JP2010517716A - 骨吸収阻害薬を放出する注射用リン酸カルシウムセメント - Google Patents

Abstract

本発明は、骨セメントとして有用な高い圧縮強さを備え、かつ骨吸収阻害薬を放出する、マクロ多孔質、吸収性かつ注射用のアパタイト系リン酸カルシウムセメント、その製造方法および使用に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、骨セメントとして有用な高い圧縮強さを備え、かつ骨吸収阻害薬を放出する、マクロ多孔質、吸収性かつ注射用（注射可能）のアパタイト系リン酸カルシウムセメント、その製造方法および使用に関する。

骨は、バイオポリマー（主にコラーゲン）、およびほぼ（Ｃａ，Ｍｇ，Ｎａ，Ｍ）_１０（ＰＯ_４，ＣＯ_３，ＨＰＯ_４）_６（ＯＨ，Ｃｌ）_２のカーボネートヒドロキシアパタイトと同定される無機成分の複合材料である。

個体の骨活性の調節異常は、多くの骨の病態、たとえば骨粗鬆症、ページェット病または骨融解性腫瘍の原因である。特にヒトの余命が延びたことを考慮すると、骨粗鬆症は保健上の問題となってきており、それを治療するために多くの研究が行なわれている。問題となっている骨の病態は破骨細胞の活性に有利となる骨リモデリング平衡異常により起きるので、想定される治療の１手段は骨物質の分解速度を低下させるために破骨細胞の活性を低下させることにあった。

種々のｇｅｍ−ビスホスホン酸について実施された研究により、破骨細胞の活性に対するそれらの阻害力が示された(G. A. Rodan et al., Therapeutic Approaches to Bone Diseases, 1 Sep. 2000, Vol. 289, Science, pp. 1508-1514)。それらのうちのあるもの、特にエチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）、アレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）およびイバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）の、医薬としての使用が各国で承認された。他のｇｅｍ−ビスホスホン化合物、特にゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）、オルパドロネート（ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ）およびネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）についてデータが公表されている。現在、骨の病変の治療に用いられているｇｅｍ−ビスホスホン酸は全身に用いられ、その結果、望ましくない副作用が幾つか生じる。それらは静脈内投与した場合に腎障害および顎骨壊死を引き起こす可能性があり(Eckert A. W., Cancer Treatment Reviews, 2006, 印刷中)、経口投与した場合に消化器系障害、特に食道または胃の潰瘍を引き起こす可能性がある[(Lin J. H., Bone 1996; 18; 75-85)または(Thiebauld D. et al., Osteoporos Int. 1994; 76-73)]。経口投与の他の欠点は、骨物質への有効成分の吸収レベルが低いことにある。

現在、多様なインプラント材料が骨を修復、再生および増強するために用いられている。最も一般的に用いられているインプラントには、自己由来の骨、合成ポリマーおよび不活性金属が含まれる。これらの材料を用いるプロトコルは著しい欠点をもち、これには患者の痛み、手術中の感染のリスク、生体適合性の欠如、価格、および挿入したハードウェアが骨にさらに損傷を与える可能性があるというリスクを含めることができる。したがって生体材料科学者の主要な目標は、骨格修復のためのこれら一般的手法に対して代替として使用できる新規な代用骨を開発することであった。

骨セメント、たとえばポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）をベースとするセメントは固体インプラントの使用を避ける特定の利点をもたらすが、幾つかの欠点ももっている。メタクリレートおよびメタクリル酸は生体組織に対して刺激物質であることが知られており、ＰＭＭＡベースのセメントがインビボで硬化するとフリーラジカルが発生し、これが周囲の組織に損傷を与える可能性がある。さらに、これらの材料についての重合反応は発熱性が高く、硬化中に発生した熱は組織に損傷を与える可能性がある。さらに、これらの材料は生分解性ではない。

有望な修復材料としてのアパタイト系セメントまたはリン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）の概念および潜在的な利点は、最初にLeGeros et al., 1982 ("Apatitic Calcium Phosphates : Possible Restorative Materials", J Dent Res 61 (Spec lss):343)により導入された。

現在、幾つかのＣＰＣ市販製品がある。ＣＰＣは下記の利点をもつ：可鍛性であるためそれらは欠損の部位および形状に適応できる。注射用リン酸カルシウムセメントの導入は、セメントの取扱いおよび送達を大幅に改善し、ＣＰＣについて新たな用途の領域を開いた。

ＣＰＣ系は粉末成分と液体成分からなる。粉末成分は通常は１種類以上のリン酸カルシウム化合物から構成され、追加のカルシウム塩を含むか、または含まない。硬化時間を調整し、注射可能性を高め、凝集もしくは膨潤の時間を短縮し、および／またはマクロ多孔性を導入するために、他の添加物が少量含まれる。

そのような材料は、たとえばＥＰ ０ ４１６ ７６１、ＵＳ ４ ８８０ ６１０、ＵＳ ５ ０５３ ２１２、ＥＰ ０ ６６４ １３３、ＥＰ ０ ５４３ ７６５、ＷＯ ９６／３６５６２およびＷＯ ２００４／０００３７４に開示されている。

ＦＲ−２７１５８５３には、支持組織の吸収／置換のための生体材料用組成物であって、ＢＣＰまたはリン酸チタンカルシウムから構成される無機質相およびセルロース系ポリマーの水溶液を含む水性液相を含むものが記載されている。これらの注射用組成物は有効成分を含有しない。

注射用ではないインプラントの形の代用骨も知られている。たとえばH. Denissen et al. (J. Periodontal, Vol. 71 , No. 2, February 2000, pp. 280-296)には、特定のｇｅｍ−ビスホスホン酸、すなわち（３−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシプロピリデン）−１，１−ビスホスホン酸またはオルパドロネートの吸収により改変したヒドロキシアパタイトのインプラントが記載されている。この酸のインサイチュー放出が骨の再構成を促進すると述べられている。しかし、ヒドロキシアパタイト自体がきわめて吸収性に乏しいという欠点をもつ。

