BRPI0807267A2 - "método para preparar um cimento ósseo de fosfato de cálcio injetável, cimento de fosfato de cálcio apatítico injetável, uso de um cpc apatítico injetável e kit de preparação de um cimento ósseo de fosfato de cálcio injetável" - Google Patents

Description

“MÉTODO PARA PREPARAR UM CIMENTO ÓSSEO DE FOSFATO DE CÁLCIO INJETÁVEL, CIMENTO DE FOSFATO DE CÁLCIO APATÍTICO INJETÁVEL, USOS DE UM CPC APATÍTICO INJETÁVEL E KIT DE PREPARAÇÃO DE UM CIMENTO ÓSSEO DE FOSFATO DE CÁLCIO INJETÁVEL”

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um cimento de fosfato de cálcio apatítico injetável e reabsorvível macroporoso com alta resistência à compressão útil como cimento ósseo e liberação de um inibidor da ressorção óssea.

Antecedentes da invenção

O osso é um composto de biopolímeros, principalmente colágeno, e um componente inorgânico identificado como carbonato hidroxiapatita, aproximadamente (Ca, Mg, Na, M)i0(PO4, CO3, HP04)6(OH, Cl)2.

A desregulagem da atividade óssea de um indivíduo é a causa de

muitas patologias ósseas tais como osteoporose, mal de Paget ou tumores osteolíticos. Considerando particularmente o aumento da expectativa de vida humana, a osteoporose tornou-se um problema de saúde pública e vem-se dedicando muita pesquisa para solucioná-la. Como as patologias ósseas em 20 consideração são causadas por um desequilíbrio na remodelagem dos ossos em benefício da atividade dos osteoclastos, um dos processos de tratamento idealizados consistiu na redução da atividade dos osteoclastos, a fim de reduzir a velocidade da degradação do material ósseo.

Estudos realizados sobre vários ácidos gem-bisfosfônicos demonstraram o seu poder inibidor sobre a atividade de osteoclastos (G. A. Rodan et al, Therapeutic Approaches to Bone Diseases, primeiro de setembro de 2000, Vol. 289, Science, págs. 1508-1514). O uso de alguns deles como medicamentos, especialmente etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, tiludronato e ibandronato, foi aprovado em vários países. Foram publicados dados para outros compostos de ácido gem- bisfosfônico, especialmente zoledronato, incadronato, olpadronato e neridronato. Os ácidos gem-bisfosfônicos que são utilizados atualmente para o 5 tratamento de lesões ósseas são empregados de forma sistêmica e, como resultado, geram alguns efeitos colaterais indesejáveis. Eles podem causar distúrbios renais e osteonecrose da mandíbula (Eckert, A. W., Cancer Treatment Reviews, 2006, no prelo) quando administrados por via intravenosa e distúrbios do sistema digestivo, especialmente úlceras do esôfago ou 10 estômago, quando administrados oralmente (Lin, J. H., Bone 1996; 18; 75-85 ou Thiébauld, D. et al, Osteoporos Int. 1994; 76-73). Uma outra desvantagem da administração oral reside no baixo nível de absorção do princípio ativo sobre material ósseo.

Até o momento, foi utilizada uma ampla série de materiais de 15 implante para reparar, restaurar e aumentar os ossos. Os implantes mais comumente utilizados incluem ossos autólogos, polímeros sintéticos e materiais inertes. Os protocolos utilizando esses materiais apresentam desvantagens significativas que podem incluir dores dos pacientes, risco de infecção durante operações, falta de biocompatibilidade, custo e o risco de que 20 o hardware inserido possa danificar adicionalmente o osso. Um objetivo importante de cientistas de biomateriais tem sido, portanto, o desenvolvimento de substitutos de ossos inovadores que possam ser utilizados como alternativas desses métodos convencionais de reparo do esqueleto.

Cimentos ósseos, tais como cimentos com base em polimetilmetacrilato (PMMA), oferecem certas vantagens para evitar o uso de implantes sólidos, mas também possuem diversas desvantagens. Metacrilatos e ácido metacrílico são irritantes conhecidos de tecidos vivos e, quando cimentos com base em PMMA forem curados in vivo, são gerados radicais livres, o que pode prejudicar os tecidos vizinhos. Além disso, a reação de polimerização desses materiais é altamente exotérmica e o calor emitido durante a cura pode danificar os tecidos. Adicionalmente, esses materiais não são biodegradáveis.

O conceito e as potenciais vantagens de um cimento apatítico ou

de fosfato de cálcio (CPC) como um possível material de restauração foram introduzidos em primeiro lugar por LeGeros et al em 1982 (Apatitic Calcium Phosphates: Possible Restorative Materials, J. Dent. Res. 61 (Edição Especial): 343).

Existem atualmente diversos produtos comerciais de CPC. CPC

possui as vantagens a seguir: maleabilidade, o que permite a sua adaptação ao local e forma do defeito. A introdução de cimentos de fosfato de cálcio injetáveis melhorou muito a manipulação e o fornecimento dos cimentos e abriu áreas de novas aplicações para o CPC.

Os sistemas de CPC consistem de um pó e um componente

líquido. O componente em pó normalmente é composto de um ou mais compostos de fosfato de cálcio com ou sem sais de cálcio adicionais. Outros aditivos são incluídos em pequenas quantidades para ajustar os tempos de deposição, aumentar a capacidade de injeção, reduzir a coesão ou o tempo de inchaço e/ou introduzir macroporosidade.

Esses materiais são descritos, por exemplo, em EP 0.416.761, US 4.880.610, US 5.053.212, EP 0.664.133, EP 0.543.765, WO 96/36562 e WO 2004/000374.

FR 2.715.853 descreve composições de biomateriais para ressorção/substituição de tecidos de sustentação, que compreendem uma fase mineral composta de BCP ou fosfato de titânio e cálcio e uma fase aquosa líquida que compreende uma solução aquosa de um polímero com base em celulose. Estas composições injetáveis não contêm princípio ativo. Substitutos ósseos não injetáveis, que se encontram na forma de implantes, também são conhecidos. H. Denissen et al (J. Periodontal, Vol. 71, n° 2, fevereiro de 2000, págs. 280-296), por exemplo, descrevem implantes de hidroxiapatita modificada por meio de absorção de um ácido gem-bisfosfônico 5 específico, nomeadamente ácido (3-dimetilamino-1-hidroxipropilideno)-1,1- bisfosfônico, ou olpadronato. Afirma-se que a liberação in situ do ácido promova a reconstrução óssea. A própria hidroxiapatita possui, entretanto, a desvantagem de ser muito mal reabsorvível.

