ES2934217T3

ES2934217T3 - Composición de cemento fosfocálcico que comprende sangre

Info

Publication number: ES2934217T3
Application number: ES17715747T
Authority: ES
Inventors: Jean-Michel Bouler; Olivier Gauthier; Bruno Bujoli; Pascal Janvier; Charlotte Mellier
Original assignee: Ecole Nat Veterinaire Agroalimentaire Et De Lalimentation Nantes Atlantique; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Nantes; Graftys SA
Current assignee: Ecole Nat Veterinaire Agroalimentaire Et De Lalimentation Nantes Atlantique; Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite de Nantes; Graftys SA
Priority date: 2016-04-06
Filing date: 2017-04-06
Publication date: 2023-02-20
Anticipated expiration: 2037-04-06
Also published as: EP3439708A1; US20190134261A1; JP2019513461A; EP3228334A1; CA3058931A1; CN109562203A; US11338054B2; US11395862B2; WO2017174747A1; EP3439708B1; JP7145368B2; US20220323639A1; US20190365945A1; CN109562203B

Abstract

La presente invención se refiere a una pasta de cemento óseo que contiene un componente en polvo que comprende partículas de a-fosfato tricálcico (α-TCP) que tienen un tamaño medio superior o igual a 9 μm, preferiblemente superior o igual a 10 μm, y un componente líquido que comprende sangre. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición de cemento fosfocálcico que comprende sangre

La presente invención se refiere a una composición de cemento fosfocálcico que comprende sangre. La presente invención también se refiere a un método para la preparación de dicha composición. Se describen los usos de dicha composición.

El desarrollo de fosfatos cálcicos sintéticos como sustitutos óseos se está expandiendo desde hace décadas con el ejemplo de las cerámicas porosas que son de uso muy actual en cirugía ósea, por su capacidad de reabsorción in vivo y reemplazado por hueso natural. Los cementos de fosfato de calcio (CPC) inyectables se consideran productos de próxima generación, ya que ofrecen mejores propiedades mecánicas primarias y dan acceso a implantes en condiciones de cirugía mínimamente invasiva, debido a su carácter inyectable. Por lo tanto, ya hace algunos años que varias marcas de CPC inyectables están disponibles en el mercado, pero aún se necesitan mejoras sustanciales para extender su aplicación y hacerlos adecuados para indicaciones clínicas específicas (por ejemplo, llenado de jaulas para fusión intervertebral, aumento de cuerpo vertebral), en particular aumentando su resistencia a la fatiga y sus propiedades osteoconductoras, entre otras cosas.

Con el fin de mejorar las propiedades mecánicas de los CPC (por ejemplo, mayor elasticidad), una ruta atractiva e investigada intensamente es la introducción de fibras o micropartículas biocompatibles y biodegradables en la formulación del cemento, incluyendo, por ejemplo, poliésteres tales como el ácido poliláctico (PLA), ácido poli(lácticoco-glicólico) (PLGA) o policaprolactona (PCL), quitosano (Liu, H. et al., Acta Biomaterialia 2006, 2, 557), gelatin (Bigi, A. et al., Biomaterials 2004, 25, 2893 and Habraken, W. et al., Journal Of Biomedical Materials Research Part A 2008, 87A, 643), colágeno (Miyamoto, Y. et al., Biomaterials 1998, 19, 707 and Otsuka, M. et al., J Biomed Mater Res B 2006, 79B, 176) o polipéptidos(Lin, J. P. et al., Journal Of Biomedical Materials Research Part B-Applied Biomaterials 2006, 76B, 432). Siempre que exista una buena afinidad de los polímeros biodegradables hacia la matriz inorgánica, pueden esperarse efectos cooperativos entre los dos componentes como resultado de una buena transferencia de las restricciones en la interfaz inorgánica/orgánica. R. HARRISON et al. ("Mechanical properties of [alpha]-tricalcium phosphate-based bone cements incorporating regenerative biomaterials for filling bone defects exposed to low mechanical loads", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH. PART B: APPLIED BIOMATERIALS, 104(1), 2016-01-10, 149-157, XP055301780) divulgan pastas de cemento óseo que comprenden partículas de a-TCP, hidroxiapatita y plasma pobre en plaquetas.

Y. MUSHA et al. ("Effects of blood on bone cement made of calcium phosphate: Problems and advantages", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH. PART B: APPLIED BIOMATERIALS, 92B(1), 2010-01-01, 95-101, XP055301738) divulgan pastas de cemento óseo que comprenden el BIOPEX-R basado en a-TCP y sangre.

Hasta la fecha, los cementos de fosfato de calcio conocidos tienen propiedades mecánicas insuficientes: en efecto, son demasiado frágiles y tienen una resistencia a la fatiga demasiado baja.

Además, estos cementos tienen un potencial osteoconductivo reducido, lo que limita sus usos en pequeños volúmenes.

Por lo tanto, existe la necesidad de cementos fosfocálcicos con propiedades mecánicas mejoradas y potenciales osteoconductores mejorados.

El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, proporcionar un cemento fosfocálcico inyectable que tenga propiedades mecánicas satisfactorias.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un cemento fosfocálcico inyectable que tenga propiedades mecánicas, biológicas y reológicas mejoradas.

El objetivo de la presente invención también es proporcionar un cemento fosfocálcico inyectable adecuado para el anclaje óseo o la fusión espinal.

La invención está definida por las reivindicaciones. Así, la presente invención se refiere a una pasta de cemento óseo que contiene un componente en polvo que comprende partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual a 9 pm, preferiblemente mayor que o igual a 10 pm y un componente líquido que comprende sangre.

De acuerdo con la invención, un "cemento de fosfato de calcio" (o CPC) es un cemento en el que la fase sólida pulverulenta (o componente en polvo) está hecha de un compuesto de fosfato de calcio o una mezcla de compuestos de calcio y/o fosfato.

De acuerdo con la invención, una "fase de cemento óseo" es una pasta obtenida de la mezcla de un componente en polvo y un componente líquido.

En el contexto de la presente invención, el término "fosfocálcico" o "fosfato de calcio" se refiere a minerales que contienen iones de calcio (Ca2+) junto con ortofosfato (PO⁴3-), metafosfato o pirofosfato (P²O⁷4-) y ocasionalmente otros iones tales como iones o protones de hidróxido.

Componente en polvo

Dentro de la presente solicitud, el componente en polvo comprende partículas de fosfato a-tricálcico que tienen un tamaño promedio dado.