国際特許出願ＷＯ ０３／０７４０９８には、ｇｅｍ−ビスホスホン酸またはそのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩を超純水中における前駆物質リンカルシウム化合物（ｐｈｏｓｐｈｏｃａｌｃｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）の懸濁液に添加し、反応媒質を室温で撹拌し、次いで遠心分離によりペレットを回収し、ペレットを超純水で洗浄し、続いて濾過し、空気中において室温で乾燥させることによって修飾された、リンカルシウム化合物が記載されている。ＷＯ ０３／０７４０９８には、こうして得た修飾リンカルシウム化合物の溶液中懸濁液またはヒドロゲル、ならびにこうして得た注射用組成物を骨粗鬆症および骨融解性腫瘍の治療に使用することも記載されている。したがってＷＯ ０３／０７４０９８の発明者らは、骨のリモデリングを促進するために必要な、ｇｅｍ−ビスホスホン酸、カルシウムおよびリン酸の供給源を提供するリンカルシウム相の局所投与を推奨している。

ＥＰ ０ ４１６ ７６１ ＵＳ ４ ８８０ ６１０ ＵＳ ５ ０５３ ２１２ ＥＰ ０ ６６４ １３３ ＥＰ ０ ５４３ ７６５ ＷＯ ９６／３６５６２ ＷＯ ２００４／０００３７４ ＦＲ−２７１５８５３ ＷＯ ０３／０７４０９８

G. A. Rodan et al., Therapeutic Approaches to Bone Diseases, 1 Sep. 2000, Vol. 289, Science, pp. 1508-1514 Eckert A. W., Cancer Treatment Reviews, 2006, 印刷中 Lin J. H., Bone 1996; 18; 75-85 Thiebauld D. et al., Osteoporos Int. 1994; 76-73 LeGeros et al., 1982 "Apatitic Calcium Phosphates : Possible Restorative Materials", J Dent Res 61 (Spec lss):343 H. Denissen et al. J. Periodontal, Vol. 71 , No. 2, February 2000, pp. 280-296

本発明者らは意外にも、骨に近い圧縮強さをもち、それが新たな骨物質による置換のために吸収性であり、かつｇｅｍ−ビスホスホン化合物、すなわちビスホスホン酸またはその塩を放出し、これにより骨のリモデリングを調節できる、リン酸カルシウム骨セメント、すなわち自己硬化性セメントの製造方法を今回見いだした。

第１に、本発明者らは、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物を含み、外科的使用に適切な硬化時間をもち、一方ではそのｇｅｍ−ビスホスホン化合物が硬化遅延活性を示す、自己硬化性リン酸カルシウムセメントを得るのが可能なことを示した。実際に、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物のホスホネート基は、その後の硬化反応に際してセメントペーストのホスフェート基と競合する。その結果、最終製品、その硬化時間および硬度が改変される。

機序の提案
液相の存在下で、最初のリン酸カルシウム化合物は部分的に加水分解される。Ｃａ^２＋およびＰＯ_４ ^２−イオンが放出される。ビスホスホン化合物はＣａ^２＋イオンにキレートし、アパタイトの沈殿を妨げることができる（下記を参照）：
α-Ca₃(PO₄)₂(α-TCP) + H₂O → Ca²⁺ + PO₄ ^2- + (Ca,Na)₁₀(PO₄,HP0₄)₆(OH)₂(CDA)
第２に、本発明者らは、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物を含む吸収性リン酸カルシウムセメントを得るのが可能なことを示した。ｇｅｍ−ビスホスホン化合物の導入によりリンカルシウム化合物の吸収性ポテンシャルが一般に低下すると考えられていたので、これは予想外の技術的効果である。

第３に、本発明者らは、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物を放出し、したがって破骨細胞に対して局所でその阻害活性をもつことができるリン酸カルシウムセメントを得るのが可能なことを示した。これにより経口投与の二次作用を解決できる。さらに、セメント中に用いる用量（たとえば：４ｍｇ／埋込み部位）は経口投与に用いる用量（１０〜７０ｍｇ／日で数カ月間）よりはるかに低い。さらに、骨がｇｅｍ−ビスホスホン化合物に対してきわめて高い親和性をもつことが示された(Clin Cancer Res. 2006 15; 12(20 Pt 2) : 6222s-6230s, ChemMedChem. 2006 Feb;1 (2):267-73)。したがって、本発明によるセメントから放出されるｇｅｍ−ビスホスホン化合物は埋込み部位の周囲の骨によって直ちに吸収され、放出された量はすべて捕獲されるであろう。

定義
”セメント”は、粉末状固相と液相の混合により得られるペーストが硬化した結果である。

セメントの”硬化”は、粉末状固相と液相の混合により得られるペーストが室温または体温でハンドオフ（ｈａｎｄ−ｏｆｆ）自己硬化することを意味する。
”注射用（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ）セメント”は、直径数ミリメートル、好ましくは１〜５ｍｍの注射針を通り抜けるのに十分なほど流体であるセメントペーストを意味する。

”リン酸カルシウムセメント”は、粉末状固相がリン酸カルシウム化合物から、またはカルシウムおよび／またはホスフェート化合物の混合物から構成されるセメントである。
”アパタイト系”リン酸カルシウムセメントは、式Ｃａ_５ｘ（ＰＯ_４）_３ｘ，（ＯＨ，Ｃｌ，Ｆ）_ｘ（ｘ≧１）をもつ六方晶系で結晶化する。

製造方法
したがって本発明は、ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体を放出する注射用リン酸カルシウム骨セメントの製造方法であって、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物、またはｇｅｍ−ビスホスホン誘導体で修飾したカルシウム前駆物質を、固相または液相に添加することを含み、その際、ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体の量が固相の重量に対して最高２．５重量％である方法に関する。

本発明による製造方法においてｇｅｍ−ビスホスホン誘導体の量およびそれを取り込ませる方法は、外科的使用に適切な、すなわち１時間未満、好ましくは３０分未満の初期硬化時間をもつ本発明によるセメントを得るための本質的な特徴である。