O Pedido Internacional n° WO 03/074098 descreve um composto fosfocálcico modificado obtido por meio da adição de um ácido gem- bisfosfônico ou um de seus sais de metais álcali ou metais alcalino-terrosos a uma suspensão de um composto fosfocálcico precursor em água ultrapura, por meio de agitação do meio de reação à temperatura ambiente e recuperação da pelota em seguida por meio de centrifugação, lavagem da pelota com água ultrapura, seguida por filtragem e secagem em ar à temperatura ambiente. WO 03/074098 também descreve uma suspensão do composto fosfocálcico modificado obtido desta forma em uma solução ou um hidrogel e o uso da composição injetável obtida desta forma para o tratamento de osteoporose e tumores osteolíticos. Os inventores de WO 03/074098 recomendam, portanto, uma administração local de um ácido gem-bisfosfônico, em que a fase fosfocálcica fornece uma fonte de cálcio e de fosfato necessária para estímulo da remodelagem óssea.

Descrição da invenção

O depositante da presente invenção revela agora, surpreendentemente, um método de produção de um cimento ósseo de fosfato de cálcio, ou seja, um cimento autoendurecedor, que possui uma resistência à compressão próxima do osso, sendo reabsorvível pela sua substituição por material ósseo novo e apresentando liberação de um composto gem- bisfosfônico, ou seja, um ácido bisfosfônico ou um de seus sais, que permite uma regulação da remodelagem óssea.

Inicialmente, os inventores do presente demonstraram que é possível obter um cimento de fosfato de cálcio autoendurecedor que 5 compreende um composto gem-bisfosfônico com um tempo de deposição apropriado para uso cirúrgico, enquanto o mencionado composto gem- bisfosfônico exibe uma atividade de retardamento do ajuste. De fato, os grupos fosfonato dos compostos gem-bisfosfônicos competem com grupos fosfato da pasta de cimento na reação de ajuste subseqüente. Consequentemente, o 10 produto final, o seu tempo de deposição e dureza são modificados.

Mecanismo proposto Na presença da fase líquida, o composto inicial de fosfato de cálcio é parcialmente hidrolisado. São liberados íons de Ca2+ e PO42'. Os compostos bisfosfônicos são quelados em íons de Ca2+ e podem prejudicar a precipitação de apatita (vide reação abaixo):

α-Ca3(PO4)2 (α-TCP) + H2O -> Ca2+ + PO42' + (Ca, Na)10(PO4, HPO4J6(OH)2 (CDA) Em segundo lugar, os inventores do presente demonstraram que é possível obter um cimento de fosfato de cálcio reabsorvível que compreende um composto gem-bisfosfônico. Este é um efeito técnico inesperado, pois acreditava-se que a introdução de um composto gem-bisfosfônico reduzisse o potencial de ressorção de compostos fosfocálcicos em geral.

Em terceiro lugar, os inventores do presente demonstraram que é possível obter um cimento de fosfato de cálcio que libera um composto gem- bisfosfônico que é, portanto, capaz de ter a sua atividade inibidora localmente sobre os osteoclastos. Isso permite a resolução dos efeitos secundários de uma administração oral. Além disso, a dosagem utilizada no cimento (tal como

4 mg/local implantado) é muito mais baixa que a dosagem utilizada para administração oral (10 a 70 mg/dia durante vários meses). Adicionalmente, demonstrou-se (Clin. Cancer Res. 2006 15; 12 (20 Pt. 2): 6222s-6230s, Chem. Med. Chem., fevereiro de 2006; 1 (2): 267-73) que o osso possui uma afinidade muito alta para compostos gem-bisfosfônicos. Desta forma, os compostos gem- bisfosfônicos liberados pelo cimento de acordo com a presente invenção serão 5 imediatamente absorvidos por ossos em volta do local de implante e toda a dose liberada será capturada.

Definições

“Cimento” é o resultado da deposição de uma pasta resultante da mistura de uma fase sólida pulverulenta e uma fase líquida.

“Deposição” de um cimento indica o autoendurecimento

espontâneo à temperatura ambiente ou do corpo da pasta resultante da mistura da fase sólida e da fase líquida.

“Cimento injetável” indica uma pasta de cimento suficientemente fluida para que flua através de uma agulha com diâmetro de alguns milímetros, preferencialmente de 1 a 5 mm.

“Cimento de fosfato de cálcio” é um cimento em que a fase sólida pulverulenta é elaborada com um composto de fosfato de cálcio ou uma mistura de compostos de cálcio e/ou fosfato.

Cimento de fosfato de cálcio “apatítico” cristaliza-se no sistema hexagonal que possui a fórmula Ca5x(PO4)Sx, (OH, Cl, F)x em que x > 1.

Métodos de preparação

Desta forma, a presente invenção refere-se a um método de preparação de um cimento ósseo de fosfato de cálcio injetável que libera um derivado gem-bisfosfônico que compreende a adição de um composto gem- 25 bisfosfônico ou um precursor de cálcio modificado com um derivado gem- bisfosfônico, na fase sólida ou na fase líquida, em que a quantidade de derivado gem-bisfosfônico é de até 2,5% em peso, com relação ao peso da fase sólida. A quantidade de derivado gem-bisfosfônico e a forma de sua incorporação no método de preparação de acordo com a presente invenção é uma característica essencial, a fim de fornecer um cimento de acordo com a presente invenção com um tempo de deposição inicial apropriado para uso 5 cirúrgico, ou seja, menos de uma hora, preferencialmente menos de trinta minutos.

Os ácidos bisfosfônicos ou seus sais que podem ser utilizados como compostos gem-bisfosfônicos correspondem à fórmula:

(OY)(OX)P(O)-CR1R2-P(O)(OX)(OY)

em que:

- X ou Y representam, independentemente entre si, H ou um

cátion de metal alcalino-terroso ou metal álcali e qualquer cátion orgânico ou inorgânico com interesse biológico;

- Ri representa H, OH ou um halogênio; e

- R2 representa um hidrogênio ou halogênio, radical alquila, radical aminoalquila em que o grupo amino contém opcionalmente um

substituinte alquila, um radical alquilamino, um radical alquila que contém um substituinte aromático que compreende pelo menos um átomo de N, em que um radical alquila contém um grupo tioéter aromático;

- quando Ri e/ou R2 representarem um halogênio, prefere-se particularmente Cl;

- quando R2 for um radical alquila, preferem-se alquilas que contêm de um a seis átomos de carbono;

- quando R2 for um radical aminoalquila, preferem-se radicais NH2(CH2)n- em que n é menos de 6;

- quando R2 for um radical alquilaminoalquila, os radicais

preferidos são os radicais R’R”N(CH2)m- em que R’ e R” representam, independentemente entre si, H ou um radical alquila que contém até cinco átomos de carbono e m é de menos de 6; - quando R for um radical alquilamino, são preferidos os radicais RCNH- em que RC é um cicloalquila que contém de três a sete átomos de carbono;

- quando R2 for um radical alquila que contém um substituinte aromático que compreende pelo menos um átomo de N1 são preferidos alquilas que contêm até três átomos de carbono e contêm um grupo piridila ou imidazolila; e

- quando R2 for um radical alquila que contém um grupo tioéter aromático, são preferidos alquilas que contêm até três átomos de carbono e contêm um grupo feniltio em que o grupo fenila contém opcionalmente um substituinte halogênio.

