CN1319017A - 植入物的装入稳定剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂[式中,X、Y、m、n、…、A、B、R1、R2、R3和R4与说明书记载的定义相同]。本发明涉及的通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物具有抑制间质性组织增殖或抑制骨融解因子产生的作用,特别是可以通过抑制装入植入物伴随的间质性组织增殖、抑制植入物周围骨融解因子产生抑制骨融解,因此可有效防止植入物的松动、脱落,使人工关节等植入物或牙科口腔领域中植入物的装入时间延长。
Description
技术领域
本发明涉及以甲烷二膦酸(methanebisphosphonic acid)衍生物或其水合物作为有效成分的植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。
背景技术
与骨有关的急性或慢性炎症中发生的骨溶解或骨破坏不仅与破骨细胞的骨吸收有很大关系，而且与间质性组织的增殖或产生的骨溶解因子有很大关系，但尚未发现根本性的治疗药物。而且，在整形外科领域、牙科领域中装入以人工关节为首的植入物时成问题的是装入后发生松动，最终脱落。结果，患者必须再次进行手术重新装入植入物，其间生活质量下降，经济负担加重。植入物松动、脱落的原因可以认为是植入物周围存在的骨等组织发生破坏。特别是骨组织中骨吸收显著增大，发生骨溶解。
现在，为了抑制如上所述装入植入物时的骨吸收，考虑利用用作人骨质疏松治疗药的雌激素〔J.Clin.Invest.,89(1),74-78(1992)〕或二膦酸。实际上，对于二膦酸化合物中以阿仑特罗(Alendronate)〔(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1,1-二膦酸〕为首的二膦酸酯骨吸收抑制剂，公开了治疗、预防人工器官周围骨消失的方法(美国专利5646134号)。另外，有报道指出1-羟基乙烷-1,1-二膦酸可抑制人工关节装入时产生的人工关节磨耗粉引起的骨吸收〔Acta Orthopaedica Scandinavica,67(3),221-228(1996)〕。但是，另一方面也有报道指出1-羟基乙烷-1,1-二膦酸抑制发挥骨形成作用的成骨细胞的表达和活性，暗示不适于装入植入物时使用〔Acta Histochemica,96(2),181-195(1994)〕。而且，还有报道指出阿仑特罗不能防止人工关节的松动〔Acta OrthopaedicaScandinavica,70(1),67-70(1999)〕，其现状是不能期待出现很好的效果。
另外，上述化合物的利用都是基于化合物对于发挥骨吸收、分解作用的破骨细胞具有直接的抑制作用，但是没有提到对于骨组织破坏之前产生的肉芽组织等间质性组织的增殖或间质性组织引起的骨溶解因子的产生有效。作为骨溶解因子已知白介素1或TNFα等细胞因子。例如对于白介素1，在1980年初采用骨的器官培养证明其具有很强的骨溶解作用〔Nature,306,378-380(1983)〕。另外，对于TNFα，有报道指出它在大鼠胎儿骨器官培养系统中发挥骨溶解作用〔Nature,219,516(1996)〕，与白介素1协同作用。有报道指出阿仑特罗〔(4-氨基-1-羟基亚丁基)-1,1-二膦酸〕可以抑制活化巨噬细胞产生白介素-1、白介素-6、TNFα〔Journal of Bone and MineralResearch,11,1719-1725(1995)〕，但也有报道指出不能防止人工关节的松动〔Acta Orthopaedica Scandinavica,70(1),67-70(1999)〕。由此可知抑制细胞因子的产生与单纯地防止植入物的松动无关。另外，有报道指出氯甲双磷酸(二氯甲烷二膦酸)等二膦酸可以抑制变态反应的一种病态-延迟型过敏中抗原周围的肉芽组织的增殖(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,266。1691-169(1993))，但是根本没有提到由于装入植入物形成的非变应性肉芽组织的增殖。因此，尚没有公开利用能够抑制植入物周围在骨吸收之前发生并造成植入物松动、脱落的上述间质性组织增殖、白介素-1或TNFα等骨溶解因子产生的药物作为植入物稳定剂的例子。另一方面，在特公平8-26048号中，公开了具有抗炎效果、抗风湿效果、骨代谢疾病改善效果、白介素-1抑制效果、抗氧化效果的甲烷二膦酸衍生物，但是没有公开关于植入物的装入稳定性的任何内容。
本发明的目的在于提供一种用于防止人工关节、牙科用植入物等的松动、脱落，延长植入物的装入时间的新型植入物装入稳定剂。而且，本发明的目的还在于提供一种间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。
发明公开
本发明人基于上述目的反复进行了悉心的研究，发现通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物可抑制间质性组织的增殖，抑制骨溶解因子的产生，进一步发现可以抑制装入植入物时伴有的间质性组织增殖、植入物周围以白介素-1、TNFα为首的骨溶解因子的产生，使植入物的装入时间延长，从而完成了本发明。
