NL192562C - Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. - Google Patents
Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL192562C NL192562C NL8301324A NL8301324A NL192562C NL 192562 C NL192562 C NL 192562C NL 8301324 A NL8301324 A NL 8301324A NL 8301324 A NL8301324 A NL 8301324A NL 192562 C NL192562 C NL 192562C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- mineralization
- reabsorption
- bone
- amino
- ahbubp
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- -1 2OH compound Chemical class 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 20
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 claims description 14
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 12
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 10
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 claims description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 claims description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 3
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 claims 2
- 230000004821 effect on bone Effects 0.000 claims 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DXGBLRMRXHGUFX-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1-hydroxy-1-phosphonopentyl)phosphonic acid Chemical compound NCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O DXGBLRMRXHGUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCJADIUJTZRJKN-UHFFFAOYSA-N ClCCl.OP(O)=O.OP(O)=O Chemical compound ClCCl.OP(O)=O.OP(O)=O WCJADIUJTZRJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- QVURYMLMERKPNC-UHFFFAOYSA-N FCF.OP(O)=O.OP(O)=O Chemical compound FCF.OP(O)=O.OP(O)=O QVURYMLMERKPNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RUPZRJCPTQGQRU-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphonobutyl)phosphonic acid Chemical compound CCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O RUPZRJCPTQGQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N Sulfuric acid-d2 Chemical compound [2H]OS(=O)(=O)O[2H] QAOWNCQODCNURD-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N thorium(4+);tetranitrate Chemical compound [Th+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VGBPIHVLVSGJGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3856—Polyphosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 192562
Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(P03H2)2OH-verbinding bevat
De uitvinding heeft een betrekking op een farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(P03H2)20H-verbinding bevat.
5 Een dergelijk preparaat is bekend uit de Europese octrooiaanvrage 0.039.033. In dit document wordt de bereiding van cü-amino-1-hydroxyalkaan-1,1-bisfosfonzuren, waaronder het 4-amino-1-hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur, beschreven. Overeenkomstige zouten zijn niet beschreven in EP-A-0.039.033. Op blz. 4, regels 6-18 wordt gesteld: ”De hier beschreven aminoalkaanbisfosfonzuren worden gekenmerkt door een hoog complexerend 10 vermogen voor meerwaardige metaalionen, in het bijzonder voor aardalkali-ionen en zware metaalionen zoals ijzer en koper. Ze kunnen ook specifiek gebruikt worden voor waterontharding...
Vanwege hun eigenschappen zijn ze ook geschikt voor de bereiding van cosmetische en farmaceutische preparaten.”
De eigenschappen waarnaar in deze laatste zin verwezen wordt, zijn de complexerende (chelerende) 15 eigenschappen voor zware metalen. Soms is het nodig complexerende (chelerende) middelen aan farmaceutische preparaten toe te voegen, omdat anders het geneesmiddel samen met een zwaar metaal kan neerslaan of oxidatieproblemen kunnen ontstaan.
Gevonden is, dat een NH2-(CH2)3-C(P03H2)20H-verbinding bijzonder geschikt is als geneesmiddel bij de behandeling van botziekten.
20 Het farmaceutische preparaat volgens de uitvinding wordt daarom daardoor gekenmerkt, dat een voor de behandeling van botziekten geschikt preparaat is, waarin het 4-amino-1-hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur als zodanig of in de vorm van een zout met een alkalimetaal, een organische base of een basisch aminozuur aanwezig is, met dien verstande dat, wanneer het 4-amino-1-hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur niet in de vorm van een zout aanwezig is, het de enige in het preparaat aanwezige farmaceutisch actieve stof is.
25 EP-A-0.039.033 leert de toepassing van NH2(CH2)3C(P03H2)20H als sequestreermiddel, daarom zal een farmaceutische samenstelling volgens EP-A-0.039.033, noodzakelijkerwijs ten minste één farmaceutisch actieve verbinding anders dan genoemde NH2-(CH2)3-C(P03H2)20H-verbinding bevatten. Een dergelijk preparaat zal dus nimmer uitsluitend NH2-(CH2)3-C(P03H2)20H als farmaceutisch actieve verbinding bevatten.
30 Overigens werden bisfosfonaten voor het eerst gesynthetiseerd aan het eind van de vorige eeuw (Von Bayer en Hofman, Ber. 30, 1973 (1897)). Sedertdien zijn veel verschillende verbindingen gesynthetiseerd waarvan de toepassing werd gezocht in het gebruik als toevoegstoffen voor detergentia vanwege de sterke calcium- en magnesiumcomplexerende eigenschappen.
Er werd gesuggereerd dat bepaalde bisfosfonaten ook voor biologische doeleinden zouden kunnen 35 worden toegepast. Een aantal vroege in vitro en in vivo studies toonde aan dat de werking van deze verbindingen niet alleen gebaseerd was op hun complexerende activiteit maar in het bijzonder ook op hun ingrijpen in het cellulaire metabolisme. Deze laatste eigenschap is afhankelijk van de gehele structuur en niet enkel de aanwezigheid van de bisfosfonogroep.
Tussen 1970 en 1980 werden slechts drie bisfosfonaten uitgebreid onderzocht op hun werking bij 40 botziekten, te weten etidronaat (H2P03-C(CH3)(0H)-P03H2), clodronaat (H2P03-CCI2-P03H2) en pamidro-naat (H2PO3-C(C2H4NHa)(OH)-P03H2). Geen van deze verbindingen is echter een ideaal geneesmiddel.
Etidronaat heeft als probleem dat bij de therapeutische dosis een remming van de normale mineralisatie van botweefsel optreedt. Dit leidt tot een ongewenst effect dat osteomolacia genoemd wordt. Het gevolg is abnormale botvorming; breuken zijn beschreven bij kinderen en vermoed bij volwassenen. Etidronaat kan 45 derhalve niet gedurende een lange tijdsperiode gebruikt worden.
Clodronaat moet in hoge dosis worden toegepast - beschreven zijn doses tot 6400 mg per dag voor hypercalcemie -, waarbij zelfs bij die doseringen de effectiviteit een probleem bleef.
