JPS63239291A - 新規ヘテロ環置換ジホスホネート化合物、医薬組成物並びにカルシウム及びリン酸代謝異常の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、ジホスホネート部分が窒素含有六員ヘテロ環
、好ましくはピペリジン環中の炭素原子に結合せしめら
れている新規ヘテロ環置換ｇｅｍ（ｇｅｍｌｎａｌ）−
ジホスホネート化合物類に関する。

本発明は更に、これらの新規化合物を含有した医薬組成
物に関する。最後に、本発明は、本発明の化合物又は医
薬組成物を用いることによる、カルシウム及びリン酸代
謝異常に特徴がある疾患の治療又は予防方法に関する。

温血動物で発症しうるいくつかの病状は、カルシウム及
びリン酸代謝異常を伴う。このような病状は、２つのカ
テゴリーに大別される。

１、　骨粗垢症及びベージェット症のような、全身的も
しくは特定的骨損失に至るカルシウム及びリン酸の異常
流動又は体液中におけるカルシウム及びリン酸の過度の
高レベルによって特徴付けられる病状。かかる病状は本
明細書において時々病的硬組織脱無機質化と呼ばれてい
る。

２、　関節炎のように体内で異常なカルシウム及びリン
酸の沈着を引き起こすか又はそれに帰因する病状。これ
らの病状は本明細書において時々病的石灰沈着と呼ばれ
ている。

様々なポリホスホン酸誘導体が、カルシウム及びリン酸
代謝異常を伴う疾患の治療及び予防用として提案されて
きた。例えば、１９７２年８月８１」付で発行されたフ
ランシス（Ｐｒａｎｃｉｓ　）の米国特許第３，６８３
，０８０号明細書は、ポリホスホネート類、特にエタン
−１−ヒドロキシ−１゜１−ジホスホン酸（”ＥＨＤＰ
’　）のようなジホスホネート類を含有する組成物、並
びに動物組織におけるるカルシウム及びリン酸の異常な
沈着及び流動を阻止するそれらの用法について開示して
おり；１９８０年１０月２８日付で発行されたフランシ
スの米国特許第４．２３０，７００号明細書は、シクロ
アルキル置換ヒドロキシエタンジホスホネート類及びビ
タミンＤ様化合物を含有する動物組織のリン酸カルシウ
ム流動阻害用組成物について開示しており、１９８１年
５月１２日付で発行されたプラム（１３１ｕ＋ｗ）らの
米国特許第４．２６７．１０８号明細書は、動物体内に
おける難溶性カルシウム塩の異常沈着又は溶解に関連す
る疾患の治療のために使用されると述べられている２′
　−ピロリジン−１−ヒドロキシメタン−１，１−ジホ
スホン酸について開示しており；１９８４年２月１５日
付で公開されたサノフィ・ニス・ニー（Ｓａｎｏｆ’ｉ
、　Ｓ、Ａ、）の欧州特許出願公開第１００，７１８号
明細書は、関節炎のような炎症性疾患を治療するために
使用されると述べられているピリジン置換チオアルカン
ジホスホネート類について開示しており、１９８６年２
月５日付で公開されたベーリンガー・マンハイム社（Ｂ
ｏｃｈｒｌｎｇｃｒ　Ｍａｎｍｈｅｌｓ　ＧｓｂＨ）の
欧州特許出願公開第１７０，２２８号明細書は、カルシ
ウム代謝障害を治療するために使用されると述べられて
いるピリジン置換長鎖アルカンジホスホネート類につい
て開示しており二更に、１９８６年７月２日付で公開さ
れたベネディクト（ＢｅｎｅｄｌｃＬ）及びパーキンス
（Ｐｅｒｋｌｎｓ　）の欧州特許出願公開第１８６．４
０５号明細書は、カルシウム及びリン酸代謝異常で特徴
付けられる疾患を治療するために使用されると述べられ
いるピリジン置換ジホスホネート類について開示してい
る。すべてのこれら特許及び出願の開示は、参考のため
そっくりそのまま本明細書に組込まれる。

更に、ウンタースパン、ヨーロピアン・ジャーナル・オ
ブ・ヌクレア・メディシン、第１＠、第３号、第１５１
−１５４頁、１９７６年（Ｕｎｔｅｒｓｐａｎｎ、　Ｅ
ｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｔ　ｏｒ　Ｎｕｃｌｅａ
ｒＭｅｄｉｃｉｎｅ、　ｌ　（３）、　ｐｐ、１５１−
１５４　（１９７Ｂ））及びウンタースパン、フオルト
ラツサムル・ヌクレアメト・シンポ、第１２回、開催日
１９７５年、第２４１−２４８頁（１９７６年二編集者
クラウス・シュワルツ）　　（Ｕｎｔｅｒｓｐａｎｎ、
　Ｖｏｒｔｒａｇｓｓａａ＋ｓｌ。

−Ｎｕｋｌｃａｒａ＋ｅｄ、　Ｓｙａ＋ｐ、　１２ｔｈ
、　Ｍｅｅｔｉｎｇ　Ｄａｔｅ　１９７５゜ｐｐ　２４
１−２４８　（１９７８＋　Ｋｌａｕｓ　Ｓｃｈｗａｒ
ｔｚ、　Ｅｄｉｔｏｒ）　）は、テクネチウム−標識可
能性及び骨シンチグラフィー適合性に関して、Ｎ−ピペ
リジニル−メタン−ジホスホン酸（本発明の化合物と構
造的に類似した化合物）とＥＨＤＰ等の他のジホスホネ
ート化合物とを比較している。これらの研究から得られ
たデータは、この化合物がＥＨＤＰ以下の骨格活性でし
かないことを示している。更に、ランデツク及びとナス
、ストマトロジーＤＤＲ，第３０巻、第３号、第１６９
−１７５頁、１９８０年（（Ｌａｎｄｅｃｋ　ａｎｄ　
Ｂｌｎｕｓ、　Ｓｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ　ＤＤＲ，３０
（３）　ｐｐ１８９−１７５　（１９８０））は、ハム
スター門歯の大きさ及び構造に関するあるジホスホネー
ト類非経口投与の効果について研究するために同様の化
合物を使用していた。門歯の無機質化効果は、この化合
物で処理されたハムスターにおいてほとんど又は全く観
察されなかった。

驚くべきことに、窒素含有六員ヘテロ環（好ましくはピ
ペリジン環）中の炭素原子に結合したジホスホネート部
分を有する本発明のヘテロ環置換換ジホスホネート化合
物は有効な抗性吸収活性を有することが発見された。こ
の活性はＥＨＤＰよりも有意に高い。このように、骨代
謝性疾患のためのジホスホネート類の使用に関する上記
及び他の多数の研究にもかかわらず、有効な新規付活性
剤に関する必要性がなおも存在している。したがって、
有効な骨吸収阻害剤たる新規な骨店性ジホスホネート化
合物を提供することが、本発明の目的である。カルシウ
ム及びリン酸代謝異常の治療及びｒ防のために使用され
る医薬組成物を提供することが、本発明のもう１つの目
的である。更に、ヒト又はより下等の動物においてカル
シウム及びリン酸代謝異常によって特徴付けられる疾患
の治療又は予防方法を提供することが、本発明の目的で
ある。

本発明のこれらの及び他の目的は、以下の本発明の詳細
な開示から明らかとなるであろう。

発明の要旨 本発明は、ジホスホネート置換炭素原子部分が窒素含有
六員ヘテロ環、好ましくはピペリジン環中の炭素原子に
結合せしめられている、ヘテロ環置換ジホスホン酸類、
並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類に関す
る。これら化合物は下記一般構造を有する： この一般構造において、Ｚはピペリジニル、ジアジニル
及びトリアジニルから選択される窒素含有六員ヘテロ環
部分である（好ましくは、Ｚはピペリジニルである）。

更に、ｍＳｎ及びｍ＋ｎは約０〜約１０であり（好まし
くは、ｍ＋ｎは０．１又は２である）、Ｑは共有結合又
は酸素、イオウ及び窒素からなる群より選択される部分
である。

更に、この一般構造において、各Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は
それぞれ独立して様々な置換基から選択されるが、最も
好ましいＲ１は水素、ヒドロキシ及びアミノであり、最
も好ましいＲ２は水素であり；最も好ましいＲ３は水素
及びメチルである。最後に、この一般構造において、Ｑ
含有鎖はヘテロ環の窒素原子上においてはヘテロ環と結
合していない。

本発明は更に、有効量の本発明の化合物及び薬学上許容
される担体を含有する医薬組成物に関する。最後に、本
発明はヒト又はより下等の動物においてカルシウム及び
リン酸代謝異常により特徴付けられる病的状態を治療又
は予防するための方法に関する。この方法は、かかる治
療を要するヒト又はより下等な動物に、本発明の化合物
又は組成物の安全有効量を投与することからなる。

本発明の化合物は、ジホスホン酸含有炭素原子が窒素含
有六員ヘテロ環、好ましくはピペリジン環中の炭素原子
に結合している、ヘテロ環置換ジホスホン酸類、並びに
その薬学上許容される塩類及びエステル類である。ジホ
スホン酸含有炭素原子とヘテロ環との結合は、共有結合
（好ましくは単結合）を介する直接的なものであっても
、又は約１〜約１０の原子鎖によるものであってもよい
。

結合が結合鎖を介する場合には、この鎖は、すべて炭素
原子、窒素原子もしくは窒素含有鎖、酸素原子もしくは
酸素含有鎖、又はイオウ原子もしくはイオウ含有鎖であ
る。結合鎖中の炭素及び窒素原子はそれぞれ独立に、非
置換であるか又はメチル、エチルもしくはプロピルから
選択される１以上の置換基で置換されている。鎖中にお
いては、非置換の炭素及び窒素原子が好ましい。更に、
長さが１原子の鎖、即ち−ＣＨ２−１−ＮＨ−１−８−
及び−Ｏ−も好ましい。

