KR20090118037A - 골 재흡수 억제제 방출용 주사형 인산칼슘 시멘트 - Google Patents

골 재흡수 억제제 방출용 주사형 인산칼슘 시멘트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골재흡수 억제제를 방출하는 골시멘트로서 유용한 고압축강도를 갖는 거대기공성, 재흡수성 및 주사형 아파타이트계 인산칼슘 시멘트, 그의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
골시멘트, 비스포스폰산

Description

골 재흡수 억제제 방출용 주사형 인산칼슘 시멘트 {INJECTABLE CALCIUM-PHOSPHATE CEMENT RELEASING A BONE RESORPTION INHIBITOR}
본 발명은 골 재흡수 억제제를 방출하는 골시멘트로서 유용한 고압축강도를 갖는 거대기공성(macroporous), 재흡수성 및 주사형 아파타이트계 인산칼슘 시멘트에 관한 것이다.
골(뼈)은 주로 콜라겐 같은 생체고분자 및 통상 (Ca,Mg,Na,M)10(PO4, CO3, HPO4)6(OH, Cl)2 로 표시되는 카보네이트 히드록시아파타이트 라는 유기 성분의 복합체이다.
개체의 골기능 조절이상은 골다공증, 파젯병 혹은 골용해성 종양 등 골 관련 병리질환의 원인이 된다. 특히 인간 수명이 늘어나면서 골다공증이 공공 보건의 문제가 될 것을 고려하여 이의 치료에 관한 연구가 다수 행해지고 있다. 연구 대상 골 질환은 파골세포의 유익한 활성에 대한 골 리모델링의 불균형이 원인이므로, 치료 경로 중 하나로서 파골세포의 활성을 감소시켜 골 물질의 파괴 속도를 낮추는 방법을 고려하였다.
다양한 겜(gem)-비스포스폰산에 대한 연구에서, 이들이 파골세포의 활성을 억제하는 능력을 갖는 것으로 밝혀졌다 (G.A. Rodan et al., 골질환에 대한 치료적 접근, 1 Sep. 2000, Vol. 289, Science, pp. 1508-1514). 이들 중에는 의약품으로 사용되는 것도 있으며, 예컨대 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 이반드로네이트는 여러 국가로부터 사용 허가를 받았다. 그 밖의 겜-비스포스폰산 화합물, 특히 졸레드로네이트, 인카드로네이트, 올파드로네이트 및 네리드로네이트에 대한 문헌도 공개되어 있다. 현재 골병변 치료에 이용하는 겜-비스포스폰산은 계통적 즉 전신에 대해 적용되며 따라서 몇가지 바람직하지 못한 부작용을 가져온다. 구체적으로, 이것은 혈관주사시 신장 질환 및 턱관절 골괴사를 일으킬 수 있으며 (Eckert A. W., Cancer Treatment Reviews, 2006, in the press), 경구 투여시 소화계 질환 특히 식도나 위궤양의 원인이 된다 (Lin J. H., Bone 1996; 18; 75-85, Thiebauld D. et al., Osteoporos Int. 1994; 76-73). 경구 투여의 또다른 문제점은 골 물질의 활성물질 흡수율이 낮다는 것이다.
지금까지 다양한 이식용 소재가 골 수복이나 회복 및 골 증대에 이용되어 왔다. 가장 널리 이용되는 이식용 소재는 자가조직 이식용 골, 합성 고분자 및 비활성 금속 등이다. 이러한 소재를 사용하는 의료 프로토콜(표준지침)은 환자의 통증, 수술중 감염 위험, 생체적합성 부족, 고비용, 또한 삽입된 하드웨어가 추후 뼈를 손상시킬 위험 등의 심각한 문제점을 안고 있다. 따라서, 바이오소재 분야의 과학자들이 추구하는 주요 목표는 상기와 같은 종래적인 골수복 기술의 대안으로 이용될 수 있는 신규의 골 대체물을 개발하는 것이다.
폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 계열의 시멘트 같은 골시멘트는 고체 이식재를 사용할 필요가 없어 유리하나 또한 몇가지 단점도 갖고 있다. 메타크릴레이트 및 메타크릴산은 생체 조직에 자극성이 있는 것으로 알려져 있으며 또한 PMMA 시멘트는 체내에서 경화될 경우 유리 라디칼이 발생하여 주변 조직을 손상시킬 수도 있다. 더욱이 상기 소재의 중합은 고발열반응이라 경화시 방출된 열이 조직을 손상시킬 수도 있다. 또한 이들 소재는 생분해되지 않는다.
복구용 소재로 사용가능한 아파타이트나 인산칼슘 시멘트(CPC)의 개념과 장점은 1982년 LeGeros et al.에 의해 처음 소개되었다 ("아파타이트형 인산칼슘: 복구용 소재로서의 이용 가능성", J Dent Res 61 (Spec Iss):343).
현재 몇몇 종류의 CPC 제품이 시판되고 있다. CPC는 결함부를 메우거나 성형시 인체 순응성이 있어 유리하다. 주사형 인산칼슘 시멘트는 취급 및 전달성이 크게 개선된 탓에 CPC 응용 분야를 더욱 확대시켰다.
CPC 시스템은 분말 및 액상 성분으로 구성된다. 분말 성분은 추가적인 칼슘염을 포함하거나 포함하지 않으면서, 하나 이상의 인산칼슘 화합물로 구성되는 것이 일반적이다. 경화시간 조정, 주입력 증대, 응집 혹은 팽윤 시간 감소, 및/또는 거대기공도(macroporosity)의 도입 등을 위해 기타의 첨가제를 소량 첨가할 수도 있다.
이러한 소재는 예컨대, EP 0 416 761, US 4 880 610, US 5 053 212, EP 0 664 133, EP 0 543 765, WO 96/36562 및 WO 2004/000374 등에서 개시하고 있다.
FR-2715853은 BCP나 인산칼슘티타늄으로 구성된 무기상 및 셀룰로오스계 고 분자의 수용액인 수성액상을 포함하는, 지지 조직 재흡수/치환을 위한 바이오소재용 조성물에 대해 개시한다. 이러한 주사용 조성물은 활성 성분을 함유하지 않는다.
임플란트 형태의 비주사형 골 치환물도 또한 공지되어 있다. 예를 들어, H. Denissen et al. (J. Periodontal, Vol. 71, No. 2, February 2000, pp. 280-296)은 특정의 겜-비스포스폰산, 즉 (3-디메틸아미노-1-히드록시프로필리덴)-1,1-비스포스폰산 혹은 올파드로네이트를 흡수하여 변형된 히드록시아파타이트 임플란트를 개시한다. 그러나 히드록시아파타이트는 재흡수성이 매우 낮다는 결점을 가진다.
국제출원 WO03/074098은 겜-비스포스폰산 혹은 이의 알칼리금속염이나 알칼리토금속염을 초순수에 용해된 인산칼슘 화합물 전구체에 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 교반한 다음 원심분리로 펠릿을 회수하고, 이 펠릿을 초순수로 세척하고, 세척된 펠릿을 여과 및 실온에서 대기 건조함으로써 얻어진 변형된 인산칼슘 화합물을 개시한다. WO03/074098은 또한 상기 수득한 변형 인산칼슘 화합물을 용액이나 하이드로겔에 용해하여 얻은 현탁액과 또한 골다공성 및 골용해성 종양의 치료에 상기의 주사형 조성물을 이용하는 방법에 대해서도 개시한다. 이에, WO03/074098의 발명자는 골 리모델링의 자극에 필요한 인산염 및 칼슘의 공급원이 되는 인산칼슘상(phase)으로서 겜-비스포스폰산을 국소 투여하는 것을 제안하였다.
