JP2005531510A - 修飾リン酸カルシウム化合物およびそれを含有する注射用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明はジェム−ビホスホン酸化合物またはその塩の1種により修飾したリン酸カルシウム化合物、その製法、ならびに注射用組成物を製造するためのその使用に関する。前記修飾リン酸カルシウム化合物は、ジェム−ビホスホン酸またはそのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩を前駆体リン酸カルシウム化合物の超純水中の懸濁液に加え、この反応媒体を室温で撹拌し、次いで、遠心分離により形成された化合物を回収することにより得られる。前記化合物は骨の再造形平衡状態の処置に使用する注射用組成物の製造に有用である。
Description
室温での撹拌は、好ましくは、1時間ないし72時間、例えば、48時間維持する。撹拌の様式と前駆体リン酸カルシウム化合物の粒径は、移植し得るジェム−ビホスホン酸化合物の割合に影響する。従って、前駆体リン酸カルシウム化合物について一定の粒径を選択してある場合、前記粒径を変化させないように撹拌を行うことが好ましい。
・水素またはハロゲン、
・アルキル基
・アミノ基が任意にアルキル置換基を有するアミノアルキル基
・アルキルアミノ基
・少なくとも1個のN原子を含んでなる芳香族置換基を有するアルキル基
・芳香族チオエーテル基を有するアルキル基)
に対応するものである。
R2がアルキル基である場合、1〜6個の炭素原子を含むアルキルが好ましい。
R2がアミノアルキル基である場合、基NH2(CH)n−(ただし、nは6未満である)が好ましい。
R2がアルキルアミノアルキル基である場合、好適な基は基R’R”N(CH2)m−(ただし、R’およびR”は互いに独立して、Hまたは5個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;mは6未満である)である。
R2が少なくとも1個のN原子を含んでなる芳香族置換基を有するアルキル基である場合、アルキル基は3個までの炭素原子を含み、1個のピリジルまたはイミダゾリル基を有するものが好ましい。
R2が芳香族チオエーテル基を有するアルキル基である場合、前記アルキルは3個までの炭素原子を含み、かつフェニルチオ基を有するものが好ましい。このとき前記フェニル基はハロゲン置換基を有していてもよい。
・エチドロン酸塩(R1=OH、R2=CH3)
・クロドロン酸塩(R1=Cl、R2=Cl)
・パミドロン酸塩(R1=OH、R2=−CH2CH2NH2)
・アレンドロン酸塩(R1=OH、R2=−(CH2)3NH2)
・リセドロン酸塩(R1=OH、R2=−CH2−3−ピリジン)
・チルドロン酸塩(R1=H、R2=−CH2−S−C6H4−Cl)
・イバンドロン酸塩(R1=OH、R2=−CH2−CH2−N(CH3)ペンチル)
・ゾレドロン酸塩(R1=OH、R2=−CH2−イミダゾール)
・インカドロン酸塩(R1=H、R2=−NH−(シクロヘプチル))
・オルパドロン酸塩(R1=OH、R2=CH2−CH2−N(CH3)2)
・ネリドロン酸塩(R1=OH、R2=−(CH2)5NH2)
Ca(10−a)(Mg,K,Na)b(PO4)6−c(HPO4,CO3)d(OH)2−e(F,Cl,CO3)f[(OA)(OE)P(O)−CR1R2−P(O)(OA)(OE)]g
ただし、式中、AおよびEはH、アルカリ金属、アルカリ土類金属を表すか、または非表示であり;R1およびR2は上記と同様の意味を有する;また、0<a<9;0<b<2;0<c<5;0<d<2;0<e<2;0<f<2;g<0.5である。AまたはEがHを表す場合、それを担持する酸素原子はホスホカルシウム・マトリックスに結合していないか、または単に水素結合により会合しているだけである。AまたはEが“非表示”である場合、それを担持する酸素原子は組成物のもう一つの元素に、例えば、Caに配位する。
以下の化合物および試薬類を用いた:
・超純水:18MΩcmの領域で抵抗性を示す水
・ゾレドロン酸ナトリウム:ノバルティス社(Novartis)が販売するジェム−ビホスホン酸
・チルドロン酸ナトリウム:サノフィ−シンセラボ社(Sanofi−Synthelabo)が販売するジェム−ビホスホン酸
・NaOHルートCDA:リン酸二カルシウム二水和物をNaOH水溶液にて加水分解することにより得られる、カルシウム欠損ヒドロキシアパタイト(粒径40〜80μmの顆粒形状)
・アンモニアルートCDA(リン酸二カルシウム二水和物をアンモニア水溶液にて加水分解することにより得られるカルシウム欠損ヒドロキシアパタイト);粒径40〜80μmの顆粒形状
・β−TCP:粒径40〜80μmの顆粒形状
・BCP(75%β−TCP/25%HA):粒径40〜80μmの顆粒形状