El fosfato tricálcico (TCP) tiene la fórmula Ca³(PO⁴)²y también se conoce como ortofosfato de calcio, fosfato de calcio terciario, fosfato de calcio tribásico o ceniza de huesos. a-TCP tiene la fórmula a-Ca³(PO⁴)².

Las partículas de a-TCP de acuerdo con la invención tienen un tamaño promedio mayor que o igual a 9 pm, preferiblemente mayor que o igual a 10 pm, y más preferiblemente mayor que o igual a 11 pm, e incluso lo más preferiblemente mayor que o igual a a 12 pm.

De acuerdo con una realización, las partículas de a-TCP de acuerdo con la invención tienen un tamaño promedio superior a 10 pm.

En el contexto de la presente invención, el término "tamaño promedio" (o "tamaño promedio de partícula" o "tamaño medio de partícula") indica el diámetro equivalente medio de dichas partículas medido por análisis de difracción LÁSER.

El componente en polvo de la pasta de cemento óseo de acuerdo con la invención comprende a-TCP, estando dicho a-TCP en forma de partículas que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 pm, preferiblemente mayor que o igual 10 pm tal como se ha definido anteriormente.

De acuerdo con una realización, las partículas de a-TCP tal como se definen anteriormente tienen un tamaño promedio comprendido entre 9 pm y 100 pm, preferiblemente entre 10 pm y 100 pm.

De acuerdo con una realización, el componente en polvo comprende además al menos un compuesto de fosfato de calcio distinto de a-TCP.

El componente en polvo de la pasta de cemento óseo de acuerdo con la invención también puede comprender uno o varios otros compuestos de fosfato de calcio, siendo dichos compuestos diferentes del a-TCP. Por lo tanto, el componente en polvo puede comprender partículas de a-TCP como se define anteriormente en combinación con al menos otro compuesto de fosfato de calcio.

Entre los compuestos de fosfato de calcio distintos del a-TCP, se pueden citar los seleccionados del grupo que consiste en hidroxiapatita (HA), fosfato de calcio amorfo (ACP), fosfato monocálcico anhidro (MCPA), monohidrato de fosfato monocálcico (MCPM), fosfato dicálcico dihidratado (DCPD), fosfato dicálcico anhidro (DCPA), apatita precipitada o deficiente en calcio (CDA), fosfato de p-tricalcio (p-TCP), fosfato de tetracalcio (TTCP) y mezclas de los mismos.

De acuerdo con una realización, el componente en polvo comprende partículas de a-TCP como se define anteriormente en combinación con una mezcla de varios compuestos de fosfato de calcio diferentes.

Preferiblemente, el componente en polvo del cemento de pasta ósea de acuerdo con la invención comprende:

- partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 pm, preferiblemente mayor que o igual 10 pm, y

- al menos un compuesto de fosfato de calcio seleccionado del grupo que consiste en: MCPA, DCPD, CDA y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende al menos un 40 %, preferiblemente al menos un 50 % y más preferiblemente al menos un 60 % en peso de partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 pm, preferiblemente mayor que o igual a 10 pm, en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

De acuerdo con una realización ventajosa, en la pasta de cemento óseo de acuerdo con la invención, el componente en polvo comprende al menos un 70%, y preferiblemente al menos un 80% en peso, de partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 pm., preferiblemente mayor que o igual a 10 pm, en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

De acuerdo con una realización, el componente en polvo de acuerdo con la invención consiste únicamente en partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 pm, preferiblemente mayor que o igual 10 pm, en relación con el peso total de dicho componente en polvo. Dentro de dicha realización, el componente en polvo comprende un 100% en peso de partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual a 9 pm, preferiblemente mayor que o igual a 10 pm, en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

De acuerdo con una realización preferida, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende:

- partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 |jm, preferiblemente mayor que o igual 10 jm ,

- MPMC,

- CDA, y

- DPCD.

De acuerdo con otra realización, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende:

- partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm,

- CDA, y

- DPCA.

Preferiblemente, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende:

- al menos un 70%, preferiblemente al menos un 75% en peso de partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm , en relación con el peso total de dicho componente en polvo,

- al menos un 5% en peso de CDA en relación con el peso total de dicho componente en polvo,

- al menos un 1% en peso de una mezcla de MCPM y DCPD en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

Preferiblemente, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende:

- al menos 1% en peso de MCPM en relación con el peso total de dicho componente en polvo, y

- al menos un 1% en peso de DCPD en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

Preferiblemente, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende:

- al menos un 5% en peso de CDA en relación con el peso total de dicho componente en polvo, y

- al menos un 1% en peso de DCPA en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

De acuerdo con una realización, el componente en polvo de acuerdo con la invención comprende:

- del 70% al 80% en peso de partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm , en relación con el peso total de dicho componente en polvo,

- del 1% al 15%, preferiblemente del 5% al 10%, en peso de CDA en relación con el peso total de dicho componente en polvo,

- del 1% al 10%, preferiblemente del 1% al 5%, en peso de MCPM en relación con el peso total de dicho componente en polvo,

- del 1% al 10%, preferiblemente del 1% al 5% en peso de DCPD en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

- del 1% al 15%, preferiblemente del 5% al 10%, en peso de CDA en relación con el peso total de dicho componente en polvo, y

- del 1% al 15%, preferiblemente del 5% al 10% en peso de DCPA en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

En la pasta de cemento óseo de acuerdo con la invención, el componente en polvo puede comprender además al menos un polisacárido.

Los polisacáridos son una clase de carbohidratos, tales como el almidón y la celulosa, que consisten en varios monosacáridos unidos por enlaces glucosídicos.

Los éteres de celulosa y sus sales y mezclas de los mismos son polisacáridos preferidos usados en el componente en polvo de acuerdo con la invención, más preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) y carboximetilcelulosa (CMC).

Preferiblemente, la cantidad de éteres de celulosa varía entre 0.1% y 5%, preferiblemente entre 1% y 3%, más preferiblemente entre 1% y aproximadamente 2% en peso de la cantidad total del componente en polvo de acuerdo con la invención.

Componente líquido

Como se mencionó anteriormente, la pasta de cemento óseo de acuerdo con la invención comprende un componente líquido que comprende sangre.

De acuerdo con una realización ventajosa, dicho componente líquido es sangre.

Dentro de la presente solicitud, el término "sangre" se refiere a sangre completa. Por lo tanto, incluye glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas.

Dentro de la presente solicitud, el término "derivados de sangre" que forma parte de la invención) se refiere a plasmas, sueros y células descritas anteriormente.