为了实现上述目的，本发明的构成如下。也就是说，本发明提供以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。〔式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子数1～8的直链或支链状烷基、碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)，Y表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n表示0、1、2或3，
表示双键或单键，A表示-(D)b-(CH2)c-(D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2,b为0或1,c表示0、1、2或3)或-(CH=CH)d-CH=(d为0或1,A表示-(CH=CH)d-CH=时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子。〕
另外，本发明还提供植入物的装入稳定化方法、抑制间质性组织增殖的方法以及抑制骨溶解因子产生的方法，其特征在于投给上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物的有效量。
而且，本发明还提供上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物在制备植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂中的用途。
发明的最佳实施方式
本发明是以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂。
〔式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子数1～8的直链或支链状烷基、碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)，Y表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n表示0、1、2或3，
表示双键或单键，A表示-(D)b-(CH2)c-(D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2,b为0或1,c表示0、1、2或3)或-(CH=CH)d-CH=(d为0或1,A表示-(CH=CH)d-CH=时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子。〕
另外，本发明还涉及植入物的装入稳定化方法、抑制间质性组织增殖的方法以及抑制骨溶解因子产生的方法，其特征在于投给上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物的有效量。
而且，本发明还涉及上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物在制备植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂和骨溶解因子产生抑制剂中的用途。
更具体的说，上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物的取代基如下所述。
用作取代基XS中X的碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、2-氨基乙基、2-N-甲基氨基乙基、2-N,N-二甲基氨基乙基、2-羟乙基、2-烷氧基乙基、2-三烷基甲硅烷氧基乙基、2-氨基丙基、2-N-甲基氨基丙基、2-N,N-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、3-N-甲基氨基丙基、3-N,N-二甲基氨基丙基、2-羟基丙基、2-烷氧基丙基、2-三烷基甲硅烷氧基丙基等。另外，其它的X为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。作为苯基、萘基的取代基，碳原子数1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等，碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素为氟、氯、溴或碘。取代基XS的位置为对、间、邻。
取代基Y的碳原子数1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。碳原子数2～8的直链或支链状烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基等。碳原子数3～8的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。碳原子数1～8的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素为氟、氯(对位取代的氯除外)、溴或碘。取代基Y的位置没有特别的限定。