・BCP(25%β−TCP/75%HA):粒径40〜80μmの顆粒形状
修飾リン酸カルシウム化合物の製造
粒径40〜80μmのBCP700mgを超純水3.5mlに導入してリン酸カルシウムの懸濁液を調製し、これにゾレドロン酸塩56mg(0.14mmol)を加えた。この懸濁液を室温に維持したチューブに入れ、回転式スターラーにより15rpmで48時間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離し、ペレットと上清を分離した。
この工程は以下のリン酸カルシウム化合物から出発しても実施した:NaOHルートCDA、アンモニア−ルートCDAおよびβ−TCP。
それぞれのリン酸カルシウム・マトリックスに取り込まれたゾレドロン酸塩の量は、上清に存在するゾレドロン酸塩の量を分析し、その差によって定量した。この分析法は遠心分離後にペレットから分離した上清の溶液について、予め確立した検量線から液体31P−NMRにより実施した。これはエイムス(Ames)が記載した上記の方法に従って、UV−可視分光法によっても実施し得る。
チルドロン酸塩とメチレンビホスホン酸により修飾したリン酸カルシウム化合物の製造
粒径40〜80μmのβ−TCP700mgを超純水3.5mlに導入してリン酸カルシウムの懸濁液を調製し、これにチルドロン酸塩52.5mg(0.14mmol)を加えた。この懸濁液を室温に維持したチューブに入れ、回転式スターラーにより16rpmで48時間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離し、ペレットと上清を分離した。
次いで、固体相を超純水で数回洗浄し、次いで濾取し、室温で乾燥した。
注射用組成物の製造
注射用組成物は、ヒドロキシアパタイトから得た修飾化合物を除き、実施例1および2にて取得したそれぞれの修飾化合物から以下の工程に従い製造した。
このように調製したそれぞれの組成物をガラス瓶に入れ、121℃のオートクレーブで20分間滅菌した。
修飾リン酸カルシウムのインビトロ試験
生まれたてのウサギの長骨から分離した全骨細胞を用い、修飾リン酸カルシウム化合物の組合せ効果を評価した。実施例1にて得た修飾BCPと修飾アンモニア−ルートCDAの性能の性質を測定し、ジェム−ビホスホン酸で処理しなかったそれぞれのリン酸カルシウム前駆体の性質と比較した。
1− マッコウクジラ象牙質の表面に形成される空隙の全数
2− 前記空隙の平均表面積
3− 再吸収された象牙質の表面積
・1重量%のゾレドロン酸塩で修飾したBCPペレットの存在下、モデル骨細胞の残余再吸収活性は検出不可であった。この現象は細胞毒性作用をもつゾレドロン酸塩の相当量の放出に関係していると考えられる。具体的に、もし修飾β−TCPまたはBCPを水中に入れるなら、負荷したゾレドロン酸塩が有意なパーセントで急速に溶液中に戻る。例えば、1mlの水に8時間懸濁した修飾β−TCP60mgは、負荷したゾレドロン酸塩の約25%、すなわち、モル濃度で10−2Mを放出する。
実施例1の方法に従ってゾレドロン酸塩を添加することにより修飾した数種のCDAサンプル(200mg)および数種の未修飾CDAサンプルを培地5ml中37℃で培養した。96時間インキュベーションした後、種々の上清を集め、そのまま、10倍、100倍および1000倍希釈してウサギの破骨細胞モデルに用いた。
・“vehicle”は培地のみを意味する。
・“CDA pure”は培地中の純粋CDAのインキュベーションからの上清を意味する;“CDA1/10”、“CDA1/100”および“CDA1/1000”は上記の溶液を1/10、1/100および1/1000にそれぞれ希釈したことを意味する。
・“zo pure”は培地中ゾレドロン酸塩の10−6M溶液を意味し、“zo 1/10”、“zo 1/100”および“zo 1/1000”は前記溶液を1/10、1/100および1/1000にそれぞれ希釈したことを意味する。
・“CDAzo pure”は培地中ゾレドロン酸塩含有CDAのインキュベーション由来の上清を意味し、“CDAzo 1/10”、“CDAzo 1/100”および“CDAzo 1/1000”は前記溶液を1/10、1/100および1/1000にそれぞれ希釈したことを意味する。
− リン酸カルシウム相(CDAzo)が放出するゾレドロン酸塩は、その阻害活性を破骨細胞上で維持し、顕著な用量作用を示す;
− CDA単独では上清の希釈に関りなく、破骨細胞の再吸収に影響しているとは思われない;
− 溶液中のゾレドロン酸塩(zo)はその生物活性を維持し、用量/作用の関係に従って再吸収を阻害する。
Claims (18)
- 以下の化学的組成:
Ca(10−a)(Mg,K,Na)b(PO4)6−c(HPO4,CO3)d(OH)2−e(F,Cl,CO3)f[(OA)(OE)P(O)−CR1R2−P(O)(OA)(OE)]g
