JPH11511041A

JPH11511041A - 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物

Info

Publication number: JPH11511041A
Application number: JP9501089A
Authority: JP
Inventors: シンプソン，ハミシユ; アサネイソウ，ニツク; イエーツ，アシレイ・ジエイ
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド; シンプソン，ハミシユ; アサネイソウ，ニツク
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-09-28
Also published as: CA2223450A1; WO1996039107A1; EP0831756A1; AU5973496A

Abstract

(57)【要約】患者におけるプロテーゼ周囲骨消失及び関節プロテーゼの無菌性動揺を防止するビスホスホネート骨セメントを開示し、このセメントはビスホスホネート骨吸収抑制剤、例えばアレンドロネートのナトリウムまたはカルシウム塩と、ポリメチルメタクリレートなどの医薬に許容可能なポリマーキャリヤとを含有する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物発明の分野本発明は、ビスホスホネート塩、例えばアレンドロネートをポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）などのアクリレート主体のポリマー骨セメント中に用い、それによって整形外科的埋め込み（ｉｍｐｌａｎｔ）装置を有する関節形成患者におけるプロテーゼ周囲（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）の骨消失及び関節プロテーゼの故障を防止することに係わる。発明の背景股関節部及び膝部への埋め込みを含めたプロテーゼ埋め込みは世界中で年間約３００，０００件行なわれている。埋め込まれたプロテーゼの術後１０年以内の故障率は、プロテーゼの種類によるが約５〜５０％であり、そのため手術を繰り返し、装置を埋め込み直さなければならない。上記故障率は時と共に飛躍的に高まり、その結果老朽化したプロテーゼを有する多くの患者が次第に埋め込み部位に痛みを覚え、ついには埋め込み装置の交換が必要となる。痛みを覚えるのは、股関節プロテーゼでは用いられるセメント物質が破砕し、その結果マクロファージ媒介性の炎症が起こるためと考えられる。更に、上記患者は痛み及び関節の動揺が起こった時点で、埋め込み装置に直接隣接するプロテーゼ周囲骨において甚だしく亢進した骨代謝回転（ｂｏｎｅｔｕｒｎｏｖｅｒ）、特に骨吸収も示す。このような骨代謝回転は、プロテーゼ周囲骨の当該領域にはテクネチウムで標識されたビスホスホネートを含有する骨走査剤がしばしば非常に高濃度で取り込まれるという事実によって証明され得る。不都合なことに、この場合の骨代謝回転は支持体として機能するプロテーゼ周囲骨構造を確実に消失させて埋め込み装置の無菌性（非細菌感染性）動揺を招き、その結果交換手術が必要となる。Ｊ．ＢｏｎｅａｎｄＪｏｉｎｔＳｕｒｇｅｒｙ，Ｖｏｌ．７４−Ａ，Ｎｏ．６，ｐｐ．８４９−８６２（Ｊｕｌｙ１９９２）及びＶｏｌ．７５−Ａ，Ｎｏ．６，ｐｐ．８０２−８１３（Ｊｕｎｅ１９９３）を参照されたい。本発明者は、骨が挿入される窩（ｃａｖｉｔｙ）内において支持体として機能する骨梁骨（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒｂｏｎｅ）または皮質骨に装置を結合（固定）する埋め込み用セメントに骨吸収抑制剤を添加することによって上記問題点を克服できることを発見した。骨吸収抑制剤を存在させることにより、埋め込み装置のプロテーゼ周囲領域における骨吸収を交換手術の回避に十分な程度に抑制できるはずである。現在新規な骨吸収抑制剤のほとんどは、ビスホスホネート類に属する非エストロゲン療法薬である。このような化合物は骨粗鬆症の治療に用いられ、骨粗鬆症患者の骨吸収を低減及び／または抑制することにより機能する。次に、現在研究されているビスホスホネート類の例を示す。１９８６年１１月４日付けでＲｏｓｉｎｉ及びＳｔａｉｂａｎｏに付与された米国特許第４，６２１，０７７号に、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン− １，１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）またはその水溶性塩（ナトリウム塩、アニリン塩もしくはリシン塩）を含有する医薬組成物が開示されている。