본 출원인은, 뼈에 가까운 압축강도를 갖고, 새로운 골 소재로 치환시 재흡수 가능하며, 겜-비스포스폰산 화합물, 예컨대 비스포스폰산이나 그의 염을 방출하여 골 리모델링을 조절할 수 있는 것으로서, 자발성 경화(auto-curing) 시멘트 등의 인산칼슘 골시멘트를 제조하는 놀라운 방법을 발견하였다.
먼저, 본 발명자는 외과적 용도에 적합한 경화시간을 갖는 겜-비스포스폰산 화합물을 포함하고 이 화합물이 내경화제 활성을 나타내는, 특징적인 자발성 경화 인산칼슘 시멘트를 제조할 수 있음을 입증하였다. 실제로 다음과 같은 경화 반응에서 겜-비스포스폰산 화합물의 포스포네이트 작용기는 시멘트 페이스트의 인산염 작용기와 경쟁한다. 그 결과, 최종 산물 및 이의 경화시간과 경도가 변화한다.
메카니즘에 대한 제안
초기 인산칼슘 화합물은 액상에서 일부 가수분해한다. Ca2 + 및 PO4 2 - 이온이 방출된다. 비스포스폰산 화합물은 Ca2 + 이온에 킬레이트 작용하여 아파타이트 침전을 방해한다 (하기 반응 참조):
αCa3(PO4)2(α-TCP) + H2O → Ca2 + + PO4 2 - + (Ca,Na)10(PO4,HPO4)6(OH)2(CDA)
둘째, 본 발명자는 겜-비스포스폰산 화합물을 포함하는 재흡수성 인산칼슘 시멘트를 제조할 수 있음을 입증하였다. 겜-비스포스폰산 화합물 도입시 대체로 인산칼슘 화합물의 재흡수능이 떨어지는 것으로 인식되어 왔기 때문에, 상기의 결과는 예상치 못한 기술적 효과이다.
셋째, 본 발명자는 겜-비스포스폰산 화합물을 방출하고 따라서 국소적으로 파골세포에 대해 억제 활성능을 갖는 인산칼슘 시멘트를 제조할 수 있음을 입증하였다. 이에 따라 경구 투여시 나타나는 부작용 문제를 해결할 수 있다. 또한, 시멘트에 투여되는 양 (예; 4mg/이식부위)은 경구 투약량 (예; 10 내지 70mg/일, 수개월간)보다 훨씬 낮다. 또한 뼈는 겜-비스포스폰산 화합물에 대한 친화도가 매우 높은 것으로 밝혀졌다 (Clin Cancer Res. 2006 15; 12(20 Pt 2): 6222s-6230s, ChemMedChem. 2006 Feb; 1(2):267-73). 그러므로, 본 발명에 따른 시멘트에서 방출되는 겜-비스포스폰산 화합물은 이식부위에 밀접한 뼈에 의해 즉시 흡수되고 또한 방출량 전체가 포집된다.
정의
"시멘트"는 분말형 고체상 및 액상의 혼합으로 얻은 페이스트의 경화체를 말한다.
시멘트의 "경화"는 실온 혹은 체온에서 인위적인 처리 없이 행해진 페이스트의 자발적 경화를 말하며 이때의 페이스트는 고체상과 액상을 혼합한 결과로 얻어진 것이다.
"주사형 시멘트"는 수 밀리미터 특히 1 내지 5 밀리미터의 직경을 가진 주사바늘을 통해 주입하기에 충분한 유체형 시멘트 페이스트를 뜻한다.
"인산칼슘 시멘트"는 분말형 고체상이 인산칼슘 화합물 혹은 칼슘 및/또는 인산염 화합물의 혼합물로 구성되는 시멘트를 말한다.
"아파타이트형" 인산칼슘 시멘트는 Ca5x(PO4)3x(OH, Cl, F)x(x≥1)의 식으로 표현되는 6각형계 결정으로 형성된다.
제법
따라서 본 발명은 겜-비스포스폰산 유도체를 방출하는 주사형 인산칼슘 골시멘트의 제조방법에 관한 것으로서, 겜-비스포스폰산 화합물 혹은 겜-비스포스폰산 유도체에 의해 변형된 칼슘 전구체를 고체상 혹은 액상 형태로 부가하는 것을 포함하고 이때 겜-비스포스폰산 유도체의 양이 고체상 중량에 대해 최고 2.5중량%인 것을 특징으로 하는 제조방법에 관한 것이다.
겜-비스포스폰산 유도체의 양 및 이를 본 발명의 방법에 이용하는 방식은, 외과적 용도에 적합한 초기 경화시간, 예컨대 1시간 이하, 바람직하게는 30분 이하의 시간 이내에 본 발명의 시멘트를 제공함에 있어서 가장 중요한 특징이다.
겜-비스포스폰산 화합물로 이용할 비스포스폰산 혹은 이의 염은 다음의 식으로 표현되며,
(OY)(OX)P(O)-CR1R2-P(O)(OX)(OY)
여기서 X 또는 Y는 서로 독립적이고 H 혹은 알칼리금속이나 알칼리토금속 양이온, 및 생물학적 관점의 유기 혹은 무기 양이온이며,
R1은 H, OH 혹은 할로겐이고,
R2는 수소나 할로겐, 알킬 라디칼, 아미노기가 선택적으로 알킬 치환체를 함유하는 아미노알킬 라디칼, 알킬아미노 라디칼, 적어도 하나의 N 원자가 포함된 방향족 치환체를 함유하는 알킬 라디칼, 방향족 티오에테르기를 함유하는 알킬 라디칼이다.
R1 및/또는 R2가 할로겐일 경우 Cl이 특히 바람직하다.
R2가 알킬 라디칼인 경우 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R2가 아미노알킬 라디칼인 경우 NH2(CH2)n- 라디칼이 바람직하며 이때의 n은 6 보다 작다.
R2가 알킬아미노알킬인 경우 바람직한 라디칼은 R'R"N(CH2)m이고 이때의 R' 및 R"은 서로 독립적이며 H 혹은 최고 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이고, 또한 m은 6보다 작다.
R이 알킬아미노 라디칼인 경우 RCNH- 라디칼이 바람직하며 이때의 RC는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬이다.
R2가 적어도 하나의 N 원자가 포함된 방향족 치환체를 함유하는 알킬 라디칼인 경우, 최고 3개의 탄소 원자 및 한개의 피리딜 또는 이미다졸릴기를 함유하는 알킬이 바람직하다.
R2가 방향족 티오에테르기 함유 알킬 라디칼인 경우, 최고 3개의 탄소 원자 및 한개의 페닐티오기를 갖는 알킬이 바람직하며 상기의 페닐티오기에서 페닐기는 선택적으로 할로겐 치환체를 함유한다.
