CN101687059B - 释放骨吸收抑制剂的可注射型磷酸钙水泥 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有高抗压强度的大孔、可再吸收、可注射的磷灰石型磷酸钙水泥，其可用作骨水泥并释放骨吸收抑制剂，及其制备方法和应用。

Description

释放骨吸收抑制剂的可注射型磷酸钙水泥
发明领域
本发明涉及具有高抗压强度的大孔、可再吸收、可注射的磷灰石型磷酸钙水泥，其可用作骨水泥并释放骨吸收抑制剂。
发明背景
骨是生物聚合物和无机组分的复合物，所述生物聚合物主要是胶原蛋白，所述无机组分经确定为碳酸盐羟磷灰石，近似表示为(Ca，Mg，Na，M)10(PO4，CO3，HPO4)6(OH，Cl)2。
个体的骨活性反常是导致许多骨病变诸如骨质疏松症、佩吉特病或骨溶性肿瘤的原因。特别是考虑到人类预期寿命的增长，骨质疏松症已成为公众健康问题并且已着手进行许多研究用于治疗该病。因为在考虑中的骨病变由归因于破骨细胞活性的骨重塑失衡造成，设想的治疗途径之一是降低破骨细胞的活性，以便减缓骨物质降解。
对各种偕二膦酸进行的研究显示它们对破骨细胞活性具有抑制能力(G.A.Rodan等人，Therapeutic Approaches to Bone Diseases，1 Sep.2000，Vol.289，Science，第1508-1514页)。它们中的一些、特别是依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐和伊班膦酸盐作为药物的应用在许多国家已被批准。关于其它偕二膦酸化合物、特别是唑来膦酸盐、因卡膦酸盐、奥帕膦酸盐和奈立膦酸盐的数据已被公开。目前被用来治疗骨病变的偕二膦酸类进行系统给药，结果产生一些不希望的副作用。当它们进行静脉内给药时，可引起肾病和颌骨坏死(Eckert A.W.，CancerTreatment Reviews，2006，正在印刷)，当它们被口服给药时，引起消化系统疾病，特别是食管或胃溃疡[(Lin J.H.，Bone 1996；18；75-85)或(Thiebauld D.等人，Osteoporos Int.1994；76-73)]。口服给药的另一个缺点在于被骨物质吸收的有效成分的水平低。
迄今为止，已使用多种植入材料进行骨的修复、修补和增强。最常用的植入物包括自体骨、合成聚合物和惰性金属。使用这些材料的方案具有显著的缺点，所述缺点可包括患者疼痛，手术期间的感染风险，缺乏生物相容性，成本高，和被插入的硬件可进一步损伤骨的风险。因此，生物材料科学家的主要目标是开发新型的骨替代物，其可被用作这些常规技术的替换物用于骨骼修复。
骨水泥，诸如基于聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的骨水泥，在避免使用固体植入物方面提供了某些优点，但是也具有若干缺点。甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸是已知的活组织的刺激物，并且当PMMA基骨水泥在体内固化时，产生可损害周围组织的自由基。另外，这些材料的聚合反应是高度放热的，并且在固化期间所产生的热可损害组织。另外，这些材料是不可生物降解的。
磷灰石型骨水泥或磷酸钙水泥(CPC)作为可能的修复性材料的概念和潜在优点首次由LeGeros等人在1982被提出(″Apatitic CalciumPhosphates：Possible Restorative Materials″，J Dent Res61(Spec Iss)：343)。
目前有几种CPC市售产品。CPC具有以下优点：延展性使得它们与损伤部位和形状相适合。可注射型磷酸钙骨水泥的引进大大地改善了骨水泥的操作和递送并且打开了CPC的新的应用领域。
CPC系统由粉末组分和液体组分构成。粉末组分通常由一种或多种磷酸钙化合物与另外的钙盐组成或没有另外的钙盐。包含少量的其它添加剂用以调节凝固时间，增加可注射性，降低内聚或溶胀时间，和/或引入大孔隙度。
这些材料例如被公开于EP 0 416 761、US 4 880 610、US 5 053212、EP 0 664 133、EP 0 543 765、WO 96/36562和WO 2004/000374。
FR-2715853描述了用于支撑组织的再吸收/替换的生物材料的组合物，其包括矿物相和含水液相，矿物相组成为BCP或钙-钛-磷酸盐，含水液相包括纤维素基聚合物的含水溶液。这些可注射型组合物不含活性成分。