結合鎖中のイオウ、窒素又は酸素原子がペテロ環に結合
せしめられている化合物の場合、このイオウ、窒素又は
酸素原子は環窒素原子に直接結合していない炭素原子上
で環と結合していることが好ましい。結合鎖中の窒素原
子かヘテロ環に結合せしめられている化合物において、
この窒素原子かヘテロ環中の窒素原子に直接結合した炭
素原子と結合している場合には、これらの化合物はイリ
デン（ｙｌｉｄｃｎ）構造（以下で更に十分に記載され
ている）をとる。

ホスホネート基を含有している炭素原子は、非置換（即
ち、水素原子）であるか又は置換されている。更に、ヘ
テロ環中の炭素原子は非置換であるか、又は１以上の置
換基でそれぞれ独立して置換されている。ヘテロ環中の
窒素原子は非置換であるか又は置換されている。

以上のように、本発明のヘテロ環置換ジホスホン酸類、
並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類は、窒
素含有六員ヘテロ環で置換されており、下記一般構造を
有する： この一般構造において、Ｚはピペリジニル、ジアジニル
〔例えば、１，２−ジアジニル、１．３−ジアジニル、
１，４−ジアジニル（ピペラジニルとしても知られる）
〕及びトリアジニル（例えば、１．２．４−トリアジニ
ル、１，３．５−トリアジニル）から選択される窒素含
有六員ヘテロ環部分であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑｓｍ
及びｎは下記と同義である。好ましいＺは、ピペリジニ
ル、１．３−ジアジニル及び１．４−ジアジニルから選
択される。最も好ましいＺはピペリジニルである。

本発明において好ましいピペリジン置換ジホスホン酸類
、並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類は下
記一般構造を有する： この一般構造において、Ｑは共有結合（好ましくは、単
結合）又は酸素、−ＮＲ２−もしくはイオウから選択さ
れる部分である。更に、ｍＳｎ及びｍ　＋　ｎは約０〜
約１０の整数であるが、Ｑが酸素、イオウ又は−ＮＲ−
−である場合にはｍ＋ｎは０又は１が好ましい（ｍが０
で、ｎが０又は１であることが更に好ましい）、Ｑが共
有結合である場合にはｍ＋ｎは０．１又は２が好ましい
。各Ｒ２部分はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル
及びプロピルから選択される。各Ｒ−は水素又はメチル
であることが好ましく、すべてのＲ−は水素であること
が最も好ましい。

Ｒ１部分は、水素；ハロゲン；約１〜約６の炭素原子を
有するアルキル；フェニル；べ゛ンジル；ヒドロキシ、
及び約１〜約６の炭素原子を有するカルボン酸から誘導
されるそのエステル；非置換アミノ、及び約１〜約６の
炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるそのアミド
；約１〜約６の炭素原子を有する１つのアルキル基で置
換されたアミノ、及び約１〜約６の炭素原子を有するカ
ルボン酸から誘導されるそのアミド；約１〜約６の炭素
原子を有する２つのアルキル基でそれぞれ独立して置換
されたアミノ；約１〜約６の炭素原子を有する３つのア
ルキル基でそれぞれ独立して置換されたアンモニウム；
−ＣＯ２ａ、その薬学上許容される塩類、約１〜約６の
炭素原子を有するアルコール類から誘導されるそのエス
テル、その非置換アミド、及び約１〜約６の炭素原子を
有する１もしくは２つのアルキル基で置換されたそのア
ミド；並びにそれらの組合せから選択される。

しかしながら、ｎが０でかつＱが酸素、イオウもしくは
窒素である場合には、Ｒ１は水素；約１〜約６の炭素原
子を有するアルキル；フェニル；ベンジル；−Ｃｏ２Ｈ
，その薬学上許容される塩類、約１〜約６の炭素原子を
有する゛アルコール類から誘導されるそのエステル、そ
の非置換アミド、及び約１〜約６の炭素原子を有する１
もしくは２つのアルキル基で置換されたそのアミド；並
びにそれらの組合せから選択される。

好ましいＲ１は、水素、クロロ、メチル、エチル、ヒド
ロキシ、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、
Ｎ−ジメチル）アミノ、−Ｃｏ２Ｈ及びその薬学上許容
される塩類、−ＣＯ２ＣＨ３並びに−ＣＯＮＨ２から選
択される。更に好ましいＲ１は、水素、メチル、クロロ
、アミノ及びヒドロキシから選択される。最も好ましい
Ｒ１は水素、ヒドロキシ及びアミノである。

本発明の化合物におけるヘテロ環は、非置換であるか、
又は炭素原子上１以上のＲ゛３置換基でそれぞれ独立し
て置換されている。下記イリデン構造の場合を除き、ヘ
テロ環は完全に飽和されており、Ｒ３置換基はヘテロ環
中のいずれの炭素原子にも結合することができる。した
がって、前記一般構造において、ヘテロ環中の炭素原子
における利用可能なすべての結合手は、Ｒ３置換基、好
ましくは水素と結合してにる。

以上のように、Ｒ３部分は、水素；ノ１０ゲン；約１〜
約３の炭素原子を有するアルキル；非置換アミノ、及び
約１〜約３の炭素原子を有するカルボン酸から誘導され
るそのアミド；約１〜約３の炭素原子を有する１つのア
ルキル基で置換されたアミノ、及び約１〜約３の炭素原
子を有するカルボン酸から誘導されるそのアミド；約１
〜約３の炭素原子を有する２つのアルキル基でそれぞれ
独立して置換されたアミノ；約１〜約３の炭素原子を有
する３つのアルキル基でそれぞれ独立して置換されたア
ンモニウム；ヒドロキシ、又は約１〜約３の炭素原子を
有するカルボン酸から誘導されるそのエステル；約１〜
約３の炭素原子を有するエーテル；−Ｃｏ２Ｈ，その薬
学上許容される塩類、約１〜約３の炭素原子を有するア
ルコール類から誘導されるそのエステル、その非置換ア
ミド、及び約１〜約３の炭素原子を有する１もしくは２
つのアルキル基で置換されたそのアミド；ニトロ：並び
にそれらの組合せからそれぞれ独立して選択される１以
上の置換基である。

好ましいＲ３は、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、
非置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ、Ｎ−ジメ
チル）アミノ、クロロ、メトキシ、エトキシ、ニトロ、
−Ｃｏ２Ｈ及びその薬学上許容される塩類、−Ｃｏ　　
ＣＨ−ＣＯＮＨ２並２　　３ゝ びにそれらの組合せからそれぞれ独立して選択される１
もしくは２つの置換基である。更に好ましいＲ３は、水
素、メチル、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ及
びそれらの組合せからそれぞれ独立して選択される１も
しくは２つの置換基である。最も好ましいＲ３は、水素
及びメチルからそれぞれ独立して選択される１もしくは
２つの置換基である。

更に、前記一般構造において、ｍが０でＱが酸素、窒素
又はイオウである場合には、Ｑ部分とヘテロ環との結合
は好ましくは下記のように制限される。Ｑ部分はヘテロ
環中の窒素原子に直接結合していない炭素原子上で（例
えば、窒素原子を環の１ｌｌｉＬとした場合にピペリジ
ン環の３．４又は５位で）ヘテロ環に結合しているが、
但しＱが窒素である場合にはＱはイリデン構造によって
ヘテロ環に結合していてもよい。イリデン構造を有する
本発明の化合物は、ヘテロ環の一部としてＮ−Ｃ−Ｎ化
学結合部分を有する。

本発明の好ましいピペリジン置換ジホスホン酸化合物の
場合として、ピペリジニリデン構造は下記−殻構造のう
ぢいずれであってもよい：Ｎ−Ｒ一部分がＮ−である場
合には、これらの構造は平衡状態にあることが好ましい
。

更に、ジアジニル置換ジホスホン酸類のように、２以上
の窒素原子をＨするヘテロ環置換ジホスホン酸類の場合
には、イリデン構造は同一炭素原子上に結合する３つの
窒素原子を有していてもよい。

したがって、これらの化合物は、下記Ｎ−（２’−（１
’　、３’　　−ジアジニリデン）〕アミノメタンジホ
スホネートのイリデン構造のようなイリデン構造を有す
ることができる： この化合物はおそらく、上記構造及びＮＣ二重結合が可
能な他の２つの構造の平衡混合物であろう。

更に詳しくは、本発明のピペリジン置換ジホスホン酸類
、並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類は、
下記−殻構造を有する：（上記式中、ｍ、ｎ、ｍ＋ｎ、
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は前記と同義である） 本発明の好ましいピペリジン置換ジホスホン酸類、並び
にその薬学上許容される塩類及びエステル類は、下記−
殻構造を有する： 〔上記式中、ｎは０．１又は２であり、好ましくはｎは
０又は１であり、最も好ましくはｎは１である；Ｒ１は
水素、メチル、クロロ、アミノ又はヒドロキシである；
Ｒ−はヒドロキシ又はメチルク であり、好ましいＲ−は水素である；Ｒ３は水素、メチ
ル、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロキシ及びそれら
の組合せからそれぞれ独立して選択される１もしくは２
つの置換基であり、最も好ましいＲ３は水素又はメチル
である〕 〔上記３つの構造にお−５）て、ｎは０又は１であり；
ｎが１である場合にはＲ１は水素、メチル、クロロ、ア
ミノ又はヒドロキシであり、ｎが０である場合にはＲ１
は水素又はメチルであって、ｎが０でＲ１が水素である
場合が最も好ましい；Ｒ−は水素又はメチルであり、好
ましいＲ″は水素である。Ｒ３は水素、メチル、アミ八
り口口、メトキシ、ヒドロキシ及びそれらの組合せから
なる群よりそれぞれ独立して選択される１もしくは２つ
の置換基であって、最も好ましいＲ３は水素又はメチル
である〕 本発明の化合物として好ましいビペリジニリデン構造は
下記のとおりである： 〔上記式中、Ｒ２は水素又はメチルから選択され、好ま
しいＲは水素である；Ｒ３は水素、メチル、アミノ、ク
ロロ、メトキシ、ヒドロキシ及びそれらの組合せからな
る群よりそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの
置換基であって、最も好ましいＲ３は水素又はメチルで
ある〕 本明細書において用いられる“アルキル”という語は、
直鎖又は分岐鎖であってかつ飽和、モノ不飽和又は又は
ポリ不飽和である炭素含有鎖を意味する。好ましくは飽
和アルキル基である。更に、前記アルキル、フェニル及
びベンジル置換基は非置換であることが好ましいが、こ
れらの基自体は様々な置換基（例えば、メチル、エチル
、プロピル、置換もしくは非置換アミノ、カルボキシ、
ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ハロゲン）で置換さ
れていてもよく、これらも本発明の範囲内に属すると考
えられる。