상술한 겜-비스포스폰산 화합물의 예를 들면 다음과 같다:
- 에티드로네이트 (R1 -OH, R2 -CH3),
- 클로드로네이트 (R1 -Cl, R2 -Cl),
- 파미드로네이트 (R1 -OH, R2 -CH2CH2NH2),
- 알렌드로네이트 (R1 -OH, R2 -(CH2)3NH2),
- 리세드로네이트 (R1 -OH, R2 -CH2-3-피리딘),
- 틸루드로네이트 (R1 -H, R2 -CH2-S-C6H4-Cl),
- 이반드로네이트 (R1 -OH, R2 -CH2-CH2-N(CH3)펜틸),
- 졸레드로네이트 (R1 -OH, R2 -CH2-이미다졸),
- 인카드로네이트 (R1 -H, R2 -NH-(시클로헵틸)),
- 올파드로네이트 (R1 -OH, R2 -CH2-CH2-N(CH3)2),
- 네리드로네이트 (R1 -OH, R2 -(CH2)5NH2)
비포스폰산염의 염은 유기염이나 무기염, 바람직하게는 알칼리금속이나 알칼리토금속염이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 방법에서 이용되는 겜-비스포스폰산 화합물은 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트, 올파드로네이트 및 네리드로네이트로 이루어진 군에서 선택된다.
다음과 같은 세가지 방법을 이용하여 본 발명에 따른 시멘트를 제조할 수 있다:
* 겜-비스포스폰산 유도체를 시멘트 액상에 용해하거나;
* 겜-비스포스폰산 유도체를 분말형 고체상에 첨가하거나; 혹은
* 겜-비스포스폰산 유도체를 칼슘 전구체와 화학 결합시킨 후 고체상 혹은 액상에 첨가한다.
겜-비스포스폰산 유도체를 시멘트 액상에 용해할 경우, 그 양은 고체상 중량에 대하여 바람직하게는 최고 0.3중량% 이다.
겜-비스포스폰산 유도체를 분말형 고체상에 부가할 경우, 그 양은 고체상 중량에 대하여 바람직하게는 최고 5중량% 이다.
겜-비스포스폰산 유도체를 칼슘 전구체와 화학 결합시킨 후 고체상 혹은 액상에 가하는 경우, 그 양은 고체상 중량에 대하여 바람직하게는 최고 0.15중량% 이다.
겜-비스포스폰산 화합물의 화학결합물은, 겜-비스포스폰산이나 이의 알칼리금속 또는 알칼리토금속염 및/또는 생물학적 관점의 유기 혹은 무기 양이온을 용매 바람직하게는 수성 매질(예, 초순수)에 용해되어 있는 인산칼슘 화합물 전구체의 현탁물에 첨가하고, 이 반응 매질을 실온에서 교반하고, 또한 형성된 화합물을 원심분리로 회수함으로써 수득할 수 있다. 수득된 화합물은 다시 초순수로 세척한 후 여과 및 실온에서 대기 건조함으로써 정제 처리된다.
칼슘 전구체는,
i) 오르토인산 칼슘, 예를 들어: 알파- 또는 베타-트리칼슘 포스페이트 (통상 α-TCP, β-TCP 로 표기); 칼슘 결핍의 히드록시아파타이트 (예를 들어 오르토인산 수소 칼슘의 알칼리성 가수분해에 의해 수득된 것)(CDA); 히드록시아파타이트(HA); 디칼슘 포스페이트 무수물(DCPA), CaHPO4; 디칼슘 포스페이트 2수화물(DCPD), CaHPO4·2H2O; 테트라칼슘 포스페이트(TTCP), Ca4P2O9; 무정형 인산칼슘(ACP), Cax(PO4)y ·H2O; 모노칼슘 포스페이트 1수화물(MCPH), CaH4(PO4)2H2O; 및
ii) 비인산계 칼슘염, 예를 들어 CaCO3, CaSO4 등으로부터 선택한다.
"초순수"란 저항값이 18MΩ cm 정도인 물을 말한다. 실온에서의 교반은 바람직하게 1 내지 72시간 이내, 예를 들어 48시간 동안 지속한다. 교반 성격 및 칼슘 전구체의 입자 크기는 그라프트될 겜-비스포스폰산 화합물의 비율에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 칼슘 전구체에 관하여 소정의 입자 크기를 선택했을 경우, 이 입자 크기를 변함 없이 유지할 수 있는 형태의 교반을 실시하는 것이 바람직하다.
더 바람직하게, 겜-비스포스폰산 화합물에 의해 변형되고 본 발명의 방법에서 이용하는 칼슘 전구체는 칼슘-결핍 아파타이트(CDA), α-TCP, DCPD 혹은 CaCO3 이다.
시멘트
본 발명은 또한 상술한 본 발명의 방법에 따라 수득할 수 있는 겜-비스포스폰산 화합물을 방출하는 주사형 아파타이트계 인산칼슘 골시멘트에 관한 것이다.
인산칼슘 시멘트(CPC's)는 액상 즉 물이나 수성액, 및 칼슘 및/또는 인산염의 하나 이상의 고체 화합물을 함유하는 분말형 고체상으로 구성되는 소재로서, 액상 및 고체상이 적정 비율로 혼합되어 있을 경우 하나 이상의 또다른 고체 화합물을 침전시켜 실온이나 체온에서 경화하는 페이스트를 형성하기 위한 것이며 이때 상기 고체 화합물 중 적어도 하나는 인산칼슘이다.
본 발명에 따른 CPCs는 CDHA (칼슘 결핍 히드록시아파타이트)형이다.
본 발명에 따른 CPC는 주사형이다. 실제로, 최근 수년간 골다공성에 의한 골절 발병율은 급격히 증가했다. 적절한 치료법이 없고 노령 인구가 증가하는 점을 고려하면 위와 같은 경향은 앞으로도 지속될 것으로 예상된다. 골다공성 골절은 회복이 극히 어려운 경우가 많은데 이는 뼈가 매우 약한 탓이다. 따라서 골합성판 설치를 위해 나사를 삽입할 수가 없다. 이 문제를 해결하는 방법은 CPC를 골다공성 뼈 부위에 주사하여 이를 강화시키는 것이다.
본 발명에서 고체상 성분으로 유용한 칼슘 및/또는 인산염 화합물은:
히드록시아파타이트(HA), Ca10(PO4)6(OH)2; 무정형 인산칼슘(ACP), Cax(PO4)y·H2O; 모노칼슘 포스페이트 1수화물(MCPH), CaH4(PO4)2H2O; 디칼슘 포스페이트 2수화물(DCPD) 혹은 브루스하이트, CaHPO4·2H2O; 디칼슘 포스페이트 무수물(DCPA), CaHPO4; 침전형 혹은 칼슘 결핍형 아파타이트(CDA); 알파- 또는 베타-트리칼슘 포스페이트 (α-TCP, β-TCP), Ca3(PO4)2; 테트라칼슘 포스페이트(TTCP), Ca4P2O9; 및 탄산칼슘 CaCO3 등을 포함한다.
쉽게 재흡수할 수 있는 인산칼슘 화합물이 바람직하다.