A表示-(D)b-(CH2)c-，
表示单键时，D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2,b为0或1,c表示0、1、2或3(其中，b=0时c=0)。更优选b和c独立地表示0或1。
而且，B为羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，而且D为硫、氧或NR5(R5与上述定义相同)，b=1时，由于c=0的物质在化学上不稳定，因而不优选。但是，这种场合下c=1、2或3的物质稳定，是优选的物质。特别优选的A的具体例子有S、NH、O、CH2、CH2CH2、SCH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2、NHCH2、OCH2等。另外，也包括苯基不通过A(即，b=c=0时)直接与甲烷二膦酸的碳连接的化合物。另外，A为-(CH=CH)d-CH=时意味着
为双键，B不存在，这里d为0或1。
B、R1、R2、R3、R4和R5表示的碳原子数1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。另外，B为三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)时，碳原子数1～8的直链或支链状烷基也同样。
R1、R2、R3和R4表示的药理学允许的阳离子例如金属阳离子、铵NR4(其中R为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)等。特别优选的金属阳离子为碱金属类，例如锂、钠、钾等，以及碱土金属，例如镁、钙等的阳离子。但是，其它金属例如铝、锌、铁等的阳离子也包括在本发明内。胺有氨、伯胺、仲胺、叔胺的铵以及季铵。例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、异丁胺、叔丁胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的铵以及四甲基铵、四乙基铵等。其中优选钠、钾、氨、烷胺的阳离子。
另外，R1～R4中的阳离子可以相同也可以不同，另外阳离子和氢混合的物质例如一阳离子盐、二阳离子盐、三阳离子盐、四阳离子盐均包括在本发明内。优选通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物是R1～R4均由氢构成的物质、R1～R4中3个为氢其余1个为钠的物质、或3个为氢其余1个为铵的物质、或R1～R4中2个为氢其余2个为钠的物质、或2个为氢其余2个为铵的物质。
通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物中，优选的化合物是X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y为碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c为0、1、2或3)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子，可以相同或不同。更优选(4-甲硫基苯基)硫甲烷-1,1-二膦酸。
通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物可以按照特公平8-26048号中公开的方法制备。
通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物具有抑制间质性组织增殖的作用或抑制骨溶解因子产生的作用。特别是具有抑制植入物周围肉芽组织等间质性组织增殖、抑制植入物周围骨溶解因子产生等的作用，具有使植入物装入时间延长的效果。产生被抑制的骨溶解因子例如细胞因子等，其中例如白介素-1、白介素-6、TNFα等。
因此，本发明涉及的化合物作为间质性组织的增殖抑制剂或骨溶解因子产生抑制剂是有用的，特别是对于防止植入物装入后的植入物松动、脱落是有用的。这里植入物表示整形外科领域使用的人工关节、人工骨或来源于生物体的组织、或者牙科口腔领域使用的人工或来源于生物体的牙科口腔用材料等。
使用本发明的化合物作为植入物装入稳定剂、间质性组织增殖抑制剂或骨溶解因子抑制剂时，可以直接使用或与自身公知的可药用载体、赋形剂等混合制成药物组合物后使用。给药可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂等的口服给药，注射剂、软膏剂、栓剂等的非口服给药，或也能够以适当的保持剂作为载体在装入植入物时于植入物周围给药。给药量根据给药对象、给药途径、症状等有所不同，约为0.1mg～5g，优选1mg～2g，将其以1日1次～数次或1次/1日～7日的比例口服或非口服给药。
以下结合实施例更具体地说明本发明。实施例1：抑制大鼠骨溶解模型的肉芽组织形成