本明細書で用いられる“薬学上許容される塩類及びエス
テル類”とは、誘導源の酸型と同様の一般的な薬理学的
性質を有しかつ毒性面で許容することができきるジホス
ホネート化合物の加水分解可能な・エステル類及び塩類
を意味する。薬学上許容される塩としては、アルキル金
属（ナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（カ
ルシウム及びマグネシウム）、無毒性重金属（スズ及び
インジウム）、並びにアンモニウム及び低分子量置換ア
ンモニウム（七ノー、ジー及びトリエタノールアミン）
の塩がある。好ましい化合物はナトリウム、カリウム及
びアンモニウム塩である。

本発明の具体的な化合物例としては： （２′　−ピペリジニル）メタンジスルホン酸；（３′
　　−ピペリジニル）メタンジホスホン酸；（４′　−
ピペリジニル）メタンジホスホン酸；２−　（２′−ピ
ペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸； ２−（３’−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
ン酸； ２−（４’−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
ン酸； ２・　（２′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン
−１，１−ジホスホン酸； ２−（３’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； ２−（４’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； ２−　　（２’　　−（３’　メチル）ピペリジニル〕
エタンー１．１−ジホスホン酸； ２−　　（２’　　−（５’　　−メチル）ピペリジニ
ル〕エタンー１，１−ジホスホン酸； ２−　　（２’　　−（３’−メチル）ピペリジニルツ
ー１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；３−
（２’−ピペリジニル）プロパン−１，１−ジホスホン
酸； ３−（３’−ピペリジニル）プロパン−１，１−ジホス
ホン酸； ３−（４’−ピペリジニル）プロパン−１，１−ジホス
ホン酸； ３−（２’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸； ３−（３’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸； ３−（４’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸； ３−（２’−ピペリジニル）プロパン−２，２−ジホス
ホン酸； ３−（３’−ピペリジニル）プロパン−２，２−ジホス
ホン酸； ３−（４’−ピペリジニル）プロパン−２，２−ジホス
ホン酸； ２−　　（２’　　−（Ｎ−メチル）ピペリジニル〕　
−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；２−
（２’−ピペリジニル）−１−アミノエタン−１，１−
ジホスホン酸； ２−（３’−ピペリジニル）−１−アミノエタン−１，
１−ジホスホン酸： ２−（４’−ピペリジニル）−１−アミノエタン−１，
１−ジホスホン酸： ２−　　［２’　　−（３’−メチル）ピペリジニル〕
−１−アミノエタン−９１−ジホスホン酸；２−（２’
−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−
ジホスホン酸； ３−（２’　　−ピペリジニル）プロピオン酸−２゜２
−ジホスホン酸； ２−（２’−ピペリジニル）−１−（Ｎ−メチル）アミ
ノエタン−１，１−ジホスホン酸；４−（２’−ピペリ
ジニル）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン
酸； ２−　　［２’　　−（５’−アミノ）ピペリジニル〕
＝１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；２−
　　（２’　　−（３’　　−エチル）ピペリジニルツ
ー１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；２−
　　［２’　　−（３’　　−力ルボキシ）ピペリジニ
ルツー１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸； ２−　　（２’　　−（５’　　−力ルボキシ）ピペリ
ジニルツー１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン
酸； ２−　　（２’　　−（１’　、４’　　−ジアジニル
）〕〕エタンー１，１−ジスホン酸 ；−（２’　　−（１’　、４’−ジアジニル）〕−〕
１−ヒドロキシエタンー１，１−ジホスホン酸２−　　
（２’　　−（１’　、３’　　−ジアジニル）〕〕エ
タンー１．１−ジホスホン酸 ；−（３’　　−（１’、３’　　−ジアジニル）〕〕
エタンー１，１−ジホスホン酸 ；−（２’　　−ピペリジニリデン）アミノメタンジホ
スホン酸； Ｎ−（３’　　−ピペリジニル）アミノメタンジホスホ
ン酸； Ｎ−（４’　　−ピペリジニル）アミノメタンジホスホ
ン酸： Ｎ−（２’　　−（３’　メチル）ビペリジニリデン〕
アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−（２’　　−（５’　メチル）ピペリジニリデン〕
アミノメタンジホスホン酸； ２−　　（Ｎ−（２’　　−ピペリジニリデン）アミノ
コエタン−１，１−ジホスホン酸； １−　（Ｎ−（２’　　−ピペリジニリデン）アミノコ
エタン−１，１−ジホスホン酸； Ｎ−（２’　　−（１’　、３’　　−ジアジニリデン
）〕アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−［２’　　−（１’　、４’　　−ジアジニリデン
）］アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−（２’　　−（１’　、３’　、５’　　−）リア
ジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸；Ｎ−（４’
　　−（１’　、２’　　−ジアジニル）〕アミノメタ
ンジホスホン酸； ０−（３’　　−ピペリジニル）オキサメタンジホスホ
ン酸； ０−（４’　　−ピペリジニル）オキサメタンジホスホ
ン酸； ２’−（０−（３’　　−ピペリジニル）オキサ〕エタ
ンー１．１−ジホスホン酸； １−　　（０−（３’　　−ピペリジニル）オキサ〕エ
タンー１．１−ジホスホン酸； ０−　　［４’　　−（１’　、２’　　−ジアジニル
）］オキサメタンジホスホン酸； ５−（３’　　−ピペリジニル）チオメタンジホスホン
酸； ５−（４’　　−ピペリジニル）チオメタンジホスホン
酸； ２−　　（Ｓ−（３’　　−ピペリジニル）チオ〕エタ
ンー１．１−ジホスホン酸； １−　　（Ｓ−（３’　　−ピペリジニル）チオ〕エタ
ンー１，１−ジホスホン酸； Ｓ−［４’　　−（１’　、２’　　−ジアジニル）チ
オメタンジホスホン酸； 並びにそれらの薬学上許容される塩類及びエステル類が
ある。

本発明の好ましい化合物としては、 ２−（２’−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
ン酸： ２−（３’−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
ン酸； ２−（４’−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
ン酸； ２−（２’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； ２−（３’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； ２−（４’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； ２−　　［２’　　−（３’　メチル）ピペリジニル〕
エタンー１．１−ジホスホン酸； ２−　　（２’　　−（５’　　−メチル）ピペリジニ
ル〕エタンー１，１−ジホスホン酸； ２−　　［２’　　−（３’−メチル）ピペリジニル〕
−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；３−
（２’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン−１
，１−ジホスホン酸； ３−（３’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン
−１，１−ジホスホン酸； Ｎ−（２’　　−（３’−メチル）ビペリジニリデ　　
　−ン〕アミノメタンジホスホン酸； Ｎ−（２’　　−（１’　、３’　　−ジアジニリデン
）〕アミノメタンジホスホン酸 並びにそれらの薬学上許容される塩類及びエステル類が
ある。

本発明の最も好ましい化合物としては：２−（２’−ピ
ペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸； ２−（３’−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
ン酸； ２−（２’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； ２−（３’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
１，１−ジホスホン酸； Ｎ−（２’　　−（３’−メチル）ピベリジニリデン〕
アミノメタンジホスホン酸； ″　Ｎ−（２’　　−（１’　、３’　　−ジアジニリ
デン）〕アミノメタンジホスホン酸 並びにそれらの薬学上許容される塩類及びエステル類が
ある。

薬理学的活性をａＦＩ定かつ評価するために、動物にお
けるジホスホネート化合物類の試験は当業者に公知の様
々な試験法を用いて行なわれる。インビボ抗骨吸収活性
は、骨吸収を阻害するこれら化合物の効力を試験しつる
ように考え出された試験法を用いて便宜上証明されるが
、骨吸収はカルシウム及びリン酸代謝異常の特徴をなし
ている。このような公知の試験例としては、副甲状腺摘
出（“ＴＰＴＸ”）ラットモデル及びシェンク（５ｃｈ
ｅｎｋ）モデルがある。他に利用される技術的に公知の
試験法は、アジュバント関節炎試験であるインビトロヒ
ドロキシアパタイト結晶成長阻害試験も利用される。こ
れらの及び他の適切な薬理学的活性試験は、ジッダら、
カルシファイド・ティシュ一番インターナショナル、第
３５巻、第８７−９９頁、１９８３年（Ｓｈｌｎｏｄａ
　ｅｔ　ａｌ、。

Ｃａ１ｃｉｆｉｅｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａ！、　３５．　ｐｐ８７−９９（１９８３）　
）　　、シェンクら、カルシファイド・ティシュ一番リ
サーチ、第１１巻、第１９６−２１４Ｌ１９７３年（Ｓ
ｃｈｅｎｋ　ａｔ　ａｌ、、　Ｃａ１ｃｏｆ１ｅｄＴ１
ｓｓｕｅ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　、　１１．　ｐｐ１９８
−２１４　（１９７３）］　；ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌ
ｌ　）ら、カルシファイド・ティシュ−◆リサーチ、第
６巻、第１８３−１９６頁。