还已知作为植入物形式的不可注射的骨替代物。例如，H.Denissen等人(J.Periodontal，Vol.71，No.2，February 2000，第280-296页)描述了通过吸收特定的偕二膦酸即(3-二甲基氨基-1-羟基丙叉基)-1，1-二膦酸或奥帕膦酸而被改性的羟磷灰石的植入物。据说所述酸的原地释放促进了骨重建。然而，羟基磷灰石自身具有难以被再吸收的缺点。
国际申请WO 03/074098描述了通过以下过程被获得的改性膦酸钙型(phosphocalcic)化合物：将偕二膦酸或其碱金属盐或碱土金属盐加入到前体膦酸钙型化合物在超纯水中的悬浮液中，通过在室温下搅拌反应介质，然后通过离心作用回收小球，用超纯水洗涤小球，然后过滤和在室温下在空气中进行干燥。WO 03/074098还描述了如此获得的改性膦酸钙型化合物在溶液或水凝胶中的悬浮液以及如此获得的可注射型组合物用于治疗骨质疏松症和骨溶性肿瘤的应用。因此，WO 03/074098的发明人推荐偕二膦酸类的局部给药，膦酸钙相提供了为刺激骨重塑所需的钙来源和磷酸盐来源。
本申请人现在令人惊讶地发现了一种生产磷酸钙骨水泥即自硬化骨水泥的方法，其具有与骨接近的抗压强度，其替代时可被新的骨物质再吸收，并且提供偕二膦酸化合物即二膦酸或其盐的释放，这允许进行骨重塑的调节。
首先，本发明人已表明有可能获得包含偕二膦酸化合物的自硬化磷酸钙骨水泥，其具有适用于外科应用的凝固时间并且所述偕二膦酸化合物显示缓凝剂活性。实际上，在以下的凝固反应中，偕二膦酸化合物的膦酸基与水泥糊状物中的磷酸基相竞争。因此，最终产品、其凝固时间和硬度得以被调整。
机制方案
在液相存在的条件下，最初的磷酸钙化合物发生部分水解。Ca2+和PO4 2-离子被释放。二膦酸化合物与Ca2+离子螯合并且可能妨碍磷灰石沉淀(参见以下反应)：
α-Ca3(PO4)2(α-TCP)+H2O→Ca2++PO4 2-+(Ca，Na)10(PO4，HPO4)6(OH)2(CDA)
其次，本发明人已表明有可能获得包含偕二膦酸化合物的可再吸收型磷酸钙骨水泥。这是意想不到的技术效果，因为通常认为偕二膦酸化合物的引入降低膦酸钙型化合物的可再吸收能力。
第三，本发明人已表明有可能获得释放偕二膦酸化合物的磷酸钙骨水泥，因此其能够具有破骨细胞的局部抑制剂活性。这使得解决了口服给药的副作用问题。另外，在骨水泥中使用的剂量(例如：4mg/被植入部位)比口服给药用剂量(10-70mg/天，在若干个月期间)低得多。另外，已经表明(Clin Cancer Res.2006 15；12(20 Pt2)：6222s-6230s，ChemMedChem.2006 Feb；1(2)：267-73)骨对偕二膦酸化合物具有极高的亲合力。因此，由本发明的骨水泥释放的偕二膦酸化合物会立即被紧邻植入部位周围的骨所吸收，并且所有被释放剂量会被捕获。
定义
“骨水泥”由混合粉状固相和液相所得的糊状物的凝固产生。
骨水泥的“凝固”是指由混合固相和液相所得的糊状物在室温或体温下的无需手动(hand-off)的自硬化。
“可注射型骨水泥”是指具有足够的流动性以流过直径为几毫米、优选1-5毫米的针的水泥糊状物。
“磷酸钙骨水泥”是其中粉状固相由磷酸钙化合物或钙和/或磷酸盐化合物的混合物组成的骨水泥。
“磷灰石型”磷酸钙骨水泥结晶为下式所示的六方晶系：Ca5x(PO4)3x，(OH，Cl，F)x，x≥1。
制备方法
因此，本发明涉及用于制备释放偕二膦酸衍生物的可注射型磷酸钙骨水泥的方法，包括将偕二膦酸化合物或用偕二膦酸衍生物改性的钙前体加入到固相或液相中，其中偕二膦酸衍生物的量相对于固相的重量为最高2.5重量％。
在本发明的制备方法中，为了提供本发明的具有适用于外科应用的初凝固时间即低于1小时、优选低于30分钟的骨水泥，偕二膦酸衍生物的量及其并入方式是实质性特征。
可用作偕二膦酸化合物的二膦酸或其盐对应于下式：
(OY)(OX)P(O)-CR1R2-P(O)(OX)(OY)
其中X或Y彼此独立地表示H或碱金属的阳离子或碱土金属的阳离子，以及具有生物意义的任何有机或无机的阳离子，
R1表示H、OH或卤素，和
R2表示氢或卤素，烷基，其中氨基任选携带烷基取代基的氨基烷基，烷基氨基，携带包含至少一个N原子的芳族取代基的烷基，携带芳族硫醚基的烷基。
当R1和/或R2表示卤素，特别优选Cl。
