczbę 0 albo 1, n oznacza liczbę 0, a X oznacza grupę hydroksylową, przy czym Rj i Rj razem z atomem azotu tworzą pierścień morfolinowy. Rj i Rj razem z atomem azotu i atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą pierścień pirolidynowy albo piperydynowy, Rj i Rj razem z atomem węgla 1 atomem azotu, do którego są one przyłączone, tworzą pierścień piperydynowy, Rg i Rg razem z atomami węgla, do których są one przyłączone, tworzą pierścień cykloheksylowy, a Rj Rg razem z atomami węgla, do którego są one przyłączone, tworzą pierścień spiro-cyklopentanowy.
Asymetryczne atomy węgla mogą posiadać konfigurację R albo S i związki mogą występować w optycznie czynnej odmianie albo w postaci racemicznej mieszaniny. Wytwarzanie ich jest również przedmiotem wynalazku.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1 polega na tym, że kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2, w którym Rj - Rg, m oraz n mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z mieszaniną złożoną z kwasu fosforawego albo kwasu fosforowego i halogenku fosforu względnie tlenohalogenku fosforu i następnie zmydla się do wolnego kwasu difosfonowego i następnie ewentualnie wolne kwasy przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne sole.
Stosowane w sposobie kwasy karboksylowe o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z 1-2, przeważnie 1,5 molami kwasu fosforawego albo kwasu fosforowego i 1-2, przeważnie 1,5 molami trihalogenku fosforu albo tlenohalogenku fosforu w temperaturach 8O-1JO*C, przeważnie 100110*C. Reakcję prowadzi się ewentualnie także w obecności rozcieńczalników, jak chlorowcowęglowodorów, szczególnie chlorobenzenu, tetrachloroetanu albo także sulfolanu względnie dioksanu. Następną hydrolizę prowadzi się przez ogrzewanie do wrzenia z wodą, korzystnie jednak z półstężonym kwasem solnym albo bromowodorowym. Jako trihalogenki fosforu wchodzą w rachubę w tym sposobie na przykład trichlorek fosforu albo tribromek fosforu, a jako tlenohalogenek fosforu wchodzi w rachubę przede wszystkim tlenochlorek fosforu.
Optycznie czynne związki o wzorze ogólnym 1 wytwarza się w ten sposób, że do reakcji stosuje się optycznie czynne związki wyjściowe.
Stosowane w sposobie według wynalazku kwasy aminooksaalkanokarboksylowe wytwarza się z reguły w następujący sposób: odpowiedni aminoalkohol poddaje się reakcji na przykład z estrem kwasu chlorowcooctowego otrzymując ester kwasu amlnooksaa 1kanokarboksy1owego, który w zależności od długości łańcucha i podstawników przy atomie azotu może cyklizować do oksalaktamu.
158 956
Powstający ester kwasu karboksylowego zmydla się zwykłymi metodami w środowisku kwasowym albo alkalicznym. W przypadku utworzenia pierścienia laktam otwiera się przez ogrzewanie do wrzenia z roztworem wodorotlenku baru i sól barową kwasu aminooksaalkanokarboksylowego przeprowadza się w wolny kwas przy użyciu kwasu siarkowego.
Stosowane w tym sposobie aminoalkanole są z reguły znane z literatury albo można je wytwarzać z odpowiednich aminokwasów względnie ich estrów w łatwy sposób przez redukcję, na .przykład wodorkiem litowo-gllnowym.
Przedstawione wyżej związki wyjściowe można stosować jako racematy albo jako enancjomery, przy czym optycznie czynne związki wytwarza się zwykle z odpowiednich optycznie czynnych aminokwasów.