１９７０年；ミュールバウアー及びフライシュ。

ミネラル・エレクトロライト・メタボリズム、第５巻、
第２９６−３０３頁、１９８１年（Ｍｕｈｌｂａｕｅｒ
　ａｎｄ　Ｐｌｅｌｓｃｈ、Ｍｌｎｅｒａｌ　Ｅｌｅｃ
ｔｒｏｌｙｔｅＭｅｔａｂ、、　５．　ｐｐ２９Ｂ−３
０３（１９８１））　　；ナンコラスら。

オーラル・バイオロジー、第１５巻、第７３１頁。

１９７０年（Ｎａｎｃｏｌｌａｓ　ａｔ　ａｌ、、　０
ｒａｌ　Ｂｉｏｌ、。

１５、７３１　（１９７０））　　；　１９７２年８月
８日付発行のフランシスの米国特許第３．６８３．０８
０号明細書；　１９７９年１月１６日付発行のシュミッ
ト−ダンカー（Ｓｅｈｍｌｄｔ−Ｄｕｎｋｅｒ）の米国
特許第４．１３４，９６９号明細書；及び１９８６年８
月６日付発行のＥＰＯ特許出願公開第 １８９．６６２号明細書で開示及び／又は参照されるが
、これらすべての論文及び特許明細書の開示は参考のた
めそっくりそのまま本明細書中に組込まれる。これらの
薬理学的活性試験のうちいくつかは、後述の例において
更に詳細に記載されている。

カルシウム又はリン酸代謝異常で特徴付けられる病状を
治療又は予防するために使用される他、本発明の化合物
は他の用途を有している。例えば、本発明の化合物は、
９９ｍ−テクネチウムで標識後付スキャニング剤として
使用しつると考えられている。更に、本発明の化合物は
多価金属イオン類、特に二及び三価金属イオン類（例え
ば、カルシウム及びマグネシウム）の封鎖剤として使用
される。したがって、本発明の化合物は洗剤及びクレン
ザ−中の研磨剤として、即ち水処理用に使用される。そ
れらは過酸化合物（ｐｅｒｃｏｎ＋ｐｏｕｎｄ　）の安
定剤としても使用される。更にそれらは、歯石（即ち、
結石）及び／又は歯垢の形成を防止するためにも使用さ
れる。最後に、本発明の化合物は、動物に対して無毒性
の除草剤として使用される。

本発明の医薬組成物中に含有されるジホスホネート化合
物は、当業界で公知の合成方法及び簡単な水素添加方法
を用いて製造することができる。

例えば、それらの方法は、８産化学工業による１９８０
年７月２５日付公開の日本特許出願第８０／９８．１９
３号明細書；８産化学工業による１９８０年７月２５日
付公開の日本特許出願第８０／９８．１０５号明細書；
フミオによる１９７９年２月１日付公告の西独特許第２
．８３１，５７８号明細書；５ブロガーら、ザイ　・ツ
シュリフト・フユール・アノーガニツシ１・アンド・ア
ルゲマイネ・ケミ−２第３８９巻、第１１９頁、１９７
２年［ＰＩｏｇｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｚｅｌｔｓｃｈ−
ｒｌｒｔ　ｆ’；ｒ　Ａｎｏｒｇａｎｌｓｃｈｅ　ａｎ
ｄ　Ａｌｌｇｅｍｅｌｎｅ　ＣｈｅＩｌｌｅ。

８８９、１１９　（１９７２）　）　　；プラム（Ｂｌ
ｕＩＩ）らによる１９８１年５月１２日付発行の米国特
許第４．２６７．１０８号明細書；サンフィー・ニス’
　工（Ｓａｎｆ’１．　Ｓ、Ａ、）による１９８４年２
月１５日付公開の欧州特許出願公開第１００，７１８号
明細書；ベーリンガー・マンハイム社による１９８６年
２月５日付公開の欧州特許出願公開第１７０．２２８号
明細書；ベネディクト（Ｂｅｎｅｄｉｃｔ）及びパーキ
ンス（Ｐｅｒｋｉｎｓ　）による１９８６年７月２日付
公開の欧州特許出願節１８６．４０５号明細書に開示さ
れているが、すべてのこれらの開示は参考のためそっく
りそのまま本明細書に組込まれる。合成操作は後述され
る例の中でも説明されている。

本発明の化合物は、本発明の医薬組成物巾約０．１〜９
９．９！Ｌ１％を占める。好ましくは、本発明の化合物
は、本発明の医薬組成物中約２０〜約８０重量％を占め
る。

薬学上許容される担体 前記ヘテロ環置換ジホスホネート化合物の他に、本発明
の医薬組成物は医薬上許容される担体を必ず含有してい
る。本明細書で用いられる“薬学上許容される担体”と
は、１種以上の相容性固体もしくは液体フィラー希釈剤
又は被包性物質を意味する。本明細書で用いられる“相
容性”とは、組成物の各成分が通常の使用条件下で組成
物全体として薬効を実質上低下させるように相互作用し
あうことなく混合することが可能であることを意味する
。

薬学的担体として機能しうるいくっかの物質例としては
、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖類
；トウモロコシデンプン及びポテトデンプンのようなデ
ンプン類：カルボキシメチルセルロースナトリウム、エ
チルセルロース、酢酸セルロースのようなセルロース及
びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タ
ルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピー
ナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びテ
オブロマ属植物油のような植物油；プロピレングリコー
ル、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリ
エチレングリコールのようなポリオール類；糖；アルギ
ン酸；無パイロジエン水；等張塩水；リン酸緩衝液；並
びに医薬処方剤に使用される他の無毒性相容性物質があ
る。潤滑剤及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム
、並びに着色剤、香味剤、滑沢剤、賦形剤、錠化剤（ｔ
ａｂｌｅＬＩｎｇ　ａｇｅｎＬ　）　、安定剤、酸化防
止剤及び保存剤が存在してもよい。他の相容性の薬学的
添加剤及び活性剤（例えば、ビタミンＤもしくはビタミ
ンＤ代謝産物、及び無機物添加剤）も本発明の医薬組成
物中に含有させてもよい。

本発明のジホスホネート類と共に用いられる薬学的担体
の選択は、基本的にはジホスホネートの投与経路から決
定される。化合物が注射される場合に好ましい薬学的担
体は、ｐＨが約７．４に調整された無菌生理塩水である
。しかしながら、本発明のジホスホネート類の好ましい
投与経路は経口であり、したがって好ましい単位用量形
は約０．１〜約６００ｍｇＰの本発明のジホスホン酸化
合物を含有する錠剤、カプセルその他である。経口投与
用単位用量形の製造に適した薬学的担体は、当業界で周
知である。それらの選択は、本発明の目的にとって重要
ではない味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮
事項に依存しており、当業者であれば簡単になしうる。

本明細書で用いられる“ｍｇＰ“という語は、本発明の
ジホスホン酸化合物量の中に存在するリン原子の重量を
意味している。この単位は、医薬組成物及び本発明者ら
の方法において用いられる本発明のジホスホン酸化合物
の量を標準化させるために用いられている。例えば、２
−（２’　　−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホス
ホン酸は分子量２７３ｇ１モルであるが、その中の２２
．７％（６２ｇ１モル）はこの化合物中に存在する２個
のリン原子によるものである。したがうて、この化合物
のｌｌ１ｇは、０．２２７ｍｇＰ　（１ｍｇＸ２２．７
％）と計算される。このように、本化合物０．２２７ｍ
ｇＰ含有の医薬組成物を製造するためには、組成物は本
化合物ＩＩＩＩｇを含有していなければならず、５０ｋ
ｇの患者に本化合物０．　２２７ｍｇ　Ｐ　／　ｋｇを
投与するためには、患者は本化合物５０ｍｇの投与をう
けることになる。

本発明のジホスホネート類と共に用いられる薬学上許容
される担体は、用量関係の面で実用的サイズとするため
に十分な濃度で用いられる。好ましくは、薬学上許容さ
れる担体は総量で、全組成物巾約０．１〜約９９．９ｆ
ｆｌ量％、更に好ましくは約２０〜約８０瓜量％を占め
る。

本発明のもう１つの面は、カルシウム及びリン酸代謝異
常によって特徴付けられる疾患の治療又は予防方法であ
る。このような方法は、かかる治療が必要なヒト又はよ
り下等の動物に本発明のジホスホネート化合物を安全有
効量投与することからなる。

好ましい投与経路として、１つに経口があるが、但し他
の公知の投与方法、例えば経皮膚粘膜（例えば、経皮、
経直腸その他）も同様に考えられ、他に非経口（例えば
、皮下注射、筋肉注射、関節注射、静脈注射その他）が
ある。吸入も含まれる。

具体的投与経路としては、格別限定されず、経口、経皮
、経粘膜、経舌下、経筋肉、経静脈、経腹腔及び皮下投
与、並びに局所投与がある。

本明細書で用いられる“カルシウム及びリン酸代謝異常
″という語は、（１）全身的又は局所的付損失に至るカ
ルシウム及びリン酸の代謝異常、又は体液中のカルシウ
ム及びリン酸の過度の高いレベルによって特徴付けられ
る病状；及び（２）体内での異常なカルシウム及びリン
酸の沈着を引き起こすか又はそれに帰因する症状を意味
する。最初のカテゴリーには、格別限定されないが、骨
粗壓症、ベージェット病、副甲状腺機能亢進症、悪性腫
瘍による高カルシウム血症、胃所性骨化症及び骨軟化転
移症がある。第二のカテゴリーとしては、格別限定され
ないが、進行性化骨性筋炎、汎発性石灰症、並びに関節
炎、骨関節炎、神経炎、粘液嚢炎、膨突及び体内組織に
カルシウム、リン酸を沈着させ易くする他の炎症性疾患
のような病気がある。