当R2是烷基时，优选含1-6个碳原子的烷基。当R2是氨基烷基时，优选其中n小于6的基团NH2(CH2)n-。
当R2是烷基氨基烷基时，优选的基团是基团R′R″N(CH2)m-，其中R′和R″彼此独立地表示H或含最多5个碳原子的烷基，并且m小于6。
当R2是烷基氨基时，优选其中RC是含3-7个碳原子的环烷基的基团RCNH-。
当R2是携带包含至少一个N原子的芳族取代基的烷基时，优选含最多3个碳原子并携带一个吡啶基或咪唑基的烷基。
当R2是携带芳族硫醚基的烷基时，优选包含最多3个碳原子并携带苯基硫基的烷基，其中苯基任选携带卤素取代基。
在这些偕二膦酸化合物中，可提及的有：
-依替膦酸盐(R1-OH，R2-CH3)，
-氯屈膦酸盐(R1-Cl，R2-Cl)，
-帕米膦酸盐(R1-OH，R2-CH2CH2NH2)，
-阿仑膦酸盐(R1-OH，R2-(CH2)3NH2)，
-利塞膦酸盐(R1-OH，R2-CH2-3-吡啶)，
-替鲁膦酸盐(R1-H，R2-CH2-S-C6H4-Cl)，
-伊班膦酸盐(R1-OH，R2-CH2-CH2-N(CH3)戊基)，
-唑来膦酸盐(R1-OH，R2-CH2-咪唑)，
-因卡膦酸盐(R1-H，R2-NH-(环庚基))，
-奥帕膦酸盐(R1-OH，R2-CH2-CH2-N(CH3)2)，
-奈立膦酸盐(R1-OH，R2-(CH2)5NH2)。
二膦酸的盐可以是有机盐或无机盐，优选碱金属盐或碱土金属盐。
在优选方案中，用于本发明方法中的偕二膦酸化合物选自：依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、因卡膦酸盐、奥帕膦酸盐和奈立膦酸盐。
可使用三种方法来制备本发明的骨水泥：
·将偕二膦酸衍生物溶于骨水泥液相中；或
·将偕二膦酸衍生物加入粉状固相中；或
·偕二膦酸衍生物与钙前体化学结合并被加入固相或液相中。
当将偕二膦酸衍生物溶于骨水泥液相中时，偕二膦酸衍生物的量优选相对于固相的重量为最高0.3重量％。
当将偕二膦酸衍生物加入粉状固相时，偕二膦酸化合物的量优选相对于固相的重量为最高5重量％。
当偕二膦酸衍生物与钙前体化学结合并被加入固相或液相中时，偕二膦酸化合物的量优选相对于固相的重量为最高0.15重量％。
偕二膦酸化合物的化学结合可以如下方式获得：在室温下，通过搅拌反应介质，将偕二膦酸或其碱金属盐或碱土金属盐或任何具有生物意义的有机或无机的阳离子加入到前体膦酸钙型化合物在溶剂、优选在含水介质(例如超纯水)中的悬浮液中，然后通过离心回收所形成的化合物。然后用超纯水洗涤对化合物进行纯化，然后过滤并在室温下在空气中干燥。钙前体选自：
i)正磷酸钙。例如，可为α-或β-磷酸三钙(一般表示为α-TCP，β-TCP)，CDA，其是乏钙羟基磷灰石(例如，通过正磷酸氢钙的碱水解获得)，羟基磷灰石(HA)，无水磷酸二钙(DCPA)，CaHPO4；二水磷酸二钙(DCPD)，CaHPO4.2H2O，磷酸四钙(TTCP)，Ca4P2O9；无定形磷酸钙(ACP)，Cax(PO4)y.H2O；一水磷酸一钙(MCPH)，CaH4(PO4)2.H2O；和
ii)非磷酸盐型钙盐，例如，CaCO3，CaSO4。
“超纯水”是指具有18MΩcm左右的电阻率的水。在室温下的搅拌优选持续1-72小时，例如持续48小时。搅拌性质和钙前体的粒度可能对可被移植的偕二膦酸化合物的比例具有影响。因此，当对于钙前体选择了给定的粒度时，则优选调整搅拌，以便不改变所述粒度。
更优选地，在本发明中使用的用偕二膦酸化合物改性的钙前体是乏钙磷灰石(CDA)、α-TCP、DCPD或CaCO3。
骨水泥
本发明进一步涉及根据如上所述的本发明的方法可获得的释放偕二膦酸化合物的可注射的磷灰石型磷酸钙骨水泥。
磷酸钙骨水泥(CPC)是由作为水的液相或含水溶液与粉状固相组成的材料，所述粉状固相包含钙和/或磷酸盐的一种或多种固体化合物，从而如果液相和固相以适当的比率混合时，它们形成糊状物，该糊状物在室温或体温下通过一种或多种其它的固体化合物的沉淀发生而凝固，所述其它的固体化合物中的至少一种是磷酸钙。
本发明的CPC属于CDHA(乏钙羟基磷灰石)类型。
本发明的CPC是可注射的。实际上，在近些年来，骨质疏松性骨折事件显著增加。考虑到缺乏足够的治疗以及老年人数的增加，这一趋势预计将持续下去。骨质疏松性骨折通常很难修复，因为骨非常脆弱。因此，不可能插入螺钉以保持骨接合板。解决该问题的一个方法是注射CPC到疏松骨中以强化该疏松骨。
