CN109930209B - 一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体及其制备方法 - Google Patents

一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体及其制备方法。该方法基于静电纺丝技术，首先将聚己内酯（PCL）与羟基磷灰石（HAp）溶于二氯甲烷与N、N‑二甲基甲酰胺的混合液中以制备纺丝液，磁力搅拌该纺丝液，以铝箔为接收装置，在一定的外加高压电场下进行静电纺丝。后将纺丝所得PCL/Hap薄膜裁剪成圆片状并将其浸泡于双膦酸盐溶液中，取出，静置干燥后可在薄膜表面得到呈发散状具高结晶度及长径比难溶性双膦酸盐晶体。本发明有效解决了传统双膦酸盐由于水溶性太强带来的不良生物反应，且能保持一个相对稳定低的有效双膦酸浓度，进一步拓展了双膦酸盐在骨组织修复领域中的应用。

Description

一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及双膦酸盐晶体制备领域，具体涉及一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体及其制备方法。
背景技术
许多双膦酸如亚甲基双膦酸，二氯亚甲基双膦酸，1-羟基亚乙基双膦酸，2-氨基亚乙基双膦酸，3-氨基-1-羟基亚丙基双膦酸和4-氨基-1-羟基丁烯基双膦酸等在非正常钙代谢相关疾病中都具有很好的治疗效果，尤其是在骨质疏松症，佩吉特氏病，恶性高钙血症和转移性骨病中，主要在其中起抑制骨的重吸收作用。
提升双膦酸药物的性能是人们长期以来的需求。尽管双膦酸盐在治疗骨相关疾病时有很好的疗效，但其仍存在一些较大的劣势：会造成组织损伤，局部疼痛，肌肉或皮下注射的刺激；此外，静脉注射后几个小时内双膦酸浓度会在血液中达到一个峰值，后在五小时内逐渐趋平于其峰值的10％(会有大量的双膦酸被肝脏吸收并由肾脏排出)。若通过口服摄取双膦酸，会遭遇低生物药效率的问题，尤其在为获得治疗效果大剂量口服时，还会出现肠胃相关的副作用。因此，双膦酸的药理作用并不如人们期望的那么有利。
为了改善上述情况，有学者制备了一种帕米膦酸三钙凝胶，该凝胶型药物对治疗钙代谢疾病十分有效，但其也存在着一些问题，如凝胶制剂，结块，颗粒尺寸变大，相对高的粘性以及较差的注射性等。因此，如何制备出最佳药理作用的双膦酸盐是目前亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现在无法制备出最佳药理作用双膦酸盐的不足，提供一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体及其制备方法，该方法基于静电纺丝技术，在不引入其他复杂技术及后处理的情况下制备出不可溶性双膦酸盐，即具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体。
本发明的目的通过以下技术方案实现。
一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的制备方法，包括以下步骤：
a、将羟基磷灰石纳米颗粒和溶剂超声混合，得到分散均匀的羟基磷灰石悬浊液；
b、在步骤a所得的羟基磷灰石悬浊液中加入聚己内酯，搅拌均匀，得到电纺液；
c、将铝箔作为接收装置，使用步骤b中电纺液开始电纺，得到羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜；
d、将步骤c中所得羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜裁剪并与接收装置分离后浸泡于双膦酸盐溶液中，后取出薄膜，晾干，得到呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体。
优选的，步骤a中所述溶剂为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺。
进一步优选的，所述二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.5-1.5。
优选的，步骤a所述超声分2-3次，每次20-30min，且以冷水替换超声池中热水。
优选的，步骤b所述搅拌的时间为8-12h。
优选的，步骤c中电纺条件为：给料速率为0.5-1.5ml/h，转轴转速为12-15rpm，接收高度为12-15cm，电压为14-18kV，工作仓温度为43±2℃，相对湿度为40±5％。
优选的，步骤d中双膦酸盐溶液为饱和溶液。
优选的，步骤d所述浸泡的时间为8-12h。
由以上所述的制备方法制得的一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体。
相对现有技术，本发明具有如下优点：
本发明基于静电纺丝技术，在不引入其他复杂技术及后处理的情况下有效制备呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体，其为不溶性双膦酸钙盐。每一种双膦酸钙盐都与其双膦酸可溶盐具有十分相似的药理性质，但同时大大降低了如造成组织损伤、疼痛及肌肉或皮下注射刺激的概率。且相较于双膦酸而言，这些钙盐中双膦酸的释放较为缓慢，所以肝脏对其的摄入量会大大降低，降低对肝脏的伤害。此外，这种缓释的双膦酸钙盐能在溶液中保持一个相对稳定的低的双膦酸浓度，同时对骨吸收类疾病(其中包括骨质疏松症，佩吉特氏病，恶性高钙血症和骨代谢疾病等)有治疗和预防的效果。
附图说明
图1a、图1b是实施例1所得羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜微观形貌的电镜图；
图2a、图2b是实施例1所得呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体微观形貌的电镜图；
图3a、图3b是实施例2所得羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜微观形貌的电镜图；
图4是实施例1所得呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的红外数据图；
图5是实施例1所得呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的XRD数据图；
图6a、图6b是实施例1所得呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的长径比数据图；