Pamidronaat, het enige aminobisfosfonaat in deze groep, heeft als nadeel, naast andere bijwerkingen, dat de orale formulering daarvan in doses die groot genoeg zijn om voldoende bio-beschikbaarheid 50 (waarvan in 1980 reeds bekend was dat dat een probleem was) te verschaffen, onacceptabele maag-darmbijwerkingen veroorzaakt. In de periode 1979 tot 1981 werd bekend en uitvoerig beschreven, dat aan pamidronaat een aantal bezwaren kleeft, welke bezwaren te meer belangrijk zijn, daar het om een geneesmiddel gaat, dat over een lange periode toegediend moet worden.
Deze bezwaren zijn met name het koortsopwekkende effect (3 graden!), de maag-darmbezwaren, 55 alsmede het opwekken van een immuun-deficiëntie door afbraak van witte bloedlichaampjes (gemiddeld 50%!).
In dit verband kan gewezen worden op een publicatie in "The Lancet”, 14 april 1979, blz. 799-605 van 192562 2
Frijlink et al. en op een publicatie in ’’Arthritis Rheumatism”, Vol. 23, No. 10, oktober 1980, blz. 1193-1203 van Bijvoet et al.
Op de CEMO conferentie (Symposium, CEMO ’’Diphosphonates and Bone”, Nyon (Zwitserland 1-4 november 1981)) werd door Parsons et al. met betrekking tot pamidronaat gesteld dat het problemen geeft 5 bij de opname in de darmen en het lijkt dat het in de toekomst het best intraveneus toegediend kan worden. (’The dose response to A.P.D. is variable due to intestinal absorption problems and in future it seems that in the emergency situation is best given intravenously.”) Daarnaast was van pamidronaat toentertijd bekend dat het tijdelijk koorts, leucopenie, lymfopenie en een daling van het aantal bloedplaatjes veroorzaakte (de zogenaamde acute fase respons).
10 Aangezien de bijeffecten van pamidronaat niet optreden met clodronaat en etidronaat was te verwachten dat de ongewenste effecten van pamidronaat geassocieerd zijn met de aminogroep.
Alle verbindingen uit de stand van de techniek, en in het bijzonder pamidronaat, hadden significante bezwaren, hetgeen de ontwikkeling van die verbindingen tot veilige effectieve orale geneesmiddelen van osteoporose heeft tegengehouden. Verder is er in de techniek geen aanwijzing omtrent welke type 15 chemische modificaties (zo deze er zijn) de waargenomen problemen zou omzeilen.
Geen van de voornoemde verbindingen heeft derhalve alle eigenschappen die nodig zijn om een veilige, effectieve, praktische behandeling van botziekten, in het bijzonder osteoporose, te verzekeren. Een geneesmiddel tegen osteoporose moet zeer effectief zijn (clodronaat is dat niet); het moet over een lange tijdsperiode de vorming van normaal botweefsel toestaan (etidronaat doet dat niet); en het moet een orale 20 formulering zijn die vrij is van bijwerkingen ten aanzien van de maag (pamidronaat is dat niet). Botziekten, zoals osteoporose, zijn vaak ’’stille” ziekten; dat wil zeggen er hoeven geen pijnlijke symptomen te zijn die het geneesmiddel verzacht; de patiënt voelt zich niet noodzakelijkerwijs ’’beter” na het nemen van het medicijn. Enige bijwerking zal een patiënt er derhalve snel van weerhouden zich te houden aan een langdurig regime en zal dus een deskundige weerhouden om een dergelijk product te onderzoeken en/of 25 ontwikkelen.
Daarnaast is beschreven (zie Michael et al., Calcif. Tissue Res. 23, (1977) 83-86; Recker en Saville, Toxic Appl. Pharmacol. 24, (1973) 580-589) dat de opname van bisfosfonaten in het lichaam tamelijk laag is (1-10% van een orale dosis). Bovendien is beschreven dat de opname omgekeerd evenredig is met de grootte van de actieve verbinding, waardoor grote polyposfonaten in het geheel niet worden opgenomen.
30 (Anbar et al., Food Cosmetics Tox 11_, (1973) 1001-1010).
Volgens de onderhavige uitvinding is gevonden dat NH2-(CH2)3-C(P03H2)2OH bijzonder geschikt is voor het behandelen van osteoporose en als remstof voor botreabsorptie, omdat het een hoge activiteit ontplooit die niet gepaard gaat met de neveneffecten van de voornoemde verbindingen. Met name bezit deze verbinding niet de nadelige eigenschappen van het aminobisfosfonaat pamidronaat en is ondanks de 35 ketenverlenging van de aminozijketen van het bisfosfonaat geen hogere dosering benodigd in vergelijking met pamidronaat.
Het preparaat volgens de uitvinding is bij voorkeur in vaste vorm voor orale toediening.
Overigens zijn in de Franse octrooiaanvrage 2.259.615 naast pamidronaat een aantal 3-alkylamino-1-hydroxypropaan-1,1-bisfosfonzuren genoemd die analoga van pamidronaat zijn. Een modificatie waarbij de 40 trimethyleenketen van het 3-amino-1-hydroxypropaan-1,1-bisfosfonzuur (pamidronaat) met een methyleen-eenheid wordt verlengd wordt echter niet beschreven noch gesuggereerd.
In het Amerikaanse octrooischrift 3.683.080 wordt een generische opsomming gegeven van een breed spectrum van bis- en polyfosfonaten voor de behandeling van botziekten. De actieve verbinding volgens de onderhavige uitvinding wordt niet door deze opsomming omvat. Bovendien waren klinische 45 resultaten van etidronaat, clodronaat en pamidronaat, en daarmee hun bijwerkingen, nog niet bekend toen dit Amerikaanse octrooischrift in augustus 1972 werd gepubliceerd.
Het is mogelijk NH2-(CH2)3-C(P03H2)20H in voortreffelijke opbrengsten en in een zeer zuivere vorm te bereiden, wanneer men 4-aminoboterzuur met fosforigzuur laat reageren, om de reactieve aminogroep te blokkeren, en vervolgens met fosfortrichloride omzet.
50 Het tussenproduct wordt vervolgens gehydrolyseerd en het gewenste product op een passende wijze geïsoleerd.
In plaats van een mengsel van fosforigzuur en fosfortrichloride is het ook mogelijk alleen fosfortrichloride toe te passen en een stoechiometrische hoeveelheid water toe te voegen om het overeenkomstige fosforigzuur te vormen.