アレンドロネート即ち４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸の一ナトリウム塩三水和物は公知の骨吸収抑制剤であり、米国特許第４，９２２，００７号及び同第５，０１９，６５１号（Ｍｅｒｃｋ）に開示されている。ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６）にはクロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）即ち（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸の二ナトリウム塩（ＰｒｏｃｔｏｒａｎｄＧａｍｂｌｅ）が開示されており、その製造方法はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３２，ｐ．４１１１，１９６７に見出される。１９８９年１０月２４日付米国特許第４，８７６，２４８号にはチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）（［（４−クロロフェニル）チオメチレン］ビスホスホン酸；Ｓａｎｏｆｉ）が開示されている。１９９０年１１月１３日付米国特許第４，９７０，３３５号には、ＹａｍａｎｏｕｃｈｉによるＹＭ１７５（［（シクロヘプチルアミノ）メチレン］ビスホスホン酸二ナトリウム塩）が開示されいてる。２−（イミダゾル−１−イル）−ヒドロキシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸であるＣＧＰ４２′４４６はＣｉｂａＧｅｉｇｙの化合物であり、Ａ．Ｐａｔａｋｉ等，ＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１ｔｏＶｏｌ．２５，Ａｐｒｉｌ１９９４，Ｓ６１，Ａｒｔｉｃｌｅ１２に記載されている。１９９０年５月２２日付米国特許第４，９２７，８１４号には、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎｎｈｅｉｍによるイバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）のＢＭ２１．０９９５（１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）− プロピリデン−ビスホスホネート）が開示されている。化学名が三水素［１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）エチリデン］ビスホスホン酸ナトリウムであるリセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）をエストロゲンと組み合わせて用いたＰｒｏｃｔｏｒａｎｄＧａｍｂｌｅ（ＮｏｒｗｉｃｈＥａｔｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の研究は、前記物質が両方とも卵巣摘出ラットの骨喪失を予防または回復する正の作用を有することを示した（Ｆａｌｌ１９９２ＡＳＢＭＲｍｅｅｔｉｎｇｉｎＭｉｎｎｅｓｏｔａにおいてＡｂｓｔｒａｃｔｓ７３１及び７３２に公表）。Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８９（１），ｐｐ．７４−７８，Ｊａｎ．１９９２所載の論文においてＪ．Ｃｈｏｗ等は、化学名が３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ビスホスホン酸二ナトリウム塩であるパミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）によって骨吸収が抑制された卵巣摘出ラットに関する研究について述べている。Ｃｈｏｗ等は、パミドロネートは骨吸収を抑制すると結論付けている。Ｄ．Ｇｏｎｚａｌｅｚ等，ＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１ｔｏＶｏｌ．２５，Ａｐｒｉｌ１９９４，Ｓ７９，Ａｒｔｉｃｌｅ７８には、パミドロネートの誘導体であるミルドロネート（ｍｉｌｄｒｏｎａｔｅ）即ち３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン−ビスホスホン酸（ジメチル−ＡＰＤ）が記載されている。米国特許第４，７６１，４０６号には、別のＰｒｏｃｔｏｒａｎｄＧａｍｂｌｅ化合物であるピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）即ち［２−（２ −ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホン酸の一ナトリウム塩は骨吸収抑制活性を有すると述べられている。