De acuerdo con la invención, el componente líquido también puede incluir uno o más de los siguientes: solución salina, agua desionizada, ácido fosfórico diluido, ácidos orgánicos diluidos (ácido acético, cítrico, succínico), fosfato de sodio, carbonato o bicarbonato de sodio, alginato de sodio, bicarbonato de sodio, sulfato de condroitina de sodio una solución acuosa de Na²HPO⁴y/o una solución acuosa de Na²HPO^NaH²PO⁴.

De acuerdo con una realización, en la pasta de cemento óseo de acuerdo con la invención, la relación componente líquido (L)/componente en polvo (P) está entre 0.3 y 0.7 mL/g, y preferiblemente entre 0.4 y 0.6 mL/g, y más preferiblemente es 0.45 o 0.55 ml/g.

Cemento

La presente invención también se refiere a un cemento de fosfato de calcio apatítico resultante del fraguado de la pasta de cemento óseo tal como se ha definido anteriormente.

En el contexto de la presente invención, un "cemento de fosfato de calcio" (CPC) es un material compuesto sólido que comprende o está hecho de uno o más fosfatos de calcio eventualmente con sales de calcio adicionales que fragua y endurece en presencia del componente líquido que comprende sangre. El término se refiere al material endurecido obtenido después del fraguado. Se pueden incluir otros aditivos en pequeñas cantidades para ajustar las propiedades del cemento tales como el tiempo de fraguado, la viscosidad, reducir el tiempo de cohesión o hinchamiento y/o inducir macroporosidad y conferir elasticidad al producto final endurecido.

Un cemento de fosfato de calcio "apatitico" cristaliza en el sistema hexagonal que tiene la fórmula Ca⁵x(PO⁴)³x,(OH, Cl, F)xcon x > 1.

En el contexto de la presente invención, el "fraguado" de un cemento significa el autoendurecimiento de la pasta de cemento a temperatura ambiente, es decir, dependiendo del ambiente, la temperatura ambiente o la temperatura corporal.

El CPC de acuerdo con la invención también puede denominarse "materiales compuestos de CPC/sangre".

De acuerdo con una realización, el cemento de fosfato de calcio apatítico de la invención incluye además un agente de contraste para imágenes de rayos X o MRI, preferiblemente un agente de contraste hidrosoluble, más preferiblemente un compuesto de poliyodo aromático para imágenes de rayos X o un compuesto que contiene gadolinio para MRI.

De acuerdo con otra realización, el cemento de fosfato de calcio apatítico de la invención incluye además un agente terapéutico (tal como bisfosfonato o antibióticos) o un compuesto que presentará un efecto terapéutico (tal como quimiocina anticancerígena o galio).

La presente invención también se refiere a un cemento de fosfato de calcio apatítico como se ha definido anteriormente, obtenible mediante un proceso que comprende los siguientes pasos:

a) la preparación de una pasta de cemento óseo mezclando un componente en polvo que comprende partículas de a-TCP que tienen un tamaño promedio mayor que o igual a 9 pm, preferiblemente mayor que o igual a 10 pm, y un componente líquido que comprende sangre, y

b) el fraguado de dicha pasta de cemento óseo.

Preferiblemente, de acuerdo con la invención, el tiempo de fraguado oscila entre 10 minutos y 72 horas, preferiblemente entre 10 horas y 20 horas. En particular, el tiempo de fraguado de acuerdo con la invención es de aproximadamente 13 horas.

De acuerdo con una realización preferida, el cemento de fosfato de calcio apatítico de acuerdo con la invención es inyectable.

En el contexto de la presente invención, un "cemento inyectable" o un "cemento en una forma adecuada para ser inyectada" se refiere a una pasta de cemento que se puede empujar a través de una aguja con un diámetro de unos pocos milímetros, preferiblemente entre 1 mm y 5 mm, más preferiblemente entre 1 mm y 3 mm, más preferiblemente entre 2 mm y 3 mm. Los parámetros particularmente importantes para los cementos inyectables incluyen la ausencia de partículas grandes, una viscosidad adecuada y un tiempo in vivo de fraguado adecuado (a 37°C).

Preferiblemente, el cemento de fosfato apatitico de acuerdo con la invencion tiene una resistencia a la compresion entre 2 MPa y 15 MPa.

Dentro de la presente solicitud, la "resistencia a la compresión" es el esfuerzo de compresión máximo soportado por la muestra de cemento al fallar.

De acuerdo con una realización, el CPC apatitico de acuerdo con la invención presenta una curva de resistencia a la compresión típica de los materiales dúctiles 72 horas después del endurecimiento. En particular, el CPC de acuerdo con la invención presenta un comportamiento plástico. Eso significa que una muestra endurecida de este tipo de cemento cuando se somete a una prueba mecánica (por ejemplo, prueba de resistencia a la compresión) presentará un perfil de deformación antes de fracturarse.

Los materiales compuestos de CPC/sangre de acuerdo con la invención son ventajosos porque la sangre proporciona adherencia, cohesión y plasticidad al cemento. El uso de sangre también aumenta significativamente la osteoconducción y la reabsorción en comparación con un cemento sin sangre.

Los CPC de acuerdo con la invención son ventajosamente bioabsorbibles.

El término "bioabsorbible" se refiere a la capacidad de un material para ser reabsorbido in vivo. En el contexto de la presente invención, reabsorción "completa" significa que no quedan fragmentos extracelulares significativos. El proceso de reabsorción implica la eliminación de los materiales originales del implante mediante la acción de fluidos corporales, enzimas o células.

El fosfato de calcio reabsorbido puede, por ejemplo, volver a depositarse como nuevo mineral óseo a través de la acción de las células osteoblásticas o, de lo contrario, reutilizarse dentro del cuerpo o excretarse. "Fuertemente biorreabsorbible" significa que la mayor parte del implante de fosfato de calcio se reabsorbe entre uno y cinco años. Este retraso depende no solo de las características intrínsecas del implante de fosfato de calcio, sino también del sitio implantado, la edad del paciente, la estabilidad primaria del implante, etc.

Usos

El CPC de acuerdo con la invención se puede utilizar para aplicaciones dentales y médicas relacionadas en particular con la reparación, el aumento, la reconstrucción, la regeneración y el tratamiento de enfermedades óseas tales como la osteoporosis.

Las aplicaciones médicas adicionales incluyen reparación de defectos óseos, reparación de fracturas óseas para fusión de columna, revisión de cirugía protésica (cadera, rodilla, hombro u otras), aumento óseo y reconstrucciones óseas.

La presente invención también se refiere al cemento de fosfato de apatita como se define anteriormente, para su uso para rellenar un defecto dental u óseo.