本明細書で用いられる“危険性のあるヒビ及び“かかる
治療を要するヒト”という語は、未治療のままではカル
シウム及びリン酸代謝異常の著しい危険性のあるヒトも
しくは下等の動物、及びカルシウム及びリン酸代謝異常
があると診断されたヒトもしくはより下等の動物を意味
する。例えば、閉経後の女性；ステロイド療法をうけて
いる人；抗痙翠剤投与中の人；ベージェット病、副甲状
腺機構亢進症、悪性腫瘍性高カルシウム血症又は骨軟化
転移症と診断された人；１種以上の複合形態の骨粗緒症
と診断された人；平均よりも骨粗髭症発生頻度の有意に
高いことが知られた群に属する人、例えば閉経後の女性
、６５才以上の男性及び副作用として骨粗髭症を起こす
ことが知られている薬剤で治療中の人；進行性化骨性筋
炎又は汎発性石灰症と診断された人；並びに、関節炎、
骨関節炎、神経炎、粘膜嚢炎、膨突及び体内組織にカル
シウム、リン酸を沈着させ易くする他の炎症性疾患をも
つ人である。

本明細書で用いられる“安全有効量°という語は、治療
すべき症状を有意に有効に改善しつるほど高いものの、
深刻な副作用を回避しうる程度に低い、医学的判断内に
属する（妥当な効果／危険比の）本発明の化合物又は組
成物の量を意味する。

本発明のジホスホネート化合物の安全有効量は、治療す
べき具体的病状、治療すべき患者の年令及び身体条件、
病状の程度、治療期間、併用療法の種類、使用される具
体的ジホスホネート、使用される具体的な薬学上許容さ
れる担体、並びに担当医の知識及び熟練度に関する同様
のファクターに応じて異なる。しかしながら、１回量は
、約０．０１〜約３５００＋＊ｇＰ又は約０．０００２
〜約７０＋ａｇＰ／ｌｃｇ体ｔＬ（体ｆｌ１５０ｋｇ）
の範囲内である。好ましい１回量は、約１■Ｐ〜約６０
０ｍｇＰ又は約０．０２〜約１２■Ｐ／ｋｇ体重（体重
５０ｋｇ）である。１０につき約４回以下の１回二が投
与される。約５００ｎｇＰ／ｋｇ以上の１０ニは留まし
い効果を得る上で必要ではなく、望ましくない副作用を
起こすことがある。勿論、この範囲内を超える用量も、
吸収制限がある経口投与の場合には必要である。

下記例は、本発明に属する好ましい態様について更に記
載かつ説明している。これらの例は、単に説明の目的だ
けのためにあるのであって、その多くのバリエーション
が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能であること
から、本発明を限定するものと解釈すべきではない。

例１ ２−（２’　　−ピペリジニル）エタンジホスホン酸２
−（２’　　−ピリジル）エタンジホスホン酸ナトリウ
ム塩（１０，０３ｇ、；欧州特許出願公開第１８６．４
０５号明細書記載のように製造される）を５００ｍ１の
パール（Ｐａｒｒ）水素添加器内の蒸留水１２５ｍ１に
溶解する。１０％パラジウム活性炭（０，７５ｇ）をこ
の溶液に加える。次いで混合物を室温（４０ｐｓｉ、約
２−８）ｃｇ／ｃＪ）で２日間水素添加する。溶液を濾
過し、１０％Ｐ　ｄ／ＣＯ，５０ｇをか液に加え、この
溶液を同一条件下で更に２日間水素添加する。溶液を再
び濾過し、炉液をロータリーエバポレーターで約２５ｍ
１に濃縮する。この液体を加熱しながら、ＥｔＯＨ２５
ｍｌを加える。次いで溶液を一夜冷却する。粗生成物は
油状物として生成し、溶媒を捨てる。この油状物をロー
タリーエバポレーターで濃縮し、しかる後減圧ポンプ内
に１日問おく。得られる固体物を乳鉢及び乳棒で粉砕し
、しかる後再び減圧下で一夜乾燥し、生成物６．５ｇを
得る。更に乾燥後滴定したところ、１００％純粋である
ことが証明された。

１３ＣＮＭＲ（Ｄ　２０）　：　２４．２　（ｓ　）　
；２４．４　（ｓ）；３１．２　（ｓ）；３２．４（ｓ
）；３８．７　（ｔ、Ｊ−１７Ｈｚ）；４７、　１　（
ｓ）及び５９．３ｐｐｍ　（ｓ）；ｍ、ｐ、　　　３５
０℃（分解）。分析計算値（Ｃ７Ｈ１６ＮＯ６Ｐ２Ｎａ
）：Ｃ，２８，４９；Ｈ，５，４６；Ｎ、４．７５；　
　実測ｒ１１：Ｃ。

２７．９９．Ｈ，５，５２；Ｎ、４．５１゜例２ ２−（３’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシェ２−　
（３′−ピリジル）−１−ヒドロキシエタンジホスホン
酸（２，Ｏｒ；０．００７１モル；欧州特許出願公開第
１８６，４０５号明細書記載のように製造される）を水
５０ｍ１に加え、ｐＨを５０％ＮａＯＨで６に調整する
。この溶液を５００ｍ１のバール水素添加器中に入れ、
１０％Ｐｄ／Ｃ触媒約１ｇを加える。バール器をパール
水素添加装置上におき、Ｈ２ガスで４５ｐｓｌ　　（約
３、　２ｋｇ／ｃシ）に加圧する。４時間後、更に触媒
を加え、圧力を４５ｐｓｌ　　（約３．２ｋｇ／ｃｄ）
に戻し、−夜反応させる。反応終了は”Ｐ　　ＮＭＲで
確認する。水素添加後、溶液をセライトで濾過し、水洗
し、透明な油状物になるまで蒸発させる。エタノール（
３０ｍｌ）を油状物に加え、混合物を穏やかに１時間還
流させ、油状物を粉状白色沈殿物に変える。この固体物
を濾過し、エタノールで洗浄して生成物を得る。

”Ｐ　ＮＭＲ（Ｄ　２０　；　ｐ　Ｈ＝　１２）　：２
０．１０ｐｐｍ　（ｓ、脱結合；ｃｌｃｌ、結合、Ｊ■ ＝１２Ｈｚ）。　ＨＮＭＲ（Ｄ２０：ｐｎ−１２）：　
３．５６−１．Ｏ８ｐｐｍ　（ｍ）　。’ＣＮＭＲ（Ｄ
２０；　ｐＨ−１２）：８０．７５７（ｔ、Ｊ＝１３４
Ｈｚ）、５６．０４２゜４８、　３４７，４２．８２２
．３６．　１９８゜３５．７及び２８．８２３ｐｐｍ。

例３ Ｎ−［２’　　−（３’　メチル）ピペリジニリデン〕
Ｎ−［２’　　−（３’　メチル）ピリジルコアミノメ
タンジホスホン酸−ナトリウム塩（５，０ｇ；欧州特許
出願公開第１８６，４０５号明細書記載のように製造さ
れる）を５００ｍ１のパール水素添加器内の蒸留水１０
０ｍ１に溶解する。１０％パラジウム活性炭（２，０ｇ
）をこの溶液に加える。

混合物を室温（４８ｐｓｉ、約３．４ｋｇ／ｃｄ）で１
２時間水素添加する。溶液を濾過し、ロータリーエバポ
レーター上で濃縮し、所望の生成物３．２ｇを得る。

３１Ｐ　　ＮＭＲ（Ｄ　　Ｏ）　：　　１０．９ｐｐｍ
（ＡＢ　　ｑ：　　Ｊ−１３，２０）。’ＣＮＭＲ（Ｄ
２０；　　ｐＨ−５）：１６９．９゜５３．８　（ｔ、
Ｊ＝１２８Ｈｚ）、４４．５゜３３、８．２８．２．２
０．９及び２０．０ｐ　ｐｍ。

例４ 副甲状腺摘出（ＴＰＴＸ）ラットモデル化合物を、副甲
状腺摘出（ＴＰＴＸ）ラットモデルとして知られる動物
モデル系により、インビボ骨再吸収阻害効力′に関して
評価する。このモデル系の一般的原理は、ラッセルら、
カルシファイド・ティシュ−〇リサーチ、′ｍ６巻、第
１８３−１９６頁、１９７０年、並びにミューバウアー
及びフライシュ、ミネラル・エレクトロライト・メタボ
リズム、第５巻、第２９６−３０３頁。

１９８１年に開示されているが、それらの開示は参考の
ため本明細書中に組込まれる。ＴＰＴＸ系の基本的生化
学概念は、各骨活性ポリホスホネ−ト順による血中総力
ルシウムイオンレベルの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）誘
導性上昇の阻害である。

（ａ）ジ 用いられる低カルシウム及び低リン食は、カルシウム約
０．１８％及びリン０．２２％含有ペレット形としてチ
クラッド・テスト争ダイエツト（ＴｅｋｌａｄＲＴｅｓ
ｔ　Ｄｉｅｔ　、　／％−ラン・インダストリーズ（ｌ
ｌａｒｌａｎ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　）　、マジソン
（Ｍａｄｌｓｏｎ）、ウィスコンシン州５３７１１）か
ら調製する。この食餌は、カルシウム及びリン以外に、
ラットに必要なすべての必須ビタミン及び無機物を含有
している。ペレット中のカルシウム及びリンの量は分析
により確認される。

ＰＴＨは、粉末ウシ抽出物〔シグマ番ケミカル社（Ｓｌ
ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　、　　ビー・オ
ー・ボックス（Ｐ、０．　Ｂｏｘ）　１４５０８．セン
トルイス、ミズーリー州、注文Ｎ（ＬＰ−４４１０）と
して入手される。ＰＴＨを、最終濃度がＰＴＨ１００μ
ｇ／ｍｌ即ち２００　Ｕ、Ｓ、Ｐ、単位／　ｍｌとなる
ように、０．９％塩水で調製する。すべての溶液を４号
ワットマンを戸紙でｔ濾過し、０．４５μｍメトリセル
（ＭｅｃｒｌｃｅｌＲ）フィルターで再ン濾過する。