作为固相的组分可用于本发明的钙和/或磷酸盐化合物包括，羟基磷灰石(HA)Ca10(PO4)6(OH)2；无定形磷酸钙(ACP)，Cax(PO4)y.H2O；一水磷酸一钙(MCPH)，CaH4(PO4)2.H2O；二水磷酸二钙(DCPD)，CaHPO4.2H2O，也被称为透钙磷石；无水磷酸二钙(DCPA)，CaHPO4；沉淀磷灰石或乏钙磷灰石(CDA)，(Ca，Na)10(PO4，HPO4)6(OH)2；α-或β-磷酸三钙(α-TCP，β-TCP)，Ca3(PO4)2；磷酸四钙(TTCP)，Ca4P2O9，和碳酸钙，CaCO3。
优选可容易再吸收的磷酸钙化合物。
优选选自以下的包含一种或多种钙和/或磷酸盐化合物的粉状固相：HA，α-TCP，β-TCP，ACP，MCPH，DCPA，CDA，CaCO3及其混合物。
根据具体实施方案，固相还包含至少一种合成聚合物或生物聚合物(例如HPMC)。
更优选包含α-TCP的粉状固相。α-TCP由式α-Ca3(PO4)2表示。α-TCP在含水溶液中可容易地被转化为乏钙羟基磷灰石(CDA)。这一性质用于形成磷灰石型CPC。α-TCP的优选量是固相的5％到100％，更优选30％到80％，最优选30％到70％。
优选的粉状固相由α-TCP、DCPA、CDA和CaCO3的混合物组成。
另一个优选的粉状固相由α-TCP、DCPD、CDA、MCPH和生物聚合物诸如HPMC(羟基丙基甲基纤维素)的混合物组成。
液相可由一种或多种包含表I中的一种或几种组分的水性溶液组成，其中所述组分可选自表I所示的各自的化合物或其混合物。
表I：适当的液相
优选地，作为液相的上述化合物的含水溶液的浓度为约0.1重量％到约5重量％。
优选的液相是Na2HPO4含水溶液、NaH2PO4含水溶液或柠檬酸溶液。更优选地，液相是Na2HPO4含水溶液。例如，可以使用在蒸馏水中的约0.5重量％到约5重量％的Na2HPO4的溶液，在蒸馏水中的约0.5重量％到约5重量％的NaH2PO4的溶液，或在蒸馏水中的约0.5重量％到约5重量％的柠檬酸的溶液。
液相的pH应为约5到约10，优选约5到约8，最优选约5到约7。
优选地，液相/固相(L/S)的比为约0.20到约0.9ml/g，更优选为约0.25到约0.8ml/g，仍优选为约0.25到约0.45ml/g，最优选约0.30到约0.45ml/g。
优选地，液相/固相(L/S)的比为约0.25ml/g到约0.9ml/g；更优选为约0.30ml/g到约0.45ml/g，液相为含水的Na2HPO4溶液。
优选地，液相/固相(L/S)的比为约0.25ml/g到约0.9ml/g；更优选为约0.30ml/g到约0.45ml/g，液相为含水的NaH2PO4溶液。
优选地，液相/固相(L/S)的比为约0.20ml/g到约0.8ml/g；更优选为约0.25ml/g到约0.30ml/g，液相为含水的柠檬酸溶液。
CPC的凝固时间根据粉末和液体组分的组成、粉末：液相的比、磷酸钙组分的比例以及粉末组分的粒度的不同而异。骨水泥的凝固时间是骨水泥的重要性质。如果凝固时间太快，则在硬化之前外科医生没有时间使用骨水泥，如果凝固时间太长，则外科医生必须等待其凝固他/她才可以闭合伤口。
通常使用吉尔摩测针仪器测量成型样品来获得凝固时间。这一试验基本上测量了水合骨水泥糊状物什么时候达到一些有限的抗针入值。其根据具有特定大小和重量的针刺入骨水泥糊状物样品达到所给定的深度或不能刺入骨水泥糊状物样品的时间来定义初凝固时间和终凝固时间。吉尔摩测针仪器包括具有不同直径和不同重量的两个针。具有最大直径和最低重量的第一个针测量初凝固时间，具有最小直径和最高重量的第二个针测量终凝固时间(C266 ASTM标准)。
本发明的骨水泥的初凝固时间适用于外科应用，例如，低于1小时，优选低于约45分钟。优选地，其为约10分钟到约45分钟，更优选约15分钟到约40分钟，最优选约20分钟到约35分钟。
本发明的骨水泥的终凝固时间是约40分钟到约3小时，优选约40分钟到约2小时，最优选约40分钟到约1小时。
在优选方案中，本发明的硬化水泥的抗压强度大于约10MPa，优选大于约20MPa。
为了避免发生骨水泥向骨周围组织的外渗，目测骨水泥非常重要。最容易的方式是增加骨水泥的射线不透性，例如借助于造影剂。例如，可以使用钽、钛或钨的金属粉末。在部分可生物再吸收的骨水泥中可优选使用液体试剂，诸如碘化合物，如碘帕醇、碘海醇和碘曲仑。优选使用硫酸钡。