ｇｅｍ−ビスホスホン化合物として使用できるビスホスホン酸またはその塩類は、次式に相当する：
（ＯＹ）（ＯＸ）Ｐ（Ｏ）−ＣＲ_１Ｒ_２−Ｐ（Ｏ）（ＯＸ）（ＯＹ）
式中：ＸまたはＹは、互いに独立して、Ｈ、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチオン、および生物学的に重要な有機もしくは無機カチオンであり、
Ｒ_１は、Ｈ、ＯＨまたはハロゲンを表わし、
Ｒ_２は、水素またはハロゲン、アルキル基、アミノアルキル基（アミノ基は場合によりアルキル置換基をもつ）、アルキルアミノ基、少なくとも１個のＮ原子を含む芳香族置換基をもつアルキル基、芳香族チオエーテル基をもつアルキル基を表わす。

Ｒ_１および／またはＲ_２がハロゲンを表わす場合、Ｃｌが特に好ましい；
Ｒ_２がアルキル基である場合、１〜６個の炭素原子を含むアルキルが好ましい；
Ｒ_２がアミノアルキル基である場合、基ＮＨ_２（ＣＨ_２）_ｎ−が好ましく、ここでｎは６未満である；
Ｒ_２がアルキルアミノアルキル基である場合、好ましい基は基Ｒ’Ｒ”Ｎ（ＣＨ_２）_ｍ−であり、ここでＲ’およびＲ”は、互いに独立して、Ｈ、または最高５個の炭素原子を含むアルキル基を表わし、ｍは６未満である；
Ｒがアルキルアミノ基である場合、基ＲＣＮＨ−が好ましく、ここでＲＣは３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキルである；
Ｒ_２が少なくとも１個のＮ原子を含む芳香族置換基をもつアルキル基である場合、最高３個の炭素原子を含み、かつ１つのピリジルまたはイミダゾリル基をもつアルキルが好ましい；
Ｒ_２が芳香族チオエーテル基をもつアルキル基である場合、最高３個の炭素原子を含み、かつフェニルチオ基をもつアルキルが好ましく、その際、フェニル基は場合によりハロゲン置換基をもつ。

これらのｇｅｍ−ビスホスホン化合物のうち、下記のものが挙げられる：
−エチドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −ＣＨ_３）、
-クロドロネート（Ｒ_１ −Ｃｌ，Ｒ_２ −Ｃｌ）、
−パミドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２）、
−アレンドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −（ＣＨ_２）_３ＮＨ_２）、
−リセドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −ＣＨ_２−３−ピリジン）、
−チルドロネート（Ｒ_１ −Ｈ，Ｒ_２ −ＣＨ_２−Ｓ−Ｃ_６Ｈ_４−Ｃｌ）、
−イバンドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）ペンチル）、
−ゾレドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −ＣＨ_２−イミダゾール）、
−インカドロネート（Ｒ_１ −Ｈ，Ｒ_２ −ＮＨ−（シクロヘプチル））、
−オルパドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）_２）、
−ネリドロネート（Ｒ_１ −ＯＨ，Ｒ_２ −（ＣＨ_２）_５ＮＨ_２）。

ビスホスホン酸の塩は有機塩または無機塩、好ましくはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であってもよい。
好ましい態様において、本発明による方法に用いるｇｅｍ−ビスホスホン化合物は、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、インカドロネート、オルパドロネート、およびネリドロネートよりなる群から選択される。

本発明によるセメントを製造するために３つの方法を使用できる：
・ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体をセメントの液相に溶解する；または
・ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体を粉末状固相に添加する；または
・ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体をカルシウム前駆物質に化学結合させ、そして固相もしくは液相に添加する。

ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体をセメントの液相に溶解する場合、ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体の量は固相の重量に対して好ましくは最高０．３重量％である。
ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体を粉末状固相に添加する場合、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物の量は固相の重量に対して好ましくは最高５重量％である。

ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体をカルシウム前駆物質に化学結合させ、そして固相または液相に添加する場合、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物の量は固相の重量に対して好ましくは最高０．１５重量％である。

ｇｅｍ−ビスホスホン化合物の化学結合は、ｇｅｍ−ビスホスホン酸、またはそのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または生物学的に重要ないずれかの有機もしくは無機カチオンを、溶媒、好ましくは水性媒質（たとえば超純水）中における前駆物質リンカルシウム化合物の懸濁液に添加し、反応媒質を室温で撹拌し、次いで生成した化合物を遠心分離により回収することによって得ることができる。次いでこの化合物を超純水で洗浄し、続いて濾過し、空気中において室温で乾燥させることによって精製できる。

カルシウム前駆物質は下記のものから選択される：
ｉ）オルトリン酸カルシウム；たとえばアルファ−またはベータ−リン酸三カルシウム（一般に、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰと記載される）、ＣＤＡ、すなわちカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト（たとえば、オルトリン酸水素カルシウムのアルカリ加水分解により得られる）、ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）、無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）、ＣａＨＰＯ_４；リン酸二カルシウム２水和物（ＤＣＰＤ）、ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、Ｃａ_４Ｐ_２Ｏ_９；非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、Ｃａ_ｘ（ＰＯ_４）_ｙ．Ｈ_２Ｏ；リン酸一カルシウム１水和物（ＭＣＰＨ）、ＣａＨ_４（ＰＯ_４）_２．Ｈ_２Ｏ；および
ｉｉ）リン酸塩ではないカルシウム塩、たとえばＣａＣＯ_３、ＣａＳＯ_４。

”超純水”は、１８ＭΩ ｃｍの領域の抵抗をもつ水を意味する。室温での撹拌を好ましくは１時間〜７２時間の期間、たとえば４８時間維持する。撹拌の性質およびカルシウム前駆物質の粒度は、架橋することができるｇｅｍ−ビスホスホン化合物の割合に影響を及ぼす可能性がある。したがって、カルシウム前駆物質について一定の粒度を選択すると、その粒度を変化させない撹拌を適用することが好ましい。

より好ましくは、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物で修飾した、本発明に従って使用するカルシウム前駆物質は、カルシウム欠乏アパタイト（ＣＤＡ）、α−ＴＣＰ、ＤＣＰＤまたはＣａＣＯ_３である。