Dentre esses compostos gem-bisfosfônicos, pode-se fazer

menção de:

- etidronato (Ri -OH, R2 -CH3);

- clodronato (R1 -Cl, R2 -Cl);

- pamidronato (R1 -OH, R2 -CH2CH2NH2);

- alendronato (R1 -OH, R2 -(CH2)3NH2);

- risedronato (R1 -OH, R2 -CH2-3-piridina);

- tiludronato (R1 -H, R2 -CH2-S-CeH4-CI);

- ibandronato (R1 -OH, R2 -CH2-CH2-N(CH3)pentila);

- zoledronato (R1 -OH, R2 -CH2-imidazol);

- incadronato (R1 -H, R2 -NH-(ciclo-heptila));

- olpadronato (Ri -OH, R2 -CH2-CH2-N(CH3)2);

- neridronato (R1 -OH, R2 -(CH2)SNH2).

Um sal de ácido bisfosfônico pode ser um sal mineral ou orgânico, preferencialmente um sal de metal álcali ou alcalino-terroso.

Em uma realização preferida, um composto gem-bisfosfônico utilizado no método de acordo com a presente invenção é selecionado a partir do grupo que consiste de etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, zoledronato, incadronato, olpadronato e neridronato.

Podem ser utilizadas três formas de preparação de um cimento de

acordo com a presente invenção:

- o derivado gem-bisfosfônico é dissolvido na fase líquida de

cimento; ou

- o derivado gem-bisfosfônico é adicionado na fase sólida pulverulenta; ou

- o derivado gem-bisfosfônico é associado quimicamente a um precursor de cálcio e adicionado na fase sólida ou líquida.

Quando o derivado gem-bisfosfônico for dissolvido na fase líquida de cimento, a quantidade de derivado gem-bisfosfônico é preferencialmente de até 0,3% em peso com relação ao peso de fase sólida.

Quando o derivado gem-bisfosfônico for adicionado na fase sólida pulverulenta, a quantidade de composto gem-bisfosfônico é preferencialmente de até 5% em peso com relação ao peso da fase sólida.

Quando o derivado gem-bisfosfônico for associado quimicamente a um precursor de cálcio e adicionado na fase sólida ou líquida, a quantidade de composto gem-bisfosfônico é preferencialmente de até 0,15% em peso com relação ao peso da fase sólida.

A associação química do composto gem-bisfosfônico pode ser obtida por meio da adição de um ácido gem-bisfosfônico ou um metal álcali ou 25 sal de metal alcalino-terroso e/ou qualquer de seus cátions orgânicos ou inorgânicos com interesse biológico a uma suspensão de um composto fosfocálcico precursor em um solvente, preferencialmente um meio aquoso (tal como água ultrapura), por meio de agitação do meio de reação à temperatura ambiente e, em seguida, recuperação do composto formado por meio de centrifugação. O composto pode ser purificado em seguida por meio de lavagem com água ultrapura, seguida por meio de filtragem e secagem em ar à temperatura ambiente.

O precursor de cálcio é selecionado a partir de:

i. ortofosfatos de cálcio; como forma de exemplo, pode-se fazer menção de fosfato alfa ou betatricálcico (geralmente indicado como a- TCP, β-TCP), CDA, que é uma hidroxiapatita com deficiência de cálcio (obtida, por exemplo, por meio de hidrólise alcalina de um ortofosfato de hidrogênio e

cálcio), hidroxiapatita (HA), fosfato dicálcico anidro (DCPA), CaHPO4; di-hidrato fosfato dicálcico (DCPD), CaHP04.2H20, fosfato tetracálcico (TTCP), Ca4P2O9; fosfato de cálcio amorfo (ACP), Cax(P04)y.H20; mono-hidrato fosfato monocálcico (MCPH), CaH4(PO4)2-H2O; e

ii. sais de cálcio não de fosfato, tais como CaCO3, CaSO4.

“Água ultrapura” indica água que possui uma resistividade de

cerca de 18 ΜΩ cm. A agitação à temperatura ambiente é preferencialmente mantida por um período de uma hora a 72 horas, tal como de cerca de 48 horas. A natureza da agitação e do tamanho de partícula do precursor de cálcio pode possuir efeito sobre a proporção de composto gem-bisfosfônico que pode 20 ser enxertada. É preferível, portanto, quando um dado tamanho de partícula houver sido selecionado para o precursor de cálcio, para adaptar a agitação de forma a não modificar o mencionado tamanho de partícula.

De maior preferência, o precursor de cálcio modificado com um composto gem-bisfosfônico e utilizado no método de acordo com a presente invenção é apatita com deficiência de cálcio (CDA), α-TCP, DCPD ou CaCO3.

Cimentos

A presente invenção refere-se ainda a um cimento ósseo de fosfato de cálcio apatítico injetável que libera um composto gem-bisfosfônico, que pode ser obtido a partir do método da presente invenção, conforme descrito acima.

Cimentos de fosfato de cálcio (CPCs) são materiais que consistem de uma fase líquida que é de água ou uma solução aquosa e uma fase sólida pulverulenta que contém um ou mais compostos sólidos de sais de 5 cálcio e/ou fosfato, de forma que, se as fases líquidas e sólidas forem misturadas em uma razão apropriada, formem uma pasta que, à temperatura ambiente ou do corpo, é depositada por meio de precipitação de um ou mais compostos sólidos diferentes, dos quais pelo menos um é um fosfato de cálcio.

Os CPCs de acordo com a presente invenção são do tipo CDHA (hidroxiapatita com deficiência de cálcio).

O CPC de acordo com a presente invenção é injetável. De fato, nos últimos anos, a ocorrência de fraturas osteoporóticas aumentou dramaticamente. Considerando a falta de tratamento adequado e o número crescente de pessoas mais velhas, espera-se que esta tendência continue. 15 Fraturas osteoporóticas são frequentemente de reparo muito difícil, pois o osso está muito fraco. Não é possível, portanto, inserir parafusos para sustentar placas de osteossíntese. Uma forma de solução do problema é a injeção de um CPC no osso osteoporótico para reforçá-lo.

Compostos de cálcio e/ou fosfato úteis na presente invenção 20 como um componente da fase sólida incluem hidroxiapatita (HA) Caio(PO4)6(OH)2; fosfato de cálcio amorfo (ACP), Cax(P04)y.H20; mono-hidrato fosfato monocálcico (MCPH), CaH4(PO4)2-H2O; di-hidrato fosfato dicálcico (DCPD), CaHP04.2H20, também denominado brushite; fosfato dicálcico anidro (DCPA), CaHPO4; apatita precipitada ou com deficiência de cálcio (CDA), (Ca, 25 Na)i0(PO4, HP04)6(0H)2; fosfato alfa ou betatricálcico (a-TCP, β-TCP), Ca3(PO4)2; fosfato tetracálcico (TTCP), Ca4P2Og, e carbonato de cálcio, CaCO3.

São preferidos compostos de fosfato de cálcio facilmente

reabsorvíveis. Prefere-se uma fase sólida pulverulenta que compreende um ou mais compostos de cálcio e/ou fosfato selecionados a partir do grupo que consiste de HA1 a-TCP, β-TCP, ACP1 MCPH, DCPA1 CDA, CaCO3 e suas misturas.