应用
本发明的其它目的是本发明的可注射型CPC用于填充由外伤、骨质疏松症、骨溶性肿瘤和关节或假牙修复术引起的骨缺损或骨折的应用。这包括手术步骤，但是本发明的可注射型CPC可以到达身体的难接近的部分并且适合于意在减少损害和疼痛并同时缩短恢复功能前的时间的侵入程度最低的手术过程。该治疗方法包括通过针将本发明的可注射型CPC引入到骨缺损或骨折中。
例如，它们可以经皮椎骨成型术的形式被使用。其是用来稳定和弄直最通常由骨质疏松症导致的胸脊骨和腰脊骨的椎骨塌陷的经皮穿刺方法。
在骨质疏松期间，由于骨骼结构的负荷能力降低，很痛的椎骨塌陷可以发生在胸脊骨(TSC)和腰(LSC)脊骨的区域。这引起程度不同的椎骨的明显变形，甚至引起椎骨塌陷。两种情况都可容易地通过x射线识别。甚至可能发生完全椎骨塌陷和整个脊骨的明显变形。
在局部麻醉剂的作用下，或者，如果需要，在全麻的条件下，将细的穿刺针插入到椎骨，例如，在x射线的指导下进行。在椎骨的某些点(所谓的椎弓根)，骨可无风险地用针进行穿刺。之后，将流体性骨水泥经由穿刺针注入到椎骨中；在骨水泥硬化后，椎骨被稳定(椎骨成型术)。如果椎骨严重变形(例如，在楔型形式下)，在注射骨水泥之前将塌陷的椎骨弄直。因此通过穿刺针将球囊插入到椎骨中并在高压下用流体使球囊膨胀。在成功弄直后，除去球囊并将得到的腔用骨水泥填充(球囊-椎体后凸成形术)。
本发明的另一个目的是本发明的可注射型CPC用于填补牙齿缺损的应用。
本发明的补充性目的是用于制备权利要求8-10中任一项所述的释放偕二膦酸衍生物的可注射型磷酸钙骨水泥的套包，包括偕二膦酸衍生物或用偕二膦酸化合物改性的钙前体、固相和液相。
本发明将参考以下的附图和实施例进行进一步的说明。
附图说明
图1：改性CDA[10.4重量％的阿仑膦酸盐]的31P VACP MAS NMR谱图，表明与CDA结合的阿仑膦酸盐组分(参见实施例1)。在12kHz的自旋频率和7.0T的磁场下记录谱图。
图2：在一周的凝固时间后的骨水泥的31P MAS谱图(参见实施例5)，参考＝未添加阿仑膦酸盐，固体＝与骨水泥固体组分混合的阿仑膦酸盐粉末，溶液＝溶于骨水泥液体组分中的阿仑膦酸盐，CDA＝与CDA组分化学结合的阿仑膦酸盐。
图3：(上图)改性的α-TCP[4.7重量％的阿仑膦酸盐]的31P单脉冲MAS-NMR谱图，(下图)改性的α-TCP[4.7重量％的阿仑膦酸盐]的31PVACP MAS NMR谱图(参见实施例2)。
图4：移植后12周植入3g剂量的未负载阿仑膦酸的CPC的母羊椎体的扫描电子显微术视图(以背散射电子方式观测)。
图5：移植后12周植3g剂量的负载有阿仑膦酸盐的CPC(0.13重量％)的母羊椎体的扫描电子显微术视图(以背散射电子方式观测)(参见实施例8)。
实施例
实施例1：用阿仑膦酸盐改性的CDA的制备
通过将100mg的CDA引入到与1.25ml的0.02mo l.l-1的阿仑膦酸钠含水溶液混合的8.75ml的超纯水中制备磷酸钙的悬浮液。将该悬浮液放置于被保持在室温下的管内，并且用旋转搅拌器在16rpm下搅拌5天，然后将悬浮液离心，并除去大部分上清液。将固体残余物滤出，用小份的超纯水洗涤若干次，然后在室温下干燥，得到的固体包含7.4重量％的阿仑膦酸盐。
实施例2：用阿仑膦酸盐改性的α-TCP的制备
除了实施例1之外，还将双膦酸盐化学结合于固相的另外的组分(CaCO3、DCPA、α-TCP...)之一。例如，在α-TCP的情况下，通过将100mg的α-TCP引入到与1.25ml的0.02mo l.l-1的阿仑膦酸钠含水溶液混合的8.75ml的超纯水中制备磷酸钙支持物的悬浮液。将该悬浮液放置于被保持在室温下的管内，并用旋转搅拌器在16rpm下搅拌2天。然后将悬浮液离心，并除去大部分的上清液，将固体残余物滤出，用小份超纯水洗涤若干次，然后在室温下干燥，得到的固体包含4.7重量％的阿仑膦酸盐。
实施例3：用阿仑膦酸盐改性的DCPD的制备
除了实施例1之外，还将双膦酸盐化学结合于固相的另外的组分之一。例如，在DCPD的情况下，通过将100mg的DCPD引入到与1ml的0.02mol.l-1的阿仑膦酸钠含水溶液混合的9ml的超纯水中制备磷酸钙支持物的悬浮液。将该悬浮液放置于被保持在室温下的管内，并用旋转搅拌器在16rpm下搅拌2天。然后将悬浮液离心，并除去大部分的上清液，将固体残余物滤出，用小份超纯水洗涤若干次，然后在室温下干燥，得到的固体包含5.3重量％的阿仑膦酸盐。