55 Indien mogelijk kan het aminozuur worden vervangen door een voorloper die het aminozuur door hydrolyse kan vormen, zoals pyrrolidon. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd bij aanwezigheid van een aprotisch organisch oplosmiddel, zoals een alifatische of aromatische koolwaterstof of een overeenkomstige 3 192562 gechloreerde koolwaterstof, maar zij kan ook worden uitgevoerd bij afwezigheid van een oplosmiddel.
Tijdens de reactie wordt een pastavormig vast materiaal gevormd, dat niet nauwkeurig kan worden gedefinieerd, waaruit het gewenste aminobisfosfonzuur kan worden verkregen door een hydrolyse met water of zoutzuur. De voorkeursverbindingen die volgens de uitvinding kunnen worden toegepast zijn: 4-amino-l -5 hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur, en zijn natrium-, aniline- en lysinezouten.
Het hierna volgende licht de bereiding van farmacologische eigenschappen van het 4-amino-1 -hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur nader toe.
10 Bereiding
Een mengsel van 1 mol 4-aminoboterzuur, 1,5 mol fosforigzuur en 500 cm3 watervrij chloorbenzeen werd langzaam op 100°C verwarmd. Bij deze temperatuur werd 1,5 mol fosfortrichloride toegevoegd onder goed roeren. Het mengsel werd vervolgens 3,5 uur bij 100°C geroerd tot de vaste fase volledig was gevormd, en daarna afgekoeld. Het vaste materiaal werd af gefiltreerd, met een kleine hoeveelheid chloorbenzeen 15 gewassen en in water opgelost. Deze oplossing werd 1 uur op het kookpunt verhit, daarna afgekoeld en ontkleurd met actieve kool. Het materiaal werd gefiltreerd en het product neergeslagen met een overmaat hete methanol. Het aldus verkregen onzuivere materiaal werd 8 uren in 20% zoutzuur onder terugvloei-koelen verhit. Dit zoutzuur werd vervolgens afgedestilleerd en het residu uit water herkristalliseerd. Het product was 4-amino-1-hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur (ABDP) in de vorm van een wit kristallijn poeder 20 met de hieronder weergegeven eigenschappen.
Elementaire-analyse C% H% N% P%
Gevonden: 17,88 5,62 4,93 23,94 25 Ber. voor ABDP: 19,28 5,26 5,64 24,86
Ber. voor ABDP.H20: 17,98 5,66 5,24 23,19
Bepaling van het vochtgehalte
Een monster, onderzocht volgens de Karl-Fischer methode, had een watergehalte van ca. 3,9 gew.%.
30
Potentiometrische titratie
De kromme van de potentiometrische titratie werd verkregen door toevoeging van 0,1 N natronloog aan een oplossing van 203 mg van een monster opgelost in 75 cm3 water. Het profiel van deze kromme wordt gekenmerkt door 2 duidelijke eindpunten bij pH 4,4 en 9, overeenkomend met een toevoeging van 7,5 en 35 15,2 cm3 reagens. Uit de weergegeven cijfers kan een equivalentgewicht van 270 worden berekend voor de eerste neutralisatie en van 264 voor de tweede neutralisatie en een gemiddeld equivalentgewicht van 267. Het moleculegewicht van ABDP.HaO bedraagt 267,114.
Complexometrische titratie 40 Deze complexometrische titratie werd uitgevoerd met thoriumnitraat met 41,47 mg van de verbinding. Waargenomen werd een kleurverandering na een toevoeging van 5,4 cm3 reagens. Uit dit cijfer kan men concluderen dat de onderzochte stof een equivalentgewicht bezit van 134, hetgeen overeenkomt met de aanwezigheid van twee fosfonogroepen in het molecule van het monohydraat.
45 Infrarood absorptie
Het waargenomen infraroodspectrum op een tablet KBr vertoont karakteristieke banden bij: 3600 - 2500 cm..,: een complexe band door het overlappen van de invloed van de zure en alcoholische OH-groepen, groepen NH^en alifatische CH; 1560, 1605, 1500: banden veroorzaakt door deformatie van de groep NH2, gedeeltelijk in de zoutvorm door 50 de aanwezigheid van de fosfonogroepen; 1160: invloed van de P-0 verbinding; 1040: invloed van de C-0 verbinding; 960, 930: invloed van de P-0 verbinding; 600-400: skeletbanden voornamelijk veroorzaakt door het stuk van het molecule dat fosforatomen bevat.
192562 4
Kernmagnetische resonantie op het proton (1H-NMR)
Het ^-NMR spectrum bepaald in D20/D2S04 vertoont twee vergrote signalen bij δ 2,6 ppm <0Η2-β en CH2-y door de NH2 groep) en 3,5 ppm (CH2-a door de NH2 groep) met een relatieve intensiteit 2:1.
5 Kernmagnetische resonantie op koolstof (13C-NMR)
Het 13C-NMR spectrum bepaald in D20/D2S04 vertoont signalen bij δ 20 ppm (0Η2-β door de NH2 groep), 28 ppm (CHz-y door de NH2 groep), 39 ppm (CH2-a door de NH2 groep) en een centraal triplet bij 72 ppm (C-δ door de NH2 groep, Jc.p =156 Hz).
10 Kernmagnetische resonantie op fosfor f1P-NMR)
Het 31P-NMR spectrum bepaald in D20/D2S04 vertoont een enkelvoudig signaal bij 9 ppm dat aangeeft dat twee fosforatomen chemisch en magnetisch equivalent zijn.
Toxicologisch onderzoek 15 Dit onderzoek werd uitgevoerd met 4-amino-1 -hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur (AHByBP).
Bij wijze van vergelijking werden de volgende stoffen toegepast: 6-amino-1-hydroxyhexaan-1,1-bisfosfonzuur (AHEXBP), bereid volgens de Italiaanse octrooiaanvrage 19.673 A/81; dichloormethaanbisfos-fonzuur (clodronaat) als het natriumzout (CI2MBP); 5-amino-1-hydroxypentaan-1,1-bisfosfonzuur (AHPEBP); en difluormethaanbisfosfonzuur in de vorm van het natriumzout (F2MBP).
20
Acute giftigheid
Voor dit onderzoek werden Swiss muizen, zowel mannetjes als vrouwtjes, gebruikt; tijdens het experiment werden de dieren gevoed volgens de methode met Altromin in de vorm van tabletten. Voor de orale en intraperitoneale toediening werden 5%’s arabische gomoplossingen toegepast, terwijl fysiologische 25 zoutoplossingen met pH 4 werden toegepast voor de intraveneuze injecties.