Segundo uma realização específica, a fase sólida pode também compreender pelo menos um polímero sintético ou biopolímero (tal como HPMC).

Uma fase sólida pulverulenta que compreende α-TCP é de maior preferência. α-TCP possui a fórmula O-Cas(PO4)2- α-TCP é facilmente transformado em hidroxiapatita com deficiência de cálcio (CDA) em solução aquosa. Esta propriedade é utilizada para formar CPCs apatíticos. Uma 10 quantidade preferida de α-TCP é compreendida de 5% a 100%, de maior preferência 30% a 80% e, de preferência superior, 30% a 70% da fase sólida.

Uma fase sólida pulverulenta preferida consiste de uma mistura de α-TCP, DCPA, CDA e CaCO3.

Uma outra fase sólida pulverulenta preferida consiste em uma mistura de α-TCP, DCPD1 CDA, MCPH e um biopolímero tal como HPMC (hidroxipropilmetilcelulose).

A fase líquida pode consistir de uma ou mais soluções aquosas que contêm um ou vários dos componentes da Tabela I, em que o mencionado componente pode ser selecionado a partir dos compostos correspondentes e suas misturas exibidas na Tabela I.

Tabela I Fases Líquidas Apropriadas

Componente Compostos Sódio NaF1 NaCI, Na2CO3, NaHCO3l Na2SO4, Na2SiO3, ortofosfatos de Na Potássio KF1 K2CO3, K2SO4l KCI1 K2SiO3, ortofosfatos de K Magnésio MgHPO4, Mg3(PO4)2-XH2O1 MgF2l MgCO3, MgO1 CaMg(CO3)2, Mg(OH)2 Zinco Zn3(PO4)2-XH2O1 ZnF2l ZnCO3, ZnSO4, ZnO1 Zn(OH)2, ZnCI2 Componente Compostos Cálcio Ca5(PO4)3OH1 CaSO4l CaSO4.1/2H20, CaSO4^H2O1 CaF2l CaCO3l CaCI2 Biopolímeros Proteínas, peptídeos, proteoglicans, glicosaminoglicans, carbo-hidratos Ácidos Ácido cítrico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido tartárico orgânicos Ácidos Ácido fosfórico inorgânicos Polímeros Ácido poliláctico, ácido poliglicólico sintéticos Fatores de TGF-β, osteocalcina, proteínas de GLA crescimento Preferencialmente, as concentrações de soluções aquosas dos compostos descritos acima como fases líquidas são de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso.

Uma fase líquida preferida consiste de uma solução aquosa de 5 Na2HPO4, uma solução aquosa de NaH2PO4 ou uma solução de ácido cítrico. De maior preferência, a fase líquida consiste de uma solução aquosa de Na2HPO4. Pode-se utilizar, por exemplo, uma solução de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso de Na2HPO4 em água destilada, uma solução de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso de NaH2PO4 em água destilada ou uma 10 solução de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso de ácido cítrico em água destilada.

O pH da fase líquida deverá ser de cerca de 5 a cerca de 10, preferencialmente cerca de 5 a cerca de 9, de preferência superior cerca de 5 a cerca de 7.

Preferencialmente, a razão entre a fase líquida e a fase sólida

(L/S) ê de cerca de 0,20 a cerca de 0,9 mL/g, de maior preferência cerca de 0,25 a cerca de 0,8 mL/g, de preferência ainda maior cerca de 0,25 a cerca de 0,45 ml/g e, de preferência superior, cerca de 0,30 a cerca de 0,45 mL/g.

Preferencialmente, a razão entre a fase líquida e a fase sólida (L/S) ê de cerca de 0,25 ml_/g a cerca de 0,9 mL/g; de maior preferência, cerca

de 0,30 mL/g a cerca de 0,45 mL/g, em que a fase líquida é uma solução aquosa de Na2HPO4-

Preferencialmente, a razão entre a fase líquida e a fase sólida (L/S) é de cerca de 0,25 mL/g a cerca de 0,9 mL/g; de maior preferência, cerca de 0,30 mL/g a cerca de 0,45 mL/g, em que a fase líquida é uma solução aquosa de NaH2PO4.

Preferencialmente, a razão entre a fase líquida e a fase sólida (US) é de cerca de 0,20 mL/g a cerca de 0,8 mL/g; de maior preferência, cerca de 0,25 mL/g a cerca de 0,30 mL/g, em que a fase líquida é uma solução aquosa de ácido cítrico.

O tempo de deposição é normalmente medido em uma amostra

moldada com um aparelho de agulha Gillmore. O teste mede basicamente quando a pasta de cimento hidratante desenvolve algum valor finito de resistência à penetração. Ele define um tempo de deposição inicial e um tempo de deposição final com base no momento em que uma agulha com tamanho e 20 peso específicos penetra em uma amostra de pasta de cimento até uma dada profundidade ou deixa de penetrar em uma amostra de pasta de cimento. O aparelho de agulha Gillmore consiste de duas agulhas com um diâmetro diferente e um peso diferente. A primeira agulha com o maior diâmetro e o peso mais baixo mede o tempo de deposição inicial e a segunda com o 25 diâmetro mais baixo e o peso mais alto mede o tempo de deposição final (padrão ASTM C266).

O tempo de configuração inicial do cimento de acordo com a presente invenção é apropriado para uso cirúrgico, ou seja, menos de uma hora, preferencialmente menos de cerca de 45 minutos. Preferencialmente, ele é de cerca de dez minutos a cerca de 45 minutos, de maior preferência cerca de quinze minutos a cerca de quarenta minutos e, de preferência superior, cerca de vinte minutos a cerca de 35 minutos.

O tempo de deposição final do cimento de acordo com a presente

invenção é de cerca de quarenta minutos a cerca de três horas, preferencialmente cerca de quarenta minutos a cerca de duas horas, de preferência superior cerca de quarenta minutos a cerca de uma hora.

Em uma realização preferida, a resistência à compressão do cimento endurecido de acordo com a presente invenção é de mais de cerca de MPa1 preferencialmente acima de cerca de 20 MPa.

A fim de evitar qualquer vazamento do cimento nos tecidos em volta do osso, é muito importante visualizar o cimento. A forma mais fácil é aumentar a rádio-opacidade do cimento, tal como por meio de agentes de 15 contraste. Podem ser utilizados, por exemplo, pós metálicos de tântalo, titânio ou tungstênio. Poderá ser preferível utilizar agentes líquidos em cimentos parcialmente biorreabsorvíveis, tais como compostos de iodo como iopamidol, io-hexol e iotrolan. Preferencialmente, utiliza-se sulfato de bário.

Usos

Um objeto adicional da presente invenção é o uso de um CPC

injetável de acordo com a presente invenção para preencher uma fratura ou defeito ósseo causado por trauma, osteoporose, tumores osteolíticos e cirurgias de prótese dental ou articular. Isso inclui uma etapa de cirurgia, mas CPCs injetáveis de acordo com a presente invenção podem atingir 25 partes inacessíveis do corpo e são apropriados para procedimentos cirúrgicos minimamente invasivos que se destinam a reduzir lesões e dores mediante redução do tempo antes de retornar ao funcionamento. Este método de tratamento compreende a introdução na fratura ou defeito ósseo por meio de uma agulha de um CPC injetável de acordo com a presente invenção.