ただし、式中、0<a<9;0<b<2;0<c<5;0<d<2;0<e<2;0<f<2;g<0.5;AおよびEはH、アルカリ金属、アルカリ土類金属を表すか、または非表示;R1はH、OHまたはハロゲンを表し;R2は水素、ハロゲン、アルキル基、アミノ基がアルキル置換基を有していてもよいアミノアルキル基、アルキルアミノ基、少なくとも1個のN原子を含んでなる芳香族置換基を有するアルキル基、および芳香族チオエーテル基を有するアルキル基から選択される要素を表す、
を有することを特徴とするリン酸カルシウム化合物。 - R1および/またはR2がClを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2が1個ないし6個の炭素原子を含む基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2がアミノアルキル基NH2(CH)n−(ただし、nは6未満である)であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2がアルキルアミノアルキル基R’R”N(CH2)m−(ただし、R’およびR”は互いに独立して、Hまたは5個までの炭素原子を含むアルキル基を表し;mは6未満である)であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2がアルキルアミノ基RcNH−(ただし、Rcは3個ないし7個の炭素原子を含むシクロアルキルである)であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2が3個までの炭素原子を含み、かつピリジルまたはイミダゾリル基を有するアルキル基であることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R2が3個までの炭素原子を含み、かつフェニルチオ基を有するアルキル基であり、前記フェニル基がハロゲン置換基を有していてもよいことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- R1がOHであり、R2が−CH2−イミダゾールであり、AおよびCがHを表すことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の修飾されたリン酸カルシウム化合物の製法であって、ジェム−ビホスホン酸またはそのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩を前駆体リン酸カルシウム化合物の超純水中懸濁液に加え、この反応媒体を室温で撹拌し、次いで、遠心分離により形成された化合物をそこから回収することを特徴とする製法。
- 形成された化合物を超純水で洗浄することにより精製し、次いで、濾過し、室温で風乾することを特徴とする請求項10記載の製法。
- 前駆体リン酸カルシウム化合物が、4×10−59mol/lを超える水に対する溶解度を有するオルトリン酸カルシウムから選択されることを特徴とする請求項10記載の製法。
- 前記リン酸カルシウム化合物が、BCP、β−TCP、およびカルシウム欠損ヒドロキシアパタイトであるCDAから選択されることを特徴とする請求項12記載の製法。
- 室温での撹拌を1時間ないし72時間維持することを特徴とする請求項10記載の製法。
- ジェム−ビホスホン(gem-biphosphonic)酸化合物として使用される酸または塩が、式(OY)(OX)P(O)−CR1R2−P(O)(OX)(OY)(ただし、XまたはYは互いに独立して、Hまたはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属カチオンを表し;R1はH、OHまたはハロゲンを表し;R2は以下の基:
・水素またはハロゲン、
・アルキル基
・アミノ基がアルキル置換基を有していてもよいアミノアルキル基
・アルキルアミノ基
・少なくとも1個のN原子を含んでなる芳香族置換基を有する、アルキル基
・芳香族チオエーテル基を有するアルキル基)
に対応するものであることを特徴とする請求項10記載の製法。 - 破骨細胞活性の阻害による骨粗しょう症または溶解性腫瘍再発の処置のために注射により使用し得る組成物であって、請求項1記載の修飾されたリン酸カルシウム化合物を、40μmないし500μmサイズの顆粒の輸送を可能とする粘度を有する、生体適合性ゲルまたは溶液に懸濁した懸濁液からなることを特徴とする組成物。
- 前記生体適合性ゲルが生物対象(biological interest)のヒドロゲルであることを特徴とする請求項16記載の組成物。
- 前記ゲルがセルロースにもとづくヒドロゲルであるか、またはヒアルロン酸ナトリウムにもとづくヒドロゲルであることを特徴とする請求項17記載の組成物。
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