Entre los defectos dentales u óseos, se pueden citar los defectos causados por trauma, cirugía o patología. En particular, el cemento de fosfato de apatita de acuerdo con la invención se puede utilizar para tratar la osteoporosis o las lesiones de la médula ósea.

Los materiales compuestos de CPC/sangre de acuerdo con la invención se pueden utilizar en muchas aplicaciones, especialmente en aplicaciones quirúrgicas.

La presente invención también se refiere a un implante que comprende un cemento de fosfato apatítico como se ha definido anteriormente. En particular, este implante se puede usar para reparar, restaurar o aumentar el hueso y/o para rellenar defectos óseos o dentales.

Se divulga el cemento de fosfato apatitico como se define anteriormente, para su uso para el aumento del anclaje oseo para la fijacion de implantes (tornillos).

El objetivo de dicha aplicación es tener una densificación del hueso que rodea un implante de fijación para un paciente con hueso de mala calidad. Para tal aplicación, el cemento fragua y proporciona un entorno mecánicamente más estable para el tornillo. Este modo de acción es aún más eficaz debido a la plasticidad (menos quebradiza) de los materiales compuestos de CPC/sangre que permite absorber parte de las tensiones mecánicas.

El uso del material compuesto CPC/sangre de acuerdo con la invención es ventajoso porque evita los micromovimientos, optimiza la estabilidad del implante de fijación, a corto plazo vuelve a la carga de peso después de la cirugía (aumento mecánico) y a más largo plazo después de que el cemento combinado se ha remodelado en hueso natural (aumento biológico).

Para esta aplicación, la técnica de implantación es la siguiente: gracias a su muy alta inyectabilidad, el cemento de acuerdo con la invención (asociado a sangre completa) penetrará y rellenará la estructura ósea trabecular en la zona que rodea al implante de fijación (tornillo). La fluidez (baja viscosidad) del cemento asociado con la sangre completa permite un enfoque y administración mínimamente invasivos en esta aplicación clínica.

■ Colocación del implante previo a la fijación: se inyecta el cemento con la sangre completa en el preorificio. Tras la implantación del tornillo, el material compuesto CPC/sangre se empuja dentro de la estructura trabecular alrededor del tornillo, creando un área más densa; o

■ Colocación después de la colocación del implante de fijación, si el tornillo está canulado y fenestrado (por ejemplo: N-Force, de Innovision). El cemento con sangre completa se inyecta en la cánula del tornillo, y accederá y penetrará en la estructura trabecular a través de las fenestraciones del eje del tornillo.

Se divulga el cemento de fosfato apatítico como se define anteriormente, para su uso para el tratamiento de lesiones de la médula ósea, especialmente por la implementación de la técnica de "subcondroplastia". Se relaciona así con el cemento de fosfato apatítico tal como se ha definido anteriormente, para su uso en el tratamiento de lesiones de la médula ósea.

El objetivo de tal aplicación es llenar una cavidad que ha sido creada por lesiones de la médula ósea, dando como resultado una pérdida de volumen del hueso trabecular y una pérdida relacionada de resistencia mecánica.

El modo de acción es el siguiente: el cemento fragua, proporciona una zona mecánicamente más estable en el lugar de implantación y una mayor resistencia mecánica a la compresión.

El uso del material compuesto CPC/sangre de acuerdo con la invención es ventajoso porque la mayor resistencia mecánica a la compresión permite eliminar el dolor (efecto curativo a corto plazo) y evita el colapso de la superficie articular (acción preventiva a largo plazo).

Para esta aplicación, la técnica de implantación es la siguiente: gracias a su altísima inyectabilidad, el cemento asociado con la sangre completa penetrará y rellenará la estructura ósea trabecular de la zona. La fluidez (baja viscosidad) del cemento asociado con la sangre completa permite un enfoque y administración mínimamente invasivos en esta aplicación clínica.

La presente invención también se refiere al cemento de fosfato apatítico como se define anteriormente, para su uso para promover la fusión de la columna dentro de las jaulas intersomáticas.

Para la aplicación de fusión espinal entre cuerpos, el propósito es llenar una jaula de fusión entre cuerpos para crear un puente óseo para optimizar la fusión. El modo de acción es el siguiente: el cemento fragua una vez colocado y se reabsorberá y remodelará en hueso natural, lo que permitirá crear un puente óseo.

El uso del material compuesto CPC/sangre de acuerdo con la invención es ventajoso porque permite una fusión más estable a largo plazo. Las propiedades osteogénicas particularmente activas de este CPC cuando se asocia con sangre completa son un factor clave de éxito para una reconstrucción ósea óptima (cantidad, calidad y tiempo de reconstrucción).

Para esta aplicación, la técnica de implantación es la siguiente: la fluidez (baja viscosidad) y la cohesión del cemento asociado con la sangre completa permite un enfoque y una administración mínimamente invasivos en esta aplicación clínica. Puede colocarse en la jaula de fusión antes de la implantación, o en un segundo paso, después de la colocación de la jaula:

■ Colocación antes de la implantación de la jaula de fusión si el diseño de la jaula no permite la colocación después de la implantación (ausencia de orificio de inyección), o

■ Colocación después de la implantación de la jaula de fusión, si hay un orificio de inyección (el orificio de inyección podría ser el orificio del posicionador/mango).

Se divulga un kit para la fusión espinal, que comprende:

- una jaula de fusión, preferiblemente en PEEK, y

- un polvo de cemento óseo que comprende partículas de fosfato a-tricálcico (TCP a) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 pm, preferiblemente mayor que o igual 10 pm.

Este kit se utiliza luego en combinación con el componente líquido tal como se ha definido anteriormente para obtener la pasta de cemento óseo y el cemento correspondiente después del fraguado.

La presente invención también se refiere a un kit para la fusión espinal, que comprende:

- una jaula de fusión, preferiblemente en PEEK, y

- una pasta de cemento óseo que comprende un componente en polvo que comprende partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual a 9 pm, preferiblemente mayor que o igual a 10 pm, y un componente líquido que comprende sangre.

Se divulga un método (que no forma parte de la invención) para promover la fusión de la columna dentro de las jaulas intersomáticas que comprende los siguientes pasos:

- colocar una jaula de fusión, preferiblemente en PEEK, entre dos cuerpos vertebrales, y

- inyectar la pasta de cemento óseo como se ha definido anteriormente en el interior de dicha jaula.

Este método se lleva a cabo como se explicó anteriormente.