Ｆ．Ｈ．Ｅｂｅｔｉｎｏ等，ＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ１ｔｏＶｏｌ．２５，Ａｐｒｉｌ１９９４，Ｓ６５，Ａｒｔｉｃｌｅ２４には、ＮＥ−５８０５１、ＮＥ−５８０９５、ＮＥ−５８０４３、ＮＥ−１０２４４、ＮＥ−１０４４６を含めたピリドロネートの第四級窒素誘導体が記載されている。Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ９９，ｐ．２０１６，１９６８所載の論文においてＦ．Ｋａｓｐａｒｅｔは、エチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）即ち（１−ヒドロキシエチリデン）ビスホスホン酸の二ナトリウム塩（ＰｒｏｃｔｏｒａｎｄＧａｍｂｌｅ）の合成について述べている。上述のビスホスホネート類は容易に水に溶解し得る。プロテーゼ周囲骨の領域におけるバイオアベイラビリティーをより長く持続させたい場合には、セメントの調製にビスホスホネートの非水溶性塩、例えばカルシウム塩を用いることも望ましい。１９８４年５月１日付けでＳｕｎｂｅｒｇ及びＢｅｎｅｄｉｃｔに付与された米国特許第４，４４６，０５２号に、水中の二［（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン） −１，１−ビスホスホン酸］三カルシウム塩を含有するゲルが開示されている。このゲルは温血動物の或る種のカルシウム代謝障害の治療に有用であることが開示されている。１９９４年１０月１８日付けでＢｒｅｎｎｅｒ等に付与され、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，Ｉｎｃ．に譲渡された米国特許第５，３５６，８８７号にはアレンドロネートの３種の新規な不溶性カルシウム塩、即ち［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩（ＡＢＰ）Ｃａと、二［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩（ＡＢＰ）₂Ｃａと、三［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］四カルシウム塩（ＡＢＰ）₃Ｃａ₄とが開示されている。これらの塩は筋肉内または皮下注射に有用であると述べられている。しかし、上記諸引例には、ビスホスホネートを埋め込み用ポリメチルメタクリレート骨セメントに添加し、それによって整形外科的埋め込み装置のプロテーゼ周囲骨領域における無菌性動揺及び骨吸収を特異的に防止するというビスホスホネートの使用についての示唆または記載は無い。当分野で望まれているのは、埋め込み装置のプロテーゼ周囲領域、即ちセメント表面に接触し、またきわめて近接する骨領域における過剰な骨吸収を好ましく防止して装置の無菌性動揺及び故障を阻止し、それによって装置の前記のような状態に関連する痛み、症状（ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ）及び経費の発生を防止する埋め込み用骨セメントである。発明の概要本発明者は、患者に対して用いる固定用骨セメント中にビスホスホネート塩を、例えば股関節部または膝部用の関節プロテーゼの故障を防止するべく用い得ることを発見した。ビスホスホネート、例えばアレンドロネートを含有する固定用セメントの適用によって、処置機能をより長持ちさせ、かつプロテーゼ周囲骨吸収過程を防止し、それによってプロテーゼ構造物全体の一体性を維持することができる。本発明は、医薬に許容可能なポリマーキャリヤと、有効量のビスホスホネート骨吸収抑制剤とを含有する埋め込み用骨セメントを提供する。本発明のセメントに適用可能なビスホスホネートには、アレンドロネート、クロドロネート、チルドロネート、ＹＭ１７５、イバンドロネート（ＢＭ２１．０９９５）、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネートまたはこれらの混合物の遊離酸及び医薬に許容可能な塩、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウム塩が含まれる。本発明は、患者において整形外科用骨セメントの存在下に骨窩内に埋め込まれた関節プロテーゼの故障を防止する方法も提供し、この方法は（ａ）整形外科用骨セメントにビスホスホネートを添加するステップ、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたセメントを骨窩に適用するステップ、（ｃ）骨窩内に関節プロテーゼを埋め込むステップを含む。