Ewentualnie otrzymywane w sposobach estry tetraalkilowe można zmydlić do diestrów albo do wolnych tetrakwasów. Zmydlanie do diestrów przeprowadza się z reguły w ten sposób, że ester tetraalkilowy traktuje się halogenkiem metalu alkalicznego, przeważnie jodkiem sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak na przykład w acetonie, w temperaturze pokojowej. Przy tym powstaje układ symetryczny diester/sól disodowa, który można przekształcić ewentualnie kwasowym wymieniaczem jonowym w układ diester/dikwas. Zmydlanie do wolnych kwasów difosfonowych prowadzi się z reguły przez ogrzewanie we wrzeniu z półstężonym kwasem solnym albo bromowodorowym. jednak rozszczepienie można przeprowadzić także halogenkiem trimetylosiłilu, przeważnie bromkiem albo jodkiem. I odwrotnie, wolne kwasy difosfonowe można przeprowadzić w tetraestry alkilowe przez ogrzewanie we wrzeniu z estrami alkilowymi kwasu ortomrówkowego. Wolne kwasy difosfonowe o wzorze ogólnym 1 można wyodrębnić jako wolne kwasy albo w postaci ich soli mono- albo dialkalicznych. Sole alkaliczne można dobrze oczyszczać z reguły przez wielokrotne strącanie z układu woda/metanol albo woda/aceton.
Jako farmakologicznie tolerowane sole stosuje się przede wszystkim sole metali alkalicznych albo sole amonowe, które wytwarza się w zwykły sposób, na przykład przez miareczkowanie związków nieorganicznymi lub organicznymi zasadami, jak na przykład wodorowęglanem sodowym albo potasowym, ługiem sodowym, ługiem potasowym, wodnym amoniakiem albo aminami, jak na przykład trimetyloaminą albo trietyloaminą.
Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe substancje o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole można stosować w postaci ciekłej albo stałej jelltowo albo pozajelitowo. Przy tym wchodzą w rachubę wszystkie stosowane zwykle postacie podawania, na przykład tabletki, kapsułki, drażetki, syropy, roztwory, zawiesiny itd. Jako środowisko do wstrzykiwania stosuje się przeważnie wodę, która zawiera używane zwykle do roztworów do wstrzykiwania dodatki, jak środki stabilizujące, środki ułatwiające rozpuszczanie i bufory. Tego rodzaju dodatkami są na przykład bufor winianowy i bufor cytrynianowy, etanol, czynniki kompleksotwórcze, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy i jego nietoksyczne sole, wysokocząsteczkowe polimery, Jak ciekły tlenek polietylenu, dla regulacji wiskozy. Ciekłe nośniki dla roztworów do wstrzykiwania muszą być sterylne i napełniane są nimi ampułki. Stałymi nośnikami są na przykład skrobie, laktoza, mannit, metyloceluloza, talk, wysokodyspersyjne kwasy krzemowe, wyżejcząsteczkowe kwasy tłuszczowe, jak kwas stearynowy, żelatyna, agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, zwierzęce i roślinne tłuszcze, stałe wysokocząsteczkowe polimery, jak glikole polietylenowe; preparaty odpowiednie do podawania doustnego mogą ewentualnie zawierać substancje smakowe i słodzące. Dozowanie substancji o wzorze ogólnym 1 może zależeć od różnych czynników, Jak sposobu podawania, rodzaju, wieku i/albo indywidualnego stanu. Przeznaczone do podawania dziennego dawki wynoszą około 0,1 - 100 mg/człowieka, przeważnie 1-20 mg/człowieka i można je przyjmować naraz albo podzielone na kilka razy.
Niżej przedstawione przykłady objaśniają bliżej niektóre warianty sposobu według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu. Wytworzone związki są z reguły wysokotopnieJącymi produktami stałymi (sól mono- albo disodowa); ich budowę badano za pomocą spektroskopii -Η, -P i ewentualnie -1JC NMR. Czystość subs'tancji oznaczano za pomocą anaHzy el.ementarnej C, Η, N,
158 956
P, S 1 Na oraz drogą cienkowarstwowej elektroforezy (celuloza, bufor szczawiowy o pH = 4,0).