セメント
本発明はさらに、前記の本発明方法に従って得ることができる、ｇｅｍ−ビスホスホン化合物を放出する注射用アパタイト系リン酸カルシウム骨セメントに関する。

リン酸カルシウムセメント（ＣＰＣ）は、水または水溶液である液相と、カルシウムおよび／またはリン酸塩の１種類以上の固体化合物を含有する粉末状固相からなる材料であり、したがって液相と固相を適切な比率で混合するとそれらはペーストを形成し、これは室温または体温で１種類以上の他の固体化合物（それらのうち少なくとも１つはリン酸カルシウムである）の沈殿により硬化する。本発明によるＣＰＣはＣＤＨＡ（カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト）タイプのものである。

本発明によるＣＰＣは注射用（注射可能）である。実際に、近年、骨粗鬆症性骨折の発生率が著しく上昇している。適切な治療法が無く、高齢者の数が増加しつつあることを考慮すると、この傾向は継続すると予想される。骨粗鬆症性骨折は、骨がきわめて弱いため修復がしばしばきわめて困難である。したがって、骨合成板を保持するためのねじを挿入することができない。この問題を解決するための方法は、骨粗鬆症の骨にそれを強化するためにＣＰＣを注入することである。

本発明において固相の成分として有用なカルシウムおよび／またはホスフェート化合物には、下記のものが含まれる：ヒドロキシアパタイト（ＨＡ）Ｃａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２；非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、Ｃａ_ｘ（ＰＯ_４）_ｙ．Ｈ_２Ｏ；リン酸一カルシウム１水和物（ＭＣＰＨ）、ＣａＨ_４（ＰＯ_４）_２．Ｈ_２Ｏ；リン酸二カルシウム２水和物（ＤＣＰＤ）、ＣａＨＰＯ_４．２Ｈ_２Ｏ、ブルッシャイト（ｂｒｕｓｈｉｔｅ）とも呼ばれる；無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）、ＣａＨＰＯ_４；沈降またはカルシウム欠乏アパタイト（ＣＤＡ）、（Ｃａ，Ｎａ）_１０（ＰＯ_４，ＨＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２；アルファ−またはベータ−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ）、Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２；リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）、Ｃａ_４Ｐ_２Ｏ_９、および炭酸カルシウム、ＣａＣＯ_３。

容易に吸収されるリン酸カルシウム化合物が好ましい。
ＨＡ、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＡＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＡ、ＣＤＡ、ＣａＣＯ_３、およびその混合物よりなる群から選択される１種類以上のカルシウムおよび／またはホスフェート化合物を含む粉末状固相が好ましい。

特定の態様によれば、固相は少なくとも１種類の合成ポリマーまたはバイオポリマー（たとえばＨＰＭＣ）を含むこともできる。
α−ＴＣＰを含む粉末状固相がより好ましい。α−ＴＣＰは式α−Ｃａ_３（ＰＯ_４）_２をもつ。α−ＴＣＰは、水溶液中で容易にカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト（ＣＤＡ）に変換される。この性質を利用してアパタイト系ＣＰＣを形成する。α−ＴＣＰの好ましい量は、固相の５％〜１００％、より好ましくは３０％〜８０％、最も好ましくは３０％〜７０％からなる。

好ましい粉末状固相は、α−ＴＣＰ、ＤＣＰＡ、ＣＤＡおよびＣａＣＯ_３の混合物中に構成される。
他の好ましい粉末状固相は、α−ＴＣＰ、ＤＣＰＤ、ＣＤＡ、ＭＣＰＨ、およびバイオポリマー、たとえばＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の混合物中に構成される。

液相は、表Ｉに示す１種類または数種類の成分を含有する１種類以上の水溶液からなることができる；その際、それらの成分は表Ｉに示す各化合物およびその混合物のうちから選択できる。

好ましくは、前記に液相として記載した化合物の水溶液の濃度は、約０．１〜約５重量％である。
好ましい液相はＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液、ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液、またはクエン酸溶液中に構成される。より好ましくは、液相はＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液中に構成される。たとえば、蒸留水中の約０．５〜約５重量％Ｎａ_２ＨＰＯ_４溶液、蒸留水中の約０．５〜約５重量％ＮａＨ_２ＰＯ_４溶液、または蒸留水中の約０．５〜約５重量％クエン酸溶液を使用できる。

液相のｐＨは約５〜約１０、好ましくは約５〜約９、最も好ましくは約５〜約７とすべきである。
好ましくは、液相／固相（Ｌ／Ｓ）比は、約０．２０〜約０．９ｍｌ／ｇ、より好ましくは約０．２５〜約０．８ｍｌ／ｇ、さらに好ましくは約０．２５〜約０．４５ｍｌ／ｇ、最も好ましくは約０．３０〜約０．４５ｍｌ／ｇである。

好ましくは、液相／固相（Ｌ／Ｓ）比は、約０．２５ｍｌ／ｇ〜約０．９ｍｌ／ｇ；より好ましくは約０．３０ｍｌ／ｇ〜約０．４５ｍｌ／ｇであり、液相はＮａ_２ＨＰＯ_４水溶液である。

好ましくは、液相／固相（Ｌ／Ｓ）比は、約０．２５ｍｌ／ｇ〜約０．９ｍｌ／ｇ；より好ましくは約０．３０ｍｌ／ｇ〜約０．４５ｍｌ／ｇであり、液相はＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液である。

好ましくは、液相／固相（Ｌ／Ｓ）比は、約０．２０ｍｌ／ｇ〜約０．８ｍｌ／ｇ；より好ましくは約０．２５ｍｌ／ｇ〜約０．３０ｍｌ／ｇであり、液相はクエン酸水溶液である。

ＣＰＣの硬化時間は、粉末成分および液体成分の組成、粉末−対−液体比、リン酸カルシウム成分の割合、ならびに粉末成分の粒度に依存する。セメントの硬化時間はセメントの重要な特性である。硬化時間が速すぎると外科医はセメントを硬化前に使用する時間がない。硬化時間が遅すぎると、外科医は創傷を閉じることができるまで待たなければならない。