発明の詳細な説明及び好ましい具体例上記ビスホスホネート類は本発明のセメントに有用である。リセドロネート、クロドロネート、チルドロネート及びアレンドロネートのナトリウム、カリウム及びカルシウム塩が非常に有用で、特に有用なのはアレンドロネートのナトリウム及びカルシウム塩、即ちモノナトリウムアレンドロネート三水和物、ジナトリウムアレンドロネート、無水モノナトリウムアレンドロネート、二［（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビスホスホン酸］三カルシウム、［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩（ＡＢＰ）Ｃａ、ジ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩（ＡＢＰ）₂Ｃａ、及び三［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］四カルシウム塩（ＡＢＰ）₃Ｃａ₄である。本明細書に開示したセメントは、プロテーゼ即ち医療用埋め込み装置挿入時にヒト被検者を処置するのに用い得る。本明細書に開示した方法は、固定用ビスホスホネートセメントを骨形成有効量で適用し、それによって医療用埋め込み装置のプロテーゼ周囲骨領域における骨吸収を抑制することを含む。本明細書中に用いた「プロテーゼ周囲骨領域」という語は、骨の、セメントを含めた医療用埋め込み装置と接触するか、または該装置にきわめて近接する領域を意味する。本明細書中に用いた「ナトリウムアレンドロネート」という語は、４−アミノ −１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物であるアレンドロネートを意味する。本明細書中に用いた「カルシウムアレンドロネート」という語は、先に列挙した４種の不溶性カルシウム塩を意味する。本発明にきわめて有用なビスホスホネート塩はアレンドロネート及びカルシウムアレンドロネートである。本明細書中に用いた「不溶性」という語は、ビスホスホネートのカルシウムアレンドロネートが室温において評価可能な水への溶解度を有しないことを意味する。本明細書中に用いた「骨吸収の抑制」という語は、骨消失を防止すること、特に、存在する骨がミネラル相及び／または有機基質相から除去されるのを破骨細胞の形成または活性を直接または間接に変更することによって抑制することを意味する。即ち、本明細書中に用いた「骨吸収抑制剤」という語は、破骨細胞の形成または活性を直接または間接に変更することによって骨消失を防止する物質を意味する。本明細書中に用いた「骨形成有効量」という語は、成熟骨の代謝回転を減退させる量を意味する。本明細書中、骨形成有効量は「薬物として有効な量」でもある。本明細書中に用いた「被検者」という語は、処置即ち埋め込み装置を必要とする生きた哺乳動物などの脊椎動物を意味する。本明細書中に用いた「防止」という語は、骨窩及びプロテーゼ周囲骨領域に予防的に作用して埋め込み装置の動揺を防止するのに十分な量で骨セメント中に存在させたビスホスホネートを被検者に提供することを意味する。本明細書中に用いた「セメント」という語は、完全な「硬化」の前、最中及び後の、即ちモノマー重合の早い段階、部分重合段階及び重合完了段階に有る、総ての成分及び構成要素を含有した混合セメント組成物を包含するものとする。即ち、「セメント」という語は、骨窩に挿入する直前の未重合メチルメタクリレートを含有する硬化前混練塊と、挿入直後の挿入塊と、硬化完了に十分な時間、例えば１５〜２０分が経過した後にプロテーゼ周囲骨及び埋め込み装置と接触した状態となった、骨窩内で完全に重合した、即ち「完全に硬化」したセメントとを包含し得る。関節形成術で現在普通に用いられる骨セメントはＦＤＡ認可「低温」自己硬化性ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）を主成分とする組成物であり、この組成物は室温または体温において硬化する。通常、骨セメントは使用の直前に調製しなければならず、それまでは二つの部分に分けておく。第一の固体アクリレートポリマー部分は通常滅菌パッケージに収容された、平均直径約５〜２０μｍという実質的に均一でかつ僅かな粒径を有する完全重合ポリマービーズ、例えばＰＭＭＡビーズと、約１重量％以下の量で存在する触媒、例えば過酸化ベンゾイルなどの固体芳香族過酸化物とから成り、第二のアクリレートモノマー部分は通常滅菌アンプルに収容された、アクリレートまたはメタクリレートモノマー、例えばメチルメタクリレートと、約１重量％以下の量で存在する重合開始剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジンなどのＮ，Ｎ−二置換芳香族アミンとから成る。