JPS6058996A - ホスホノメチル化されたアミノ酸の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ホスホノメチル化さ！！たアミノ酸の製法に
関する。

〔従来の技術〕

ホスホノメチル化濱れたアミノ酸の訓１製については、
種々の方法がｖ：］示されてき〃。例え目５、Ｊ、Ｅ、
Ｆｒｕｎｚ　に対する米国性１１’ｒ１１４３．７　！
１９，７５８号及び第３，９７７，８６０号各明細責に
ｔＪ、、アミノ酸（グリシン）とクロロメチルホスホン
酸との反応によシ、Ｎ−ホスホノメチルグリシン（公知
の除冷性化合物）を調製することが示唆されている。し
かしながら、出発材料としてグリシン及びりｊｌ　ｊｌ
ｌツブルホスホン酸を使用して前記化合物を合成゛Ｊる
よりはむしろ、最近の特Ｗ「明細病（例Ａｌ」、Ｊ、Ｅ
、Ｄ。

Ｂａｒｔｏｎに対する米国特許第３，９２３，８７７号
及び第４，００８，２９６号各明細１１）ｔよ前ｎｉ１
のＦｒａｎｚに対する米国特許明細簀に記載のアゲロー
ブをやめ、安価であるとする別異の出発材料すなわちシ
アン化ナトリウム、塩化アンモニウム及びホルムアルデ
ヒドからＮ−ホスホノメチルグリシンを合成することを
示唆している。すなわち、ぞｉｌら出発材料を使用して
１．３．５−　）リンアノメチルへギザヒドロ−１，３
，５−）リアジンを作り、それと亜リン酸エステルとの
反応によってＮ−ボスボッメチルグリシノニトリルのエ
ステルを生成し、続いて加水分解を行なって所望の生成
物を得る。前記のＦｒａｎｚのアプローチにおいてＯ，
クロロメチルホスホン酸を予め調製しておく必９にがあ
ることを前記のＢａｒｔｏｎに対する特￥１明細ｔｔ：
Ｊ、ＩＦｌ摘しているが、Ｆｒａｎ；及びＢａｙｔｏｎ
に対するいすわの前記特許明細前においても、それを実
施する手段については一切議論も示唆もしていない。

〔問題点を解決するｔ（めの手段〕

本発明は、その最も広いＩ！！様においては、ノ・ロメ
チルホスポン酸の２ノ・ロダン化物と水とを反応させて
相当するノ・ロメチルホスホン酸を生成し、そして続い
てそのホスホン酸と所望のアミノ酸とを反応させて所望
の最終生成物を生成することを含む。

本発明は、特に好ましい態様においては、（ａ）　３ハ
ロゲン化リンとホルムアルデヒドとを反応させてノ・ロ
メチルホスホン酸の２ノ・ロダン化物を生成し、 （ｂ）　前記工程（、）の生成物と水とを上記のように
反応させてハロメチルホスホン酸を生成し、そし２て （ｃ）　前記のノ・ロメチルホスホン酸と所望のアミノ
酸とを反応させて選択し、たＮ−ホスホノメチル化され
たアミノ酸を得ることによる、ホスホノメチル化された
アミノ酸の調製を含む。

本発明方法の好ましい態様における第１の工程は、適当
な３ノ・ログン化すン好ましくＶｉ３塩化すンとホルム
アルデヒドとを反応させて式ＸＣＨ２Ｐ（０）Ｘ２ （式中、Ｘは塙素原子又ｔ」、臭素ＪＭ子、打１しくけ
塩素原子であることができる） で表わされるハロメチルホスポン酸の２ノ・ログン化物
を生成する。この反応は公知であり、錘々の公知文献に
記載され１いる。こｉｉら公知文献にｔよ、Ｊ、Ｌ、Ｖ
ａｎ　Ｗｌｎｋｌｅ等に刻する米国％Ｆｒ’ｆｅＢ２，
８７４，１８４号明細書、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔ
ｒａｃｔｓ＋　Ｖｏｌ、　４５＋１０１９１ｂ（１，９
５１）及びＶｏｗ、　４８．５６４（ｂｌ（１９５４）
。

Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７５＋　５７
３８−５７４０（［１５３）が含まｉ９る。−射に、前
記の反応は、ホルムアルデヒド１モル当り３ノ・口）ｆ
″／化リンすηくとも１．５モルを使用して温度１６０
〜：３００　Ｕで行なうことができる。前記の反応は、
適当なメートクレープ例えばニッケル製のものを使用し
て腐蝕間順の余地が拡大するこｈ　’ｒ、　Ｒ）ｊぎな
がらｎ・カニ〔πりえは約６４．７にｙ　／　Ｃ＋４　
’ｙ”　−シ’ＩＪ、（約！＋２（ｌ　ＰＩＩＩＫ　）
　ｉ　”’Ｃ〕で実施することが好ま「７い。Ｄ１望に
」す、前ｎｊ〕Ｊゾ応の終了時の間近に少邦の地側カ゛
ス番加えることによシ、所望のＰ＝０種（スピーシーズ
）から不均化反応機構によってｑ：成される望ましくな
いすべての低配化状態リン化合物を再酸化ゴることがで
きる。

次ニ、ハロメチルポスホン酸の２ハロゲン化物最も好１
しくは前記の第１工程によって得られる物と水とを反応
させて、式 ％式％（） （式中、Ｘは前記と回し意味である） で表わされる相当するハロメチルホスポン酸ヲ生成する
。前記の反応は、例えｔＪ、、前記第１工程から得られ
る反応混合物を徐々に充ｆｌフの水中に加えて、前記混
合物中に９まれている２・・ログン化生成物と反応させ
ることによシ実施することができる。この反応は約り℃
〜約１００℃の温度で行なうことができる。水の山：ｔ
よ、理論的に必塁なに−の約５〜３０倍が好ましい。こ
の方法の訂＃１１よ、Ｊ、Ｌ、Ｖａｎ　Ｗｊｎｋｌｅ等
に対する米国’Ｇ１Ｆｒ第２７１７４，１８４号明細■
に記載式れている。所望によシ、強酸例えはＨＣｌを水
中に存在させて、リンの望寸しくない酸化状態を有する
リン化合物の生１ｉｙ、を抑制することができる。

本発明方法の残シの部分ｔ」１、前記のＦ’ｒａｎｚに
対する特許明細型から一穀に公知であル、式％式％ （式中、Ｒは主鎖中に炭素原子１〜２０個を含む、置換
されていないか又り、置換ばれているアルキレン基であ
る） で表わされる選はハたアミノ酸とハロメチルポスポン酸
との反応を含むものである。Ｊ（■この代表的置換基と
しては、アルキル基（ＣＩ　−Ｃｓアルキル基）、アリ
ール基、アリールアルキル基及び窒素被素環式基（例え
は、ビロール、インドール、イミダゾール、プリン、ピ
リジン等力・ら肪導されたもの）が含まれる。好ましい
アミノ酸及び・・ロメチルホスホン酸はａ々の方法で利
用Ｊることができる０１つの方法は、アルカリ性条件−
ト（例えｔＪｐＨ９，５〜１０．５）において、ホスホ
ン酸をアミノ酸に徐々に、例えに１時Ｉ１１当シにおい
てアミノ酸反応体１モルに対しホスホン酸ル一応体０．
１〜０．５モルの割合で加えることによって前記の反応
を行なうものである。この反応の爪も好ましい態様にお
いては、両者ともそｈらのアルカリ金属塩の形である。

他の方法は、前記のアルカリ性条件下において、反応を
促進するのに充分な濃度のアミン窒素原子を有する水溶
性ポリアミン触媒の存在下で反応を行なうものである。

適当なポリアミン触媒の１つは、Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ社から商品名ＰｕｔｉｆｌｏｃＣ−３１として市販
されているものである。

〔実施例〕

以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。

例１ 約２２．８ｉ６ガロン）の耐腐蝕性オートクレーブを使
用してクロロメチルホスホン酸の２ハロダン化物を製造
した。フレーク状バラホルムアルテ゛ヒト（２，２７Ｋ
ｆ、純度９１％）を容器内に装入してからこれを密閉し
ｆｃ　ｏ容器を伶却しながら、３塙化リン５．４５Ｋｆ
ずつの２つの部分を、１３．６’Ｊ圧の穿索と共に容器
内に昇圧装入した。第１の部分を加えた彼で温度は１５
０℃から２００υの間で変化し、圧力は６．８気圧から
１３．６気ＦＪ−の間で変化した。第２の部分は、圧力
がピークに達１−５た後に加えた。次に反応器を２６５
℃に加熱【２、その温度で２．５時間保った。次に、反
応器内の内容物を収容タンク中へ移した。