硬化時間は、通常は成形試料についてギルモアニードル（Ｇｉｌｌｍｏｒｅ ｎｅｅｄｌｅ）装置で測定される。この試験は、基本的に水和セメントペーストが穿通に対して何らかの測定可能な抵抗を発生した時点を測定する。それが初期硬化時間を規定し、最終硬化時間は特定のサイズおよび重量のニードルがセメントペースト試料に一定の深さまで穿通する時点またはセメントペースト試料に穿通できない時点に基づく。ギルモアニードル装置は、異なる直径および異なる重量をもつ２本のニードルで構成される。最大直径および最小重量をもつ第１ニードルは初期硬化時間を測定し、最小直径および最大重量をもつ第２ニードルは最終硬化時間を測定する（Ｃ２６６ ＡＳＴＭ基準）。

本発明によるセメントの初期硬化時間は外科使用に適切なものであり、すなわち１時間未満、好ましくは約４５分未満である。好ましくは、それは約１０分〜約４５分、より好ましくは約１５分〜約４０分、最も好ましくは約２０分〜約３５分を含む。

本発明によるセメントの最終硬化時間は、約４０分〜約３時間、好ましくは約４０分〜約２時間、最も好ましくは約４０分〜約１時間を含む。
好ましい態様において、本発明による硬化したセメントの圧縮強さは約１０ＭＰａを超え、好ましくは約２０ＭＰａを超える。

セメントが骨の周囲の組織内へ遊出するのを防ぐために、セメントを可視化することがきわめて重要である。最も容易な方法は、たとえば造影剤によりセメントの放射線不透過性を高めるものである。たとえば、タンタル、チタンまたはタングステンの金属粉末を使用できる。部分的に生体吸収性であるセメント中に液体物質、たとえばヨウ素化合物、たとえばイオパミドール（ｉｏｐａｍｉｄｏｌ）、イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）およびイオトロラン（ｉｏｔｒｏｌａｎ）を用いることが好ましいであろう。好ましくは、硫酸バリウムを用いる。

用途
本発明の他の対象は、外傷、骨粗鬆症、骨融解性腫瘍により起きる骨欠損部または骨折部を充填するための、および関節または歯科の補綴外科処置のための、本発明による注射用ＣＰＣの使用である。これには外科処置段階が含まれるが、本発明による注射用ＣＰＣは接触できない身体部分へ到達でき、損傷および痛みを減らす一方で機能回復までの時間を短縮するために侵襲を最小限に抑えた外科処置に適切である。この処置方法は、骨欠損部または骨折部に本発明による注射用ＣＰＣを、針を通して導入することを含む。

たとえばそれらは経皮脊椎形成術に使用できる。これは、骨粗鬆症の結果として生じる場合が最も多い胸部脊柱および腰部脊柱の脊椎崩壊部を安定化および強化するための経皮穿刺法からなる。

骨粗鬆症の経過中に、骨格の耐力低下の結果として胸部脊柱（ＴＳＣ）および腰部脊柱（ＬＳＣ）の領域に激しい痛みを伴う脊椎崩壊が起きる可能性がある。その結果、脊椎に多少とも明瞭な変形が生じ、脊椎崩壊すら生じる。両方の場合ともｘ線で容易に認識できる。完全な脊椎崩壊および脊柱全体の明瞭な変形の可能性すらある。

局所麻酔下または所望により全身麻酔下で、たとえばｘ線による誘導下に細い穿刺針を脊椎に挿入する。脊椎の特定の地点（いわゆる弓根）には、危険性なしに骨に針を穿刺することができる。その後、流動骨セメントを穿刺針で脊椎に注入し；セメントが硬化した後、脊椎を安定化する（脊椎形成術）。脊椎が著しく変形している場合（たとえばくさび様形成）、崩壊した脊椎をセメントの注入前に補正する。ここで、バルーンを穿刺針で脊椎に挿入し、高圧下の流体で膨張させる。補正を達成した後、バルーンを取り出し、生じた空洞に骨セメントを充填する（バルーン−後彎形成術）。

本発明の他の対象は、歯の欠損部を充填するための、本発明による注射用ＣＰＣの使用である。
本発明のさらに他の対象は、ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体を放出する請求項８〜１０のいずれかに記載の注射用リン酸カルシウム骨セメントを調製するためのキットであって、ｇｅｍ−ビスホスホン誘導体、またはｇｅｍ−ビスホスホン化合物で修飾したカルシウム前駆物質、固相および液相を含むキットである。

本発明を下記の図面および実施例によってさらに説明する。

修飾したＣＤＡ［１０．４重量％アレンドロネート］の^３１Ｐ ＶＡＣＰ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルであって、アレンドロネート成分がＣＤＡに結合していることを示す（実施例１を参照）。このスペクトルは、スピン周波数１２ｋＨｚおよび磁界７．０Ｔで記録された。 １週間の硬化時間後のセメント（実施例５を参照）の^３１Ｐ ＭＡＳスペクトルを示す。基準＝アレンドロネート無添加、固体＝アレンドロネート粉末をセメント固体成分と混合、溶液＝アレンドロネートをセメント液体成分に溶解、ＣＤＡ＝ＣＤＡ成分に化学結合したアレンドロネート。 （上図）修飾したα−ＴＣＰ［４．７重量％アレンドロネート］の^３１Ｐ単一パルスＭＡＳ−ＮＭＲスペクトル、（下図）修飾したα−ＴＣＰ［４．７重量％アレンドロネート］の^３１Ｐ ＶＡＣＰ ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを示す（実施例２を参照）。 ３ｇ量の無添加ＣＰＣを埋め込んだ雌ヒツジ椎体の、埋込み後１２週目の走査電子顕微鏡（後方散乱電子モードで観察）図を示す。 ３ｇ量のアレンドロネート添加ＣＰＣ（０．１３重量％）を埋め込んだ雌ヒツジ椎体の、埋込み後１２週目の走査電子顕微鏡（後方散乱電子モードで観察）図を示す（実施例８を参照）。

実施例１：アレンドロネートで修飾したＣＤＡの製造
１００ｍｇのＣＤＡを、１．２５ｍｌの０．０２ｍｏｌ．ｌ^−１アレンドロン酸ナトリウム水溶液と混合した超純水８．７５ｍｌに装入することにより、リン酸カルシウムの懸濁液を調製した。この懸濁液を室温に保持した試験管に入れ、回転式撹拌機により１６ｒｐｍで５日間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、大部分の上清を除去した。固体残留物を濾別し、少量の超純水で数回洗浄し、次いで室温で乾燥させた。得られた固体は７．４重量％のアレンドロネートを含有していた。