第二の部分には少量のモノマー安定剤、例えば組成物の約０．０２重量％以下のヒドロキノンまたはアスコルビン酸などのジカルボン酸も添加し得る。少量即ち約１重量％以下のエチルアルコールを存在させてアスコルビン酸の溶解を補助することも可能である。ポリマー粉末部分とモノマー部分との混合時に重合開始剤が触媒と接触すると、活性剤−触媒相互作用によって触媒が活性化され、モノマーの重合が開始される。ポリマー粉末部分には、埋め込んだ装置を後からＸ線で検査及び監視する際にセメントを骨と区別するための放射線不透過剤（ｒａｄｉｏｐａｑｕｉｎｇａｇｅｎｔ）、例えば酸化ジルコニウムや硫酸バリウムも組成物の約５〜１５重量％の量で添加し得る。ポリマー粉末部分及びモノマー部分のいずれにも、これらの部分を手術室内での取り扱い及びセメント調製時に容易に確認することを可能にする無毒の無金属有機顔料系着色剤（ｐｉｇｍｅｎｔｅｄｃｏｌｏｒｉｎｇａｇｅｎｔ）、例えば葉緑素も０．１重量％未満の量で添加し得る。更に、プロテーゼ周囲領域の細菌感染を予防する抗生物質、例えば硫酸ゲンタマイシンやテトラサイクリンを約１〜２重量％以下の量でポリマー粉末部分に添加することも可能である。分離包装したポリマー粉末部分は使用前に例えばγ線で滅菌し得、モノマーの方は例えば滅菌マイクロ濾過によって滅菌し得、またポリマー部分を収容したパッケージは例えば酸化エチレンで滅菌し得る。実用の際には、セメント適用直前にポリマー粉末部分とモノマー部分とを手術室内の、排気システムを具えた場所で混合する。混合操作に用いる器具は総て滅菌する。室温での混合時、ポリマー粉末にモノマーを、空気を捕捉して気泡を生じさせないよう注意して添加する。モノマーの取り扱いには注意を要し、なぜなら用いるモノマーは揮発性でかつ可燃性であるからである。重合し始めたモノマーは１〜２分間にわたってポリマーと結合し、ドウ様塊をもたらす。この塊を望ましいコンシステンシーに混練し、その後予め冷食塩液で洗浄しかつ乾燥しておいた骨窩内に滅菌手袋着用の手、滅菌へら、またはシリンジアプリケーターで僅かに加圧して入れ、それによってセメントを骨の海綿状域に押し込んで、骨窩とセメントとの間の「エアポケット」を排除する。このようにするのは、骨セメントが接着剤でなく、良好な固定は骨、セメント及び埋め込み装置の表面同士の機械的相互係止（ｉｎｔｅｒｌｏｃｋ）に依存するためである。次に、埋め込み装置を骨窩内に堅固に挿入し、余分なセメントを除去する。約７〜８分後に完全な硬化が実現するまで、埋め込み装置をその場で不動に保持する。その後、関節形成構造物の残りの部分を取り付ける。有用な本発明のセメントは、ポリマー基材と混合されたビスホスホネートを含有する。骨用埋め込み装置固定のためのポリマー基材として用い得るポリマーの代表例はポリアクリル酸エステル及びポリメチルアクリル酸エステル型ポリマー、例えばポリメタクリレート及びポリメチルメタクリレートなどであり、ポリアクリル酸エステルとポリメタクリル酸エステルとのコポリマー、及びポリアルキルメチルメタクリレートとのコポリマーも含まれる。特定例には、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）及びポリエチルメタクリレートを含めたポリアルキルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート／ポリメタクリレートコポリマー、メチルメタクリレート／ｎ−デシルメタクリレート／イソボルニルメタクリレートを含めたメチルメタクリレートコポリマー、前記ポリマーのコポリマー及び混合物等が含まれる。非常に有用なポリマーはポリメチルメタクリレートである。セメント中のビスホスホネートの、有効な処置のために必要とされる用量は被検者の年齢、体格、性別及び状態、処置するべき障害の性質及び重篤度等に応じて変化し、即ち有効量は処置者によって最も正確に決定される。通常、ビスホスホネートの有効量はセメント組成物全体の約０．００５〜１０重量％であり、特に有用な用量範囲は０．１〜２重量％である。本発明の方法は、構造物の脆弱化や動揺、及び／または痛みをもたらしかねない関節プロテーゼのプロテーゼ周囲領域の欠損及び障害を防止するのに有用である。本発明のビスホスホネート含有セメントは、例えば注射または外科的埋め込みによって、処置するべき部位に直接埋め込むことができる。セメントに添加されたビスホスホネートは、無菌性動揺を防止し、またはその開始を遅らせることによって埋め込み装置の固定を維持するのに有用である。次に、本発明のセメント中に用い得るビスホスホネートのジナトリウムアレンドロネート及び無水モノナトリウムアレンドロネートの調製を示す。