Ola charakterystyki poszczególnych związków podane są wartości Mrei (względna ruchliwość) w odniesieniu do pirofosforanu (M„, = 1).
rei
Przykład I. Kwas R,S-5-amino-3-oksaheksano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy
0,67 g (5 mmoli) kwasu R,S-5-amino-3-oksaheksanowego stapia się w temperaturze 100*C z 0,82 g (10 mmoli) kwasu fosforawego. Usuwa się łaźnię olejową, wkrapla 1 ml (11 mmoli) trichlorku fosforu i ogrzewa przez dalsze 24 godziny do temperatury zewnętrznej 100*C. Po ochłodzeniu zadaje się 10 ml wody, ogrzewa do wrzenia przy orosieniu przez 45 minut, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, zatęża przesącz do połowy, roztwór ustawia 9ię na pH = 5 przy u2yciu 10 N ługu sodowego, zadaje 20 ml metanolu i roztwór ochładza w łaźni lodowej. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa metanolem 1 suszy. Pozostałość rozpuszcza się w małej ilości wody i oczyszcza na kolumnie jonitowej (55 g Amberlite-IR 120; odmiana H+). Otrzymuje się 0,49 czyli 34¾ pożądanego związku, który zawiera 0,5 mola wody; temperatura topnienia: 240 - 260C; M p 0,40.
Stosowany jako materiał wyjściowy kwas R,S-5-amino-3-oksaheksanowy wytwarza się w następujący sposób: R,S-5-metylomorfolin-3-on o temperaturze topnienia 62 - 64'C ogrzewa się we wrzeniu z wodorotlenkiem baru i z soli barowej wytwarza się przy użyciu kwasu siarkowego przy pH = 5 wolny kwas o temperaturze topnienia 190 - 193’C.
W analogiczny sposób, przez reakcję kwasu fosforawego i trichlorku fosforu z kwasem R,S-5-N,N-dimetyloamino-3-oksaheksanowym o temperaturze topnienia 108 - 110*C (wytworzonym przez redukcyjne metylowanie kwasu R,S-5-amino-3-oksaheksanowego za pomocą układu kwas mrówkowy/formaldehyd) otrzymuje się kwas R,S-5-N,N-dimetyloamino-3-oksaheksano-l-hydroksy-1,1-difosfonowy jako wolny kwas z 1 molem wody; wydajność: 36%; temperatura topnienia: około 270C; Mrel 0,40.
Przykład II. Analogicznie do sposobu opisanego w przykładzie I, przez zastosowanie
a) kwasu 5-amino-3-oksapentanowego o temperaturze topnienia 188 - 190*C otrzymuje się kwas amino-3-oksapentano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 31%; temperatura topnienia: 255 - 260C; Mre1= 0.30;
b) kwasu 6-(N-acetyloamino)-3-oksaheksanouego (olej) otrzymuje się kwas 6-amino-3-oksaheksano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 23%; temperatura topnienia: 125 - 130C; Mrel: 0,30;
c) kwasu 5-N-metyloamino-3-oksapentanowego o temperaturze topnienia 242 - 245’C otrzymuje się kwas 5-N-metyloamino-3-oksapentano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 28%; temperatura topnienia: 155 - 160*C; M^p 0,35;
d) chlorowodorku kwasu 6-N,N-dimetyloamino-3-oksaheksanowego (olej) otrzymuje się kwas
6-N,N-dimetyloamino-3-oksaheksano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 22%;
temperatura topnienia: 115 - 120*C; M_ 0,30;
rei 20
e) kwasu R-5-amino-3-oksaheksanowego o temperaturze topnienia 182 - 185C i (oC )jD u !