Es ventajoso sobre los métodos conocidos que el paso para colocar la jaula de fusión se lleva a cabo antes del paso de inyección. De hecho, hasta la fecha, no se conoce ningún método en el que la jaula se coloque antes de la inyección del cemento. Los métodos conocidos implican la colocación de una jaula de fusión llena de hueso autólogo. Además, estos métodos de la técnica anterior tienen una alta relación de fallos.

La invención se ilustrará adicionalmente a la vista de las siguientes figuras y ejemplos.

Figuras

Figura 1: Variación de la permitividad dieléctrica, £' (izquierda), y pérdidas dieléctricas, £" (derecha) versus tiempo de reacción para (A) cemento QS solo (a) y su análogo que contiene sangre (b); (B) cemento HBS solo (c) y su análogo que contiene sangre (d). Frecuencia: 10 MHz, temperatura: 37°C. La figura 1A contiene datos comparativos y la figura 1B compara la composición de acuerdo con la invención (con sangre) con una composición sin sangre.

Figura 2: Fuerza necesaria para la extrusión de la pasta de cemento en función del tiempo a 20°C para QS (A)(composición comparativa) y su análogo que contiene sangre (composición comparativa)(A), HBS (□Xcomposición comparativa) y su análogo que contiene sangre (■) (composición de acuerdo con la invención).

Figura 3: Resistencia a la compresión de las formulaciones de cemento después de un tiempo de fraguado de 72 horas: (derecha) QS (línea recta) y su análogo que contiene sangre (línea punteada), (izquierda) HBS (línea recta) y su análogo que contiene sangre (línea punteada).

Figura 4: Análisis cuantitativo comparativo de hueso recién formado y materiales implantados restantes a partir de mediciones SEM.

Figura 5: Micrografías SEM de composición comparativa (a), composición de acuerdo con la invención (b) y autoinjerto (c).

Figura 6: Cuantificaciones 3D dentro de los volúmenes de la jaula (500 mm3- Análisis pCT - resolución 12 pm).

Ejemplos

Materiales

Los cementos de fosfato de calcio apatítico (CPC) utilizados en este estudio se obtuvieron de Graftys SA (Aix-en-Provence, Francia).

Injertos® HBS

Injertos® HBS es una mezcla de 78% en peso de fosfato a-tricálcico (a-TCP) (Ca³(PO⁴)²)(diámetro promedio equivalente: 12 |jm), 5% en peso de dihidrato de fosfato dicálcico (DCPD) (CaHPO⁴, ²H²O), 5% en peso de monohidrato de fosfato monocálcico (MCPM) (Ca(H²PO⁴)², H²O), 10% en peso de Caio-x[ ]x(HPO⁴)y(PO⁴)⁶-y(OH)²-z[ ]z), 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (E4 M®, Colorcon-Dow Chemical, Bougival, Francia).

La fase líquida consiste en un 5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴(relación líquido/polvo = 0.5 mL.g-1).

Graftys® Quickset

Graftys® Quickset es una mezcla de 78% en peso de a-TCP (diámetro equivalente promedio: 5 jm ), 10% en peso de fosfato dicálcico anhidro (DCPA) (CaHPO⁴), 10 % en peso de CDA, 2 % en peso de HPMC.

La fase líquida consiste en un 0.5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴(relación líquido/polvo = 0.45 mL.g-1).

Las muestras de pasta de cemento de Graftys® HBS y Graftys® Quickset se prepararon mezclando 8 g de la preparación en polvo con su respectiva fase líquida durante 2 min para asegurar la homogeneidad de la pasta obtenida antes del análisis.

Se aplicaron las mismas condiciones para la preparación de los correspondientes materiales compuestos sangre/CPC, excepto que la fase líquida se reemplazó completamente por sangre ovina recién recolectada.

Métodos

Las mediciones de impedancia de alta frecuencia se registraron, entre 0.4 y 100 MHz, con un analizador de impedancia/ganancia de fase HP 4194 A (Hewlett-Packard), utilizando un montaje experimental que permitió realizar simultáneamente mediciones complejas de impedancia y agujas de Gillmore a 37 °C, según lo informado anteriormente (Despas, C.; Schnitzler, V.; Janvier, P.; Fayon, F.; Massiot, D.; Bouler, J. M.; Bujoli, B.; Walcarius, A. High-frequency impedance measurement as a relevant tool for monitoring the apatitic cement setting reaction Acta Biomater 2014, 10, 940).

El dispositivo experimental se completó con un ordenador que permitió la adquisición automática de datos y el cálculo en tiempo real de la impedancia compleja, Z*, a partir de la cual se calcularon la permitividad dieléctrica, £' (relacionada con la variación del dipolo), y las pérdidas dieléctricas, £" (relacionadas con el movimiento de cargas libres) (Thiebaut, J. M.; Roussy, G.; Chlihi, K.; Bessiere, J. Dielectric study of the activation of blende with cupric ions Journal Of Electroanalytical Chemistry 1989, 262, 131).

El tiempo de fraguado inicial (ti) se define como el tiempo transcurrido hasta que la pequeña aguja Gillmore (diámetro 2.12 mm, peso 113.4 g) no marca la superficie de la muestra, mientras que el tiempo de fraguado final (tF) es el valor correspondiente cuando se utiliza la aguja Gillmore grande (diámetro 1.06 mm, peso 453.6 g)

Las mediciones de resistencia a la compresión y los análisis de textura frente al tiempo se realizaron utilizando un analizador de textura AMETEK LS5. La fuerza de compresión necesaria para extrudir las muestras de pasta de cemento de una jeringa (diámetro interior del cartucho 8.2 mm, diámetro interior del orificio de salida 1.7 mm) se midió frente al tiempo a intervalos regulares (aprox. cada 3 min), mientras se mantenía la constante de la tasa de extrusión (0.1 mm s-1).

Implantación in vivo de Graftys® HBS y Graftys® Quickset CPC frente a sus respectivos materiales compuestos de sangre

Animales y procedimientos quirúrgicos

Todos los procedimientos quirúrgicos y de manipulación de animales se realizaron de acuerdo con las directrices de la Comunidad Europea para el cuidado y uso de animales de laboratorio (DE 86/609/CEE) y fueron aprobados por el comité ético de la Escuela de Veterinaria local.

Los biomateriales probados se implantaron bilateralmente durante 4 semanas y 8 semanas respectivamente en el extremo distal de 24 fémures de conejo blanco de Nueva Zelanda hembra maduro (3-3.5 kg). Se realizó una artrotomía lateral de la articulación de la rodilla y se creó un defecto óseo cilíndrico de tamaño crítico de 6 x 10 mm en el extremo femoral distal. Después de la irrigación con solución salina, la cavidad ósea se secó cuidadosamente y se rellenó con los cementos de fosfato de calcio probados. Doce conejos fueron implantados con Graftys® HBS versus su material compuesto de sangre, y el mismo número con Graftys® Quickset versus su material compuesto de sangre.