補助的調製例１４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸二ナトリウム塩一水和物４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸（３．９７ｇ）を１５０ｍｌの蒸留水中に懸濁させた懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ）を攪拌下に添加し、それによって溶液のｐＨを９．２とした。攪拌溶液を２００ｍｌのエタノール（無水）で粉砕して純白固体の懸濁液を得、これを５℃で一晩冷却した。得られた固体を真空濾過によって回収し、風乾し、その後真空下に１００ ℃及び０．２Ｔｏｒｒで１８時間Ｐ₂Ｏ₅で脱水して、４．３８ｇ（８８％）の標記二ナトリウム塩一水和物を得た。試料をＣＨＮ分析に掛けた。Ｃ₄Ｈ₁₁ＮＯ₄Ｐ₂Ｎａ₂・Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値Ｃ１５．４４；Ｈ４．２１；Ｎ４．５０実測値Ｃ１５．２８；Ｈ４．４９；Ｎ４．４９固体の融点は３００℃を上回った。遊離酸の水への溶解度が８ｍｇ／ｍｌであるのに比べて、二ナトリウム塩の水への溶解度は約２００ｍｇ／ｍｌである。遊離酸の８ｍｇ／ｍｌ溶液のｐＨが２．２であるのに比べて、二ナトリウム塩の５０ｍｇ／ｍｌ溶液のｐＨは８．７である。補助的調製例２二ナトリウム塩の水和物形態の相互変換上記調製例１で得られた一水和物を室温で２４〜４８時間、相対湿度７６％の大気に曝露して五水和塩を得る。この五水和塩を室温で２４〜４８時間、相対湿度０％に曝露すると三水和塩が得られる。三水和塩を１〜４時間１００℃に加熱し、それによって２．５水和（半五水和）塩を得る。半五水和塩を１００〜１５０℃で１〜４時間加熱すれば半水和物を生成させることができる。半水和塩を１５０〜２５０℃で１〜４時間加熱すれば無水塩を生成させることができる。上記結晶質形態はいずれもその含水量によって区別可能である。補助的調製例３４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム塩無水物の調製４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−二ホスホン酸（４．０２ｇ）を１５０ｍｌの蒸留水中に懸濁させた懸濁液に水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｎ）を攪拌下に添加し、それによって溶液のｐＨを４．４０とした。攪拌溶液を２００ｍｌのエタノール（無水）で粉砕して純白固体の懸濁液を得、これを５℃で一晩冷却した。得られた固体を真空濾過によって回収し、風乾し、その後真空下に１００℃及び０．２Ｔｏｒｒで１８時間Ｐ₂Ｏ₅で脱水して、収量３．３８ｇ（９１％）の標記化合物を得た。試料をＣＨＮ分析に掛けた。Ｃ₄Ｈ₁₂ＮＯ₇Ｐ₂Ｎａの元素分析：計算値Ｃ１７．７２；Ｈ４．４６；Ｎ５．１６実測値Ｃ１７．５６；Ｈ４．６７；Ｎ５．１５固体の融点は２４４〜２４５℃（分解）であった。得られた標記塩は独得のＸ線回折パターンを示す。遊離酸の水への溶解度が８ｍｇ／ｍｌであるのに比べて、無水一ナトリウム塩の水への溶解度は約３００ｍｇ／ｍｌである。しかし、４０ｍｇ／ｍｌを越えて溶解させると水溶液から三水和物が沈澱する。遊離酸の８ｍｇ／ｍｌ溶液のｐＨが２．２であるのに比べて、一ナトリウム塩の４０ｍｇ／ｍｌ溶液のｐＨは４．４である。比較的低い湿度下での上記無水塩による水の吸着はきわめて緩慢である。以下の実施例によって本発明者の企図する本発明の実施を説明するが、これらの実施例を、本明細書に開示した発明の範囲及び思想を限定するものと解釈するべきではない。実施例１この実施例には、市販のゲンタマイシン含有セメントＰａｌａｃｏｓ^TM Ｒにビスホスホネート、例えばアレンドロネート及びカルシウムアレンドロネートを添加して得られる新規な骨セメント組成物の例を示す。「Ｐａｌａｃｏｓ」は、ＳｃｈｅｒｉｎｇＰｌｏｕｇｈ，Ｓｕｆｆｏｌｋ，Ｅｎｇｌａｎｄが使用を許可されたＨｅｒａｅｕｓＫｕｌｚｅｒＧｍｂＨ，Ｗｅｈｒｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙの登録商標である。部分Ａ（ポリマー粉末）次の諸成分を収容した滅菌ポリマーパケット成分ｇメチルメタクリレート−メチルアクリレートコポリマー３３．８０過酸化ベンゾイル０．２０二酸化ジルコニウム６．００葉緑素０．００１硫酸ゲンタマイシン０．５部分Ｂ（モノマー）次の諸成分を収容した滅菌アンプル（２０ｍｌ）成分ｇメチルメタクリレート（ヒドロキノンで安定化）１８．４０Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン０．