-30,5, c = 1,5 w wodzie, otrzymuje się kwas R-5-amino-3-oksaheksano-l-hydroksy-l,1-difosfo20 nowy z 1 molem wody; wydajność: 30%; temperatura topnienia: 118 - 123*C; (o£ )g : -22,6, c = 0,8 w wodzie; M ,: 0,30;
rei 20
f) kwasu S-5-amino-3-oksaheksanowego o temperaturze topnienia 180 - 182C i ( oć )g : -28,5, c = 1,4 w wodzie, otrzymuje się kwas S-5-amino-3-oksaheksano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 34%; temperatura topnienia: 115 - 120C; (c< )g : +21,2, c = 0,8 w wodzie; M p: 0,30;
g) kwasu 5-amino-6-metylo-3-oksaheptanowego (olej) otrzymuje się kwas 5-amino-6-metylo-3-oksaheptano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 22%; temperatura topnienia: 135 - 140C; M ,: 0,35;
rei
158 956
h) kwasu S-5-amino-6-metylo-3-oksaheptanowego o temperaturze topnienia 140 - 145*C i (oć )g : *23,9*, c = 1 w wodzie, otrzymuje się kwas S-5-amino-6-metylo-3-oksaheptano-l-hydroksy-1,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 27%; temperatura topnienia: 245 - 250‘C;
(oć )θ°: +19,3*. c = 1,0 w wodzie; ΜΓθ1: 0,30;
1) kwasu R-5-amino-6-metylo-3-oksaheptanowego o temperaturze topnienia 143 - 147*C i 20 (cĆ)q : -24,3*, c = 1,1 w wodzie, otrzymuje się kwas R-5-amino-6-metylo-3-oksaheptano-l-hydroksy-1,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 26%; temperatura topnienia: 245 - 250*C; (οί)θθ: -18^^ c = 1,0 w wodzie; Mrel: 0,30;
j) kwasu S-5-amino-7-metylo-3-oksaoktanowego o temperaturze topnienia 148 - 150*C i 20 (oĆ)q : *17,7*, c = 1,2 w wodzie, otrzymuje się kwas S-5-amino-7-metylo-3-oksaoktano-l-hydroksy-1,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 31%; temperatura topnienia: 250 - 255*C; (°ć)g°: + 14^^ c = 1,2 w wodzie; M^j 0,30;
k) kwasu 5-amino-5-metylo-3-oksaheksanowego o temperaturze topnienia 243 - 245*C otrzymuje się kwas 5-amino-5-metylo-3-oksaheksano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 27%; temperatura topnienia: 155 - 160*C; M^: 0,40;
l) kwasu 5-amino-4-metylo-3-oksapentanowego o temperaturze topnienia 213 - 215*C otrzymuje się kwas 5-amino-4-metylo-3-oksapentano-l-hydroksy-l,1-difosofonowy z 1 molem wody; wydajność: 33%; temperatura topnienia: 145 - 150*C; Mp 0,30;
m) chlorowodorku kwasu 5-(4-morfolinylo)-3-oksapentanowego (olej) otrzymuje się kwas l-hydroksy-5-(4-morfolinylo)-3-oksapentano-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 28%; temperatura topnienia: 135 - 140*C; M p 0,35;
n) kwasu 3-(N-acetylo-3-piperydynylo)-3-oksapropionowego (olej) otrzymuje się kwas l-hydroksy-3-(3-piperydynylo)-3-oksapropano-l,l-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 15%; temperatura topnienia: 185 - 190*C; M p: 0,30;
o) kwasu 3-(2-aminocykloheksylo)-3-oksapropionowego o temperaturze topnienia 218 - 220*C otrzymuje się kwas 3-(2-amlnocykloheksylo)-3-oksapropano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 19%; temperatura topnienia: 215 - 220*C; ΜΓθρ: 0,25;