Análisis SEM histomorfométrico bidimensional y estudios histológicos

Las muestras implantadas y de control se prepararon clásicamente para histomorfometría basada en SEM y examen histológico cualitativo en microscopía óptica [Para más detalles, véase Gautier et al. 2005, Biomaterials). Secciones de 7 mm en serie sin descalcificar de cada muestra se tiñeron usando tinción con pentacromo de Movat. Esta tinción específica para huesos está perfectamente adaptada para distinguir tejido mineral (amarillo-verde), tejido osteoide (línea roja) y cemento (azul) (Verron, E.; Gauthier, O.; Janvier, P.; Pilet, P.; Lesoeur, J.; Bujoli, B.; Guicheux, J.; Bouler, J. M. In vivo bone augmentation in an osteoporotic environment using bisphosphonate-loaded calcium deficient apatite Biomaterials 2010, 31, 7776). Para analizar componentes tisulares más específicos, se realizó hematoxilina-eosina. Las muestras se observaron con un microscopio de luz polarizada (Axioplan2®, Zeiss, Alemania).

Análisis estadístico

Histomorfometría basada en SEM para el estudio de conejos

Se calcularon las medias para cada uno de los 8 grupos experimentales (N=6) y se evaluaron las diferencias estadísticas entre diferentes grupos y entre diferentes tratamientos mediante análisis de varianza (ANOVA). El umbral de significancia se fijó en el 95% (p= 0.05).

Ejemplo 1: Tiempos de fraguado de las composiciones

El tiempo de fraguado de una composición de acuerdo con la invención se comparó con composiciones de la técnica anterior sin sangre y con una composición con sangre y un CPC en el que las partículas de a-TCP tienen un tamaño promedio de partícula inferior a 10 pm.

Se introdujo sangre en la composición de dos cementos apatiticos inyectables comercialmente disponibles (Graftys® Quickset [abreviado como QS] y Graftys® HBS [abreviado como HBS]) mostrando marcadas diferencias en su tiempo de fraguado (véase Tabla 1). Para ello, la fase líquida (0.5% en peso de Na²HPO⁴y 5% en peso de Na²HPO⁴, respectivamente) fue completamente reemplazada por sangre ovina estabilizada mediante la adición de citrato de sodio (3.2% en peso), manteniendo fijos todos los demás parámetros.

La influencia potencial de la sangre en la reacción de fraguado del CPC a la temperatura corporal se investigó por primera vez utilizando el método de prueba estándar de agujas de Gillmore, que permite determinar los tiempos de fraguado inicial (ti) y final (tF) midiendo el cambio en la resistencia a la penetración del material. Si bien se observó un aumento de 4 minutos en el tiempo de fraguado inicial al agregar sangre en la formulación de fraguado rápido (QS), el método de Gillmore no pudo determinar el valor ti cuando se usó sangre como fase líquida en HBS, ya que no se pudo observar ninguna 'indentación visible', debido a la textura elástica del material compuesto resultante.

Tabla 1. Parámetros característicos resultantes de la monitorización de la reacción de fraguado de los cementos estudiados a 37°C, utilizando agujas de Gillmore (primera línea) o impedancia de alta frecuencia (cuatro líneas siguientes), en función de la fase líquida (regulador fosfato versus sangre).

El artículo de Despas, C.; Schnitzler, V.; Janvier, P.; Fayon, F.; Massiot, D.; Bouler, J. M.; Bujoli, B.; Walcarius, A. High-frequency impedance measurement as a relevant tool for monitoring the apatitic cement setting reaction Acta Biomater 2014, 10, 940 informa sobre el desarrollo de un método relevante y general basado en mediciones de impedancia de alta frecuencia, para la monitorización in situ de la transformación del fosfato tricálcico alfa (a-TCP) en hidroxiapatita deficiente en calcio (CDA), que es la fuerza de accionamiento del proceso de endurecimiento de los CPC apatíticos.

A partir de los datos de impedancia compleja, se pueden calcular la permitividad dieléctrica (£', relacionada con la variación del dipolo) y las pérdidas dieléctricas (e", relacionadas con el movimiento de las cargas libres). La variación de estos dos parámetros resultó estar fuertemente correlacionada con las reacciones químicas que tienen lugar durante el proceso de fraguado, en contraste con el método estándar convencional de Gillmore que muestra limitaciones significativas en algunos casos, especialmente cuando los aditivos están presentes en la pasta de cemento.

Por lo tanto, se registró la respuesta de impedancia de QS y HBS, en comparación con sus análogos combinados con sangre, y en la Figura 1 se presenta la evolución de los valores experimentales de e' y e" durante la reacción de fraguado. Como se mostró anteriormente, las fuertes variaciones de las curvas e' y e" (valores fe' y je") pueden asignarse a la conversión de a-TCP en CDA en la superficie de las partículas.

En el caso de la formulación de fraguado rápido (datos comparativos con QS), la sustitución de la fase líquida por sangre no resultó en un cambio significativo en la evolución de la permitividad dieléctrica y las pérdidas dieléctricas versus el tiempo de reacción, aunque el inicio de la precipitación de CDA fue ligeramente desplazado hacia tiempos más largos para la composición que contiene sangre. Esto contrasta fuertemente con el caso de HBS para el que la reacción de fraguado se retrasó drásticamente (aprox. 13 horas) en presencia de sangre como fase líquida (correspondiente a una composición de acuerdo con la invención).

Los resultados relativos a QS se muestran en la Figura 1A y los resultados relativos a HBS se muestran en la Figura 1B.

Ejemplo 2: Inyectabilidad de las composiciones.

Los análisis de textura son relevantes para probar la inyectabilidad de las pastas de fosfato de calcio y evaluar su comportamiento bajo presión (Ginebra, M. P.; Rilliard, A.; Fernandez, E.; Elvira, C.; San Roman, J.; Planell, J. A. Mechanical and rheological improvement of a calcium phosphate cement by the addition of a polymeric drug J Biomed Mater Res 2001, 57, 113).

Para ambos cementos sin sangre, las fuerzas de extrusión alcanzan rápidamente una meseta, seguida de un aumento muy fuerte (Figura 2), que corresponde al inicio del proceso de endurecimiento.

La sustitución de la fase líquida por sangre condujo a más materiales inyectables, especialmente para la composición basada en HBS de acuerdo con la invención, en total concordancia con la variación de las propiedades de fraguado evidenciadas por las mediciones de impedancia (tal como se menciona en el ejemplo 1).