实施例4：用阿仑膦酸盐改性的CaCO3的制备
除了实施例1之外，还将双膦酸盐化学结合于固相的另外的组分之一。例如，在CaCO3的情况下，通过将100mg的CaCO3引入到与1.5ml的0.02mol.l-1的阿仑膦酸钠含水溶液混合的8.5ml的超纯水中制备磷酸钙支持物的悬浮液。将该悬浮液放置于被保持在室温下的管内，并用旋转搅拌器在16rpm下搅拌2天。然后将悬浮液离心，并除去大部分的上清液，将固体残余物滤出，用小份超纯水洗涤若干次，然后在室温下干燥，得到的固体包含5.0重量％的阿仑膦酸盐。
实施例5：释放阿仑膦酸盐的可注射型CPC的制备
骨水泥的固相组成为α三代磷酸钙α-TCP、CaHPO4、CaCO3和一些沉淀羟基磷灰石CDA。固相组成对于所有样品而言是一样的：
■62.4重量％(249.6mg)α-TCP
■26.8重量％(107.2mg)DCPA(CaHPO4)
■8.8重量％(35.2mg)CaCO3
■2重量％(8mg)CDA。
使用CaHPO4和CaCO3的适当混合物，在1300℃加热至少6小时，和在空气中将其淬火冷却到室温，来制备α-TCP。
使用三种方法将阿仑膦酸盐与骨水泥样品相组合。
·将阿仑膦酸盐溶于骨水泥液相(为最高1.2mg，在120μL中，参见表IV)；或者
·将阿仑膦酸盐加入到固相(相对于400mg添加0.1-10mg，，参见表IV)；或者
·将阿仑膦酸盐化学结合于：(i)如实施例1所述制备的CDA，部分地替换固相的CDA(参见表II)，(ii)如实施例2所述制备的α-TCP，部分地替换固相的α-TCP(参见表III)。
使用了七种浓度的阿仑膦酸盐：
■0.100重量％(0.40mg)
■0.060重量％(0.25mg)
■0.025重量％(0.10mg)
■0.25重量％(1mg)
■0.3重量％(1.2mg)
■2.5重量％(10mg)
■3.9重量％(15.7mg)
选择三种液相来制备不同的骨水泥制剂：在水中的2.5重量％的Na2HPO4，在水中的2.5重量％的NaH2PO4，或者在水中的85mM柠檬酸。
骨水泥的液体/粉末比L/P对于用Na2HPO4和NaH2PO4制备的样品而言取0.30ml/g，对于用柠檬酸制备的样品而言取0.25ml/g。
在10分钟内将粉末磨得很细。
然后，将该液相滴加到固相中并使用刮铲或研杵将两相混合。
混合物在模具中凝固。
实施例6：实施例5的样品的凝固时间试验
凝固时间根据标准ASTM C266-89采用吉尔摩测针进行测定。
表II和III以及IV总结了结果。
表II：使用化学结合于CDA的阿仑膦酸盐的初凝固时间和终凝固时间。
Figure G2008800088570D00151
表III：使用化学结合于α-TCP的阿仑膦酸盐的初凝固时间和终凝固时间。
Figure G2008800088570D00152
注释a：在一周培育后，观察到α-TCP的完全转化，并且得到的骨水泥显示良好的机械性质。
注释b：在一周培育后，骨水泥的自凝固很差，同时X射线衍射给出了α-TCP的转化极低的证据。
注释c：在一周培育后，观察到α-TCP的完全转化，并且得到的骨水泥显示非常好的机械性质，尽管骨水泥比注释a中的情况具有更多的屑粒。
注释d：在一周培育后，骨水泥的自凝固很差，同时X射线衍射给出了α-TCP的转化极低的证据。从注释b和d可以得出结论：如果全部α-TCP组分用双膦酸盐改性的话，则骨水泥的自凝固性质受到强烈抑制。
Figure G2008800088570D00171
注释a：在这种情况下，α-TCP的转化量低，并且在一周的培育后，获得的材料是具有差机械性质的耐嚼糊状物。
注释b：在这种情况下，α-TCP的转化量低，并且在一周的培育后，获得的材料是具有差机械性质的软糊状物。
注释c：在培育条件下，观察到制备物溶胀，并且在一周后，观察到材料具有差的机械性质，即，易碎和尽是屑粒，尽管通过X射线衍射提供了α-TCP发生完全转化的证据。
实施例7：RMN试验(关于实施例5的样品)
使用固态魔角自旋(MAS)核磁共振谱研究在7天培育后获得的骨水泥样品。实验在Bruker Advance 300分光计上进行，该分光计在7.0T(1H和31P的拉莫频率为300和121.5MHz)下，使用4mm双共振和三共振MAS探针操作。