材料は、先の手順から１稍された。冷却器及び受け器（
レシーバ−）を有し、ガラスで声打ちされた反応器内へ
、粗生成部４５．４Ｋｆを装入１．た。この反応器を冷
却した。合！ｌｌ　１．３ａｙ、の塩素を２．２７に７
の速度で加えた。温度が：３５〜４０Ｉユを越えた場合
には、塩素の添加速度を遅くした。塙累添加の終了後、
温度を７０℃に上げ、ＩＩ力をＪ　００　ｍｍ　ｒｉｇ
へ下りた。ｐｏｃｔ、を含む蒸留さＪ＋だ不純物を集め
た。圧力を１０朋Ｈｇへ枦゛下することによって、更に
不純物を蒸留した。蒸気と液体との温度差が１５℃の際
に、所望の生成物を年めた。生成物は約８２℃で蒸留し
た。

例２ 塩化水素的３５％と水とを含む水溶液！１００１１１１
を、冷却器と磁石スタラーとボッ［１爪針と追加漏斗と
水酸化ナトリウムドラッグへの出口とを備えた１０００
ｍ／の丸底三つ首フラスコへ加えた。このフラスコを７
０℃に加熱し、Ｕｌ、いて例１からのクロロメチルホス
ホン酸ジクロリド８４￥（０，５モル）を２０分間かけ
て加えた。加熱を２時間続け、加熱せずに混合物を一晩
かきまぜた。翌日、混合物を更に２時間７０℃に加熱し
１そして放置して３５℃に冷やした。混合物を回転＃縮
して固体（ラベンダー結晶）とした。その生成物の融点
は８４〜８６℃で耳Ｊｆｉｆよ６５２−であっ外。以下
の分析値から、所望の生成物Ｃ１Ｃ１１２Ｐ（０）　（
ＯＨ）２が存在することを確認した。’ｋＩＮＭＴＬ　
３．６５　ｐｐｍ（ｄ）　：”　ＰＮＭＲ＋１６．４　
（ｓｌｎｇｌｅｔ　）　−１Ｌｅｆ　：　Ｖｏｎ　Ｗａ
ｇｎｅｒ士１７．８　：　出発相和は検出−５ｉ＋なか
った。

先に使用したものと同じ型の装的中に、先に詳１°１シ
タクロロメチルホスホン酸６５．　Ｃ１ｆ　（（１，５
モル）とグリシン３７．５　ｆｆ　（０，５モル）と水
２００罰とを装入した。５０％水酸化プトリウム水溶液
を加えることによシ、溶液のｐＨを１０１ｃ調部した。

これＫよって溶液は６５℃まで加熱され、次に１．５時
間かけて前記溶液を９８℃に加熱した。凡応溶液を次の
７日間に亘シ、９８〜１０４℃に、断続的に合計２２時
間加熱した。必要により、５０％水酸化ナトリウムを加
えてｐＨを１０に調整した。５０％水酸化ナトリウムを
合ｆ１１’　８８　ｍｌ使用し７た。反応溶液を冷やし
ながら、これに濃塩酸９５ｍ／を加えた。

熱水浴及び水アスピレータパキ・−ムによシ、前記反応
混合物を蒸発乾固ｊ、た。結晶ｆ１生成物を濃塩酸１０
０ｄによシ室温で２時間熟成（ダイジェスト）シた。次
に、生成物溶液から粒状固体を炉別した。熱水浴及び水
アスビレータパ４−ニームによって溶液から液体を除き
、ゴム状固体８７．２　Ｆを得た。エタノールを加えて
加熱することにより、固体を水から沈澱させた。次に混
合物を？Ｃ却し、生成物を炉別してエタノールで洗った
。生成物を真空デシケーク中で乾かすと、１１１ｉ論＋
１５／、聾ｆｉｒ＋の３１％にあたる２７．０７が得ら
れた。