칼슘 및/또는 HA, α-TCP, β-TCP, ACP, MCPH, DCPA, CDA, CaCO3 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 인산염 화합물 중 하나 이상을 포함하는 분말형 고체상이 바람직하다.
특별한 구현예에 따르면, 고체상은 또한 적어도 하나의 합성 고분자나 생체고분자(예, HPMC)를 포함할 수 있다.
α-TCP를 포함하는 분말형 고체상이 더욱 바람직하다. α-TCP는 α-Ca3(PO4)2의 식으로 표시된다. α-TCP는 수용액에서 칼슘 결핍형 히드록시아파타이트(CDA)로 쉽게 전환된다. 이 성질을 이용하여 아파타이트 CPCs 를 형성한다. α-TCP의 바람직한 양은 고체상의 5 내지 100%, 더 바람직하게는 30 내지 80%, 가장 바람직하게는 30 내지 70%이다.
바람직한 분말형 고체상은 α-TCP, DCPA, CDA 및 CaCO3의 혼합물로 구성된다.
또다른 바람직한 분말형 고체상은 α-TCP, DCPD, CDA, MCPH 및, HPMC (히드록시프로필메틸 셀룰로오스) 같은 생체고분자의 혼합물로 구성된다.
액상은 하기 표 I에서 선택된 하나 혹은 다수개의 성분을 함유하는 하나 이상의 수용액을 포함하며 여기서 상기 성분은 표 I에서 보는 바와 같은 화합물 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
적절한 액상의 예
성분 화합물
나트륨 칼륨 마그네슘 아연 칼슘 NaF, NaCl, Na2CO3, NaHCO3, Na2SO4, Na2SiO3, Na 오르토인산염 KF, K2CO3, K2SO4, KCl, K2SiO3, K 오르토인산염 MgHPO4, Mg3(PO4)2.xH2O, MgF2, MgCO3, MgO, CaMg(CO3)2, Mg(OH)2 Zn3(PO4)2.xH2O, ZnF2, ZnCO3, ZnSO4, ZnO, Zn(OH)2, ZnCl2 Ca5(PO4)3OH, CaSO4, CaSO4.1/2H2O, CaSO4.2H2O, CaF2, CaCO3, CaCl2
생체고분자 유기산 무기산 합성고분자 성장인자 단백질, 펩티드, 프로테오글리칸, 글리코스 아미노글리칸, 탄수화물 시트르산, 말론산, 피루브산, 타르타르산 인산 폴리락트산, 폴리글리콜산 TGF-β, 오스테오칼신, GLA 단백질
액상일 때 상기 화합물의 수용액의 농도는 바람직하게 약 0.1 내지 5중량% 이다.
바람직한 액상은 Na2HPO4 수용액, NaH2PO4 수용액 혹은 시트르산 용액으로 구성된다. 더 바람직하게, 액상은 Na2HPO4 수용액으로 구성된다. 예를 들어, 증류수에 0.5 내지 5중량%의 Na2HPO4 가 포함된 수용액, 증류수에 0.5 내지 5중량%의 NaH2PO4 가 포함된 수용액 또는 증류수에 0.5 내지 5중량%의 시트르산이 포함된 수용액 등을 이용할 수 있다.
액상의 pH값은 5 내지 10, 바람직하게 5 내지 9, 가장 바람직하게 5 내지 7이다.
액상/고체상(L/S)비는 바람직하게 0.20 내지 0.9ml/g, 더 바람직하게 0.25 내지 0.8ml/g, 특히 바람직하게 0.25 내지 0.45ml/g, 가장 바람직하게는 0.30 내지 0.45ml/g이다.
액상이 Na2HPO4 수용액인 경우, 액상/고체상(L/S)비는 바람직하게 0.25 내지 0.9ml/g, 더 바람직하게 0.30 내지 0.45ml/g이다.
또한 액상이 NaH2PO4 수용액인 경우도 액상/고체상(L/S)비는 바람직하게 0.25 내지 0.9ml/g, 더 바람직하게 0.30 내지 0.45ml/g이다.
한편 액상이 시트르산 수용액인 경우, 액상/고체상(L/S)비는 바람직하게 0.20 내지 0.8ml/g, 더 바람직하게 0.25 내지 0.30ml/g이다.
CPC 경화시간은 분말 및 액상 성분의 조성, 분말-액체비, 인산칼슘 성분의 비율 및 분말 성분의 입자 크기 등에 의존한다. 시멘트의 경화시간은 중요한 특성이다. 만일 경화시간이 너무 빠르면 경화 전에 (외과)의사가 시멘트를 사용할 시간을 충분히 가질 수 없다. 만일 경화시간이 너무 느리면 상처 봉합까지 오랫동안 기다려야 할 것 있다.
경화시간은 통상 성형체 샘플을 대상으로 길모어 니들 장치를 이용하여 측정한다. 기본적으로, 수화 시멘트 페이스트가 침전 작용에 대해 한정된 저항값을 나타낼 때 측정한다. 특정의 크기 및 중량을 가진 바늘이 시멘트 페이트스 샘플을 관통하여 소정의 깊이까지 들어가는데 걸리는 시간에 근거하여, 초기 경화시간 및 최종 경화시간을 결정하며 시멘트 페이스트 샘플을 관통하지 못할 수도 있다. 길모어 니들 장치는 직경 및 중량이 상이한 2개의 바늘로 구성된다. 제1 니들은 직경이 크고 중량이 작으며 초기 경화시간을 측정하고 제2 니들은 상대적으로 직경이 작고 중량이 크며 최종 경화시간을 측정한다 (C266 ASTM 표준).
본 발명에 따른 시멘트의 초기 경화시간은 외과수술 용도에 적합하며 1시간 이하, 바람직하게는 45분 이하이다. 바람직하게 10분 내지 45분, 더 바람직하게 15분 내지 40분, 가장 바람직하게는 20분 내지 35분이다.
본 발명에 따른 시멘트의 최종 경화시간은 40분 내지 3시간, 바람직하게 40분 내지 2시간, 가장 바람직하게 40분 내지 1시간이다.
한 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 경화된 시멘트의 압축강도는 10MPa 이상, 바람직하게는 20MPa 이상이다.
시멘트가 뼈 주변의 조직내로 삼출되는 것을 방지하기 위하여, 시멘트를 가시화하는 것이 매우 중요하다. 가장 간단한 방법은 예컨대 조영제를 이용하여 시멘트의 방사선 불투과성을 증대시키는 것이다. 구체적인 예로서, 탄탈륨, 티타늄 혹은 텅스텐의 금속 분말을 사용할 수 있다. 또한 부분적으로 생체 재흡수성 시멘트에 액상제, 예컨대 이오파미돌, 이오헥솔 및 이오트롤란 같은 요오드성 화합물을 첨가하는 것도 바람직하다. 특히 황상 바륨이 바람직하게 이용된다.