使用接触时间为1毫秒的倾斜交叉极化进行31P-{1H}交叉极化(CP)MAS实验。1H去耦采用1H章动频率为70kHz的SPINAL64程序进行。再循环延迟设为2秒。测量了在改性的α-TCP样品中的31P位置的纵向弛豫时间T1并且发现在10到300秒之间变化(ν0(31P)＝121.5MHz)。在延迟600秒后通过记录单一扫描获得31P单脉冲谱图。
实施例8：第二类型的释放阿仑膦酸盐的可注射型CPC的制备
骨水泥的固相组成为α三代磷酸钙α-TCP、DCPD、MCPH、HPMC和一些沉淀羟基磷灰石CDA。
固相组成对于所有样品而言是一样的：
■78重量％(7.8g)α-TCP
■5重量％(0.5g)DCPD(CaHPO4.2H2O)
■5重量％(0.5g)MCPH(Ca(H2PO4)2.H2O)
■10重量％(1g)CDA.
■2重量％(0.2g)HPMC(羟基丙基甲基纤维素)。
使用CaHPO4和CaCO3的适当混合物，在1300℃加热至少6小时，和在空气中将其淬火冷却到室温，来制备α-TCP。
使用三种方法将阿仑膦酸盐与骨水泥样品组合。
·将阿仑膦酸盐溶于骨水泥液相(为最高40mg，在5mL中，参见表V)
·将阿仑膦酸盐加入到固相(相对于10g加入13.3-40mg，参见表V)
·将阿仑膦酸盐化学结合于：(i)如实施例1所述制备的CDA，部分地替换固相的CDA(参见表VI)，(ii)如实施例2所述制备的α-TCP，部分地替换固相的α-TCP(参见表VII)，(iii)如实施例3所述制备的DCPD，部分地替换固相的DCPD(参见表VIII)。
使用了三种浓度的阿仑膦酸盐：
■0.133重量％(13.3mg)
■0.266重量％(26.6mg)
■0.4重量％(40.0mg)
选择用来制备不同的骨水泥制剂的液相是在水中的5重量％的Na2HPO4。骨水泥的液体/粉末比L/P取0.50ml/g。
在30分钟内将粉末磨得很细。
然后，将该液相滴加到固相中并使用刮铲或研杵将两相混合。
混合物在模具中凝固。
实施例9：关于实施例8的凝固时间试验
使用Vickers微型压痕实验(最大抗压强度)、粉末X射线衍射和31P固态NMR(α-TCP到CDA的转化比)和质地分析(初凝固时间的评价)研究骨水泥的性质。后面的方法包括相对于时间测量挤出骨水泥团所必需的压缩力(初凝固时间＝达到压力值大于25牛顿的时间)。
表V、VI、VII和VIII总结了结果。
表V：将阿仑膦酸盐溶于液相中或将阿仑膦酸盐加入到固相的骨水泥的凝固和机械性质
Figure G2008800088570D00201
注释a：在这种情况下，在两天培育后，获得的材料是易碎的和尽是屑粒的材料。获得不可重现的数据。
注释b：在31P-1H VACP NMR谱图上检测到阿仑膦酸盐的存在，作为在大约18ppm处的宽的信号出现，非常类似于图1所示，因此暗示了双膦酸盐被化学吸附于CDA的表面上，导致α-TCP组分的转化。
表VI：具有与CDA化学结合的阿仑膦酸盐的骨水泥的凝固和机械性质
Figure G2008800088570D00202
注释a：在31P-1H VACP NMR谱图上检测到阿仑膦酸盐的存在，作为在大约18ppm处的宽的信号出现，非常类似于图1所示，因此暗示了双膦酸盐被化学吸附于CDA的表面上，导致α-TCP组分的转化。
表VII：具有与α-TCP化学结合的阿仑膦酸盐的骨水泥的凝固和机械性质
Figure G2008800088570D00211
表VIII：具有与DCPD化学结合的阿仑膦酸盐的骨水泥的凝固和机械性质
Figure G2008800088570D00212
对于与表V-VIII相对应的不同的情况(相对于固相为0.133重量％的阿仑膦酸盐)，在2小时培育后获得的骨水泥型块被浸渍在37℃的0.9重量％NaCl含水溶液中5天。然后将型块干燥和切割，然后进行SEM(扫描电子显微术)观测。在任何情况下，都观察到均匀分散的大孔(20到100微米)，由HPMC组分的降解获得。
实施例10：关于实施例8的在母羊中的体内试验
使用六只10岁的母羊用于这一实验。动物自由摄取标准的饮食。将动物随机地植入负载有阿仑膦酸盐的CPC或未负载有阿仑膦酸盐的CPC。3g剂量的负载有阿仑膦酸盐的CPC根据实施例8、使用4mg的与CDA化学结合的阿仑膦酸盐(参见实施例1)制备。每只母羊接受3×3g剂量(在3个椎体内均分)的负载有阿仑膦酸盐的CPC或未负载有阿仑膦酸盐的CPC。在移植后3个月将动物处死。使用：
1.扫描电子显微术(以背散射电子方式观测)
2.微-CT扫描(组织形态测量)