De LD50 waarden berekend volgens een grafische methode. Tabel A geeft de cijfers werd voor de LD50 bij Swiss muizen in mg/kg.
TABEL A
30 LD50 bij Swiss muizen in mg/kg
Proefverbinding os i.p. i.v.
AHBUBP > 2,000 - 85 35 Ter vergelijking AHPEBP 1,500 75 85 AHEXBP >2,000 125 75 F2MBP > 2,000 450 70 C12MBP 2,000 750 130 40 -
Na de orale toediening, ook bij hoge doseringen, werd geen wijziging in het gedrag van het dier waargenomen, geen dood genoteerd en als enig symptoom een zekere verzachting van de uitwerpselen waargenomen. Een autopsie van het gedode proefdier toont slechts een lichte verandering aan bij de nieren, die licht 45 en anemisch van kleur waren.
Na de intraveneuze injecties overlijden de dieren onmiddellijk bij de hoge dosering met convulsies en dyspnoe. Bij een dosering lager dan de letale dosis zijn de convulsies minder duidelijk en duren ca. 2 uren; na terugkeer tot het normale vertonen de dieren in enkele gevallen een overlijden na twee tot vier dagen onder dyspnoe, haar-opzetten en vermindering van de motorische activiteit. Autopsie vertoont nieren met 50 een roze tot geelachtige kleur en bloedingsplaatsen.
De vrouwelijke dieren vertonen hypertrofe en hyperemische ovariën. De conclusie is, dat de onderzochte bisfosfonaten een zekere acute giftigheid en een matige chronische giftigheid vertonen.
Remming van de vorming van kristallen 55 Een model-systeem werd toegepast ter bepaling van het vermogen van de fosfonaten om de vorming van kristallen in anorganische oplossingen te remmen. Drie oplossingen werden bereid volgens Fleisch: 1) 0,0107 M KH2P04; 0,117 M KCI; 0,01 M barbituurzuur; 5 192562 2) 0,0156 M CaCI2; 0,138 Μ KCI; 0,01 Μ barbituurzuur; 3) 0,155 Μ KCI; 0,01 Μ barbituurzuur.
De pH werd met kaliumhydroxide op 7,4 gebracht. De concentratie aan Ca++ bedroeg 6,7 mg.%, een niveau dat overeenkomt met calcium in bloed dat is geültrafiltreerd, en de concentratie van anorganisch 5 fosfaat (Pi) levert een product Ca++ x Pi = 114,7. De oplossing werd geanalyseerd op Ca++ en Pi en werd verdeeld in Erlenmeyer kolven (12 cm3 in elke). De kolven werden als volgt in groepen verdeeld.
a) Controle b) ΑΗΕχΒΡ 0,05 μΜ c) AHEXBP 0,25 μΜ 10 d) ΑΗΕχΒΡ 0,5 μΜ e) ΑΗΕχΒΡ 2,5 μΜ f) ΑΗΕχΒΡ 5,0 μΜ g) Ο,ΜΒΡ 0,5 μΜ h) CI2MBP 2,5 μΜ 15 i) CI2MBP 5,0 μΜ l) F2MBP 0,5 μΜ m) F2MBP 2,5 μΜ n) F2MBP 5,0 μΜ ο) ΑΗΡεΒΡ 0,05 μΜ 20 ρ) ΑΗΡεΒΡ 0,25 μΜ q) ΑΗΡεΒΡ 0,05 μΜ Γ)ΑΗΡΕΒΡ 2,5 μΜ S) ΑΗΡεΒΡ 5,0 μΜ t) AHBuBP 0,5 μΜ 25 u) AHBuBP 2,5 μΜ ν) AHBuBP 5,0 μΜ en vervolgens onder roeren twee dagen bij 37°C geïncubeerd.
Na afloop van deze incubatie werden de oplossingen door millipore filters geleid om de tijdens de incubatie gevormde kristallen op te vangen; vervolgens werd het filtraat opnieuw op Ca++ en Pi geanaly-30 seerd. De resultaten zijn in tabel B weergegeven als het product van Ca++ x Pi in de oplossing bij het einde van het experiment.
De cijfers tonen aan, dat de onderzochte bisfosfonaten de vorming en de groei van apatietkristallen duidelijk remmen volgens een patroon dat afhankelijk is van de dosis.
35 TABEL B
Stof Conc. μΜ Waarde voor het product Ca++ x Pi in oplossing vóór incubatie na incubatie 40 Ter vergelijking
Controle 0,0 114,7 29 CI2MBP 0,5 ” 44,0 CI2MBP 2,5 ” 60,4 CI2MBP 5,0 " 73,6 45 F2MBP 0,5 ” 44,6 F2MBP 2,5 ” 58,5 F2MBP 5,0 ” 72,0 ΑΗΕχΒΡ 0,05 ” 30,0 ΑΗΕχΒΡ 0,25 ” 37,5 50 ΑΗΕχΒΡ 0,5 " 59,6 AHEXBP 2,5 ” 92,6 ΑΗΕχΒΡ 5,0 ” 95,3 ΑΗΡΕΒΡ 0,05 ” 36,7 ΑΗΡεΒΡ 0,25 ” 37,1 55 ΑΗΡεΒΡ 0,5 ” 68,6 ΑΗΡεΒΡ 2,5 ” 94,0 192562 6 TABEL B (vervolg)
Stof Conc. μΜ Waarde voor het product Ca++ x Pi in oplossing vóór incubatie na incubatie 5 - ΑΗΡεΒΡ 5,0 ” 97,5
Toegepast bij uitvinding AHByBP 0,5 ” 53,2 10 AHBgBP 2,5 ” 88,6 AHBuBP 5,0 " 93,5
Farmacologische proeven 15 Het doel van dit onderzoek is het effect na te gaan van een reeks bisfosfonaten op een cultuur van schedelcellen en op de botreabsorptie en de mineralisatie in vivo.
Toegepaste methoden 1. Experimenten op schedelcellen 20 Celcultuur: de cellen werden gekweekt volgens de methode van Fast et al. (Biochem. J. 172, 97-107 (1978)). Samengevat: schedels van één dag oude Wistar ratten werden met collagenase behandeld. De vrijgestelde cellen werden op een plaat aangebracht in een concentratie van 200.000 cellen per cc medium in schijfclusters die geschikt zijn voor deze cultuur, waarbij de platen 24 schotelvormige uitsparingen hadden van 1,6 cm diameter waarin 0,5 cm1 2 medium lag. De cellen werden gekweekt in het essentiële minimum 25 medium met daarin 10% foetaal kalversum in een atmosfeer van 5% C02 bij 37°C tot de achtste dag. De bisfosfonaten werden op de eerste dag tot het eind van het experiment toegevoegd. Het medium werd vervangen op de eerste, de vierde en de zevende dag.