용도
본 발명의 또다른 목적은 외상, 골다공성, 골용해성 종양 등에 의해 야기되고 또한 관절 혹은 치과 보철술 과정에서 생길 수 있는 골의 결손이나 골절을 메우기 위해 이용하는 본 발명에 따른 주사형 CPC의 용도이다. 이것은 외과 수술 단계를 포함하는데 본 발명의 주사형 CPCs는 몸체내 접근이 불가한 부분에도 도달할 수 있으므로, 손상 및 통증을 완화하고 제기능을 회복하는데 걸리는 시간을 단축시키기 위한 최소의 침입성 외과처치에 적합하다. 이 치료 방법은 본 발명에 따른 주사형 CPC를 바늘을 통해 골 결손이나 골절부에 도입하는 것을 포함한다.
예를 들어, 이것은 경피 척추성형법에 이용할 수 있다. 이 방법은 골다공성 탓에 자주 발생하는 흉관 및 요추 척주의 허탈을 안정화하고 곧추세우기 위한 경피 천공술을 포함한다.
골다공성 과정에서, 극심한 통증을 가져오는 척추 허탈은 골격의 하중 지지능력이 감소한 결과로서 흉관(TSC) 및 요추(LSC) 척주의 영역에서 일어날 수 있다. 이에 따라, 척추에 뚜렷한 변형이 일어나고 심지어 척추가 허탈되기도 한다. 양측 모두 X-선으로 쉽게 확인할 수 있다. 척추가 완전히 허탈되고 척주 전체가 크게 변형되기도 한다.
국소 마취하에 혹은 필요한 경우 전신 마취 후, X-선의 유도하에 얇은 천공 바늘을 척추에 관통시킨다. 척추의 소정 위치에서 (척추경이라고도 함) 위험 없이 골을 관통할 수 있다. 그 후 유체형 골시멘트를 관통 바늘을 통해 척추 속으로 주사한다. 시멘트가 경화하면 척추가 안정화한다 (척추성형). 척추가 심하게 왜곡된 경우 (예, 웨지형일 때), 시멘트 주사에 앞서 허탈된 척추를 곧추세운다. 관통 바늘을 따라 풍선을 척추 속에 삽입하고 이 풍선은 고압하에 유체를 이용하여 팽창시킨다. 성공적인 척추 펴기 후 풍선을 제거하면 강(cavity)이 형성되며 여기에 골시멘트를 충전한다 (풍선-척추성형술).
본 발명의 또다른 목적은 치아 결손을 메우는데 본 발명의 주사형 CPC을 사용하는 것이다.
본 발명의 추가적인 목적은 특허청구범위 제8항 내지 제10항에 따른 겜-비스포스폰산 유도체를 방출하는 주사형 인산칼슘 골시멘트를 제조하기 위한 키트로서, 겜-비스포스폰산 유도체 또는 겜-비스포스폰산 화합물에 의해 변형된 칼슘 전구체와 고체상 및 액상을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.
본 발명을 다음의 도면 및 실시예의 내용을 참조로 상세히 기술한다.
도 1은 알렌드로네이트 성분이 결합된 CDA(실시예 1 참조)를 나타내는 변형 CDA (10.4중량% 알렌드로네이트)의 31P VACP MAS NMR 스펙트럼을 도시하고, 이때의 스펙트럼은 주사 진동수 12kHZ 및 자기장 7.0T에서 기록된 것이며;
도 2는 1주일간의 경화시간 후 나타난 31P MAS 스펙트럼을 도시하고, 여기서 표준 = 알렌드로네이트 무첨가, 고체 = 시멘트 고체 성분에 알렌드로네이트 분말을 혼합한 것, 용액 = 시멘트 액상 성분에 알렌드로네이트를 용해한 것, CDA = CDA 성분에 알렌드로네이트가 화학 결합된 것을 각각 나타내고;
도 3은 변형 α-TCP[4.7중량% 알렌드로네이트]의 31P 단일상 MAS-NMR 스펙트럼(상단) 및 변형 α-TCP[4.7중량% 알렌드로네이트](실시예 2 참조)의31P VACP MAS NMR 스펙트럼(하단)을 도시하고;
도 4는 3g-투약량으로 CDC를 이식한 암양의 척추체를 이식 12주 후에 보여주는 주사 전자 현미경 사진(후방산란 전자 모드로 관측)을 도시하고; 또한
도 5는 3g-투약량으로 알렌드로네이트 함유 CPC(0.13중량%)를 이식한 암양의 척추체(실시예 8 참조)를 이식 12주 후에 보여주는 주사 전자 현미경 사진 (후방산란 전자 모드로 관측)을 도시한다.
실시예 1: 알렌드로네이트에 의해 변형된 CDA 의 조제
100mg의 CDA를, 1.25ml의 0.02몰.리터-1의 소듐 알렌드로네이트 수용액이 혼합된 8.75ml의 초순수에 가하여 인산칼슘 현탁액을 준비했다. 현탁액을 실온으로 유지한 튜브에 담고 16rpm의 로터리 교반기로 5일간 교반했다. 현탁액을 원심분리하고 상청액을 거의 모두 제거했다. 남은 고체 잔사를 여과, 소량의 초순수로 수회 세척, 및 실온에서 건조했다. 결과로 나온 고체는 7.4중량% 알렌드로네이트를 함유하고 있다.
실시예 2: 알렌드로네이트에 의해 변형된 α- TCP 의 조제
상기 실시예 1 외에도, 비스포스포네이트는 또한 고체상인 하나 이상의 타 성분(CaCO, DCPA, α-TCP 등등)과 화학결합 할 수 있다. 예를 들면, α-TCP의 경우 100mg의 α-TCP를 1.25ml의 0.02몰.리터-1의 소듐 알렌드로네이트 수용액이 혼합된 8.75ml의 초순수에 가하여 인산칼슘 지지체 현탁액을 준비했다. 이 현탁액을 실온으로 유지한 튜브에 담고 16rpm의 로터리 교반기로 2일간 교반했다. 다음, 현탁액을 원심분리하고 상청액을 거의 모두 제거했다. 남은 고체 잔사를 여과, 소량의 초순수로 수회 세척, 및 실온에서 건조했다. 결과로 나온 고체는 4.7중량% 알렌드 로네이트를 함유하고 있다.
실시예 3: 알렌드로네이트에 의해 변형된 DCPD 의 조제
상기 실시예 1 외에도, 비스포스포네이트는 또한 고체상인 하나 이상의 타 성분과 화학결합 할 수 있다. 예를 들면, DCPD의 경우 100mg의 DCPD를 1ml의 0.02몰.리터-1의 소듐 알렌드로네이트 수용액이 혼합된 9ml의 초순수에 가하여 인산칼슘 지지체 현탁액을 준비했다. 이 현탁액을 실온으로 유지한 튜브에 담고 16rpm의 로터리 교반기로 2일간 교반했다. 다음, 현탁액을 원심분리하고 상청액 거의 모두 제거했다. 남은 고체 잔사를 여과, 소량의 초순수로 수회 세척, 및 실온에서 건조했다. 결과로 나온 고체는 5.3중량% 알렌드로네이트를 함유하고 있다.