对每个被植入的椎体进行分析。
在CPC和负载有阿仑膦酸盐的CPC的SEM图像(图4和图5)上都观察到了自诱导的大孔隙度、与骨的直接接触面和显著的表面骨传导。对于负载有阿仑膦酸盐的CPC植入体观察到了显著的植入体再吸收和体积性骨传导(图5)。
在CPC和负载有阿仑膦酸盐的CPC的植入物周围的小梁骨结构进行的比较组织形态分析清楚地显示(N＝18，p＜0.05)用负载有阿仑膦酸盐的CPC植入物强化的骨结构(参见下表)。
  骨体积(％)  小梁间隔(μm)   小梁数(μm-1)
  CPC   17.7±1.5   494.9±5.8   0.95±0.07
  CPC+阿仑膦酸   28.4±2.7   420.7±8.0   1.53±0.22

Claims (21)

1.制备释放偕二膦酸化合物的可注射型磷酸钙骨水泥的方法，所述方法包括将二膦酸或其盐或者用二膦酸或其盐改性的钙固体前体加入到骨水泥固相或骨水泥液相中，所述钙固体前体选自正磷酸钙和非磷酸盐型钙盐诸如CaCO3或CaSO4。
2.权利要求1所述的方法，其中二膦酸或其盐的量相对于固相的重量为最高2.5重量％。
3.权利要求1所述的方法，其中二膦酸或其盐被溶于骨水泥液相并且二膦酸或其盐的量相对于固相的重量为最高0.3重量％。
4.权利要求1所述的方法，其中二膦酸或其盐被加入骨水泥固相中并且二膦酸或其盐的量相对于固相的重量为最高3.5重量％。
5.权利要求1所述的方法，其中用二膦酸或其盐改性的钙固体前体被加入骨水泥固相中并且二膦酸或其盐的量相对于固相的重量为最高0.15重量％。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中二膦酸或其盐选自：依替膦酸盐、氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、伊班膦酸盐、唑来膦酸盐、因卡膦酸盐、奥帕膦酸盐和奈立膦酸盐。
7.权利要求6所述的方法，其中所述二膦酸或其盐是阿仑膦酸盐。
8.权利要求1、2、5、6和7中任一项所述的方法，其中所述钙固体前体选自：乏钙磷灰石(CDA)、α-TCP、DCPD和CaCO3。
9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述固相包括一种或多种选自以下的钙和/或磷酸盐化合物：HA、α-TCP、β-TCP、ACP、MCPH、DCPA、CDA、CaCO3及其混合物。
10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中固相还包括至少一种合成聚合物或生物聚合物。
11.权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述液相是Na2HPO4含水溶液、NaH2PO4含水溶液或柠檬酸含水溶液。
12.权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述液相是NaH2PO4含水溶液。
13.权利要求1-12中任一项所述的方法，其中液相的pH为5-10，优选5-9，最优选5-7。
14.权利要求1-13中任一项所述的方法，其中液相/固相(L/S)的比为0.20到0.9ml/g，更优选为0.25到0.8m1/g，仍优选为0.25到0.45ml/g，最优选0.30到0.45ml/g。
15.根据权利要求1-14中任一项所述方法可获得的可注射型磷灰石型磷酸钙骨水泥。
16.权利要求15所述的可注射型磷灰石型磷酸钙骨水泥，其具有高于10MPa的抗压强度。
17.权利要求15-16中任一项所述的可注射型磷灰石型磷酸钙，还包括造影剂，优选硫酸钡。
18.权利要求15-17中任一项所述的可注射型磷灰石型CPC在制备用于填充骨缺损或骨折的药物中的应用。
19.权利要求18所述的应用，其中所述骨缺损与骨质疏松症有关。
20.权利要求15-17中任一项所述的可注射型磷灰石型CPC在制备用于填充牙齿缺损的药物中的应用。
21.用于制备权利要求15-17中任一项所述的释放二膦酸或其盐的可注射型磷酸钙骨水泥的套包，包括二膦酸或其盐或者用二膦酸或其盐改性的钙固体前体、固相和液相，所述钙固体前体选自正磷酸钙和非磷酸盐型钙盐诸如CaCO3或CaSO4。
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