En todos los casos, el aumento de la fuerza necesaria para la extrusión de la pasta de cemento no se debió a la separación de fases, ya que se pudo inyectar todo el contenido de la jeringa.

Ejemplo 3: Propiedades mecánicas de las composiciones.

La introducción de sangre en las composiciones de CPC no produjo cambios significativos en las propiedades mecánicas de la formulación de QS. De hecho, para estas composiciones comparativas, la resistencia a la compresión después de un tiempo de fraguado de 72 horas estuvo en un rango similar en presencia (21±2 MPa) o ausencia (25±5 MPa) de sangre, con un comportamiento frágil (véase Figura 3 derecha). Esta observación es consistente con el efecto muy limitado de la sangre en la respuesta de impedancia compleja.

Por el contrario, se observó un cambio dramático para la composición de acuerdo con la invención (formulación HBS), ya que al combinarse con sangre la resistencia a la compresión tras un tiempo de fraguado de 72 horas descendía considerablemente (6.4 ± 0.1 MPa para la composición de la invención frente a los 14 ± 2 MPa para la composición comparativa sin sangre).

De manera inreresante, la rigidez fue menor que la de HBS, lo que explica un comportamiento más plástico de la muestra (véase la Figura 3 izquierda) desde las 72 horas hasta las 336 horas posteriores a la mezcla.

Ejemplo 4: Propiedades de reabsorción de las composiciones.

Histomorfometría cuantitativa SEM

Cuatro semanas después de la implantación (tal como se explicó anteriormente), todos los grupos mostraron una formación de hueso nuevo equivalente y solo las composiciones de acuerdo con la invención (HBS/sangre) presentaron una degradación del material significativamente mayor en comparación con los otros grupos (p<0.0001) (Fig. 4A). Después de 12 semanas, las composiciones de acuerdo con la invención (composición de HBS/sangre) sufrieron una degradación del material significativamente mayor (p<0.0001) y condujeron a una mayor formación de hueso nuevo (p<0.01), en comparación con los otros grupos (Fig. 4B).

Ejemplo 5: Comparaciones de respuesta in vivo en fusión de columna ovina de CPC, matrial compuesto de sangre de CPC y autoinjerto

Se realizó un estudio in vivo en ovejas para evaluar la capacidad de las composiciones de acuerdo con la invención (en comparación con una composición sin sangre) para promover la fusión de la columna dentro de jaulas intersomáticas 3 meses después de la implantación. Se utilizó autoinjerto como control positivo.

Composiciones

■ El CPC comparativo es una mezcla de 78 % en peso de a-TCP, 10 % en peso de fosfato dicálcico anhidro (DCPA) (CaHPO⁴), 10 % en peso de CDA, 2 % en peso de HPMC. El tamaño promedio de las partículas de polvo inorgánico fue de 6 pm. La fase líquida consiste en un 0.5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴(relación líquido/polvo = 0.45 mL.g-1).

■ La composición de la invención es una mezcla de 78 % en peso de fosfato a-tricálcico (a-TCP) (Ca³(PO⁴)²), 5% en peso de dihidrato de fosfato dicálcico (DCPD) (CaHPO⁴, ²H²O), 5% en peso de monohidrato monocálcico (MCPM) (Ca(H²PO⁴)², H²O), 10% en peso de CDA (Cai⁰-x[ ]x(HPO⁴)y(PO⁴)⁶-y(OH)²-z[ ]z), 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)(E4 M®, Colorcon-Dow Chemical, Bougival, Francia). El tamaño promedio de a-TCP fue de 12 pm. La fase líquida consiste en sangre fresca de ovino estabilizada mediante la adición de citrato de sodio (3.2% en peso) (relación líquido/polvo = 0.5 mL.g-1).

■ Se cosechó un injerto óseo corticoesponjoso autólogo del sitio de la epífisis femoral distal.

Jaulas intersomáticas

Se colocaron jaulas de poliéter-éter-cetona LDR-ROI-C® (14x14x6mm) después de la disectomía entre los niveles intervertebrales ovinos L2/L3 y L4/L5. El autoinjerto se aplastó con una gubia y luego se empaquetó en la jaula de fusión antes de su impactación. Las composiciones de acuerdo con la invención y las composiciones comparativas se inyectaron dentro de jaulas después de la impactación. Tres meses después de la implantación, los animales fueron sacrificados mediante inyección intravenosa de 20 ml de pentobarbital (Doléthal®, Vétoquinol SA, Francia) a través de un catéter colocado en la vena yugular. Los segmentos lumbares de L1 a L5 se recolectaron después de la disección de los tejidos blandos circundantes, se sometieron a imágenes de rayos X y se colocaron inmediatamente en una solución de formol neutro al 10 %. Las muestras intervertebrales L2/L3 y L4/L5 se fijaron a 4 °C durante 24 h en solución de formol neutro, pH 7.2, y luego se deshidrataron en baños de etanol crecientes del 70 % al 100 % durante 3 días cada uno. Luego se realizó la impregnación de resina utilizando metacrilato de metilo.

Resultados

La observación SEM (Figura 5) y el análisis cuantitativo 3D-pCT (Figura 6) muestran que:

■ Comparación de la composición de la invención con la composición comparativa: una tasa de reabsorción fuertemente aumentada y, en consecuencia, una formación de hueso nuevo aumentada a los 3 meses después de la operación; y

■ Comparación de la composición de la invención con el autoinjerto: una tasa de fusión comparativa a los 3 meses después de la operación.

Después de 12 semanas de implantación, el cemento de material compuesto de sangre mostró una mejor tasa de reabsorción (22 %) en comparación con el control. La calidad del hueso recién formado es muy similar para ambos CPC probados con una excelente interfaz osteocoalescente hueso/implante.

Ejemplo 6: Tiempos de fraguado y resistencia a la compresión de una composición de acuerdo con la invención.

El tiempo de fraguado de una composición de acuerdo con la invención se comparó con composiciones de la técnica anterior sin sangre y con una composición con sangre.

Graftys® GQSblOh es una mezcla de 78% en peso de a-TCP (diámetro equivalente promedio de partículas: 9.1 pm), 10 % en peso de fosfato dicálcico anhidro (DCPA) (CaHPO⁴), 10 % en peso de CDA y 2 % en peso de HPMC.

La fase líquida (relación líquido/polvo = 0.45 mL.g'1) consiste en:

■ bien sea 0.5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴,

■ o 5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴,

■ o sangre ovina recién recolectada.