（ｂ）投与溶液及び投与法 骨再吸収阻害効力に関して試験される化合物のすべての
溶液は、０．９％標準塩水で皮下注射用に調製され、Ｎ
ａＯＨ及び／又はＨＣＩを用いてｐＨ７，４に調整され
る。投与溶液の計算は、ｍｇＰ　／　ｋｇに対応するｍ
ｇ／ｋｇ（体重）で活性物質の粉末量（水和物の分子量
に基づく）を換算することにより行なわれる。濃度は、
体ｆｆｉ　１００　ｇにつき０．２ｍｌを投与するもの
として調整される。典型的には、すべての化合物は最低
有効量 （“ＬＥＤ”）を調べるために４日間０．０１．０、　
１及び１．０ｍｇＰ／ｋｇ／日で投与される。必要であ
れば試験が繰返され、ＬＥＤを更に詳しく調べるため０
．５ＬＥＤで動物に投与される。体重変化に基づく投与
量の修正は毎日行なわれる。

（ｃ）動物 この実験において、体重的１５０〜１６０ｇ（７）雄性
ウィスター系（ＷｌｓＬａｒ）ラット５０匹を飼育者〔
チャールズ・リバー争ブリーディング・ラボラトリーズ
（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｂｒｅｅｄｉｎｇ　Ｌ
ａｂｏｒａ−ｔｏｒｌｓｅ）　）により外科的に副甲状
腺切除する。すべてのラットは、プリナ・ラボラトリ−
・ロープント・チュー　（Ｐｕｒｎａ　Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ　Ｒｏｄｅｎｔ　Ｃｈｏｖ”　）及び飲料水を自
由に摂取しうるような吊下げゲージ中で到着後二群に分
けて飼育する。実験室環境に３〜５日間順応させた後、
ラットに低カルシウム低リン（０，１８％１０．　２２
９６）食を与え、かつ水瓶から２％（Ｗ／Ｖ）グルコン
酸カルシウム補充脱イオン水を与える。

（ｄ）方法 低カルシウム食投与後３日目に、すべてのラットの体重
を渭１定する。４日目、すべてのラットをケタセット（
Ｋｅｔａｓｅｔ　Ｒ，塩酸ケタミン１１００ＩＩ１／ｍ
ｌ、ブリストール・マイヤーズ（ＢｒｌｓｔｏｌＭｙｅ
ｒｓ　）　）　０．　１０ｍｌ／ラットで麻酔し、しか
る後フレーム・アトミックφアブシーブジョン（Ｆｌａ
ｍｅ　ＡｔｏＩｌｉｃ　Ａｂｓｏｒｐｔｌｏｎ、　ＰＡ
＾）又はノＩ＜７＋７オートメーテツド拳カルシウム・
アナライザー（Ｎｏｖａ　７＋７　Ａｕｔｏｍａｔｅｄ
　Ｃａｌｃｉｕｍ　Ａｎａｌｙｚｅｒ　）を用いる総血
中カルシウム分析用に、眼窩後静脈叢から採血する。体
ｍ　１５０　ｇ未満のすべてのラットを実験対象からは
ずす。次いで動物を各群の平均総血中カルシウム量が同
一となるように統計学的に無作為抽出する。低カルシウ
ム血症（総血中カルシウム≦８．　０ｍｇ／　ｄ　１　
）と思われるラットのみは、１１６匹からなる実験群に
入れる。

各種実験化合物による処置は６日目に開始し、実験９日
目まで続ける６投与溶液は、後肢が胴体と合わさる箇所
の肛門（ｖｅｎＬａｌ）皮膚弁に体重１００ｇにつき０
．２ｍｌの一定割合で皮下投与しうるように調製する。

すべてのラットを体重測定し、毎日投与する。２５号ゲ
ージ５／８’　　（約１．６ｃｍ）針を用いて薬剤を投
与するが、投与部位は毎１１左右交互に変える。８日目
は、動物に水瓶から脱イオン蒸留水を与える。９０口は
大体午後４時からすべてのラットを絶食させる。研究１
０１１目は処置を何も行なわない。翌朝、全血試料８０
０μｌを各ラットから総血中カルシウムイオン（ＦＡＡ
又はツバ７＋７）測定用のミクロテイナー（Ｍｌｃｒｏ
ｔａｉｎｃｒ　、　　Ｂ　−Ｄ　５０６０号）血清分離
管に採取する。血液採取後直ちに、すべてのラットを体
重測定し、体ｍ　１００　ｇにつきＰＴＨ３５μｇの割
合で牛副甲状腺ホルモンを皮下注射する。総力ルシウム
イオン分析用の血液採取はＰＴＨ注射の３．５時間後に
繰返す。

処置部からのすべてのＰＴＨ投与前及び投与後の総力ル
シウムイオンレベルは、スチューデントを検定、偏差分
析及びそれらの非パラメトリック等値分析（ｎｏｎ−ｐ
ａｒａｎ＋ｅｔｒｌｃ　ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ　）を用
いて、ＰＴＨ単独（コントロール）との有意差比較のた
めに統計学的に分析される。投与後−投与前の変化量及
び変化率％は、カルシウムレベル及び薬剤投与前対薬剤
投与後の体重に関しても調べる。

ＰＴＨ投与の生理的効果は血中カルシウムレベルの上昇
であって、ピーク活性は３〜４時間目に観察される。カ
ルシウム代謝のホルモン及び食餌コントロールはＴＰＴ
Ｘモデルでは最小に抑制されるため、観察される血中カ
ルシウムレベルの増加はおそらく骨物質の吸収によるも
のであろう。

ポリホスホネート類は骨物質の吸収を阻害する傾向があ
るため、ポリホスホネートで予め処置された動物は、代
わりに塩水ビヒクルで処置されたコントロール動物の場
合よりもＰＴＨ投与後における血中カシルウムレベルの
上昇が低い。ポリホスホネートが骨吸収を阻害しうる最
小用量は、ＰＴＨ投与時の血中カルシウム量の増加から
明らかとなるように、ポリホスホネートの骨吸収阻害効
力の評価尺度となる。ＴＰＴＸラットモデルにより測定
された代表的化合物の骨吸収阻害効力のＬＥＤ値は第１
表に示されている。第１表のデータは、本発明のジホス
ホン酸化合物が有効な骨吸収阻害剤であることを示して
いる。

第１表 最小有効（抗吸収）量−ＴＰＴＸ ＴＰＴＸ ジホスホネート化合物　　　　　　　（ｎｇＰ／ｋｇ）
ＥＨＤＰｌ）　　　　　　　　　　　１．０ＡＰＤ２）
０．１ ＣＩ　　ＭＤＰ３）　　　　　　　　　　１．０１一本
発明の化合物 ｌ）エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ＤＰ２）３−ア
ミノプロパン−１−ヒドロキシ−１゜−ＤＰ ３）　ジクロロメタンＤＰ ４）　　ＥＤＰ−エタン−１，１−ジホスホン酸５）Ａ
ＭＤＰ−アミノメタンジホスホン酸例５ シニンクモデル 化合物は、シエンク（５ｃｈｅｎｋ）モデルとして骨代
謝分野では知られる動物モデル系において、インビボ骨
再吸収阻害性及び石灰化阻害性に関して評価される。こ
のモデル系の一般的原理は、ジッダ（Ｓｈｌｎｏｄａ　
）ら、カルシファイド・ティシュ−・インターナショナ
ル、第３５巻、第８７−９９Ｌ１９８３年；及び、シエ
ンクら、カルシファイド・ティシュ−・リサーチ、第１
１巻、第１９６−２１４頁、１９７３年に開示されてお
り、これらの開示は参考のため本明細書に組込まれる。

物質及び方法： 動物 離乳前の１７日令（３０ｇ）雄性スプレーグ・ドーリ−
系（Ｓｐｒａｇｕｃ　Ｄｏｗｌｃｙ）ラット（チャール
ズ・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ）をそれ
らの母親と一緒に船積みし、到着後それらの母親と一緒
にプラスチック製ケージ中で飼育する。１９日令時に、
ラット會チュー及び水を自由に摂取していた子ラットを
１群７匹からなる処置群又はコントロール群に無作為に
分ける。１日目及び再び７日目に、すべての動物にカル
セイン（Ｃａｌｃｅｌｎ　、　０．　９％塩水中の１％
溶液；０．２ｍｌ／１００ｇ体重で投与）を腹腔内投与
する。４１１目、すべての動物に塩酸テトラサイタリン
（０，９％塩水中の１％溶液；　０．　２ｍｌ／　１０
０ｇ体重で投与）を腹腔内投与する。これらの化合物は
石灰化骨及び軟骨を活性に標識する。

投与溶液及び投与法 すべての溶液は０．　９％標準塩水で皮下注射用に調製
され、ＮａＯＨ及び／又はＨＣＩを用いてｐＨ７，４に
調整される。投与溶液の計算は、ｆｆ１ｇＰ／ｋｇに対
応するｌｌ１ｇ／ｋｇ（体重）で活性物質の粉末量（水
和物の分子量に基づく）を換算することにより行なわれ
る。濃度は、体重１００ｇにつき０．２ｍｌを投与する
ものとして調整される。典型的には、すべての化合物は
７日間にわたり０．０１，０．１．１．０及び１０．　
　ＯｍｇＰ／ｋｇ／日で投与される。次いで、０．１ａ
ｇＰ／ｋｇ／日で活性を示す化合物は０．００１　ｍｇ
Ｐ／ｋｇ／日に対数的に低下させた用量で試験される。

体重変化に基づく投与量の修正は毎日行なわれる。

剖検、組織処置及び組織形態 投与開始後８０目、すべての動物をベンドパルビクール
の腹腔内過剰投与によって殺す。脛骨を切取り、７０％
エタノールに浸す。１本の脛骨を高純度エタノール溶液
で脱水し、参考のためその開示がそっくりそのまま本明
細書に組込まれるジエン２２石灰化組織の調製方法（ジ
ー・アール・ディクソン編集、エルスピア・サイエンス
出版。

オランダ、１９８４年（Ｓｃｈｅｎｋ、　Ｍｅｔｈｏｄ
　ｏｔ’Ｃａ１ｅｉｆ’ｌｃｄ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｐｒｅ
ｐａｒａｔｉｏｎ　（Ｇ、Ｒ，Ｄ［ｃｋｓｏｎ。