p) kwasu 5-amino-4,4-pentyleno-3-oksapentanowego o temperaturze topnienia 203 - 205*C otrzymuje się kwas 5-amino-4,4-pentyleno-3-oksapentano-l-hydroksy-l,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 29%; temperatura topnienia: 235 - 240*C; ΜΓθρ: 0,30;
q) kwasu S-4-(2-pirolidynylo)-3-oksamasłowego o temperaturze topnienia 152 - 155*C i • 20 (^)g : +20,3*, c = 1,3 w wodzie, otrzymuje się kwas S-l-hydroksy-4-(2-pirolidynylo)-3-oksabutano-i,1-difosłonowy z 1 molem wody; wydajność: 26%; temperatura topnienia: 120 - 125'C;
(oć )θ°: +18^^ c = 0,9 w wodzie; M^p 0,30;
r) kwasu R-5-amino-4-metylo-3-oksapentanowego o temperaturze topnienia 210 - 212*C 1 (O)q : -97,0*, c = 1 w wodzie, otrzymuje się kwas R-5-amino-4-metylo-3-oksapentano-l-hydroksy-1,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 23%; temperatura topnienia: 140 - 145*C; (oĆ)Q°: -22,5*. c = 1 w w°dzie; Mrgl : 0,30;
s) kwasu S-5-amino-4-metylo-3-oksapentanowego o temperaturze topnienia 212 - 214*C i (oć)g : +97,8*, c = 1 w wodzie, otrzymuje się kwas S-5-amino-4-metylo-3-oksapentano-l-hydroksy-1,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 15%; temperatura topnienia: 145 - 150*C; (oć)*0: + 22^\ c - 1 w wodzie; Mrel: 0,30;
t) kwasu 4-(2-piperydynylo)-3-oksamasłowego o temperaturze topnienia 158 - 160*C otrzymuje się kwas l-hydroksy-4-(2-piperydynylo)-3-oksabutano-i,1-difosfonowy z 1 molem wody; wydajność: 24%; temperatura topnienia: 175 - 1BO*C; M p: 0,30,
Stosowany w przykładzie II a) kwas 5-amino-3-oksapentanowy wytwarza się w następujący sposób: przez reakcję etanoloaminy z estrem etylowym kwasu chlorooctowego w obecności wodorku sodu otrzymuje się 3-morfolinon o temperaturze topnienia 100 - 102*C i z niego przez ogrzewanie z wodorotlenkiem baru i następnie traktowanie kwasem siarkowym otrzymuje się pożądany kwas.
158 956
W taki sam sposób wytworzono przedstawione w poniższej tabeli półprodukty i poddano je reakcji.
Tabela
Przykład nr Morfolinon Temperatura topnienia •c u )g° w metanolu
II c N-metylomorfolin-3-on olej
II e R-5-metylomorfolin-3-on 60-62 -3,7*
II f S-5-metylomorfolin-3-on 59-61 ♦3,1·
II 0 5-izopropylomorfolin-3-on 86-88 -
II h S-5-izopropylomorfolin-3-on 86-88 + 3,9*
II i R-5-izobutylomorfolin-3-on 87-89 -4,3*
II j S-5-izobutylomorfolin-3-on 70-72 -4*
II k 5,5-dimetylomorfolin-3-on 133-135 -
II 1 6-metylomorfolin-3-on 96-98 -
II 0 2-oksa-5-aza-bicyklo-(4.4.0)-dekan-4-on 174-176 -
II P l-oksa-4-aza-bicyklospiro-(5.5)undekan- -3-on 93-95 -
II Q S-3-oksa-6-aza-bicyklo-(4.3.0)nonan-5-on 64-66 -
II r R-6-metylomorfolin-3-on 96-98 -134,1*
II s S-6-metylomorfolin-3-on 95-97 +131,1“
II t 3-oksa-6-aza-bicyklo-(4.4.0)dekan-5-on olej -
W przypadku przykładów Ilb i lin wyjściowe aminoalkohole najpierw acetylowano przy azocie, następnie w obecności wodorku sodu poddano reakcji z estrem etylowym kwasu bromooctowego otrzymując odpowiedni ester etylowy kwasu alkoksyoctowego i potem zmydlano ługiem sodowym. Wszystkie półprodukty otrzymywano w postaci oleju.