４０葉緑素０．０００４滅菌条件下に部分Ａに部分Ｂを添加して単純に混合し、この混合ステップの間に１．１８６ｇ（ビスホスホネート添加前のセメント組成物の重量に基づき２重量％）の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物（アレンドロネート）を添加して、次の組成を有する均一セメント混合物を得る。成分ｇメチルメタクリレート−メチルアクリレートコポリマー５２．２アレンドロネート１．１８６過酸化ベンゾイル０．２０二酸化ジルコニウム６．００葉緑素０．００１４硫酸ゲンタマイシン０．５Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン０．４０合計５９．３同様に、クロドロネート、チルドロネート、ＹＭ１７５、イバンドロネート、エチドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、二［（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビスホスホン酸］三カルシウム、［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩（ＡＢＰ）Ｃａ、ジ［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩（ＡＢＰ）₂Ｃａ及び三［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］四カルシウム塩（ＡＢｐ）₃Ｃａ₄またはこれらの混合物の中から選択したビスホスホネートを１．１８６ｇ、即ちセメント組成物の２重量％の量で用いて別のセメント組成物を調製することも可能である。更に、異なる量のビスホスホネートを用いることにより、セメント組成物中の骨吸収抑制剤の量を例えば０．００５〜１０重量％とし得る。実施例２１．アレンドロネートが骨形成、及びアレンドロネート処置の間に形成された骨の吸収度に及ぼす影響骨消失を防止し、及び／または消失骨の再形成（ａｄｄｂａｃｋ）を実現する薬物であるビスホスホネート類は、卵巣摘出ラットにおいて評価することができる。前記動物モデルは当分野では十分に確立されている（例えば、いずれもその全体が本明細書に参考として含まれるＷｒｏｎｓｋｉ等，Ｃａｌｃｉｆ．ＴｉｓｓｕｅＩｎｔ．３７，ｐｐ．３２４−３２８，１９８５；Ｋｉｍｍｅｌ等，Ｃａｌｃｉｆ．ＴｉｓｓｕｅＩｎｔ．４６，ｐｐ．１０１ −１１０，１９９０；及びＤｕｒｂｒｉｄｇｅ等，Ｃａｌｃｉｆ．ＴｉｓｓｕｅＩｎｔ．４７，ｐｐ．３８３−３８７，１９９０参照）。Ｗｒｏｎｓｋｉ等，Ｃａｌｃｉｆ．ＴｉｓｓｕｅＩｎｔ．４３，ｐｐ．１７９−１８３，１９８５には、卵巣摘出ラットにおける骨消失と骨代謝回転との関連性が述べられている。本発明に用い得るビスホスホネート塩はこのアッセイにおいて活性である。２．骨セメント中のアレンドロネートが骨溶解及び局所的炎症に及ぼす影響Ｌ．Ｊ．Ｓｕｖａ等，Ｊ．ＢｏｎｅＭｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．３，ｐｐ．３７９−３８８，１９９３に記載された操作に従いラット脛骨の骨髄を吸引後、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ブロックの粉砕によって得ることができる平均直径約５〜１０μｍのＰＭＭＡ粒子を１０〜１００ｍｇの量でラット脛骨の骨髄腔内に導入し、通常の骨蝋を用いて骨を封止する。これを対照として用いる。ほぼ同時点にラットの反対側の脛骨を同様に、ただし用いるＰＭＭＡに約２重量％以下のカルシウムもしくはナトリウム塩または他の医薬に許容可能な塩の形態のアレンドロネートを添加して処置する。ＰＭＭＡへのアレンドロネート塩の添加は、重合前に均一な混合物が得られるまで単純に混合することによって行なう。４〜８週間後、動物を殺し、両脛骨を組織学的に調べ、かつ比較する。アレンドロネートを含有しないＰＭＭＡ粒子を収容した脛骨骨髄腔が拡張したことが知見される。このことは局所的炎症及び骨溶解の証左となる。これに対して、アレンドロネートを収容した脛骨は局所的炎症や骨溶解をさほど示さず、替わりにＰＭＭＡ粒子の領域において新たな骨形成を示す。従って、アレンドロネート含有ＰＭＭＡはＰＭＭＡ粒子誘発性の骨溶解及び局所的炎症を防止する。このような結果は、患者のプロテーゼ周囲骨領域にビスホスホネート、例えばアレンドロネートを含有するセメントを適用し、それによって医療用埋め込み装置の部位における骨吸収及び無菌性動揺を防止する本発明の方法に合致する。