실시예 4: 알렌드로네이트에 의해 변형된 CaCO 3 의 조제
상기 실시예 1 외에도, 비스포스포네이트는 또한 고체상인 하나 이상의 타 성분과 화학결합 할 수 있다. 예를 들면, CaCO3의 경우 100mg의 CaCO3를 1.5ml의 0.02몰.리터-1의 소듐 알렌드로네이트 수용액이 혼합된 8.5ml의 초순수에 가하여 인산칼슘 지지체 현탁액을 준비했다. 이 현탁액을 실온으로 유지한 튜브에 담고 16rpm의 로터리 교반기로 2일간 교반했다. 다음, 현탁액을 원심분리하고 상청액을 거의 모두 제거했다. 남은 고체 잔사를 여과, 소량의 초순수로 수회 세척, 및 실온에서 건조했다. 결과로 나온 고체는 5.0중량% 알렌드로네이트를 함유하고 있다.
실시예 5: 알렌드로네이트를 방출하는 주사형 CPC 의 조제
시멘트의 고체상은 알파-터셔리 인산칼슘 α-TCP, CaHPO4, CaCO3 및 기타의 침전형 히드록시아파타이트 CDA로 구성되어 있다.
고체상의 조성은 모든 시료에서 동일하며 다음과 같다:
* 62.4중량% (249.6mg) α-TCP
* 26.8중량% (107.2mg) DCPA (CaHPO4)
* 8.8중량% (35.2mg) CaCO3
* 2중량% (8mg) CDA
α-TCP는 CaHPO4 및 CaCO3의 적정 혼합물을 준비하고, 이를 1300℃에서 적어도 6시간 가열한 후 대기 중에서 실온으로 냉각시켜 조제하였다.
다음의 세가지 중 한 방법을 사용하여 알렌드로네이트를 시멘트 시료에 결합시킨다:
* 알렌드로네이트를 시멘트 액상에 용해한다 (120μL에 최고 1.2mg, 표 IV 참조);
* 알렌드로네이트를 고체상에 첨가한다 (400mg당 0.1 내지 10mg, 표 IV 참조);
* 알렌드로네이트를 (i) 고체상의 CDA를 일부 대체하여 실시예 1와 마찬가지로 조제한 CDA (표 II 참조), 또는 (ii) 고체상의 α-TCP를 일부 대체하여 실시예 2와 마찬가지로 조제한 α-TCP (표 III 참조)에 화학적으로 결합시킨다.
7가지의 알렌드로네이트의 농도를 이용했다:
* 0.100중량% (0.40mg)
* 0.060중량% (0.25mg)
* 0.025중량% (0.10mg)
* 0.25중량% (1mg)
* 0.3중량% (1.2mg)
* 2.5중량% (10mg)
* 3.9중량% (15.7mg)
3가지의 액상을 선택하여 상이한 시멘트 제형물을 조제했다: 즉, 물에 용해한 2.5중량% Na2HPO4; 물에 용해한 2.5중량% NaH2PO4, 혹은 85mM 시트르산 수용액을 액상으로 이용했다.
시멘트의 액체/분말비(L/P)는 Na2HPO4 및 NaH2PO4를 이용하여 조제한 시료에서 각각 0.30ml/g이었고 반면 시트르산을 이용하여 조제한 시료의 경우 0.25ml/g이었다.
분말을 10분간 미분쇄한다.
다음, 액상을 점적 첨가하고 2개의 상을 약수저 혹은 막자를 이용하여 혼합한다.
혼합물을 주형에 넣어 경화시킨다.
실시예 6: 실시예 5의 시료에 대한 경화시간 분석
경화시간은 ASTM C266-89에 따라 길모어 니들로 측정했다.
표 II, 표 III 및 표 IV는 측정 결과를 요약한 것이다.
CDA에 화학결합된 알렌드로네이트에 관한 초기 및 최종 경화시간
액상 m (알렌드로네이트) [mg] pH ti [분] tf [분] ti [분] tf [분] T [℃]
Na2HPO4 (2.5중량%) L/S = 0.3 대조군 8.5 30 75 20
0.1 8.5 30 80 30 70 20
0.25 8.5 40 90 30∼35 80 20
0.5 8.5 40 85 35 75 20
NaH2PO4 (2.5중량%) L/S = 0.3 대조군 5 20 60 21
0.1 4.5 20 60 20 60 21
0.25 4.5 20 60 20 60 21
0.5 4.5 20 80 20 60 21
α-TCP에 화학결합된 알렌드로네이트에 관한 초기 및 최종 경화시간
액상 NaH2PO4 (2.5중량%) L/S=0.3 m (알렌드로네이트)[mg] pH ti [분] tf [분] T[℃]
대조군 5 20 60 21
0.5 4.24중량% 변형 α-TCP [4.7중량% 알렌드로네이트 함유]을 순수α-TCPa에 혼합하여 얻음 5 30 70 21
0.5 변형 α-TCPb [0.2중량% 알렌드로네이트 함유]만 이용하여 얻음 5 35 70 21
1 8.48중량% 변형 α-TCP [4.7중량% 알렌드로네이트 함유]을 순수α-TCPc에 혼합하여 얻음 5 35 70 21
10 변형 α-TCPd [4중량% 알렌드로네이트 함유]만 이용하여 얻음 5 35 85 21
참조 a: 1주일 배양 후, α-TCP의 완벽 전환이 관측되었고 그 결과로 나온 시멘트는 우수한 기계적 성질을 나타냈다.
참조 b: 1주일 배양 후, 시멘트의 자체 경화가 매우 적고 X-선 회절 관측시 α-TCP의 전환율이 아주 낮은 것으로 확인되었다.
참조 c: 1주일 배양 후, α-TCP의 완벽 전환이 관측되었고 그 결과로 나온 시멘트는 우수한 기계적 성질을 나타냈다. 단, 상기 참조 a의 경우보다 약간 말랑말랑하였다.
참조 d: 1주일 배양 후, 시멘트의 자체 경화가 매우 적고 X-선 회절 관측시 α-TCP의 전환율이 아주 낮은 것으로 확인되었다. 상기 참조 b 및 d의 결과로부터, α-TCP 성분 전체가 비스포스포네이트에 의해 변형될 경우 시멘트의 자체 경화 특성이 크게 억제된다는 것을 추론할 수 있다.
액상에 용해되거나 고체상에 첨가된 알렌드로네이트에 관한 초기 및 최종 경화시간
T = 22℃ 액상에 용해된 알렌드로네이트 고체상에 첨가된 알렌드로네이트
액상 m (알렌드로네이트)[mg] pH ti[분] tf[분] pH ti[분] tf[분]
Na2HPO4 (2.5중량%) L/S=0.3 대조군 8.5 25-30 75 8.5 25-30 75
0.4 6.5-7.0 45 80 8.5 35 95
0.25 6.5-7.0 45 80 8.5 40 90
0.1 6.5-7.0 40 90 8.5 30 95
**NaH2PO4 (2.5중량%) L/S=0.3 대조군 5 25 65-70 5 25 65-70
10a 5 45 95
1.2b 4.5 65 > 100
0.4 4.5 35 75 5 30 80
0.25 4.5 45 90 5 30 80-95
0.1 4.5 35 60 5 35 80
시트르산c (85mM) L/S=0.25 대조군 2 12 53 2 12 53
0.4 2 35 65 2 13 60
0.25 2 20 55 2 15 60
0.1 2 25 55 2 15 60
참조 a: 이 경우, α-TCP 전환량이 적으며 1주일 배양 후에는 기계적 성질이 좋지 않고 츄잉성(잘 씹히지 않는 성질)이 있는 페이스트 형태의 물질이 얻어진다.