Celtelling 30 De cellen werden geteld met een Coulter teller nadat zij waren vrijgesteld uit de schijven door een digereren met een mengsel van collagenase en trypsine.
Lactaatbepaling
Op de zevende dag werd het medium gewijzigd en de cellen 16 uren geïncubeerd. Het in deze periode 35 geproduceerde lactaat werd gemeten in een extract in HCI04 van het medium onder toepassing van lactatodehydrogenase.
Experimenten op de botreabsorptie en in vivo calcificatie
Groepen van vijf Wistar ratten van 180-200 g werden behandeld gedurende zeven dagen met respectieve-40 lijk 0,1, 1,0 en 10 mg P/kg van de volgende bisfosfonzuren: 4- amino-1-hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur (AHByBP) en ter vergelijking: difluormethaanbisfosfonzuur (F2MBP) (in de vorm van het natriumzout); 5- amino-1 -hydroxypentaan-1,1-bisfosfonzuur (AHPEBO); 2 6- amino-1 -hydroxyhexaan-1,1-bisfosfonzuur (AHEXBP); 45 dichloormethaanbisfosfonzuur (CI2MBP) (in de vorm van het natriumzout; toegepaste hoeveelheid: 1 mg P/kg).
De dieren die als blanco’s werden genomen werden slechts ingespoten met oplosmiddel en daarin NaCI. Alle behandelingen werden uitgevoerd langs de subcutane weg. De verbindingen werden opgelost in NaCI-houdend water bij de twee laagste concentraties en in zuiver water voor de hogere concentratie en 50 werden toegediend in een volume van 0,2 cm2 per 100 g. De dieren werden gevoederd met Altromine 1314 met daarin 1,1 g/100 g P en 250 IE/100 g vitamine D3. Op de achtste dag werden de dieren gedood en de tibiae verwijderd en gefixeerd in 50%’s ethanol. De tibiae werden vervolgens gedehydrateerd in toenemende concentraties ethanol en geïmpregneerd in methylmethacrylaat na een toevoeging van Plastoid N. De frontale secties werden verwijderd en gesneden tot een dikte van 70-80 μπι waarna deze secties gemicro-55 radiografeerd werden. Deze procedure maakt het mogelijk de dichtheid van het mineraal in de trabeculaire metaphyse volgens de methode van Schenk et al., te bepalen (Calc. Tissue Res. 11_, 196-214 (1973)).
7 192562
Resultaten 1. Experimenten met schedelcellen
Als weergegeven in tabel C veroorzaakt CI2MBP een verlaging in het aantal cellen. Anderzijds heeft F2MBP geen effect of een zeer gering effect in dit verband. De aminoderivaten vertonen een verschil omdat de 5 verbindingen met een oneven aantal koolstofatomen het aantal cellen veel sterker verlagen dan de verbindingen met een even aantal koolstofatomen.
TABEL C
Effect op het aantal cellen ± Standaarddeviatie (n) 10 - % van de controle concentratie (μΜ)
Verbinding 2,5 25 250
AHBuBP
15 (Uitv.) 100,5 ± 1,6 (8) 101,0 ± 1,5 (7) 74,2 ± 4,7 (15)*** CI2MBP 103,0 ± 0,7 (4) 86,4 + 2,1 (12)*** 54,5 + 1,9 (12)*** F2MBP 88,1 ± 1,4 (12)*** 92,4 ± 1,9 (12)** 99,3 ± 2,0 (16) AHPEBP 102,7 ±2,8 (8) 42,6 ± 5,1 (16)*** dode cellen AHEXBP 93,3 ± 3,0 (8)* 95,2 ± 2,2 (8) 87,0 ± 3,4 (20)* 20 -
Aantal cellen per schijf bij controle: (0,5548 ± 0,05) 106 (55) (5t ± Standaarddeviatie (n).
* betrouwbaarheidsinterval p<0,05.
** betrouwbaarheidsinterval P<0,01.
*** betrouwbaarheidsinterval P<0,001.
25
Wat betreft de productie van lactaat, deze wordt door CI2MBP verminderd, zoals wel bekend is. Anderzijds heeft F2 MBP hierop geen effect. De aminoderivaten vertonen een toename in de productie van het lactaat, een feit dat sterker is bij de verbindingen met een oneven aantal koolstofatomen. De cijfers zijn weergegeven in tabel D.
30
TABEL D
Effect op de productie van lactaat ± standaarddeviatie (n) % van de controle concentratie (μΜ) 35 Verbinding 2,5 25 250
AHBuBP
(uitv.) 88,0 ±1,5 (8)* 79,6 ± 4,1 (7)*** 179,8 ± 18,6 (15)** CI2MBP 87,5 ±4,0 (4) 67,1 ± 2,8 (12)*** 16,9 ± 2,2 (12)*** 40 F2MBP 112,1 ± 4,4 (12)*** 106,2 ± 3,9 (12) 99,7 ± 4,7 (16) AHPeBP 93,4 ±3,0 (8) 354,1 ± 27,7 (16)*** dode cellen AHEXBP 109,4 ± 6,0 (8) 108,3 ± 4,5 (8) 164,7 ± 7,7 (20)***
Bij één experiment bedroeg het aantal cellen 51,2% van de controle, bij drie experimenten bedroeg dit 1-3%. Deze concentraties geven de grens weer, waarbij de cellen afsterven.
^ Normale productie aan lactaat: 3,83 ± 0,10 μΜοΙ/ΐ06 cellen (55) (x ± Standaarddeviatie (n)).
* betrouwbaarheidsinterval p<0,05.
** betrouwbaarheidsinterval p<0,01.
*** betrouwbaarheidsinterval p<0,001.
Experimenten op de botreabsorptie en calcificatie in vivo
Een dier per groep werd bekeken. De cijfers zijn weergegeven in tabel E.