Ｅｄｉｔｏｒ；　Ｅｌｓｃｖｌｃｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　
Ｐｕｂｌ、、　Ｔｈｅ　Ｎｅｔｈｅｒ−Ｉａｎｄｓ；　
１９８４））に記載されいるようにメタクリル酸メチル
で包埋する。脛骨を骨幹端領域にわたり縦に切断する。

標品を片面上で硝酸銀により染色し、白熱光及び紫外線
双方を用いるクアンチメット・イメージ・アナライザー
（Ｑｕａｎｔｌｍｃｔ　Ｉａ＋ａｇａＡｎａｌｙｚｅｒ
）　　（ケンブリッジφインストルメンツ社（Ｃａａ＋
ｂｒｔｄｇｃ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、　Ｉｎｃ、　
）　］で評価するため顕微鏡スライド上にのせる。骨幹
柱部の骨量を螢光標識及び成長プレート間の領域で測定
し、総領域（骨＋骨髄）中の％として表わす。前端成長
プレート幅は、切片の１０回の等間隔測定の平均値とし
て得られる。

データの総計学的評価は、コントロール動物と比較した
場合の統計学的有意効果を調べるために、パラメーター
及び非パラメーターの偏差分析並びにウィルコキソン（
Ｗｌ　１ｃｏｘｏｎ）のランク合計試験を用いて行なわ
れる。

ジエンクモデルは、化合物のインビボ骨吸収阻害に関す
るデータを与える。ジエンクモデルで試験された代表的
化合物に関する最小有効（抗吸収）量（“ＬＥＤ”）は
第２図に示されている。

第２表 ＥＨＤＰｌ）　　　　　　　　　　　１．０ＡＰＤ２）
０．１ ＣＩ　　ＭＤＰ３）１．０ 本一本発明の化合物 ｌ）エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ＤＰ２）３−ア
ミノプロパン−１−ヒドロキシ−１゜　−ＤＰ ３）　ジクロロメタンＤＰ ４）ＥＤＰ−エタン−１，１−ジホスホン酸５）ＡＭＤ
Ｐ−アミノメタンジホスホン酸例６ 下記組成からなるカプセルを常法に従い製造する： タンー１．１−ジホスホン酸　２５（■Ｐとして） デンプン　　　　　　　　　　　　５５．６０ラウリル
硫酸ナトリウム　　　　　２．９０上記カプセルは、６
か月間にわたり１日２回経日没与された場合、骨粗髭症
の体重的７０ｋｇの患者において骨吸収を実質上低下さ
せる。同様の結果は、上記カプセル中の２−（２’　　
−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸が、２
−（３′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン
酸；２−（２’−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタ
ン−１，１−ジホスホン酸；２−（３′−ピペリジニル
）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ
−（２’　　−（３’　　−メチル）ピベリジニリデン
〕アミノメタンジホスホン酸；０−（３’　　−ピペリ
ジニル）オキサメタンジホスホン酸；５−（４’　　−
ピペリジニル）チオメタンジホスホン酸；又はこれらジ
ホスホネート化合物の薬学上許容される塩もしくはエス
テルで代用された場合に得られる。

例７ 下記組成からなる錠剤が常法に従い製造される：成　分
　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤２−（２’　　−ピ
ペリジニル） ＝１−ヒドロキシエタン　　　２５（ｓｇＰとし−１，
１−ジホスホン酸　　　　　　て）ラクトース　　　　
　　　　　　４０ デンプン　　　　　　　　　　　　　２．５ステアリン
酸マグネシウム　　　　１ 上記錠剤は、６か月間にわたり１日２回経日没与された
場合、ベージェット病の体重７０ｋｇの患者において骨
吸収を実質上低下させる。同様の結果は、上記錠剤中の
２−（２’　　−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタ
ン−１，１−ジホスホン酸が、２−（２’−ピペリジニ
ル）エタン−１，１−ジホスホン酸；２−（３’　　−
ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸；２−（
３’　　−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−１
，１−ジホスホン酸；Ｎ−（２’　　−（３’−メチル
）ピペリジニリデン〕アミノメタンジホスホン酸；〇−
（４′　−ピペリジニル）オキサメタンジホスホン酸；
５−（３’　　−ピペリジニル）チオメタンジホスホン
酸；又はこれらジホスホネート化合物の薬学上許容され
る塩もしくはエステルで代用された場合に得られる。

例８ 注射用溶液を、生理塩液１．Ｏｍｌ及びＮ−（２’　　
−（３’　　−メチル）ピベリジニリデン〕アミノメタ
ンジホスホン酸０．０７■Ｐを用いｐＨ７，４に調整し
て、常法に従い製造する。

４日間にわたる１日１回の１度の注射により、体重的７
０ｋｇの患者において、悪性腫瘍性高カルシウム血症を
評価しつるほどに改善する。

例９ 悪性腫瘍性高カルシウム血症と臨床診断された体重的７
０ｋｇの患者に、２−（２’　　−ピペリジニル）−１
−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸又はその薬
学上許容される塩もしくはエステル０．０７ａ＋ｇＰを
、４日ｊｕｌ＋こわたり１日１回２．５時間静脈注入投
与する。この治療により、悪性腫瘍性高カルシウム血症
を評価しうる（よどに改善する。