참조 b: 이 경우, α-TCP 전환량이 적으며 1주일 배양 후에는 기계적 성질이 매우 저급한 부드러운 페이스트 형태의 물질이 얻어진다.
참조 c: 배양 조건에서 조제물의 팽윤 현상이 관측되며, 1주일 배양 후에는, 기계적 성질이 좋지 않은 무르고 말랑말랑한 물질이 관찰되었다. 단, X-선 회절 관측시 α-TCP의 완벽 전환이 확인되었다.
실시예 7: RMN 분석 ( 실시예 5의 시료에 관한)
7일간 배양 후 얻은 시멘트 시료를 고체상 매직 앵글 주사(MAS) 분광법을 이용하여 조사했다. 실험은 브루커 어드밴스 300 분광계로 행하였으며 이 분광계는 7.0T(1H 및 31P 라모르 주파수 범위가 각각 300 및 121.5MHz)에서 조작하며 4mm 2중 공진 및 3중 공진 MAS 탐침자를 이용한다.
접촉시간 1ms의 경사형 교차편광 처리로 31P-{1H} 교차편광(CP) MAS 실험을 실시했다. 1H 장동(nutation) 주파수 70kHz의 SPINAL64 시퀀스를 이용하여 1H 탈커플링을 달성하였다. 재순환 지연은 2초로 설정하였다. 변형된 α-TCP 시료의 31P 위치에서 종축 이완 시간 T1을 측정하여 이 값이 10 내지 300s 범위인 것을 확인했다 (vo(31P) = 121.5MHz). 600s 지연 후 단일 스캔을 기록하여 31P 단일 펄스 스펙트럼을 얻었다.
실시예 8: 알렌드로네이트를 방출하는 제2 주사형 CPC 의 조제
시멘트의 고체상은 알파-터셔리 인산칼슘α-TCD, DCPD, MCPH, HPMC 및 기타의 침전된 히드록시아파타이트 CDA로 구성된다. 고체상 조성은 모든 시료에서 동일하며 다음과 같다:
* 78중량% (7.8g) α-TCP
* 5중량% (0.5g) DCPD (CaHPO4.2H2O)
* 5중량 (0.5g) MCPH (Ca(H2PO4)2.H20)
* 10중량% (1g) CDA
* 2중량% (0.2g) HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로오스)
α-TCP는 CaHPO4 및 CaCO3의 적정 혼합물을 준비하여, 이를 1300℃에서 적어도 6시간 가열한 후 대기 중에서 실온으로 냉각시켜 조제하였다.
다음의 세가지 중 한 방법을 사용하여 알렌드로네이트를 시멘트 시료에 결합시킨다:
* 알렌드로네이트를 시멘트 액상에 용해한다 (5mL에 최고 40mg, 표 V 참조);
* 알렌드로네이트를 고체상에 첨가한다 (10g당 13.3 내지 40mg, 표 V 참조);
* 알렌드로네이트를 (i) 고체상의 CDA를 일부 대체하여 실시예 1와 마찬가지로 조제한 CDA (표 VI 참조), (ii) 고체상의 α-TCP를 일부 대체하여 실시예 2와 마찬가지로 조제한 α-TCP (표 VII 참조), 또는 (iii) 고체상의 DCPD를 일부 대체하여 실시예 3과 마찬가지로 조제한 DCPD에 화학결합시킨다.
3가지의 알렌드로네이트의 농도를 이용했다:
* 0.133중량% (13.3mg)
* 0.266중량% (26.6mg)
* 0.4중량% (40.0mg)
각종 시멘트 제형물을 조제하기 위해 선택한 액상은 물에 용해한 5중량% Na2HPO4 수용액이었다. 시멘트의 액체/분말비(L/P)는 0.50ml/g이었다.
분말을 30분간 미분쇄한다.
다음, 액상을 점적 첨가하고 2개의 상을 약수저 혹은 막자를 이용하여 혼합한다.
혼합물을 주형에 넣어 경화시킨다.
실시예 9: 실시예 8에 관한 경화시간 분석
비커스 마이크로인덴테이션 (최대 압착강도), 분말 X-선 회절 및 31P 고체상 NMR (α-TCP에서 CDA로의 전환율), 조직 분석 (초기 경화시간 평가) 등을 이용하여 시멘트의 성질을 조사했다. 후자 방법은 시멘트 도우를 압출하는데 필요한 압축력 (초기 경화시간 = 25 뉴턴 초과의 힘을 달성하는데 걸리는 시간) 대 시간을 측정하는 것을 포함한다:
상기의 결과를 표 V, Ⅵ, VII 및 VIII에 요약하여 나타낸다.
액상에 용해하거나 고체상에 첨가한 알렌드로레이트를 함유한 시멘트의 경화시간 및 기계적 성질
m (알렌드로네이트) [mg] 액상에 용해된 알렌드로네이트
최대 압축강도 [MPa] 초기 경화시간 [분] α-TCP에서 CDA로의 전환율
0 (대조군) 11±1 15 높음
13.3 18±3 65 높음
26.6 19±1 > 100 높음
40b 20±3 >> 250 높음
고체상에 첨가된 알렌드로네이트
0 (대조군) 11±1 15 높음
13.3 11±1 45 높음
26.6 측정 불가a > 100 높음
40b 측정 불가a >> 100 매우 높음
참조 a: 이 경우, 2일간 배양 후, 무르고 말랑말랑한 소재를 수득하며 따라서 재현가능한 데이타는 얻을 수 없다.
참조 b: 알렌드로네이트의 존재 여부는 도 1에 도시한 것과 매우 흡사하게, 약 18ppm에서 광범위한 신호로 표시되는 31P-1H VACP NMR 스펙트럼에서 검출되며, 이는 α-TCP 성분의 전환 결과물인 CDA의 표면에 비스포스포네이트가 화학적으로 흡수된다는 것을 암시한다.
CDA와 화학결합된 알렌드로네이트를 함유한 시멘트의 경화시간 및 기계적 성질
m (알렌드로네이트) [mg] CDA에 결합된 알렌드로네이트
최대 압축강도 [MPa] 초기 경화시간 [분] α-TCP에서 CDA로의 전환율
0 (대조군) 11±1 15 높음
13.3 16±2 40 높음
26.6 19±2 90 - 100 높음
40b 18±2 >> 90 높음
참조 a: 알렌드로네이트의 존재 여부는 도 1에 도시한 것과 매우 흡사하게, 약 18ppm에서 광범위한 신호로 표시되는 31P-1H VACP NMR 스펙트럼에서 검출되며, 이는 α-TCP 성분의 변환 결과물인 CDA의 표면에 비스포스포네이트가 화학적으로 흡수된다는 것을 암시한다.