Eles podem ser empregados, por exemplo, em vertebroplastia percutânea. Esta consiste de um método de punção percutânea para estabilizar e fortalecer o colapso vertebral da coluna espinhal lombar e torácica, mais frequentemente como resultado da osteoporose.

No transcurso da osteoporose, pode ocorrer um colapso vertebral muito doloroso na região da coluna espinhal torácica (TSC) e lombar (LSC) como resultado da capacidade de condução de carga reduzida da estrutura de 10 esqueleto. Isso resulta em deformação mais ou menos distinta das vértebras e até em colapso vertebral. Os dois casos são facilmente reconhecíveis por meio de raio X. Mesmo um colapso vertebral completo e deformação distinta de toda a coluna espinhal é possível.

Sob anestesia local ou, se desejado, narcose completa, é inserida uma agulha de punção fina na vértebra, tal como sob orientação de raio X. Em um certo ponto da vértebra (o chamado pedicelo), o osso pode ser puncionado pela agulha sem risco. Em seguida, injeta-se cimento ósseo fluido na vértebra por meio da agulha de punção; após o endurecimento do cimento, a vértebra estabiliza-se (vertebroplastia). Caso a vértebra seja severamente deformada (tal como no caso de formação similar a cunha), a vértebra em colapso é estirada antes da injeção do cimento. Um balão é inserido pelo presente na vértebra por meio da agulha de punção e inflado com fluido sob alta pressão. Após um estiramento bem sucedido, o balão é removido e a cavidade resultante é preenchida com cimento ósseo (cifoplastia de balão).

Um objeto adicional da presente invenção é o uso de um CPC injetável de acordo com a presente invenção para preencher um defeito dental. Um objeto suplementar da presente invenção é um kit de preparação de um cimento ósseo de fosfato de cálcio injetável que libera um derivado gem-bifosfônico de acordo com a presente invenção, que compreende um derivado gem-bisfosfônico ou um precursor de cálcio modificado com um composto gem-bisfosfônico, uma fase sólida e uma fase líquida.

A presente invenção será adicionalmente ilustrada em vista das figuras e exemplos a seguir.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1: espectro de NMR MAS VACP 31P de CDA modificado (10,4% em peso de alendronato), que exibe o componente de alendronato associado a CDA (vide Exemplo 1). Os espectros foram registrados em uma frequência de centrifugação de 12 kHz e campo magnético de 7,0 T.

Figura 2: espectro de MAS 31P de cimentos (vide Exemplo 5) após um tempo de deposição de uma semana. Referência = sem adição de alendronato, sólido = pó de alendronato misturado com o componente sólido de cimento, solução = alendronato dissolvido no componente líquido de cimento, CDA = alendronato associado quimicamente ao componente de CDA.

Figura 3 (vista superior): espectro de NMR MAS de pulso único 31P de α-TCP modificado (4,7% em peso de alendronato); (vista inferior) espectro de NMR MAS VACP 31P de α-TCP modificado (4,7% em peso de alendronato) (vide Exemplo 2).

Figura 4: vista de microscopia eletrônica de varrimento (observação no modo eletrônico retrodifundido) de um corpo vertebral de ovelha com implante de uma dose de 3 g de CPC não carregado, doze semanas após o implante.

Figura 5: vista de microscopia eletrônica de varrimento (observação no modo eletrônico retrodifundido) de um corpo vertebral de ovelha com implante de uma dose de 3 g de CPC carregado com alendronato (0,13% em peso), doze semanas após o implante (vide Exemplo 8).

Exemplos Exemplo 1

Preparação de CDA Modificado com Alendronato

Foi preparada uma suspensão de fosfato de cálcio por meio da

introdução de 100 mg de CDA em 8,75 mL de água ultrapura misturada com 1,25 mL de uma solução aquosa de 0,02 mol.L'1 de alendronato de sódio. A suspensão foi colocada em um tubo mantido à temperatura ambiente e agitada com um agitador giratório a 16 rpm por cinco dias. A 10 suspensão foi centrifugada em seguida e a maior parte do sobrenadante foi removida. O resíduo sólido foi retirado por meio de filtragem, lavado por várias vezes com pequenas parcelas de água ultrapura e seco em seguida à temperatura ambiente. O sólido resultante continha 7,4% em peso de alendronato.

Exemplo 2

Preparação de α-TCP Modificado com Alendronato Além do Exemplo 1, o bisfosfonato pode também ser associado quimicamente a um dos outros componentes da fase sólida (CaCCb, DCPA, a- TCP,...). No caso de α-TCP, por exemplo, foi preparada uma suspensão do suporte de fosfato de cálcio por meio da introdução de 100 mg de α-TCP em 8,75 mL de água ultrapura misturada com 1,25 mL de uma solução aquosa de

0,02 mol.L'1 de alendronato de sódio. A suspensão foi colocada em um tubo mantido à temperatura ambiente e agitada com um agitador giratório a 16 rpm por dois dias. A suspensão foi centrifugada em seguida e a maior parte do 25 sobrenadante foi removida. O resíduo sólido foi retirado por meio de filtragem, lavado por várias vezes com pequenas parcelas de água ultrapura e seco em seguida à temperatura ambiente. O sólido resultante continha 4,7% em peso de alendronato. Exemplo 3

Preparação de DCPD Modificado com Alendronato

Além do Exemplo 1, o bisfosfonato pode também ser associado quimicamente a um dos outros componentes da fase sólida. No 5 caso de DCPD, por exemplo, foi preparada uma suspensão do suporte de fosfato de cálcio por meio da introdução de 100 mg de DCPD em 9 mL de água ultrapura misturada com 1 mL de uma solução aquosa de 0,02 mol.L'1 de alendronato de sódio. A suspensão foi colocada em um tubo mantido à temperatura ambiente e agitada com um agitador giratório a 16 rpm por 10 dois dias. A suspensão foi centrifugada em seguida e a maior parte do sobrenadante foi removida. O resíduo sólido foi retirado por meio de filtragem, lavado por várias vezes com pequenas parcelas de água ultrapura e seco em seguida à temperatura ambiente. O sólido resultante continha 5,3% em peso de alendronato.

Exemplo 4

Preparação de CaCOi Modificado com Alendronato

Além do Exemplo 1, o bisfosfonato pode também ser associado quimicamente a um dos outros componentes da fase sólida. No caso, por exemplo, de CaCCh, foi preparada uma suspensão do suporte de 20 fosfato de cálcio por meio da introdução de 100 mg de CaCO3 em 8,5 mL de água ultrapura misturada com 1,5 mL de uma solução aquosa de 0,02 mol.L'1 de alendronato de sódio. A suspensão foi colocada em um tubo mantido à temperatura ambiente e agitada com um agitador giratório a 16 rpm por dois dias. A suspensão foi centrifugada em seguida e a maior parte 25 do sobrenadante foi removida. O resíduo sólido foi retirado por meio de filtragem, lavado por várias vezes com pequenas parcelas de água ultrapura e seco em seguida à temperatura ambiente. O sólido resultante continha 5,0% em peso de alendronato. Exemplo 5

Preparação de CPC Injetável que Libera Alendronato

A fase sólida do cimento consiste de fosfato de cálcio alfaterciário α-TCP, CaHPO4, CaC03 e algum CDA hidroxiapatita precipitado.