Las muestras de pasta de cemento Graftys® GQSblOh se prepararon mezclando 8 g de la preparación en polvo con su respectiva fase líquida durante 2 min para asegurar la homogeneidad de la pasta obtenida antes del análisis. Las propiedades medidas son las siguientes:

El efecto de adición de sangre observado en los ejemplos 1, 2 y 3 observado con la composición HBS se observa aquí en una composición QS que presenta un tamaño promedio de polvo >9 pm.

Ejemplo 7 (comparativo): Comparación de las propiedades de una composición de acuerdo con la invención (con sangre como componente líquido) con las propiedades de una composición con plasma como componente líquido (Graftys® HBS vs Graftys® ^hB^s + plasma)

Graftys® HBS es una mezcla de 78% en peso de fosfato a-tricálcico (a-TCP) (Ca³(PO⁴)²)(diámetro promedio equivalente de las partículas: 12 pm), 5% en peso de dihidrato de fosfato dicálcico (DCPD) (CaHPO⁴, ²H²O), 5% en peso de monohidrato de fosfato monocálcico (MCPM) (Ca(H²PO⁴)², H²O), 10% en peso de CDA (Caio-x[ ]xHPO⁴)y (PO⁴)⁶-y(OH)²-z[ ]z), 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (E4 M®, Colorcon-Dow Chemical, Bougival, Francia).

La fase líquida (relación líquido/polvo = 0.5 mL.g-1) consiste en:

■ bien sea 5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴,

■ o plasma obtenido de sangre ovina recién recolectada.

El plasma se obtuvo después de centrifugar la sangre durante 15 min a 1800 g a temperatura ambiente (TA).

Las muestras de pasta de cemento Graftys® HBS se prepararon mezclando 8 g de la preparación en polvo con su respectiva fase líquida durante 2 min para asegurar la homogeneidad de la pasta obtenida antes del análisis.

Las propiedades medidas son las que se muestran en la siguiente tabla:

Reemplazar el componente líquido HBS por plasma no proporciona un cemento adecuado para la cirugía de injerto óseo en términos de tiempo de fraguado y resistencia a la compresión.

Ejemplo 8: Composiciones que comprenden un agente terapéutico y, opcionalmente, un agente de contraste.

Graftys® MIA es una mezcla de 78% en peso de fosfato a-tricálcico (a-TCP) (Ca³(PO⁴)²)(diámetro promedio equivalente de las partículas: 12 pM), 5% en peso de dihidrato de fosfato dicálcico (DCPD) (CaHPO⁴, ²H²O), 5% en peso de monohidrato de fosfato monocálcico (MCPM) (Ca(H²PO⁴)², H²O), 10% en peso de CDA (Ca¹⁰-x[ ]x(HPO⁴)y (PO⁴)⁶-y(OH)²-z[ ]z), parcialmente cargado con alendronato; 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (E4 M®, Colorcon-Dow Chemical, Bougival, Francia). La fase sólida contiene 0.56 mg de Alendronato por g de cemento. La fase líquida (relación líquido/polvo = 0.5 mL.g'1) consiste en:

■ bien sea 5% en peso de solución acuosa de Na²HPO⁴,

■ o sangre ovina recién recolectada,

■ o sangre ovina recién extraída Xenetix (168mG de Yodo/mL de sangre).

Las propiedades medidas son las que se muestran en la siguiente tabla:

Agregar Xenetix® en la sangre aumenta el tiempo de fraguado del cemento y disminuye su resistencia a la compresión. Sin embargo, esas dos propiedades de manejo aún parecen compatibles con la cirugía de injerto óseo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una pasta de cemento óseo que contiene un componente en polvo que comprende partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual a 9 |jm, preferiblemente mayor que o igual a 10 |jm, y un componente líquido que comprende sangre.

2. La pasta de cemento óseo de la reivindicación 1, en donde el componente líquido es sangre.

3. La pasta de cemento óseo de la reivindicación 1 o 2, en donde el componente en polvo comprende además al menos un compuesto de fosfato de calcio distinto de a-TCP.

4. La pasta de cemento óseo de la reivindicación 3, en donde el compuesto de fosfato de calcio se selecciona del grupo que consiste en hidroxiapatita (HA), fosfato de calcio amorfo (ACP), fosfato monocálcico anhidro (MCPA), monohidrato de fosfato monocálcico (MCPM), dihidrato de fosfato dicálcico (DCPD), fosfato dicálcico anhidro (DCPA), apatita precipitada o deficiente en calcio (CDA), fosfato p-tricálcico (p-TCP), fosfato tetracálcico (TTCP) y mezclas de los mismos.

5. La pasta de cemento óseo de una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 4, en donde el componente en polvo comprende:

- partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm , y

- al menos un compuesto de fosfato de calcio seleccionado del grupo que consiste en: MCPM, DCPD, CDA y mezclas de los mismos.

6. La pasta de cemento óseo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el componente en polvo comprende al menos 70 % en peso de partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm , en relación con el peso total de dicho componente en polvo.

7. La pasta de cemento óseo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el componente en polvo comprende:

- partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm ,

- MCPM,

- DCPD, y

-CDA.

8. La pasta de cemento óseo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la relación componente líquido (L)/componente en polvo (P) está entre 0.3 y 0.7 ml/g, y preferiblemente entre 0.4 y 0.6 ml/g, y más preferiblemente es 0.45 o 0.55 ml/g.

9. Un cemento de fosfato de calcio apatítico resultante del fraguado de la pasta de cemento óseo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. El cemento de fosfato de calcio apatitico de la reivindicación 9 que incluye además un agente de contraste para la formación de imágenes por rayos X o MRI, y/o incluye además un agente terapéutico o un compuesto que presentará un efecto terapéutico.

11. El cemento de fosfato de calcio apatitico de la reivindicación 9, obtenible mediante un proceso que comprende los siguientes pasos:

a) la preparación de una pasta de cemento óseo mezclando un componente en polvo que comprende partículas de fosfato a-tricálcico (a-TCP) que tienen un tamaño promedio mayor que o igual 9 jm , preferiblemente mayor que o igual 10 jm , y un componente líquido que comprende sangre y

b) el fraguado de dicha pasta de cemento óseo.

12. El cemento de fosfato de calcio apatitico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, para su uso para rellenar un defecto dental u óseo.

13. Un implante que comprende un cemento de fosfato de calcio apatitico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11.

14. El cemento de fosfato de calcio apatitico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, por su uso para promover la fusión espinal dentro de jaulas intersomáticas.

15. Un kit para la fusión espinal, que comprende:

- una jaula de fusión, preferiblemente de PEEK, y