W przypadku przykładów lid i Hm tert-aminoalkohole poddano reakcji w obecności wodorku sodu z estrem etylowym kwasu bromooctowego (Hm) względnie z solą sodową kwasu chlorooctowego (IU), w ostatnim przypadku zestryfikowano układem etanol/kwas siarkowy do odpowiedniego estru etylowego, a w obydwu przypadkach następnie zmydlono przy użyciu 2 N kwasu solnego. Wszystkie półprodukty także tu otrzymano w postaci oleju.
Ri
R2 R3 i
N-CC- (CH2)rp-O-CH2)n— C — CO2H r6 ^8
WZÓR Z R1R2
Ro Rs R 7 r r 1
N-C C-teH,)m- O-lCH>)n-C I I I r£ r6 R8 x9'2
C-X
P(0Rq)9
II
WZÓR 1
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu difostotowegt t wzorze ogólnym 1, w którym Rj 1 R? każdorazowo niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, prosty albo rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch alkioowy o 1 - 9 atomach węgla, który Jest ewennualnie podstawiony grupę hydroksylową, grupę Cj-C^-dkoksylową albo grupę Cj-Cj-alkilotio, pierścieniem Senyźwym albo Cj-Cy-cykloalkilwwym, przy czym pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony grupę C-C ^-alkilową, grupę C-C ^--lkoksy Iową, grupę hydroksyźwę albo atomem chlorowca, dalej R- i R? oznaczaję grupę C-C^-i-ykloaHtiźwę lub grupę fenylowę, Rj oznacza atom wodoru, niską prostę albo rozgałęzionę grupę Cj-C-alkilowę, która Jest ewennualnie podstawiona grupę hydroksy Iowę, grupę Cj-C--alkoksylową, grupę C j-Cj-dkUotio, grupę merkaptanową, fenylowę, 3-indoliowwą albo grupę 4-imidazolioowę, albo Rj oznacza grupę Seoytowę ewentualnie podstawionę grupę hydroksyźwę lub grupę C-C j-alkoksylowę, R-, R- 1 Rg każdorazowo niezależnie od siebie ozoαczają atom wodoru albo grupę C--Cj-aakilowę, a R? oznacza atom wodoru, R- i R? każdorazowo niezależnie od siebie oznaczaję atom wodoru, grupę C--C--alklowią albo grupę fenylowę ewennualnie podstawionę grupę hydroksyźwę lub grupę C--Cj -alkoksylowę, X oznacza grupę hydroksylowę, m względnie o oznaczaję liczbę 0 albo 1, przy czym R- i Rj razem z atomem azotu, do którego sę one przy łączone, ewennualnie tworzę monoalbo bicykliczny układ pierścientowy o 4 - 9 atomach węgla, który częścoowo albo całkowicie jest uwodorniony i ewennualnie podstawiony grupę hydroksylowę, grupę C|-Cj-alkiowwą albo grupę Cj-C--alkoksyocjwę i/albo w przypadku układu moooocWlicznego jest ewennualnie przerwany atomem tlenu, azotu albo siarki; R- i R- razem z atomem węgla i atomem azotu, do którego sę one przyłączone, ewennualnie tworzę pierścień pięcio- albo sześilocztonooy, który Jest ewentualnie skondensowany z dalszym pierśc^enem^i sześcioczonowwym; R- i Re, razem z atomem węgla i atomem azotu, do którego sę one przyłączone oraz z leżącym między nimi atomem węgla ewentualnie tworzę pierścień pięcio- albo sześcioczonnowy; Rj i R- razem z atomem węgla, do którego sę one przyłączone, eoθnOualnie tworzę pierścień pięcio- lub sześclocztnnouw; R- i razem z atomem węgla, do którego sę one przyłączone, ewentualnie tworzę pierścień pięcioalbo sześciocztonσwwί Rj i R- razem z atomem węgla, do którego sę one przyłączone, ewentualnie tworzę pierścień pięcio- albo sześc^or^now^; R? i Rg razem z atomem węgla, do którego sę one przyłączone, ewentualnie tworzę pierścień pięcio- albo sześcioczonoowy oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli i optycznych izomerów, znamienny tym, Ze kwas karboksylowy o wzorze ogólnym 2, w którym R- - Rg, m oraz o maję wyżej podane znaczenia, poddaje slę reakcji z mieszaninę złożonę z kwasu fosfooowego albo kwau fosfooowego i halogenku fosforu względnie tlenohalogenku fosforu i następnie zmięła się do wolnego kwasu difostonowego i następnie ewentualnie wolne kwasy przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne sole.