A composição de fase sólida é a mesma para todas as amostras:

- 62,4% em peso (249,6 mg) de a-TCP;

- 26,8% em peso (107,2 mg) de DCPA (CaHPO4);

- 8,8% em peso (35,2 mg) de CaCO3; e

- 2% em peso (8 mg) de CDA.

α-TCP foi preparado utilizando uma mistura apropriada de

CaHPO4 e CaC03, aquecendo-a a 1300 0C por pelo menos seis horas e resfriando-a em ar à temperatura ambiente.

São utilizadas três formas de combinação de alendronato com as amostras de cimento:

- alendronato é dissolvido na fase líquida de cimento (até 1,2 mg

em 120 μΙ, vide Tabela IV); ou

- alendronato é adicionado à fase sólida (0,1 a 10 mg para 400 mg, vide Tabela IV); ou

- alendronato é associado quimicamente a (i) CDA conforme

preparado no Exemplo 1, substituindo parcialmente o CDA da fase sólida (vide

Tabela II) (ii) α-TCP conforme preparado no Exemplo 2 substituindo parcialmente o α-TCP da fase sólida (vide Tabela III).

Foram utilizadas sete concentrações de alendronato:

- 0,100% em peso (0,40 mg);

- 0,060% em peso (0,25 mg);

- 0,025% em peso (0,10 mg);

- 0,25% em peso (1 mg);

- 0,3% em peso (1,2 mg); - 2,5% em peso (10 mg);

- 3,9% em peso (15,7 mg).

Três fases líquidas foram selecionadas para preparar diferentes formulações de cimento: NaaHPO4 a 2,5% em peso em água, NaHaPO4 a 2,5% em peso em água ou 85 mM de ácido cítrico em água.

A razão entre líquido e pó L/P de cimentos foi considerada como sendo de 0,30 mL/g para amostras preparadas com NaaHPO4 e NaHaPO4 e

0,25 mL/g para amostras preparadas com ácido cítrico.

Os pós foram moídos finamente durante dez minutos.

Em seguida, a fase líquida é adicionada em gotas e as duas fases

são misturadas com uma espátula ou pilão.

A mistura é depositada em moldes.

Exemplo 6

Testes de Tempo de Deposição das Amostras do Exemplo 5

Os tempos de deposição foram determinados com agulhas

Gilmore após o padrão ASTM C266-89.

As Tabelas II, Ill e IV resumem os resultados.

Tabela Il

Tempos de Deposição Inicial e Final com Alendronato Associado

Quimicamente a CDA

Fase líquida m(Alend) (mg) pH ti (min) tf (min) ti (min) tf (min) T(0C) Na2HPO4 controle 8,5 30 75 20 0,1 8,5 30 80 30 70 20 0,25 8,5 40 90 30-35 80 20 0,5 8,5 40 85 35 75 20 NaH2PO4 controle 5 20 60 21 0,1 4,5 20 60 20 60 21 0,25 4,5 20 60 20 60 21 0,5 4,5 25 80 20 60 21 Tabela Ill

Tempos de Deposição Inicial e Final com Alendronato Associado

Quimicamente a a-TCP

Fase líquida m(Alend) (mg) PH ti tf T(0C) NaH2PO4 (min) (min) controle 5 20 60 21 (2,5% em 0,5 5 30 70 21 peso) obtido por meio da mistura de 4,24% em US = 0,3 peso de α-TCP modificado (4,7% em peso de alendronato) em α-TCP puro3 0,5 5 35 70 21 obtido utilizando apenas a-TCP modificado (alendronato a 0,2% em peso)b 1 5 35 70 21 obtido por meio da mistura de 8,48% em peso de α-TCP modificado (alendronato a 4,7% em peso) em α-TCP puro0 10 5 35 85 21 obtido utilizando apenas a-TCP modificado (alendronato a 4% em peso)d Obs. a: após uma semana de incubação, observou-se

transformação completa de α-TCP e o cimento resultante exibiu boas propriedades mecânicas.

Obs. b: após uma semana de incubação, a autodeposição do cimento foi muito ruim, embora difração por raio X fornecesse evidências de que a transformação de α-TCP era muito baixa.

Obs. c: após uma semana de incubação, observou-se uma

transformação completa de α-TCP e o cimento resultante exibiu propriedades mecânicas muito boas, embora o cimento fosse um pouco mais esmigalhado que no caso da observação a.

Obs. d: após uma semana de incubação, a autodeposição do cimento foi muito ruim, embora a difração de raio X fornecesse evidências de que a transformação de α-TCP era muito baixa. Das observações b e d, pode-se deduzir que, caso o componente α-TCP completo seja modificado com um bisfosfonato, as propriedades de autodeposição do cimento são fortemente inibidas.

Tabela IV

Tempos de Deposição Inicial e Final com Alendronato Dissolvido na Fase

Líquida ou Adicionado à Fase Sólida

T = 22 °C Alendronato dissolvido na Alendronato adicionado à fase líquida fase sólida Fase líquida m(Alend) PH ti (min) tf (min) pH ti (min) tf (min) (mg) Na2HPO4 controle 8,5 25-30 75 8,5 25-30 75 0,4 6,5- 45 80 8,5 35 95 7,0 0,25 6,5- 45 80 8,5 40 90 7,0 0,1 6,5- 40 90 8,5 30 95 7,0 ^NaH2PO4 controle 5 25 65-70 5 25 65-70 10a 5 45 95 1,2b 4,5 65 >100 0,4 4,5 35 75 5 30 80 0,25 4,5 45 90 5 30 80-85 0,1 4,5 35 60 5 35 80 Ácido cítrico0 controle 2 12 53 2 12 53 0,4 2 35 65 2 13 60 0,25 2 20 55 2 15 60 0,1 2 25 55 2 15 60 Obs. a: neste caso, a quantidade de α-TCP transformada é baixa e, após uma incubação por uma semana, o material é obtido na forma de uma pasta crocante com baixas propriedades mecânicas.

Obs. b: neste caso, a quantidade de α-TCP transformada é baixa e, após uma semana de incubação, o material é obtido na forma de uma pasta mole com propriedades mecânicas muito baixas.

Obs. c: sob condições de incubação, observa-se um inchaço da preparação e, após uma semana, foram observadas baixas propriedades mecânicas para o material que é quebradiço e esmigalhado, embora fosse evidenciada uma transformação total de α-TCP por meio de difração de raio X.