50
Claims (2)
1. Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(P 03H2)2OH-verbi nding bevat, met het kenmerk, dat het een voor de behandeling van botziekten geschikt preparaat is, waarin het 4-amino-1-hydroxybutaan-1,1-bisfosfonzuur als zodanig of in de vorm van een zout met een alkalimetaal, een organische base of een 55 basisch aminozuur aanwezig is, met dien verstande dat, wanneer het 4-amino-1-hydroxybutaan-1,1- bisfosfonzuur niet in de vorm van een zout aanwezig is, het de enige in het preparaat aanwezige farmaceutische actieve stof is. 9 192562
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het preparaat in vaste vorm voor orale toediening is.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2078182 | 1982-04-15 | ||
| IT8220781A IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1982-04-15 | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8301324A NL8301324A (nl) | 1983-11-01 |
| NL192562B NL192562B (nl) | 1997-06-02 |
| NL192562C true NL192562C (nl) | 1997-10-03 |
Family
ID=11171970
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8301324A NL192562C (nl) | 1982-04-15 | 1983-04-15 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL970038C NL970038I2 (nl) | 1982-04-15 | 1997-11-07 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(P03H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL980004C NL980004I1 (nl) | 1982-04-15 | 1998-01-09 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL980005C NL980005I1 (nl) | 1982-04-15 | 1998-01-26 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL980010C NL980010I1 (nl) | 1982-04-15 | 1998-03-03 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
Family Applications After (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL970038C NL970038I2 (nl) | 1982-04-15 | 1997-11-07 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(P03H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL980004C NL980004I1 (nl) | 1982-04-15 | 1998-01-09 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL980005C NL980005I1 (nl) | 1982-04-15 | 1998-01-26 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
| NL980010C NL980010I1 (nl) | 1982-04-15 | 1998-03-03 | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4621077A (nl) |
| JP (1) | JPS58189193A (nl) |
| BE (1) | BE896453A (nl) |
| CH (1) | CH661437A5 (nl) |
| FR (1) | FR2525223B1 (nl) |
| GB (1) | GB2118042B (nl) |
| HK (1) | HK79390A (nl) |
| IT (1) | IT1201087B (nl) |
| LU (2) | LU84746A1 (nl) |
| MX (1) | MX9203428A (nl) |
| NL (5) | NL192562C (nl) |
| SE (1) | SE463239B (nl) |
Families Citing this family (112)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419489D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| DE3512536A1 (de) * | 1985-04-06 | 1986-10-16 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3540150A1 (de) * | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4922007A (en) * | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5227506A (en) * | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| FI83657C (fi) * | 1989-09-08 | 1991-08-12 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av metylenbisfosfonsyror. |
| US5356887A (en) * | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
| GB2248061A (en) * | 1990-09-18 | 1992-03-25 | Merck & Co Inc | Amino-hydroxy-alkylidene bis phosphonic acids |
| US5183815A (en) * | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| IT1247034B (it) * | 1991-06-26 | 1994-12-12 | Gentili Ist Spa | Acidi dimetilamino-idrossi alchil difosfonici e loro sali, loro procedimento produttivo e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
| US6096342A (en) * | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| TW237386B (nl) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| US6399592B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss |
| US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| US5449819A (en) * | 1994-06-06 | 1995-09-12 | Merck & Co., Inc. | Process for removing waste pox, alendronate and its by products |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| HUP9802066A3 (en) * | 1995-02-17 | 2001-02-28 | Merck & Co Inc | Use of alendronate for preparing medicament usefull for lessening the risk of non-vertebral bone fractures |
| US20010051616A1 (en) * | 1995-02-17 | 2001-12-13 | David B. Karpf | Method of lessening the risk of vertebral fractures |
| AU713824B2 (en) * | 1995-05-12 | 1999-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| CA2221844A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
| JPH11511041A (ja) | 1995-06-06 | 1999-09-28 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物 |
| PT833643E (pt) * | 1995-06-06 | 2005-06-30 | Merck & Co Inc | Formulacoes de sal anidro de alendronato |
| EP1820497A3 (en) * | 1996-05-17 | 2009-07-22 | Merck & Co., Inc. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| EP1378234A1 (en) * | 1996-05-17 | 2004-01-07 | MERCK & CO. INC. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| DE69726879T2 (de) * | 1996-05-17 | 2004-10-14 | Merck & Co., Inc. | Biphosphonat-formulierung mit brausewirkung |
| CA2267370A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Maneesh J. Nerurkar | Liquid alendronate formulations |
| US6376477B2 (en) | 1996-11-25 | 2002-04-23 | Merck & Co., Inc. | Combination of an agent that binds to the androgen receptor and a bisphosphonic acid in the prevention and/or treatment of diseases involving calcium or phosphate metabolism |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US6410782B1 (en) * | 1997-07-09 | 2002-06-25 | Geange Ltd. | Diphosphonic acid salts for the treatment of osteoporosis |
| US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6416964B2 (en) | 1998-01-29 | 2002-07-09 | Merck & Co., Inc. | Methods of identifying modulators of kinases responsive to stress |
| US6214812B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-04-10 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US6896871B2 (en) | 1998-04-02 | 2005-05-24 | Mbc Research, Inc. | Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US6750340B2 (en) | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US8586781B2 (en) | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
| US7598246B2 (en) * | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
| US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| WO1999067809A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| US6008207A (en) * | 1998-08-13 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
| PT1107974E (pt) | 1998-08-27 | 2006-10-31 | Teva Pharma | Novas formas de hidratos de alendronato de sodio, processos para a sua producao e suas composicoes farmaceuticas |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| WO2000049026A1 (en) * | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel process for preparing alendronic acid |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| AR024462A1 (es) | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