    ··«
PL1989280399A 1988-07-05 1989-07-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu difosfonowego PL PL PL158956B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3822650A DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1988-07-05 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL158956B1 true PL158956B1 (pl) 1992-10-30

Family

ID=6357951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989280399A PL158956B1 (pl) 1988-07-05 1989-07-04 Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu difosfonowego PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5002937A (pl)
EP (1) EP0350002B1 (pl)
JP (1) JPH0256492A (pl)
KR (1) KR900001711A (pl)
CN (1) CN1039248A (pl)
AT (1) ATE84538T1 (pl)
AU (1) AU616283B2 (pl)
CA (1) CA1334409C (pl)
DD (1) DD287508A5 (pl)
DE (2) DE3822650A1 (pl)
DK (1) DK327689A (pl)
ES (1) ES2046383T3 (pl)
FI (1) FI893262A (pl)
HU (1) HU205127B (pl)
IL (1) IL90804A (pl)
MX (1) MX16658A (pl)
NO (1) NO892762L (pl)
NZ (1) NZ229787A (pl)
PL (1) PL158956B1 (pl)
PT (1) PT91053B (pl)
RU (1) RU1823875C (pl)
ZA (1) ZA895069B (pl)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5157027A (en) * 1991-05-13 1992-10-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bisphosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
JP3141053B2 (ja) * 1991-12-26 2001-03-05 アベンティス ファーマ株式会社 ビスホスホン酸誘導体
TW237386B (pl) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5283057A (en) * 1992-04-24 1994-02-01 The Procter & Gamble Company Risedronate in oral compositions
CA2136825C (en) * 1992-05-29 1997-10-28 Frank H. Ebetino Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
TW258729B (pl) * 1992-06-22 1995-10-01 Ciba Geigy
HUT72307A (en) 1993-03-08 1996-04-29 Eisai Co Ltd Phosphonic acid derivatives
JPH06298779A (ja) * 1993-04-15 1994-10-25 Hoechst Japan Ltd ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US6410520B2 (en) 2000-02-01 2002-06-25 The Procter & Gamble Company Selective crystallization of 3-pyridyl-1-hydroxyethylidene-1, 1-bisphosphonic acid sodium as the hemipentahydrate or monohydrate
US6562974B2 (en) 2000-02-01 2003-05-13 The Procter & Gamble Company Process for making geminal bisphosphonates
EP1284754B1 (en) 2000-05-05 2006-01-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Gel-like pharmaceutical composition for subcutaneous administration comprising bisphosphonic acids or their salts
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
SK2532004A3 (en) * 2001-12-21 2004-11-03 Procter & Gamble Method for the treatment of bone disorders
KR20120065435A (ko) * 2002-05-10 2012-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 골다공증 치료 및 예방용 비스포스폰산
SG174628A1 (en) * 2002-12-20 2011-10-28 Hoffmann La Roche High dose ibandronate formulation
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
PT1656386E (pt) * 2003-08-21 2010-03-05 Sun Pharmaceuticals Ind Ltd Processo para a preparação de compostos de ácido bifosfónico
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US7214818B2 (en) * 2004-10-29 2007-05-08 Hoffmann-La Roche Inc. Method for synthesizing bisphosphonate
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (en) * 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prevention and treatment of thromboembolic disorders