Exemplo 7

Testes de RMN (Com Referência às Amostras do Exemplo 5)

As amostras de cimento obtidas após sete dias de incubação 15 foram estudadas utilizando espectrometria de NMR por fiação em ângulo mágico (MAS) em estado sólido. Os experimentos foram conduzidos em um espectrômetro Bruker Advance 300, em operação a 7,0 T (frequências Larmor 1H e 31P de 300 e 121,5 MHz), utilizando sondas de MAS com ressonância dupla e ressonância tripla.

Os experimentos de MAS de polarização cruzada (CP) de 31P-(1H)

foram realizados utilizando uma polarização cruzada em elevação com um tempo de contato de 1 ms. O desacoplamento de 1H foi atingido utilizando a seqüência SPINAL64 com uma frequência de mutação de 1H de 70 kHz. O atraso de reciclagem foi definido em dois segundos. Tempos de relaxamento 25 longitudinal T1 para locais 31P nas amostras de a-TCP modificadas foram medidos e concluiu-se que variam de 10 a 300 s (v0 (31P) = 121,5 MHz). Os espectros de pulso isolado 31P foram, portanto, obtidos por meio de registro de um único varrimento após um atraso de 600 s. Exemplo 8

Preparação de um Segundo Tipo de CPC Injetável que Libera Alendronato

A fase sólida do cimento consiste de fosfato de cálcio alfaterciário α-TCP, DCPD, MCPH, HPMC e alguma hidroxiapatita precipitada CDA. A composição em fase sólida é idêntica para todas as amostras:

- 78% em peso (7,8 g) de a-TCP;

- 5% em peso (0,5 g) de DCPD (CaHP04.2H20);

- 5% em peso (0,5 g) de MCPH (Ca(HaPO4)2 H2O);

-10% em peso (1 g) de CDA;

- 2% em peso (0,2 g) de HPMC (hidroxipropilmetilcelulose).

α-TCP foi preparado utilizando uma mistura apropriada de CaHPO4 e CaC03 aquecendo-a a 1300 0C por pelo menos seis horas e resfriando-a em ar até a temperatura ambiente.

São utilizadas três formas de combinação de alendronato com as amostras de cimento:

- alendronato é dissolvido na fase líquida de cimento (até 40 mg em 5 ml, vide Tabela V);

- alendronato é adicionado à fase sólida (13,3 a 40 mg por 10 g, vide Tabela V);

- alendronato é associado quimicamente a (i) CDA conforme

preparado no Exemplo 1 substituindo parcialmente o CDA da fase sólida (vide Tabela VI), (ii) α-TCP conforme preparado no Exemplo 2 substituindo parcialmente o α-TCP da fase sólida (vide a Tabela VII), (iii) DCPD conforme preparado no Exemplo 3 substituindo parcialmente o DCPD da fase sólida (vide Tabela VIII).

Foram utilizadas três concentrações de alendronato:

- 0,133% em peso (13,3 mg);

- 0,266% em peso (26,6 mg); - 0,4% em peso (40,0 mg).

A fase líquida selecionada para preparar diferentes formulações de cimento foi Na2HPO4 a 5% em peso em água. A razão líquido/pó L/P de cimentos foi considerada como sendo de 0,50 ml/g.

Os pós são moídos finamente durante trinta minutos.

Em seguida, a fase líquida é adicionada em gotas e as duas fases são misturadas com uma espátula ou pilão.

A mistura é depositada em moldes.

Exemplo 9

Testes de Tempo de Deposição com Relação ao Exemplo 8

As propriedades dos cimentos foram estudadas utilizando microdenteamento Vickers (resistência máxima à compressão), difração de raio X de pó e NMR em estado sólido 31P (razão de transformação de α-TCP em CDA) e análises de textura (avaliação do tempo de deposição inicial). Este

último método consiste na medição da força de compressão necessária para extrusão da massa de cimento (tempo de deposição inicial é o tempo para atingir um valor de força > 25 Newtons) contra o tempo.

As Tabelas V, VI, Vll e Vlll resumem os resultados.

TabelaV

Propriedades Mecânicas e de Deposição de Cimentos com Alendronato Dissolvido na Fase Líquida ou Adicionado à Fase Sólida

Alendronato dissolvido na fase líquida m(Alend) (mg) Resistência máxima Tempo de Transformação de à compressão deposição inicial α-TCP em CDA (MPa) (min) 0 (controle) 11 ± 1 15 alta 13,3 18 ± 3 65 alta Alendronato dissolvido na fase líquida 26,6 19 ± 1 > 100 alta JQ 20 ±3 » 250 alta O Alendronato adicionado à fase sólida 0 (controle) 11 ± 1 15 alta 13,3 11 ± 1 45 alta 26,6 não mensurável3 > 100 alta 4*. não mensurável3 » 100 muito alta O cr Obs. a: neste caso, após dois dias de incubação, o material é

obtido na forma de um material quebradiço e esmigalhado, gerando dados não reproduzíveis.

Obs. b: a presença de alendronato é detectada sobre espectro de NMR VACP 31P-1H1 na forma de um sinal amplo a cerca de 18 ppm, muito similar ao presente na Figura 1, de forma a sugerir que o bisfosfonato é quimioabsorvido sobre a superfície do CDA, resultante da transformação do componente de a-TCP.

Tabela Vl

Propriedades Mecânicas e de Deposição de Cimentos com Alendronato

Associado Quimicamente a CDA

Alendronato associado a CDA m(Alend) (mg) Resistência máxima Tempo de Transformação de à compressão (MPa) deposição inicial α-TCP em CDA (min) 0 (controle) 11 ± 1 15 alta 13,3 16 ± 2 40 alta 26,6 19 ± 2 90-100 alta 40a 18 ± 2 » 90 alta Obs. a: a presença de alendronato é detectada em espectro de NMR VACP 31P-1H, na forma de um sinal amplo a cerca de 18 ppm, muito similar ao presente na Figura 1, de forma a sugerir que o bisfosfonato é quimioabsorvido sobre a superfície do CDA resultante da transformação do componente a-TCP.

Tabela Vll

Propriedades Mecânicas e de Deposição de Cimentos com Alendronato

Associado Quimicamente a a-TCP

Alendronato associado a a-TCP m(Alend) (mg) Resistência máxima Tempo de Transformação de à compressão (MPa) deposição inicial a-TCP em CDA (min) 0 (controle) 11 ± 1 15 alta 13,3 13 ± 1 40 alta 26,6 12 ± 1 > 120 alta 40 12 ± 1 » 120 alta 13,3, obtido por meio 14 ± 1 17 alta de mistura de 6% em peso de a-TCP modificado (alendronato a 2,85% em peso) em a-TCP puro 26,6, obtido por meio 14 ± 1 30 alta de mistura de 12% em peso de a-TCP modificado (alendronato a 2,85% em peso) em a-TCP puro Alendronato associado a a-TCP 40, obtido por meio 15 ± 1 75 alta da mistura de 18% em peso de a-TCP modificado (alendronato a 2,85% em peso) em a-TCP puro TabelaVIII