実施例２：アレンドロネートで修飾したα−ＴＣＰの製造
実施例１のほか、ビスホスホネートを固相の他の成分（ＣａＣＯ_３、ＤＣＰＡ、α−ＴＣＰ．．．）の１つに化学結合させることもできる。たとえばα−ＴＣＰの場合、１００ｍｇのα−ＴＣＰを、１．２５ｍｌの０．０２ｍｏｌ．ｌ^−１アレンドロン酸ナトリウム水溶液と混合した超純水８．７５ｍｌに装入することにより、リン酸カルシウム支持体の懸濁液を調製した。この懸濁液を室温に保持した試験管に入れ、回転式撹拌機により１６ｒｐｍで２日間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、大部分の上清を除去した。固体残留物を濾別し、少量の超純水で数回洗浄し、次いで室温で乾燥させた。得られた固体は４．７重量％のアレンドロネートを含有していた。

実施例３：アレンドロネートで修飾したＤＣＰＤの製造
実施例１のほか、ビスホスホネートを固相の他の成分の１つに化学結合させることもできる。たとえばＤＣＰＤの場合、１００ｍｇのＤＣＰＤを、１ｍｌの０．０２ｍｏｌ．ｌ^−１アレンドロン酸ナトリウム水溶液と混合した超純水９ｍｌに装入することにより、リン酸カルシウム支持体の懸濁液を調製した。この懸濁液を室温に保持した試験管に入れ、回転式撹拌機により１６ｒｐｍで２日間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、大部分の上清を除去した。固体残留物を濾別し、少量の超純水で数回洗浄し、次いで室温で乾燥させた。得られた固体は５．３重量％のアレンドロネートを含有していた。

実施例４：アレンドロネートで修飾したＣａＣＯ _３ の製造
実施例１のほか、ビスホスホネートを固相の他の成分の１つに化学結合させることもできる。たとえばＣａＣＯ_３の場合、１００ｍｇのＣａＣＯ_３を、１．５ｍｌの０．０２ｍｏｌ．ｌ^−１アレンドロン酸ナトリウム水溶液と混合した超純水８．５ｍｌに装入することにより、リン酸カルシウム支持体の懸濁液を調製した。この懸濁液を室温に保持した試験管に入れ、回転式撹拌機により１６ｒｐｍで２日間撹拌した。次いで懸濁液を遠心分離し、大部分の上清を除去した。固体残留物を濾別し、少量の超純水で数回洗浄し、次いで室温で乾燥させた。得られた固体は５．０重量％のアレンドロネートを含有していた。

実施例５：アレンドロネートを放出する注射用ＣＰＣの製造
セメントの固相はα−第３リン酸カルシウムであるα−ＴＣＰ、ＣａＨＰＯ_４、ＣａＣＯ_３および若干の沈降ヒドロキシアパタイトＣＤＡからなる。

固相組成はすべての試料について同じである：
・６２．４重量％（２４９．６ｍｇ）のα−ＴＣＰ
・２６．８重量％（１０７．２ｍｇ）のＤＣＰＡ（ＣａＨＰＯ_４）
・８．８重量％（３５．２ｍｇ）のＣａＣＯ_３
・２重量％（８ｍｇ）のＣＤＡ
α−ＴＣＰは、ＣａＨＰＯ_４およびＣａＣＯ_３の適切な混合物を用い、それを１３００℃に少なくとも６時間加熱し、それを空気中で室温にまで急冷することにより製造された。

アレンドロネートをセメント試料と組み合わせるために３つの方法を用いる：
・アレンドロネートをセメント液相に溶解する（１２０μＬ中に最高１．２ｍｇ、表ＩＶを参照）；または
・アレンドロネートを固相に添加する（４００ｍｇにつき０．１〜１０ｍｇ、表ＩＶを参照）；または
・アレンドロネートを化学結合させる：（ｉ）実施例１で製造したＣＤＡに；固相のＣＤＡを部分置換（表ＩＩを参照）、（ｉｉ）実施例２で製造したα−ＴＣＰに；固相のα−ＴＣＰを部分置換（表ＩＩＩを参照）。

７種類のアレンドロネート濃度を用いた：
・０．１００重量％（０．４０ｍｇ）
・０．０６０重量％（０．２５ｍｇ）
・０．０２５重量％（０．１０ｍｇ）
・０．２５重量％（１ｍｇ）
・０．３重量％（１，２ｍｇ）
・２．５重量％（１０ｍｇ）
・３．９重量％（１５．７ｍｇ）
種々のセメント配合物を調製するために３種類の液相を選択した：水中２．５重量％のＮａ_２ＨＰＯ_４、水中２．５重量％のＮａＨ_２ＰＯ_４、または水中８５ｍＭのクエン酸。

セメントの液体／粉末比Ｌ／Ｐを、Ｎａ_２ＨＰＯ_４およびＮａＨ_２ＰＯ_４で調製した試料については０．３０ｍｌ／ｇ、クエン酸で調製した試料については０．２５ｍｌ／ｇになるようにした。

粉末を１０分間、微粉砕する；
次いで液相を滴加し、２相をスパーテルまたは乳棒で混合する；
混合物を型内で硬化させる。

実施例６：実施例５の試料の硬化時間の測定
硬化時間をギルモアニードルによりＡＳＴＭ基準Ｃ２６６−８９に従って測定した。
表ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶに結果をまとめる。

脚注ａ：１週間のインキュベーション後、α−ＴＣＰの完全変換がみられ、得られたセメントは良好な機械的特性を示した；
脚注ｂ：１週間のインキュベーション後、セメントの自己硬化はきわめて乏しく、一方でＸ線回折はα−ＴＣＰの変換がきわめて低いという証拠を示した；
脚注ｃ：１週間のインキュベーション後、α−ＴＣＰの完全変換がみられ、得られたセメントはかなり良好な機械的特性を示したが、このセメントは脚注ａの場合よりわずかに柔らかかった（ｃｒｕｍｂｙ）；
脚注ｄ：１週間のインキュベーション後、セメントの自己硬化はきわめて乏しく、一方でＸ線回折はα−ＴＣＰの変換がきわめて低いという証拠を示した；
脚注ｂおよびｄから、全α−ＴＣＰ成分をビスホスホネートで修飾するとセメントの自己硬化特性が強く阻害されると推論できる。