プロトン及び”ＩＩＮＭＩＬ　３．３　ｔ’ｉ　ｐｐｒ
ｎ　（ｄｏｕｂｌｅｔ）及び４．１　ｐｐｍ（ｓｉｎｇ
ｌｅｔ）　：　ＰＮＭＩＩ　−ｔ−８７ｐｐｍ　。

質量分析法によってボスボッメチルグリシン措造及ヒビ
ス（ホスホノメチル）グリシン不Ｎ物を確認した。滴定
及びＩＲもホスホノメチルグリシンの生成を支持した。

生成物と真正←ａｕｔｈｅｎｔＩｅ　）なホスホノメチ
ルグリシンとのイオン交換高圧液体クロマトグラフィー
によりて前記生成物の形成が確認された。

例３ 本例においては、例２で使用したものと同じ型の装置を
使用した。＃塩酸（３７，５１１Ｃ１）　５００　ｍｌ
！を７０℃に力１１熱した。次に、この加熱された酸に
、クロロメチルホスホン酸ジクロリド８４ｉ（０，５モ
ル）を満願した。この添加を約２０分間で終わらせ、７
５へ８５℃の温良をｙｊに１時間紐持した。

得られた混合物を冷却し、窒素ガス下で一晩放飼した。

翌日、８０〜８５℃で約３時間加熱を再び行った。混合
物を４０℃に冷やし、熱水浴で回転濃縮しで結晶性固体
とした。このＰ・１体をフラスコから取出して空気乾燥
し、た。耳Ｍは６５．２５ＦでおったＯ 例２で使用したものと同じ型の装閑中へ、約５０℃に温
めた５０％水酸化ナトリウム水溶液２４ｉ（１５，７ｄ
す庁わち０．３−Ｔ：　／ｌ−）を装入した。

この溶液にグリシン（７，５７′）′／Ｊわち０１モル
）を加えた。クロロメチルホスホン酸（１：４．０５Ｖ
すなわち０．１モル）を加えると、中１１１熱ｔ（よっ
て温度が１１０℃に上がった。加熱を中止［７て溶液を
かきまぜた。フラスコの内容物を９０℃に冷やし、温度
を９０〜１１０℃に糾持するために加熱を繰返した。５
０％水酸化ナトリウノ・を加えることにより、溶液のｐ
Ｈ’　Ｑ　ｌ　Ｏ〜１１に保った。反応時間は、３日間
に亘って合計２０時間で々）っｋ。フラスコの内容物を
、重さ４１．５ｆ！−の粘性の５・る半固体に濃縮した
。

前記の半固体を塩酸で酸性化し、熱水浴を使い真空濃縮
した。得られた白色固体を」濃塩酸１５ｏＩＩＩｌ中の
スラリーであった。不溶性塩化ナトリウノ・をｐ去し、
空気乾燥して重さ３３．４ｆ／の固体を得た。

ｐ液を回転蒸発器で濃縮して、Ｍ鯖１８．６ｙの透明こ
はく色を有する粘性油とした。このＩ料を８０〜９０％
エタノールから結晶化することはできなかった。少量（
１，５ｆ〕の化合物がアセトン−水から再結晶された。

アセトン−水上清溶液を濃縮して個体生成物８．５ｙを
得た。イオン交換高圧液体クロマトグラフィーにより、
沈澱物及び濃縮液の両方に所望の生成物が存在すること
を確認した。

例４ 例２で使用したものと同様な装備を有する２５０ｍ１の
丸底フラスコ中に、グリシン７．５１ｉ’４０．１モル
）と例３の最初の部分でＦＡＮされたクロロメチルポス
ホン酸１３．５ｙ（０，１モル）とを装入した。

５０％水酸化ナトリウム溶液（２４ｆ、　０．３モル、
１５．７肩１）を攪拌下に徐々に加えた。中和熱によっ
て温度が６５℃に上がった。９０℃への加熱を開始し、
その温度を約１４．５時間攪拌丁で維持した。５０％水
酸化ナトリウムを加えることにより、ｐＨを９〜１０に
維持した。反応は数日間に亘って実施した。