骨全体とプロテーゼ構造物との一体性を高める、プロテーゼ周囲骨の局所的骨バランスの改善に関連するのは、骨吸収の完全な抑制ではなく骨吸収速度の低下であると予測される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (71)出願人アサネイソウ，ニツクイギリス国、オツクスフオード・オー・エツクス・３・７・エル・デイー、ヘデイントン、ユニバーシテイ・オブ・オツクスフオード（番地なし) (72)発明者シンプソン，ハミシユイギリス国、オツクスフオード・オー・エツクス・３・７・エル・デイー、ヘデイントン、ユニバーシテイ・オブ・オツクスフオード（番地なし) (72)発明者アサネイソウ，ニツクイギリス国、オツクスフオード・オー・エツクス・３・７・エル・デイー、ヘデイントン、ユニバーシテイ・オブ・オツクスフオード（番地なし) (72)発明者イエーツ，アシレイ・ジエイアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．医薬に許容可能なポリマーキャリヤと、有効量のビスホスホネート骨吸収抑制剤とを含有する埋め込み用骨セメント。２．ビスホスホネート骨吸収抑制剤がアレンドロネート、クロドロネート、チルドロネート、ＹＭ１７５、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネートまたはこれらの混合物のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びバリウム塩の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載のセメント。３．ビスホスホネート骨吸収抑制剤がナトリウムアレンドロネートであることを特徴とする請求項１に記載のセメント。４．ビスホスホネート骨吸収抑制剤がカルシウムアレンドロネートであることを特徴とする請求項１に記載のセメント。５．カルシウムアレンドロネートが二［（３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビスホスホン酸］三カルシウム、［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩、二［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩及び三［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］四カルシウム塩の中から選択されることを特徴とする請求項４に記載のセメント。６．アレンドロネートのカルシウム塩が［（４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン）−１，１−ビスホスホン酸］一カルシウム塩であることを特徴とする請求項５に記載のセメント。７．ポリマーキャリヤがポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、これらのコポリマー、またはポリアルキルメチルメタクリレートとのコポリマーであることを特徴とする請求項１に記載のセメント。８．ポリマーキャリヤがポリメチルメタクリレート、ポリエチルメタクリレート、ポリメチルメタクリレート−ポリメタクリレートコポリマー、ポリメタクリレート、及びメチルメタクリレート／ｎ−デシルメタクリレート／イソボルニルメタクリレートコポリマーの中から選択されることを特徴とする請求項７に記載のセメント。９．ポリマーキャリヤがポリメチルメタクリレートであることを特徴とする請求項８に記載のセメント。１０．ビスホスホネート塩がセメント組成物全体の約０．００５〜１０重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載のセメント。１１．ビスホスホネート塩がセメント組成物全体の約０．１〜２重量％の量で存在することを特徴とする請求項１に記載のセメント。１２．骨吸収抑制剤がアレンドロネートのカルシウム塩であり、ポリマーキャリヤはポリメチルメタクリレートであることを特徴とする請求項１に記載のセメント。１３．骨吸収抑制剤がアレンドロネートであり、ポリマーキャリヤはポリメチルメタクリレートであることを特徴とする請求項１に記載のセメント。１４．更にメチルメタクリレートモノマーも含有することを特徴とする請求項１に記載のセメント。１５．ポリメチルメタクリレートが完全に硬化することを特徴とする請求項１に記載のセメント。１６．ヒト以外の動物患者において整形外科用骨セメントの存在下に骨窩内に埋め込まれた関節プロテーゼの故障を防止する方法であって、（ａ）整形外科用骨セメントにビスホスホネートを添加するステップ、（ｂ）ステップ（ａ）で得られたセメントを骨窩に適用するステップ、（ｃ）骨窩内に関節プロテーゼを埋め込むステップを含む方法。