DE102005045518A1 (de) * 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
DE102005047558A1 (de) * 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
NZ567092A (en) 2005-10-04 2011-05-27 Bayer Schering Pharma Ag Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({ (5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005048824A1 (de) * 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien
DE102006051625A1 (de) * 2006-11-02 2008-05-08 Bayer Materialscience Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
PL2144919T3 (pl) * 2007-04-11 2016-05-31 Hoffmann La Roche Wieloetapowa synteza ibandronianu
US20130244995A1 (en) * 2010-11-26 2013-09-19 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
CN108289902B (zh) 2015-09-09 2022-05-20 清华大学 作为高效的疫苗佐剂的甲羟戊酸通路的抑制剂
CN111225672B (zh) 2017-10-16 2023-09-29 清华大学 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3365492D1 (en) * 1982-01-27 1986-10-02 Schering Ag Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
GB8419489D0 (en) * 1984-07-31 1984-09-05 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB8615916D0 (en) * 1986-06-30 1986-08-06 Amersham Int Plc Bone-seeking complexes of technetium-99m
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren

Also Published As

Publication number Publication date
US5002937A (en) 1991-03-26
IL90804A (en) 1994-04-12
NZ229787A (en) 1991-09-25
DE58903263D1 (de) 1993-02-25
IL90804A0 (en) 1990-01-18
DK327689D0 (da) 1989-06-30
PT91053B (pt) 1995-01-31
PT91053A (pt) 1990-02-08
DK327689A (da) 1990-01-06
JPH0256492A (ja) 1990-02-26
DE3822650A1 (de) 1990-02-01
CA1334409C (en) 1995-02-14
CN1039248A (zh) 1990-01-31
NO892762D0 (no) 1989-07-04
ZA895069B (en) 1990-04-25
HUT50842A (en) 1990-03-28
EP0350002B1 (de) 1993-01-13
ATE84538T1 (de) 1993-01-15
RU1823875C (ru) 1993-06-23
AU616283B2 (en) 1991-10-24
NO892762L (no) 1990-01-08
DD287508A5 (de) 1991-02-28
ES2046383T3 (es) 1994-02-01
FI893262A (fi) 1990-01-06
EP0350002A1 (de) 1990-01-10
AU3728789A (en) 1990-01-11
MX16658A (es) 1993-11-01
KR900001711A (ko) 1990-02-27
HU205127B (en) 1992-03-30
FI893262A0 (fi) 1989-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL158956B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu difosfonowego PL PL
FI87223B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat.
US4687767A (en) Certain 1-hydroxyethane, 1,1-di-phosphonic acid derivatives useful in treating calcium metabolism disturbances
US4017622A (en) Piperazine derivatives
US4971958A (en) Diphosphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions and methods
RU2115656C1 (ru) Производные фосфонянтарной кислоты и их фармакологически приемлемые соли и композиция на их основе
HU195829B (en) Process for preparing new diphosphonic acid derivatives further pharmaceutical compositions containing such compounds
CS265242B2 (en) Process for preparing new derivatives of phosphonic acid
US5635495A (en) Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories
KR100233986B1 (ko) 신규한 메틸렌비 스포스폰산 유도체
EP0473626B1 (de) Neue diphosphonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP3489830B2 (ja) 新規な非環式アミジン基含有ジフォスフォン酸誘導体、その製法及びこれらを含有する医薬品
CA2054520A1 (en) Antimanic phenoxymethylene bisphosphonate derivatives
JPH04275265A (ja) α−アミノ酸誘導体