反応混合物を水浴中で冷やし、濃塩酸２５１／までで酸
性化してｐｕを約１〜２ヘー「けた。得られた液体組成
物を熱水の熱で真空下で濃縮して固体とした。得られた
固体を、真空オーブン中で３時間８０℃で乾燥した。生
成部の順組ｊ約４０．４２−であった。イオン交換高圧
液体クロ°−ｒ１グラフィーによって１３．７％ホスホ
ノメチルグリシンであることが分析された。これはＪｌ
′ｌＩ論収縮値の３３％に相当する◇ 前記の各実施例は本発明の限定の態様を説明することだ
けを目的とするものであり、本発明を限定するものでは
ない。本発明の範囲ｔ」−１前記の特許請求の範囲に基
づいて定めるべきである。

本明細書において、「アミノ酸」及び１−ノ・ロメチル
ホスホン酸」とは、遊離酸たりてなく、所望の反応を実
施するのに使用することのできるそれらの塩（例えばア
ルカリ金属塩及びアンモニウム塩）を含むものである。

同様に、［−ホスホノメチル化されたアミノ酸」とは、
反応体が遊離酸の形又は塩の形である場合のイれぞｉｌ
から形成される相当する生成物を含むものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）　ハロメチルホスホン酸の２ハロゲン化物と
   水とを反応させてハロメチルホスポン酸を生成し、 （ｂ）ソのハロメチルホスホン酸とアミノ酸とを反応さ
   せてホスホノメチル化されたアミノ酸を生成する ことから成る、ホスホノメチル化されたアミノ酸の製法
   。 ２、前記工程（ａ）において、２ハロケ゛ン化物がクロ
   ロメチルホスホン酸の２填化物であシ、ハロメチルホス
   ホン酸がクロロメチルポスポン酸テある特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３　前記のアミノ酸が式 ％式％ （式中、Ｒは主鎖中に玖素原子１〜１０個をもつ、置換
   されていないか又は置換されているアルキレン基である
   ） で表わされる化合物でちる特ｎ′「請求の範囲第１項記
   載の方法。 ４、前記のアミノ酸がグリシンである牡詐請求の範囲第
   １項記載の方法。 ５、前記のアミノ酸が式 ％式％ （式中、Ｒは主鎖中に炭素原子１〜１０個をもつ、置換
   されてい々いか又は置換芒ｉ１ているアルキレン基であ
   る） で表わされる化合物である特１！’ｒ　請求の範囲第２
   項記載の方法。 ６、　前記のアミノ酸がグリシンである特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 ７、（ａ）　３ハロゲン化リンとホルムアルデヒドとを
   反応させてハロメチルホスホン酸の２ノ・ロダン化物を
   生成し、 （ｂ）　そのハロメチルホスホン酸の２ハロゲン化物と
   水とを反応させてハロメチルホスホン酸を生成し、そし
   て （ｃ）　（−のハロメチルホスホン酸とアミノ酸とを反
   応させてホスホノメチル化されたアミノ酸を生成する ことから成る、ホスホノメチル化されたアミノ酸の製法
   。 ８、前記工程（ｂ）において、２ノ・ロダン化物がクロ
   ロメチルホスポン酸の２塩化物であり、ノ・ロメチルホ
   スホン酸がクロロメチルホスホン酸である特許請求の範
   囲第７項記載の方法。 ９、　前記のアミノ酸が式 ％式％ （式中、Ｒは主鎖中に炭素原子１〜１０個をもつ、置換
   されていないか又は置換されているアルキレン基である
   ） で表わさｔする化合物である特許請求の範セ１１第７項
   記載の方法。 １０　前記のアミノ酸がグリシンである特許請求の範囲
   第７項記載の方法。 １１、前記のアミノ酸が式 ％式％ （式中、Ｒは主鎖中に炭素原子１〜１０個をもつ、置換
   されていないか又は置換悼れているアルキレン基である
   ） で表わさｉｌ、る化合物である特１’ｌ’ｌ’　請求の
   範囲第８項記載の方法。 １２、前記のアミノ酸がグリ７ンである４’ｒ　請求の
   範囲第８項記載の方法。