| SE9903345D0 (sv) * | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| KR100317935B1 (ko) * | 1999-10-20 | 2001-12-22 | 유승필 | 대사성 골질환 치료용 약제조성물 및 이의 제조방법 |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| US6677320B2 (en) | 2000-01-20 | 2004-01-13 | Hoffmann-La Roches Inc. | Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance |
| US6562974B2 (en) | 2000-02-01 | 2003-05-13 | The Procter & Gamble Company | Process for making geminal bisphosphonates |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
| US6476006B2 (en) | 2000-06-23 | 2002-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates |
| US6638920B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-10-28 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
| US20040038946A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-02-26 | Wilson Lon J. | Fullerene-based drugs targeted to bone |
| EP1392325B1 (en) * | 2001-05-02 | 2006-06-21 | Novartis AG | Method of administration of bisphosphonates by inhalation in the treatment or prevention of bone resorption and osteoporosis |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| CA2469779C (en) * | 2001-12-21 | 2008-02-12 | The Procter & Gamble Company | Method for the treatment of bone disorders |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| US20050176685A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-08-11 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| ITMI20020908A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione di sodio alendronato |
| CN1939314A (zh) * | 2002-05-10 | 2007-04-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于治疗和预防骨质疏松症的二膦酸 |
| IL165227A0 (en) * | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Tva Pharmaceutical Ind Ltd | Cus of certain diluents for making bisphosphonic acids |
| US20040137058A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-07-15 | Katdare Ashok V. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
| SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
| US20040206932A1 (en) * | 2002-12-30 | 2004-10-21 | Abuelyaman Ahmed S. | Compositions including polymerizable bisphosphonic acids and methods |
| CN1325506C (zh) * | 2003-05-15 | 2007-07-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 骨重吸收抑制剂阿伦膦酸及生理可接受的盐和它的制备 |
| WO2005018581A2 (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-03 | 3M Innovative Properties Company | Self-etching dental compositions and methods |
| WO2005027921A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| PT2269584T (pt) | 2004-05-24 | 2022-07-01 | Theramex Hq Uk Ltd | Forma de dosagem oral entérica sólida de um bisfosfonato contendo um agente quelante |
| KR100564628B1 (ko) * | 2004-06-16 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법 |
| CA2573020A1 (en) | 2004-07-08 | 2006-02-09 | 3M Innovative Properties Company | Dental methods, compositions, and kits including acid-sensitive dyes |
| WO2006020760A1 (en) | 2004-08-11 | 2006-02-23 | 3M Innovative Properties Company | Self-adhesive compositions including a plurality of acidic compounds |
| US8012949B2 (en) * | 2004-10-08 | 2011-09-06 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods with enhanced potency for multiple targets including FPPS, GGPPS, and DPPS |
| EP1802641B8 (en) * | 2004-10-08 | 2012-03-07 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Bisphosphonate compounds and methods for bone resorption diseases, cancer, bone pain, immune disorders, and infectious diseases |
| CN1304401C (zh) * | 2004-12-28 | 2007-03-14 | 浙江工业大学 | 一种阿伦膦酸的制备方法 |
| EA200701997A1 (ru) * | 2005-03-17 | 2008-02-28 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Композиция из наночастиц бисфосфоната |
| TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
| US20070087052A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| WO2007101415A2 (de) | 2006-02-03 | 2007-09-13 | Universität Stuttgart - Institut für Chemische Verfahrenstechnik | Phosphonsäure-haltige blends und phosphonsäure-haltige polymere |
| JP2009530414A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティー オブ イリノイ | ビスホスホネート化合物及び方法 |
| EA200900095A1 (ru) * | 2006-11-21 | 2009-08-28 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Лекарственные формы бифосфонатов для ингаляции и способы их применения |
| WO2008076739A2 (en) | 2006-12-13 | 2008-06-26 | 3M Innovative Properties Company | Methods of using a dental composition having an acidic component and a photobleachable dye |
| US20080182823A1 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Hidesmasa Katsumi | Polymer-linked-biophosphonate inhalant formulations and methods for using the same |
| US20110015158A1 (en) | 2007-12-11 | 2011-01-20 | Viamet Pharmaceuticals, Inc. | Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties |
| CN101932306A (zh) * | 2008-02-05 | 2010-12-29 | 阿特维斯集团公司 | 阿仑膦酸盐制剂、其制备方法和使用方法 |
| US7964584B2 (en) * | 2008-08-01 | 2011-06-21 | Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of treating or preventing osteoporosis comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of pharmaceutical composition comprising benzamidine derivatives or their salts, and alendronic acid or its salt |
| US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
| FR2954320B1 (fr) | 2009-12-17 | 2012-06-15 | Cll Pharma | Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels |
| WO2013019874A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-07 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| PL407922A1 (pl) | 2014-04-16 | 2015-10-26 | Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie |
| JP2017520545A (ja) | 2014-07-02 | 2017-07-27 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | プロドラッグ化合物およびそれらの使用 |
| CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143123A (en) * | 1966-05-18 | 1969-02-19 | Albright & Wilson Mfg Ltd | Phosphate compositions |
| GB1235029A (en) * | 1966-12-29 | 1971-06-09 | Procter & Gamble | Stannous polyphosphonates and their use in oral compositions for caries prophylaxis |
| PH9776A (en) * | 1967-12-11 | 1976-03-17 | M Francis | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| PH9853A (en) * | 1972-06-08 | 1976-04-13 | M Francis | Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue and method of use thereof |
| IE37842B1 (en) * | 1972-06-30 | 1977-10-26 | Procter & Gamble | Oral compositions for plaque caries and calculus retardation with reduced staining tendencies |
| IE39282B1 (en) * | 1973-05-23 | 1978-09-13 | Procter & Gamble | Radionuclide labelled phosphonic acids for the treatment of calcific tumors |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US3987157A (en) * | 1974-08-29 | 1976-10-19 | Union Carbide Corporation | Technetium 99-m labeled radio-diagnostic agents employing stannous tartrate and method of preparation |
| DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| JPS5283957A (en) * | 1975-12-01 | 1977-07-13 | Henkel & Cie Gmbh | Medicine for treating metabolic obstruction of calcium |
| US4137309A (en) * | 1976-10-14 | 1979-01-30 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic treatment |
| US4275059A (en) * | 1977-03-28 | 1981-06-23 | The Procter & Gamble Company | Salicylate anti-inflammatory composition |
| US4216211A (en) * | 1977-10-31 | 1980-08-05 | The Procter & Gamble Company | Therapeutic composition |
| US4230700A (en) * | 1977-12-07 | 1980-10-28 | The Procter & Gamble Company | Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US4330537A (en) * | 1977-12-07 | 1982-05-18 | The Procter & Gamble Company | Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US4216212A (en) * | 1978-06-08 | 1980-08-05 | The Procter & Gamble Company | Pyrazolidine anti-inflammatory composition and methods of use |
| IT1097292B (it) * | 1978-06-27 | 1985-08-31 | Gentili Ist Spa | Composizione farmaceutica per la terapia dell'ittero ostruttivo non neoplastico |
| US4282214A (en) * | 1978-07-31 | 1981-08-04 | The Procter & Gamble Company | Phenylacetate anti-inflammatory composition |
| US4264582A (en) * | 1978-07-31 | 1981-04-28 | The Procter & Gamble Company | Isobutylphenylacetate anti-inflammatory composition |
| US4254114A (en) * | 1979-01-02 | 1981-03-03 | The Proctor & Gamble Company | Control of pyrophosphate microorganisms with organophosphonates |
| GB2043072B (en) * | 1979-02-13 | 1983-11-23 | Symphar Sa | Diphosphonate compounds |
| GB2076889B (en) * | 1980-03-12 | 1983-10-26 | Cadbury Schweppes Transport | Feeding fuel and water emulsion i c engines |
| DE3016289A1 (de) * | 1980-04-28 | 1981-10-29 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren |
| GB2079285B (en) * | 1980-07-09 | 1984-05-23 | Symphar Sa | Dipthosphonate derivatives and pahrmaceutical compositions containing them |
| GB2082585A (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-10 | Vysoka Skola Chem Tech | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid, salts thereof and a method of producing the acid and salts. |
| JPS5759900A (en) * | 1980-09-29 | 1982-04-10 | Vysoka Skola Chem Tech | 6-amino-1-hydroxyhexylidene diphosphonic acid |
| BE890453A (fr) * | 1980-10-07 | 1982-03-22 | Procter & Gamble | Procede d'inhibition des metastases de cellules tumorales |
| US4330530A (en) * | 1980-12-22 | 1982-05-18 | The Procter & Gamble Company | Anti-arthritic compositions and method using gold salts and organophosphonates |
| IT1194748B (it) * | 1981-02-12 | 1988-09-28 | Gentili Ist Spa | Composizioni farmaceutiche per il trattamento di osteopatie |
-
1982
- 1982-04-15 IT IT8220781A patent/IT1201087B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1983
- 1983-03-25 CH CH1654/83A patent/CH661437A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 GB GB08308791A patent/GB2118042B/en not_active Expired
- 1983-04-11 FR FR8305858A patent/FR2525223B1/fr not_active Expired
- 1983-04-13 LU LU84746A patent/LU84746A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-04-13 JP JP58065160A patent/JPS58189193A/ja active Granted
- 1983-04-13 LU LU88714C patent/LU88714I2/fr unknown
- 1983-04-14 BE BE2/60071A patent/BE896453A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 SE SE8302130A patent/SE463239B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 NL NL8301324A patent/NL192562C/nl active Protection Beyond IP Right Term
-
1984
- 1984-06-08 US US06/618,578 patent/US4621077A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-10-03 HK HK793/90A patent/HK79390A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-25 MX MX9203428A patent/MX9203428A/es unknown
-
1997
- 1997-11-07 NL NL970038C patent/NL970038I2/nl unknown
-
1998
- 1998-01-09 NL NL980004C patent/NL980004I1/nl unknown
- 1998-01-26 NL NL980005C patent/NL980005I1/nl unknown
- 1998-03-03 NL NL980010C patent/NL980010I1/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL980010I1 (nl) | 1998-05-06 |
| JPS58189193A (ja) | 1983-11-04 |
| IT1201087B (it) | 1989-01-27 |
| NL8301324A (nl) | 1983-11-01 |
| IT8220781A0 (it) | 1982-04-15 |
| NL980004I1 (nl) | 1998-04-01 |
| NL970038I2 (nl) | 2000-11-01 |
| GB8308791D0 (en) | 1983-05-11 |
| SE8302130L (sv) | 1983-10-16 |
| LU88714I2 (fr) | 1996-08-23 |
| US4621077A (en) | 1986-11-04 |
| FR2525223A1 (fr) | 1983-10-21 |
| GB2118042A (en) | 1983-10-26 |
| MX9203428A (es) | 1992-07-01 |
| NL970038I1 (nl) | 1998-01-05 |
| CH661437A5 (it) | 1987-07-31 |
| SE463239B (sv) | 1990-10-29 |
| JPH0213645B2 (nl) | 1990-04-04 |
| GB2118042B (en) | 1986-01-15 |
| LU84746A1 (fr) | 1983-11-17 |
| FR2525223B1 (fr) | 1986-04-25 |
| HK79390A (en) | 1990-10-12 |
| NL980005I1 (nl) | 1998-04-01 |
| BE896453A (fr) | 1983-08-01 |
| SE8302130D0 (sv) | 1983-04-15 |
| NL192562B (nl) | 1997-06-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL192562C (nl) | Farmaceutisch preparaat dat een NH2-(CH2)3-C(PO3H2)2OH-verbinding bevat. | |
| DK174744B1 (da) | (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| AU726854B2 (en) | Certain phosphinyl derivatives useful as naaladase inhibitors | |
| JP2859271B2 (ja) | メチレンホスホノアルキルホスフィネート類、医薬組成物、及び異常カルシウム及びホスフェート代謝の治療方法 | |
| CA2258587A1 (en) | Hydroxy-phosphinyl derivatives useful as naaladase inhibitors | |
| EP0954295A1 (en) | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors | |
| JP2001527084A (ja) | Ｎａａｌｄアーゼ阻害剤のプロドラッグ | |
| KR960001845B1 (ko) | 헤테로사이클 치환된 디포스포네이트 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU725455B2 (en) | Methods of cancer treatment using NAALADase inhibitors | |
| CA1174602A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of osteopathias | |
| WO1998053812A1 (en) | Inhibitors of naaladase enzyme activity | |
| KR950009196B1 (ko) | 비사이클릭 디포스포네이트 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| US5990098A (en) | Therapeutic use of 1-amino-3-(N,N-dimethylamino)-propylidene-1,1-bisphosphonic acid and its salts | |
| IE863260L (en) | Treating diseases with geminal diphosphonates | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| RU2154482C2 (ru) | Использование пиридилбифосфонатов в качестве терапевтического средства | |
| MXPA96006180A (en) | Piridilbisphosphonates to be used as a therapist agent | |
| AU2008356891A1 (en) | Calcium/sodium salt of inositol tripyrophosphate as an allosteric effector of hemoglobin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 970038, 971107 |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 980004, 980109;980005, 980126 |
|
| AC1 | Application for a supplementary protection certificate |
Free format text: 980010, 980303 |
|
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: MSD OVERSEAS MANUFACTURING CO. (IRELAND);MSD OVERS |
|
| KC1 | Grant of a supplementary protection certificate |
Free format text: 970038, 20030415, EXPIRES: 20080414 |