α-TCP에 화학결합된 알렌드로네이트를 함유한 시멘트의 경화시간 및 기계적 성질
m (알렌드로네이트) [mg] α-TCP에 결합된 알렌드로네이트
최대 압축강도 [MPa] 초기 경화시간 [분] α-TCP에서 CDA로의 전환율
0 (대조군) 11±1 15 높음
13.3 13±1 40 높음
26.6 12±1 > 120 높음
40 12±1 >> 120 높음
13.3 (순수 α-TCP에 6중량%의 변형 α-TCP [2.85중량% 알렌드로네이트 함유]을 혼합하여 수득) 14±1 17 높음
26.6 (순수 α-TCP에 12중량%의 변형 α-TCP [2.85중량% 알렌드로네이트 함유]을 혼합하여 수득) 14±1 30 높음
40 (순수 α-TCP에 18중량%의 변형 α-TCP [2.85중량% 알렌드로네이트 함유]을 혼합하여 수득) 15±1 75 높음
DCPD에 화학결합된 알렌드로네이트를 함유한 시멘트의 경화시간 및 기계적 성질
m (알렌드로네이트) [mg] DCPD에 결합된 알렌드로네이트
최대 압축강도 [MPa] 초기 경화시간 [분] α-TCP에서 CDA로의 전환율
0 (대조군) 11±1 15 높음
13.3 22±3 60 높음
26.6 20±1 >> 90 높음
40 20±2 >> 90 높음
상기의 표 V 내지 VIII에 상응하는 각 경우에 있어서 (고체상 대비 0.133중량% 알렌드로네이트), 2시간 배양후 얻은 시멘트 블럭을 37℃에서 5시간 동안 0.9중량% NaCl 수용액에 침지했다. 이 블럭을 건조 및 SEM (주사전자 현미경법) 관찰 전에 절단했다. 어떤 경우나 균일하게 분산된 거대기공 (20 내지 100㎛)이 관찰되며 따라서 HPMC 성분이 분해되는 결과를 가져온다.
실시예 10: 실시예 8에 관련한 암양의 체내 분석
10년 연령의 암양 6마리를 이 실험에 이용했다. 실험 동물에게 세차례 정상식을 공급했다. 실험 동물을 적의 선택하여 알렌드로네이트 함유 혹은 무함유 CPC를 이식했다. 실시예 8에 따라, CDA에 화학 결합된 4mg의 알렌드로네이트를 이용하여 알렌드로네이트 함유 CPC를 3g-투약량 형태로 조제했다 (실시예 1 참조). 알렌드로네이트 함유 혹은 무함유 CPC를 각 암양에게 3x3g-약량 (3곳의 척추부위에 분산 투여)으로 공급했다. 이식 3개월 후 동물을 희생시켰다. 이식된 각 척추부위를 다음에 따라 분석했다:
1. 주사전자 현미경법 (후방 전자산란 방식으로 관측)
2. 마이크로-CT 스캔 (조직형태 측정)
자발적으로 유래된 거대기공, 골 직접 접촉, 및 표면 골구성 등을 CPC 및 알렌드로네이트 함유 CPC의 SEM 영상 (도 4 및 5 참조)에서 관찰하였다. 특히 알렌드로네이트 함유 CPC 이식물의 경우 탁월한 이식 재흡수 및 용적형 골구성을 나타내었다 (도 5).
CPC 및 알렌드로네이트 함유 CPC 이식물 주변의 소주골 구조의 조직형태를 비교 분석한 결과, 골 구조 (N=18, p < 0.05)는 알렌드로네이트 함유 CPC 이식물로 보강할 수 있음이 입증되었다 (하기 표 참조)
골의 체적 (%) 소주골 공간 (㎛) 소주골 수 (㎛-1)
CPC 17.7±1.5 494.9±5.8 0.95±0.07
CPC + 알렌드로네이트 28.4±2.7 420.7±8.0 1.53±0.22

Claims (21)

  1. 겜-비스포스폰산 화합물 방출용 주사형 탄산칼슘 골시멘트의 제조방법으로서, 비스포스폰산 혹은 그의 염이나 비스포스폰산 혹은 그의 염에 의해 변형된 칼슘 고형 전구체를 시멘트 고체상 혹은 시멘트 액상에 부가하고, 상기 고형 전구체는 오르토인산 칼슘 및 CaCO3 이나 CaSO4 같은 비인산계 칼슘염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 비스포스폰산 혹은 그의 염의 양은 고체상의 중량에 대해 최고 2.5중량%인 것인 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 비스포스폰산 혹은 그의 염은 시멘트 액상에 용해되고 그의 양은 고체상의 중량에 대해 최고 0.3중량%인 것인 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 비스포스폰산 혹은 그의 염은 시멘트 고체상에 첨가되고 그의 양은 고체상의 중량에 대해 최고 3.5중량%인 것인 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    비스포스폰산 혹은 그의 염에 의해 변형된 칼슘 고형 전구체는 시멘트 고체상에 첨가되고 그의 양은 고체상의 중량에 대해 최고 0.15중량%인 것인 제조방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비스포스폰산 혹은 그의 염은 에티드로네이트, 클로드로네이트, 파미드로네이트, 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트, 이반드로네이트, 졸레드로네이트, 인카드로네이트, 올파드로네이트 및 네리드로네이트로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 비스포스폰산 혹은 그의 염은 알렌드로네이트인 것인 제조방법.
  8. 제1항, 2항, 5항, 6항 및 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼슘 고형 전구체는 칼슘 결핍 아파타이트(CDA), α-TCP, DCPD 및 CaCO3 로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체상은 HA, α-TCP, β-TCP, ACP, MCPH, DCPA, CDA, CaCO3 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 인산염 화합물 및/또는 칼슘을 포함하는 것인 제조방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고체상은 또한 하나 이상의 합성 고분자나 생체고분자를 포함하는 것인 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액상은 Na2HPO4 수용액, NaH2PO4 수용액 또는 시트르산 수용액으로 구성 되는 것인 제조방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액상은 NaH2PO4 수용액으로 구성되는 것인 제조방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액상의 pH값은 5 내지 10, 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 5 내지 7인 것인 제조방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    액상/고체상(L/S) 비는 0.20 내지 0.9ml/g, 바람직하게는 0.25 내지 0.8ml/g, 더 바람직하게는 0.25 내지 0.45ml/g, 가장 바람직하게는 0.30 내지 0.45ml/g인 것인 제조방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득되는 주사형 아파 타이트계 인산칼슘 시멘트.
  16. 제15항에 있어서,
    압축 강도가 10MPa 이상인 주사형 아파타이트계 인산칼슘 시멘트.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    조영제, 바람직하게는 황산바륨을 더 포함하는 것인 주사형 아파타이트계 인산칼슘 시멘트.
  18. 골 결손이나 골절을 메우기 위한 의약품의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 주사형 아파타이트계 CPC의 용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 골 결손은 골다공성과 관련이 있는 것인 용도.
  20. 치아 결손을 메우기 위한 의약품의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는, 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 주사형 아파타이트계 CPC의 용도
  21. 비스포스폰산이나 그의 염을 방출하는 제15항 내지 제17항에 중 어느 한 항에 따른 주사형 인산칼슘 골시멘트를 제조하기 위한 것으로서, 비스포스폰산 혹은 그의 염이나 또는 비스포스폰산 혹은 그의 염에 의해 변형된 칼슘 고형 전구체, 고체상, 및 액상을 포함하고, 상기의 칼슘 고형 전구체는 오르토인산 칼슘 및 CaCO3나 CaSO4 같은 비인산계 칼슘염 중에서 선택되는 것인 키트.
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