脚注ａ：この場合、変換したα−ＴＣＰの量は少なく、１週間のインキュベーション後、材料は機械的特性が劣る固いペースト（ｃｈｅｗｙ ｐａｓｔｅ）として得られる；
脚注ｂ：この場合、変換したα−ＴＣＰの量は少なく、１週間のインキュベーション後、材料は機械的特性が著しく劣る柔らかいペーストとして得られる；
脚注ｃ：インキュベーション条件下で調製物の膨潤がみられ、１週間後、脆くかつ柔らかいこの材料についてＸ線回折によりα−ＴＣＰの完全変換が証明されたけれども機械的特性が劣ることが認められた。

実施例７：ＲＭＮ測定（実施例５の試料に関して）
７日間のインキュベーション後に得られたセメント試料を、ソリッドステートマジックアングルスピニング（ＭＡＳ）ＮＭＲ分光法により試験した。実験は、７．０Ｔ（^１Ｈおよび^３１Ｐラーモア（Ｌａｒｍｏｒ）回転数３００および１２１．５ＭＨｚ）で作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００分光計で、４ｍｍの二重共鳴および三重共鳴ＭＡＳプローブを用いて実施された。

^３１Ｐ−｛^１Ｈ｝−交叉分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験を、接触時間１ミリ秒の勾配交叉分極（ｒａｍｐｅｄ ｃｒｏｓｓ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）により実施した。^１Ｈニューテーション周波数（ｎｕｔａｔｉｏｎ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ）７０ｋＨｚのＳＰＩＮＡＬ６４シーケンスを用いて、^１Ｈデカップリングを行なった。リサイクル遅れを２秒に設定した。修飾α−ＴＣＰ試料における^３１Ｐ部位に対する縦緩和時間Ｔ_１を測定し、１０〜３００秒で変動することが認められた（ν_０（^３１Ｐ）＝１２１．５ＭＨｚ）。したがって、^３１Ｐ単一パルススペクトルは６００秒の遅れ後の単一走査を記録することにより得られた。

実施例８：アレンドロネートを放出する第２タイプの注射用ＣＰＣの製造
セメントの固相はα−第３リン酸カルシウムであるα−ＴＣＰ、ＤＣＰＤ、ＭＣＰＨ、ＨＰＭＣおよび若干の沈降ヒドロキシアパタイトＣＤＡからなる。

固相組成はすべての試料について同じである：
・７８重量％（７．８ｇ）のα−ＴＣＰ
・５重量％（０．５ｇ）のＤＣＰＤ（ＣａＨＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ）
・５重量％（０．５ｇ）のＭＣＰＨ（Ｃａ（Ｈ_２ＰＯ_４）_２・Ｈ_２Ｏ）
・１０重量％（１ｇ）のＣＤＡ
・２重量％（０．２ｇ）のＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）
α−ＴＣＰは、ＣａＨＰＯ_４およびＣａＣＯ_３の適切な混合物を用い、それを１３００℃に少なくとも６時間加熱し、それを空気中で室温にまで急冷することにより製造された。

アレンドロネートをセメント試料と組み合わせるために３つの方法を用いる：
・アレンドロネートをセメント液相に溶解する（５ｍＬ中に最高４０ｍｇ、表Ｖを参照）；
・アレンドロネートを固相に添加する（１０ｇにつき１３．３〜４０ｍｇ、表Ｖを参照）；または
・アレンドロネートを化学結合させる：（ｉ）実施例１で製造したＣＤＡに；固相のＣＤＡを部分置換（表ＶＩを参照）、（ｉｉ）実施例２で製造したα−ＴＣＰに；固相のα−ＴＣＰを部分置換（表ＶＩＩを参照）、（ｉｉｉ）実施例３で製造したＤＣＰＤに；固相のＤＣＰＤを部分置換（表ＶＩＩＩを参照）。

３種類のアレンドロネート濃度を用いた：
・０．１３３重量％（１３．３ｍｇ）
・０．２６６重量％（２６．６ｍｇ）
・０．４重量％（４０．０ｍｇ）
種々のセメント配合物を調製するために選択した液相は、水中５重量％のＮａ_２ＨＰＯ_４であった。セメントの液体／粉末比Ｌ／Ｐを０．５０ｍｌ／ｇとなるようにした。

粉末を３０分間、微粉砕する；
次いで液相を滴加し、２相をスパーテルまたは乳棒で混合する；
混合物を型内で硬化させる。

実施例９：実施例８に関連する硬化時間の測定
ビッカース（Ｖｉｃｋｅｒｓ）ミクロ押込（最大圧縮強さ）、粉末Ｘ線回折および^３１ＰソリッドステートＮＭＲ（ＣＤＡへのα−ＴＣＰの変換比率）、およびテキスチャー分析（初期硬化時間の評価）を用いてセメントの特性を試験した。後者の方法は、セメントドウを押し出すのに必要な圧縮力を時間に対して測定することにある（初期硬化時間は＞２５ニュートンの値の力に達するまでの時間）。

表Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩに結果をまとめる。

脚注ａ：この場合、２日間のインキュベーション後に、材料は脆く柔らかい材料として得られ、再現性のないデータとなった；
脚注ｂ：アレンドロネートの存在が、^３１Ｐ−^１Ｈ ＶＡＣＰ ＮＭＲスペクトル上、約１８ｐｐｍに、図１に存在するものときわめて類似する幅広い信号として検出され、したがってこのビスホスホネートはα−ＴＣＰ成分の変換から生じたＣＤＡの表面に化学収着していることが示唆される。

脚注ａ：アレンドロネートの存在が、^３１Ｐ−^１Ｈ ＶＡＣＰ ＮＭＲスペクトル上、約１８ｐｐｍに、図１に存在するものときわめて類似する幅広い信号として検出され、したがってこのビスホスホネートはα−ＴＣＰ成分の変換から生じたＣＤＡの表面に化学収着していることが示唆される。