出願人代理人　　佐　　藤　　−雄 １、事件の表示 昭和６２年特許願　第３２２６５２号 ２、発明の名称 新規ヘテロ環置換ジホスホネート化合物、医薬組成物並
びにカルシウム及びリン酸代謝異常の治療方法３、補正
をする者 事件との関係　　特許出願人 ノーウィッチ、イートン、 ファーマスーティカルズ、 インコーホレーテッド ４、代　理　人（郵便番号１００） ′昭和６３年３月２日 補正の内容 （１）　　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般構造を有する、窒素含有六員ヘテロ環で置
   換されたヘテロ環置換ジホスホン酸類、並びにその薬学
   上許容される塩類及びエステル類：▲数式、化学式、表
   等があります▼ 〔上記式中： （ａ）Ｚは、ピペリジニル、ジアジニル及びトリアジニ
   ルから選択される窒素含有六員ヘテロ環部分である； （ｂ）Ｑは、共有結合又は酸素、イオウもしくは−ＮＲ
   ＾２−からなる群より選択される部分である；（ｃ）ｍ
   、ｎ及びｍ＋ｎは約０〜約１０の整数である； （ｄ）Ｒ＾１は水素；ハロゲン；約１〜約６の炭素原子
   を有するアルキル；フェニル；ベンジル；ヒドロキシ、
   及び約１〜約６の炭素原子を有するカルボン酸から誘導
   されるそのエステル；非置換アミノ、及び約１〜約６の
   炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるそのアミド
   ；約１〜約６の炭素原子を有する１つのアルキル基で置
   換されたアミノ、及び約１〜約６の炭素原子を有するカ
   ルボン酸から誘導されるそのアミド；約１〜約６の炭素
   原子を有する２つのアルキル基でそれぞれ独立して置換
   されたアミノ；約１〜約６の炭素原子を有する３つのア
   ルキル基でそれぞれ独立して置換されたアンモニウム；
   −ＣＯ＿２Ｈ、その薬学上許容される塩類、約１〜約６
   の炭素原子を有するアルコール類から誘導されるそのエ
   ステル、その非置換アミド、及び約１〜約６の炭素原子
   を有する１もしくは２つのアルキル基で置換されたその
   アミド；並びにそれらの組合せからなる群より選択され
   るが、但しｎが０でかつＱが酸素、イオウもしくは窒素
   である場合には、Ｒ＾１は水素；約１〜約６の炭素原子
   を有するアルキル；フェニル；ベンジル；−ＣＯ＿２Ｈ
   、その薬学上許容される塩類、約１〜約６の炭素原子を
   有するアルコール類から誘導されるそのエステル、その
   非置換アミド、及び約１〜約６の炭素原子を有する１も
   しくは２つのアルキル基で置換されたそのアミド；並び
   にそれらの組合せからなる群より選択される； （Ｏ）Ｒ＾２は、水素、メチル、エチル及びプロピルか
   らなる群より選択される；及び （ｆ）Ｒ＾３は、水素；ハロゲン；約１〜約３の炭素原
   子を有するアルキル；非置換アミノ、及び約１〜約３の
   炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるそのアミド
   ；約１〜約３の炭素原子を有する１つのアルキル基で置
   換されたアミノ、及び約１〜約３の炭素原子を有するカ
   ルボン酸から誘導されるそのアミド；約１〜約３の炭素
   原子を有する２つのアルキル基でそれぞれ独立して置換
   されたアミノ；約１〜約３の炭素原子を有する３つのア
   ルキル基でそれぞれ独立して置換されたアンモニウム；
   ヒドロキシ、又は約１〜約３の炭素原子を有するカルボ
   ン酸から誘導されるそのエステル；約１〜約３の炭素原
   子を有するエーテル； −ＣＯ＿２Ｈ、その薬学上許容される塩類、約１〜約３
   の炭素原子を有するアルコール類から誘導されるそのエ
   ステル、その非置換アミド、及び約１〜約３の炭素原子
   を有する１もしくは２つのアルキル基で置換されたその
   アミド；ニトロ；並びにそれらの組合せからなる群より
   それぞれ独立して選択される１以上の置換部分である〕
   。 ２、Ｚ部分がピペリジニル；１，３−ジアジニル；及び
   １，４−ジアジニルから選択される、特許請求の範囲第
   １項記載のジホスホン酸類、並びにその薬学上許容され
   る塩類及びエステル類。 ３、下記一般構造を有するピペリジン置換ジホスホン酸
   類、並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中： （ａ）Ｑは、共有結合又は酸素、イオウもしくは−ＮＲ
   ＾２−からなる群より選択される部分である；（ｂ）ｍ
   、ｎ及びｍ＋ｎは約０〜約１０の整数である； （ｃ）Ｒ＾１は水素；ハロゲン；約１〜約６の炭素原子
   を有するアルキル；フェニル；ベンジル；ヒドロキシ、
   及び約１〜約６の炭素原子を有するカルボン酸から誘導
   されるそのエステル；非置換アミノ、及び約１〜約６の
   炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるそのアミド
   ；約１〜約６の炭素原子を有する１つのアルキル基で置
   換されたアミノ、及び約１〜約６の炭素原子を有するカ
   ルボン酸から誘導されるそのアミド；約１〜約６の炭素
   原子を有する２つのアルキル基でそれぞれ独立して置換
   されたアミノ；約１〜約６の炭素原子を有する３つのア
   ルキル基でそれぞれ独立して置換されたアンモニウム；
   −ＣＯ＿２Ｈ、その薬学上許容される塩類、約１〜約６
   の炭素原子を有するアルコール類から誘導されるそのエ
   ステル、その非置換アミド、及び約１〜約６の炭素原子
   を有する１もしくは２つのアルキル基で置換されたその
   アミド；並びにそれらの組合せからなる群より選択され
   るが、但しｎが０でかつＱが酸素、イオウもしくは窒素
   である場合には、Ｒ＾１は水素；約１〜約６の炭素原子
   を有するアルキル；フェニル；ベンジル；−ＣＯ＿２Ｈ
   、その薬学上許容される塩類、約１〜約６の炭素原子を
   有するアルコール類から誘導されるそのエステル、その
   非置換アミド、及び約１〜約６の炭素原子を有する１も
   しくは２つのアルキル基で置換されたそのアミド；並び
   にそれらの組合せからなる群より選択される； （ｄ）Ｒ＾２は、水素、メチル、エチル及びプロピルか
   らなる群より選択される； （ｅ）Ｒ＾３は、水素；ハロゲン；約１〜約３の炭素原
   子を有するアルキル；非置換アミノ、及び約１〜約３の
   炭素原子を有するカルボン酸から誘導されるそのアミド
   ；約１〜約３の炭素原子を有する１つのアルキル基で置
   換されたアミノ、及び約１〜約３の炭素原子を有するカ
   ルボン酸から誘導されるそのアミド；約１〜約３の炭素
   原子を有する２つのアルキル基でそれぞれ独立して置換
   されたアミノ；約１〜約３の炭素原子を有する３つのア
   ルキル基でそれぞれ独立して置換されたアンモニウム；
   ヒドロキシ、又は約１〜約３の炭素原子を有するカルボ
   ン酸から誘導されるそのエステル；約１〜約３の炭素原
   子を有するエーテル； −ＣＯ＿２Ｈ、その薬学上許容される塩類、約１〜約３
   の炭素原子を有するアルコール類から誘導されるそのエ
   ステル、その非置換アミド、及び約１〜約３の炭素原子
   を有する１もしくは２つのアルキル基で置換されたその
   アミド；ニトロ；並びにそれらの組合せからなる群より
   それぞれ独立して選択される１以上の置換部分である；
   並びに、上記式中、更にｍが０でかつＱが酸素、窒素も
   しくはイオウである場合には、Ｑはピペリジン環中の窒
   素原子に直接結合していない炭素原子上においてピペリ
   ジン環に結合せしめられているが、但しＱが窒素である
   場合には、Ｑはピペリジニリデン構造によってピペリジ
   ン環に結合せしめられていてもよい〕。 ４、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼； （上記式中、ｍ＋ｎは０、１又は２である）▲数式、化
   学式、表等があります▼； （上記式中、ｍ＋ｎは０又は１である） ▲数式、化学式、表等があります▼； （上記式中ｍ＋ｎは０又は１である） 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中、ｍ＋ｎは０又は１である） を有する、特許請求の範囲第３項記載のピペリジン置換
   ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容される塩類及び
   エステル類。 ５、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、ｍ＋ｎは０、１又は２である；Ｒ＾１は水
   素、クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、非置換アミ
   ノ、（Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミ
   ノ、−ＣＯ＿２Ｈ及びその薬学上許容される塩類、−Ｃ
   Ｏ＿２ＣＨ＿３、並びに−ＣＯＮＨ＿２からなる群より
   選択される；各Ｒ＾２は水素又はメチルからそれぞれ独
   立して選択される；並びに、Ｒ＾３は水素、メチル、エ
   チル、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｎ−メチル）アミ
   ノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ、クロロ、メトキシ、
   エトキシ、ニトロ、−ＣＯ＿２Ｈ及びその薬学上許容さ
   れる塩類、−ＣＯ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ＿２並びに
   それらの組合せからなる群よりそれぞれ独立して選択さ
   れる１もしくは２つの置換基である〕を有する、特許請
   求の範囲第４項記載のピペリジン置換ジホスホン酸類、
   並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類。 ６、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、ｎは０又は１である；Ｒ＾１は水素、メチ
   ル、クロロ、アミノ及びヒドロキシからなる群より選択
   される；Ｒ＾２は水素及びメチルからなる群より選択さ
   れる；並びに、Ｒ＾３は水素、メチル、アミノ、クロロ
   、メトキシ、ヒドロキシ及びそれらの組合せからなる群
   よりそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換
   基である〕を有する、特許請求の範囲第５項記載のピペ
   リジン置換ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容され
   る塩類及びエステル類。 ７、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１は水素、アミノ及びヒドロキシから
   なる群より選択される；並びに、Ｒ＾３は水素及びメチ
   ルからなる群よりそれぞれ独立して選択される１もしく
   は２つの置換基である〕 を有する、特許請求の範囲第６項記載のピペリジン置換
   ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容される塩類及び
   エステル類。 ８、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼； 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、ｍ＋ｎは０又は１である；Ｒ＾１は水素、
   クロロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、非置換アミノ、
   （Ｎ−メチル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ、
   −ＣＯ＿２Ｈ及びその薬学上許容される塩類、−ＣＯ＿
   ２ＣＨ＿３並びに−ＣＯＮＨ＿２からなる群より選択さ
   れるが、但しｎが０である場合には、Ｒ＾１は水素、メ
   チル、エチル、−ＣＯ＿２Ｈ及びその薬学上許容される
   塩類、−ＣＯ＿２ＣＨ＿３並びに−ＣＯＮＨ＿２からな
   る群より選択される；各Ｒ＾２はそれぞれ独立して水素
   又はメチルから選択される；並びに、Ｒ＾３は水素、メ
   チル、エチル、ヒドロキシ、非置換アミノ、（Ｎ−メチ
   ル）アミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ、クロロ、メ
   トキシ、エトキシ、ニトロ、−ＣＯ＿２Ｈ及びその薬学
   上許容される塩類、−ＣＯ＿２ＣＨ＿３、−ＣＯＮＨ＿
   ２並びにそれらの組合せからなる群よりそれぞれ独立し
   て選択される１もしくは２つの置換基である〕 を有する、特許請求の範囲第４項記載のピペリジン置換
   ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容される塩類及び
   エステル類。 ９、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、ｎは０又は１である；Ｒ＾１は水素、メチ
   ル、クロロ、アミノ及びヒドロキシからなる群より選択
   されるが、但しｎが０である場合にはＲ＾１は水素又は
   メチルから選択される；各Ｒ＾２は水素及びメチルから
   なる群よりそれぞれ独立して選択される；並びに、Ｒ＾
   ３は水素、メチル、アミノ、クロロ、メトキシ、ヒドロ
   キシ及びそれらの組合せからなる群よりそれぞれ独立し
   て選択される１もしくは２つの置換基である〕 を有する、特許請求の範囲第８項記載のピペリジン置換
   ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容される塩類及び
   エステル類。 １０、下記一般構造： ▲数式、化学式、表等があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；又は ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾３は水素及びメチルからなる群よりそ
   れぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基であ
   る〕 を有する、特許請求の範囲第９項記載のピペリジン置換
   ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容される塩類及び
   エステル類。 １１、下記ピペリジニリデン構造： ▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、特許請求の範囲第９項記載のピペリジン置換
   ジホスホン酸類、並びにその薬学上許容される塩類及び
   エステル類。 １２、２−（２′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジ
   ホスホン酸； ２−（３′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
   ン酸； ２−（４′−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホ
   ン酸； ２−（２′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
   １，１−ジホスホン酸； ２−（３′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
   １，１−ジホスホン酸； ２−（４′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−
   １，１−ジホスホン酸； ２−〔２′−（３′メチル）ピペリジニル〕エタン−１
   ，１−ジホスホン酸； ２−〔２′−（５′−メチル）ピペリジニル〕エタン−
   １，１−ジホスホン酸； ２−〔２′−（３′−メチル）ピペリジニル〕−１−ヒ
   ドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；３−（２′−
   ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジ
   ホスホン酸； ３−（３′−ピペリジニル）−１−ヒドロキシプロパン
   −１，１−ジホスホン酸； Ｎ−〔２′−（３′−メチル）ピペリジニリデン〕アミ
   ノメタンジホスホン酸； 及び Ｎ−〔２′−（１′，３′−ジアジニリデン）〕アミノ
   メタンジホスホン酸 からなる群より選択される、ヘテロ環置換ジホスホン酸
   類、並びにその薬学上許容される塩類及びエステル類。 １３、（ａ）特許請求の範囲第１項記載のヘテロ環置換
   ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；及び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。 １４、（ａ）特許請求の範囲第３項記載のピペリジン置
   換ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；及
   び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。 １５、（ａ）特許請求の範囲第４項記載のピペリジン置
   換ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；及
   び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。 １６、（ａ）特許請求の範囲第７項記載のピペリジン置
   換ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；及
   び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。 １７、（ａ）特許請求の範囲第１０項記載のピペリジン
   置換ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；
   及び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。 １８、（ａ）特許請求の範囲第１１項記載のピペリジン
   置換ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；
   及び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。 １９、（ａ）特許請求の範囲第１２項記載のヘテロ環置
   換ジホスホン酸、塩もしくはエステルの安全有効量；及
   び （ｂ）薬学上許容される担体； からなる医薬組成物。