图7是羟基磷灰石和实施例1所得呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的动物实验效果图。
图8是实施例3所得发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的降解曲线图。
具体实施方式
以下结合实例与附图对本发明的具体实施作进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
称取0.72g羟基磷灰石纳米颗粒置于西林瓶中，按照体积比为1：1的比例分别量取3ml二氯甲烷和3ml N,N-二甲基甲酰胺加入西林瓶中后转移到超声波清洗机中进行超声分散两次，30min/次，超声过程中以冷水替换超声清洗机中被加热的水。而后称取0.96g聚己内酯加入前述西林瓶中并迅速转移到磁力搅拌器上搅拌12小时，得到羟基磷灰石/聚己内酯电纺液。将铝箔切割成25cm×8cm作为接收装置备用；在以下条件开始电纺：给料速度为1ml/h，转轴转速为13rpm，接收高度为13cm，电压为16kV，工作仓温度43±2℃，相对湿度40％±5，得到羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜，如图1a、图1b所示，羟基磷灰石均匀地分散在聚己内酯纤维中，纤维表面略微粗糙。
将制备的羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜切割成直径14mm的圆片，并与接收装置分离。后使用橡皮圈将圆片固定于24孔板内，向其中加入1ml饱和阿仑膦酸钠溶液，浸泡12h。后从中镊取圆片，晾干，得到呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体，如图2a、图2b所示，进一步地，通过软件计算对晶体长度及宽度进行统计处理，结果如图6a、图6b所示。将所得晶体进行基础表征测试，如图4的红外测试数据及图5的XRD测试数据，表明晶体是具有高取向的双膦酸钙盐。将双膦酸钙盐(ALC)作为实验组，羟基磷灰石(HAp)作为对照组，以新西兰大白兔股骨缺损为模型，进行原位骨损伤修复的实验，得到如图7的micro-CT数据，其中双膦酸钙盐组展现出了更好的修复效果。
实施例2
称取0.48g羟基磷灰石纳米颗粒置于西林瓶中，按照体积比为1：1.5的比例分别量取3ml二氯甲烷和4.5ml N,N-二甲基甲酰胺加入西林瓶中后转移到超声波清洗机中进行超声分散三次，20min/次，超声过程中以冷水替换超声清洗机中被加热的水。而后称取0.96g聚己内酯加入前述西林瓶中并迅速转移到磁力搅拌器上搅拌12小时，得到羟基磷灰石/聚己内酯电纺液。将铝箔切割成25cm×8cm大作为接收装置备用；在以下条件开始电纺：给料速度为0.5ml/h，转轴转速为15rpm，接收高度为15cm，电压为14kV，工作仓温度43±2℃，相对湿度40％±5，得到羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜，如图3a、图3b所示，可见羟基磷灰石均匀地分散在聚己内酯纤维中，纤维表面较平滑。
实施例3
称取0.54g羟基磷灰石纳米颗粒置于西林瓶中，按照体积比为1：0.5的比例分别量取3ml二氯甲烷和1.5ml N,N-二甲基甲酰胺加入西林瓶中后转移到超声波清洗机中进行超声分散三次，20min/次，超声过程中以冷水替换超声清洗机中被加热的水。而后称取0.54g聚己内酯加入前述西林瓶中并迅速转移到磁力搅拌器上搅拌12小时，得到羟基磷灰石/聚己内酯电纺液。将铝箔切割成25cm×8cm大作为接收装置备用；在以下条件开始电纺：给料速度为1.5ml/h，转轴转速为12rpm，接收高度为12cm，电压为18kV，工作仓温度43±2℃，相对湿度40％±5，得到羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜，羟基磷灰石均匀地分散在聚己内酯纤维中，纤维表面较平滑。
将制备的羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜切割成直径14mm的圆片，并与接收装置分离。后使用橡皮圈将圆片固定于24孔板内，向其中加入1ml饱和阿仑膦酸钠溶液，浸泡8h。后从中镊取圆片，晾干，得到呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体。对该晶体进行降解测试，结果如图8所示，可以看到其释放速度较慢，且到后期呈现一个较为平稳的溶解浓度。

Claims (4)

1.一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、将羟基磷灰石纳米颗粒和溶剂超声混合，得到分散均匀的羟基磷灰石悬浊液；
b、在步骤a所得的羟基磷灰石悬浊液中加入聚己内酯，搅拌均匀，得到电纺液；
c、将铝箔作为接收装置，使用步骤b中电纺液开始电纺，得到羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜；电纺条件为：给料速率为0.5-1.5ml/h，转轴转速为12-15rpm，接收高度为12-15cm，电压为14-18kV；电纺中工作仓温度为43±2℃，相对湿度为40±5％；
d、将步骤c中所得羟基磷灰石/聚己内酯复合纳米纤维薄膜裁剪并与铝箔接收装置分离后浸泡于双膦酸盐溶液中，后取出，晾干，得到呈发散状具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体；
步骤a中所述溶剂为二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺；
所述二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:0.5-1.5；
步骤a所述超声分2-3次，每次20-30min，且以冷水替换超声池中热水；
步骤d所述浸泡的时间为8-12h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述搅拌的时间为8-12h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤d中双膦酸盐溶液为饱和溶液。
4.由权利要求1-3任一项所述的制备方法制得的一种具高结晶度及长径比双膦酸盐晶体。
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