Propriedades Mecânicas e de Deposição de Cimentos com Alendronato

Associado Quimicamente a DCPD

Alendronato dissolvido na fase líquida m(Alend) (mg) Resistência máxima Tempo de Transformação de à compressão (MPa) deposição inicial α-TCP em CDA (min) 0 (controle) 11 ± 1 15 alta 13,3 22 ± 3 60 alta 26,6 20 ± 1 » 90 alta 40 20 ±2 » 90 alta Para os diferentes casos correspondentes às Tabelas V a Vlll

(alendronato a 0,133% em peso com relação à fase sólida), blocos de cimento obtidos após duas horas de incubação foram imersos em uma solução aquosa de NaCI a 0,9% em peso a 37 0C por cinco dias. Os blocos foram secos e cortados em seguida, antes das observações de SEM (microscopia eletrônica de varrimento). Em todos os casos, foram observados macroporos dispersos 10 de forma homogênea (20 a 100 pm), resultantes da degradação do componente HPMC. Exemplo 10

Testes in Vivo em Ovelhas com Relação ao Exemplo 8

Seis ovelhas com dez anos de idade foram utilizadas para este experimento. Os animais detinham livre acesso a alimentação normal. Os 5 animais receberam implantes aleatoriamente de CPC carregado ou não carregado com alendronato. Doses de 3 g de CPC carregado com alendronato foram preparadas de acordo com o Exemplo 8 com 4 mg de alendronato associado quimicamente a CDA (vide Exemplo 1). Cada ovelha recebeu três doses de 3 g (compartilhadas no interior de três corpos vertebrais) de CPC 10 carregado ou não carregado com alendronato. Os animais foram sacrificados três meses após o implante. Cada corpo vertebral implantado foi analisado utilizando:

1. Microscopia Eletrônica de Varrimento (observação no modo eletrônico retrodifundido).

2. Varrimento Micro-CT (medições histomorfométricas).

Macroporosidade autoinduzida, interface direta com ossos e osteocondução da superfície significativa foram observadas em imagens SEM em CPC e CPC carregado com alendronato (Figuras 4 e 5). Observou-se ressorção significativa do implante e osteocondução volumétrica para implantes de CPC carregado com alendronato (Figura 5).

Análise histomofométrica comparativa das estruturas ósseas trabeculares em volta de implantes de CPC e CPC carregado com alendronato circunvizinhos demonstrou (N = 18, p < 0,05) claramente que a arquitetura óssea é reforçada por implantes de CPC carregado com alendronato (vide a Tabela abaixo).

Volume ósseo (%) Espaço trabecular Número trabecular (pm) (μπϊ1) CPC 17,7 + 1,5 494,9 ± 5,8 0,95 ± 0,07 CPC + alendronato 28,4 ± 2,7 420,7 ± 8,0 1,53 ±0,22

Claims (21)

1. MÉTODO PARA PREPARAR UM CIMENTO ÓSSEO DE FOSFATO DE CÁLCIO INJETÁVEL, que libera um composto gem-bisfosfônico, em que o mencionado método é caracterizado pelo fato de que compreende a 5 adição de um ácido bisfosfônico ou um de seus sais ou um precursor sólido de cálcio modificado, com um ácido bisfosfônico ou um de seus sais, na fase sólida de cimento ou na fase líquida de cimento, sendo que o mencionado precursor sólido de cálcio é selecionado a partir de ortofosfatos de cálcio, e sais de cálcio não fosfatos, tais como CaCÜ3 ou CaS04.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade do ácido bisfosfônico ou seu sal é de até 2,5% em peso em relação ao peso da fase sólida.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido bisfosfônico ou seu sal é dissolvido na fase líquida de cimento, e a quantidade do ácido bisfosfônico ou seu sal é de até 0,3% em peso em relação ao peso da fase sólida.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido bisfosfônico ou seu sal é adicionado na fase sólida de cimento e a quantidade de ácido bisfosfônico ou seu sal é de até 3,5% em peso em relação ao peso da fase sólida.

5. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um precursor sólido de cálcio modificado com um ácido bisfosfônico ou seu sal é adicionado na fase sólida de cimento, e a quantidade do ácido bisfosfônico ou um de seus sais é de até 0,15% em peso com relação ao peso da fase sólida.

6. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o ácido bisfosfônico ou seu sal é selecionado a partir do grupo que consiste de etidronato, clodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, tiludronato, ibandronato, zoledronato, incadronato, olpadronato e neridronato.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o mencionado ácido bisfosfônico ou seu sal é alendronato.

8. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1, 2, 5, 6 e 7, caracterizado pelo fato de que o mencionado precursor sólido de cálcio é selecionado a partir do grupo que consiste de: apatita com deficiência de cálcio (CDA), α-TCP, DCPD e CaCO3.

9. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a mencionada fase sólida compreende um ou mais compostos de cálcio e/ou fosfato selecionados a partir do grupo que consiste de HA, a-TCP, β-TCP, ACP, MCPH, DCPA, CDA, CaCO3 e suas misturas.

10. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a fase sólida também compreende pelo menos um polímero ou biopolímero sintético.

11. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a mencionada fase líquida consiste em uma solução aquosa de Na2HPO4, uma solução aquosa de NaH2PO4 ou uma solução aquosa de ácido cítrico.

12. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a mencionada fase líquida consiste em uma solução aquosa de NaH2PO4.

13. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o pH da fase líquida está entre 5 e 10, preferencialmente entre 5 e 9, de preferência superior entre 5 e 7.

14. MÉTODO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a razão entre a fase líquida/fase sólida (US) é entre 0,20 a 0,9 mL/g, de maior preferência entre 0,25 a 0,8mL/g, de preferência ainda maior entre 0,25 a 0,45 mL/g e, de preferência superior, 0,30 a 0,45 mL/g.

15. CIMENTO DE FOSFATO DE CÁLCIO APATÍTICO INJETÁVEL, caracterizado pelo fato de que é obtido a partir do método conforme definido em uma das reivindicações 1 a 14.

16. CIMENTO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que apresenta uma resistência à compressão acima de 10 MPa.

17. CIMENTO, de acordo com uma das reivindicações 15 ou16, caracterizado pelo fato de que inclui adicionalmente um agente de contraste, preferencialmente sulfato de bário.

18. USO DEUM CPC APATÍTICO INJETÁVEL, conforme definido em uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para preencher uma fratura ou defeito ósseo.

19. USO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o mencionado defeito ósseo é associado à osteoporose.

20. USO DE UM CPC APATÍTICO INJETÁVEL, conforme definido em uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para preencher um defeito dental.

21. KIT DE PREPARAÇÃO DE UM CIMENTO ÓSSEO DE FOSFATO DE CÁLCIO INJETÁVEL, que libera um ácido bisfosfônico ou seu sal, conforme definido em uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende um ácido bisfosfônico ou seu sal ou um precursor sólido de cálcio modificado com um ácido bisfosfônico ou seu sal, uma fase sólida e uma fase líquida, sendo que o mencionado precursor sólido de cálcio é selecionado a partir de ortofosfatos de cálcio e sais de cálcio não fosfato, tais como CaCO3 ou CaSO4.