表Ｖ〜ＶＩＩＩに対応する種々の例（固相に対して０．１３３重量％のアレンドロネート）について、２時間のインキュベーション後に得られたセメント塊を０．９重量％ＮａＣｌ水溶液に３７℃で５日間、浸漬した。これらの塊を次いで乾燥させ、切断した後、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）観察した。すべての場合、ＨＰＭＣ成分の分解により生じた均一に散在するマクロ細孔（２０〜１００μｍ）が観察された。

実施例１０：実施例８に関連する雌ヒツジにおけるインビボアッセイ
１０歳の雌ヒツジ６匹をこの実験に用いた。これらの動物に普通の飼料を自由に摂取させた。動物にランダムにアレンドロネート添加または無添加ＣＰＣを埋め込んだ。ＣＤＡに化学結合した４ｍｇのアレンドロネートを含む３ｇ量のアレンドロネート添加ＣＰＣを、実施例８に従って製造した（実施例１を参照）。それぞれの雌ヒツジに３×３ｇ量（３つの椎体の内側に分配）のアレンドロネート添加または無添加ＣＰＣを投与した。動物を埋込み後、３カ月目に屠殺した。埋め込まれた椎体それぞれを、下記により分析した：
１．走査電子顕微鏡検査（後方散乱電子モードで観察）
２．マイクロ−コンピュータ断層撮影（組織形態測定）。

自己誘導マクロ多孔性、骨との直接境界面、および有意の表面骨伝導を、ＣＰＣおよびアレンドロネート添加ＣＰＣの両方において、ＳＥＭ画像上に観察した（図４および５を参照）。アレンドロネート添加ＣＰＣインプラントについて、有意のインプラント吸収および大きな骨伝導が観察された（図５を参照）。

ＣＰＣインプラントおよびアレンドロネート添加ＣＰＣインプラントの周囲の骨梁骨構造体の比較組織形態分析（Ｎ＝１８，ｐ＜０．０５）は、アレンドロネート添加ＣＰＣインプラントにより骨構造が強化されたことを明らかに証明した（次表を参照）。

Claims (21)

1. ｇｅｍ−ビスホスホン化合物を放出する注射用リン酸カルシウム骨セメントの製造方法であって、ビスホスホン酸もしくはその塩、またはビスホスホン酸もしくはその塩で修飾したカルシウム固体前駆物質を、セメント固相またはセメント液相に添加することを含み、カルシウム固体前駆物質がオルトリン酸カルシウム、およびＣａＣＯ_３またはＣａＳＯ_４などリン酸塩ではないカルシウム塩から選択される方法。
2. ビスホスホン酸またはその塩の量が固相の重量に対して最高２．５重量％である、請求項１に記載の方法。
3. ビスホスホン酸またはその塩をセメント液相に溶解し、ビスホスホン酸またはその塩の量が固相の重量に対して最高０．３重量％である、請求項１に記載の方法。
4. ビスホスホン酸またはその塩をセメント固相に添加し、ビスホスホン酸またはその塩の量が固相の重量に対して最高３．５重量％である、請求項１に記載の方法。
5. ビスホスホン酸またはその塩で修飾したカルシウム固体前駆物質をセメント固相に添加し、ビスホスホン酸またはその塩の量が固相の重量に対して最高０．１５重量％である、請求項１に記載の方法。
6. ビスホスホン酸またはその塩が、エチドロネート、クロドロネート、パミドロネート、アレンドロネート、リセドロネート、チルドロネート、イバンドロネート、ゾレドロネート、インカドロネート、オルパドロネート、およびネリドロネートよりなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. ビスホスホン酸またはその塩がアレンドロネートである、請求項６に記載の方法。
8. カルシウム固体前駆物質が、カルシウム欠乏アパタイト（ＣＤＡ）、α−ＴＣＰ、ＤＣＰＤおよびＣａＣＯ_３よりなる群から選択される、請求項１、２、５、６および７のいずれかに記載の方法。
9. 固相が、ＨＡ、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ＡＣＰ、ＭＣＰＨ、ＤＣＰＡ、ＣＤＡ、ＣａＣＯ_３、およびその混合物よりなる群から選択される１種類以上のカルシウムおよび／またはホスフェート化合物を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 固相が、少なくとも１種類の合成ポリマーまたはバイオポリマーをも含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
11. 液相が、Ｎａ_２ＨＰＯ_４水溶液、ＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液、またはクエン酸水溶液中に構成される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 液相がＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液中に構成される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 液相のｐＨが、５〜１０、好ましくは５〜９、最も好ましくは５〜７である、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
14. 液相／固相（Ｌ／Ｓ）比が、０．２０〜０．９ｍｌ／ｇ、より好ましくは０．２５〜０．８ｍｌ／ｇ、さらに好ましくは０．２５〜０．４５ｍｌ／ｇ、最も好ましくは０．３０〜０．４５ｍｌ／ｇである、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の方法に従って得ることができる注射用アパタイト系リン酸カルシウムセメント。
16. １０ＭＰａを超える圧縮強さを備えた、請求項１５に記載の注射用アパタイト系リン酸カルシウムセメント。
17. さらに造影剤、好ましくは硫酸バリウムを含む、請求項１５または１６のいずれかに記載の注射用アパタイト系リン酸カルシウムセメント。
18. 骨欠損部または骨折部を充填する医薬の調製のための、請求項１５〜１７のいずれかに記載の注射用アパタイト系ＣＰＣの使用。
19. 骨欠損が骨粗鬆症に関連する、請求項１８に記載の使用。
20. 歯の欠損部を充填する医薬の調製のための、請求項１５〜１７のいずれかに記載の注射用アパタイト系ＣＰＣの使用。
21. ビスホスホン酸またはその塩を放出する請求項１５〜１７のいずれかに記載の注射用リン酸カルシウム骨セメントを調製するためのキットであって、ビスホスホン酸もしくはその塩、またはビスホスホン酸もしくはその塩で修飾したカルシウム固体前駆物質、固相および液相を含み、カルシウム固体前駆物質がオルトリン酸カルシウム、およびＣａＣＯ_３またはＣａＳＯ_４などリン酸塩ではないカルシウム塩から選択されるキット。

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