使用(4-甲硫基苯基)硫甲烷-1,1-二膦酸二钠盐(以下称为化合物1)作为被测药物进行以下药理试验。从Wistar系雌性大鼠10周龄的大腿骨远位端中央部将Kirchner wire(不锈钢制)固定在骨髓内。然后在渗透压泵中注入含有直径2～3mm的聚乙烯粒子0.1mg的200μl大鼠血清，将该渗透压泵装入大鼠的背部皮下，通过渗透压泵持续地将聚乙烯粒子注入膝关节腔中，制成骨溶解模型。
将化合物1溶解于作为溶剂的灭菌蒸馏水中，按照每1kg体重1ml的比例(1mg/kg)，于制成骨溶解模型的第二天每周3次皮下给药。制成骨溶解模型的4周后，摘取大腿骨。
摘取的大腿骨在除去Kirchner wire后用福尔马林缓冲液固定，然后脱灰。接着将大腿骨包埋在石蜡中，制作前额面的组织切片。对组织切片进行苏木精·伊红(HE)染色，制成病理标本。
为了对肉芽组织的形成进行组织形态计量学检查，将制成的病理标本投影在图象解析装置的图形输入板上，测量Kirchner wire周围形成的肉芽组织的面积。而且，测量Kirchner wire与骨髓连接的面的长度(Kirchner wire周长)，肉芽组织的面积除以Kirchner wire周长，得到肉芽组织形成(增殖率)的指标。
化合物1非给药个体与化合物1给药个体的各典型例的测定结果如表1所示。
表1：大鼠骨溶解模型的组织形态测量学调查结果
-肉芽组织增殖率-(处置后第4周)
| 肉芽组织增殖率(μm2/mm) | |
| 非给药个体 | 1017.02 |
| 化合物1给药个体 | 93.05 |
由表1可知化合物1可以抑制制成骨溶解模型4周后出现的肉芽细胞的形成。实施例2：抑制大鼠骨溶解模型的肉芽组织中白介素-1α(IL-1α)产生
对于与实施例1同样制成的骨溶解模型，在制成模型4周后或8周后采集肉芽组织。与实施例1同样投给化合物1。以每100ng肉芽组织1ml的比例添加等基因(isogene)，用剪刀剪细后匀化。向其中添加0.2ml的氯仿后，回收水相。其次向水相中添加0.5ml的异丙醇，在室温下放置10分钟后离心，向沉渣中添加1ml的75％乙醇，离心，将得到的沉渣通过真空离心干燥后，添加20μl的SDS，得到RNA试样。用RT-PCR法处理该试样，测定IL-1α的产量。
使RT-PCR法处理后的试样进行电泳，用图形解析装置对IL-1α带以及用于补正的相同试样的β-肌动蛋白带进行定量，其结果以IL-1α的表达相对于β-肌动蛋白的表达的比例(IL-1α带/β-肌动蛋白带×100)作为指标。
化合物非给药个体和化合物1给药个体的各典型例的测定结果如表2所示。
表2：大鼠骨溶解模型的肉芽组织中的IL-1α产生
| 处置后第4周(IL-1α/β-肌动蛋白×100) | 处置后第8周(IL-1α/β-肌动蛋白×100) | |
| 非给药个体 | 66.7 | 117.5 |
| 化合物1给药个体 | 33.7 | 16.1 |
由表2可知，化合物1可以抑制制成骨溶解模型4周后、8周后肉芽组织中IL-1α的产生。实施例3：抑制大鼠骨溶解模型的肉芽组织中TNFα产生
对于与实施例1同样制成的骨溶解模型，在制成模型4周后或8周后采集肉芽组织。与实施例1同样投给化合物1。以每100ng肉芽组织1ml的比例添加等基因(isogene)，用剪刀剪细后匀化。向其中添加0.2ml的氯仿后，回收水相。其次向水相中添加0.5ml的异丙醇，在室温下放置10分钟后离心，向沉渣中添加1ml的75％乙醇，离心，将得到的沉渣通过真空离心干燥后，添加20μl的SDS，得到RNA试样。用RT-PCR法处理该试样，测定TNFα的产量。
使RT-PCR法处理后的试样进行电泳，用图形解析装置对TNFα带以及用于补正的相同试样的β-肌动蛋白带进行定量，其结果以TNFα的表达相对于β-肌动蛋白的表达的比例(TNFα带/β-肌动蛋白带×100)作为指标。化合物非给药个体和化合物1给药组个体的各典型例的测定结果如表3所示。
表3：大鼠骨溶解模型的肉芽组织中的IL-1α产生
| 处置后第4周(TNFα/β-肌动蛋白×100) | 处置后第8周(TNFα/β-肌动蛋白×100) | |
| 非给药个体 | 5.0 | 31.2 |
| 化合物1给药个体 | 1.0 | 0.4 |
由表3可知，化合物1可以抑制制成骨溶解模型4周后、8周后肉芽组织中TNFα的产生。实施例4：抑制大鼠骨溶解模型中的骨溶解
对于与实施例1同样制成的骨溶解模型，在制成模型4周后或8周后摘取大腿骨。与实施例1同样投给化合物1。
在Kirchner wire插入摘取的大腿骨的状态下，进行软X射线照相。结果，在制成骨溶解模型的4周后、8周后，非给药组Kirchnerwire周围的骨密度低，出现了骨溶解，而化合物1抑制了这种骨溶解。实施例5：抑制大鼠骨溶解模型中的骨吸收标识物
为了以排泄到尿中的deoxypyridino1ine为指标，对骨吸收的程度进行生物化学地检查，与实施例1同样制作骨溶解模型。
与实施例1同样投给化合物1。制成骨溶解模型4周后和8周后采集24小时蓄积尿，用ELISA法测定尿中的deoxypyridinoline浓度。得到的值除以尿中肌酸酐浓度得到测定结果。
得到的测定结果用平均值±标准误差表示，列于表4中。另外，表中按照Students T检验进行统计学分析的结果(相对于非给药组)用料(危险率P＜0.01)表示。
表4：大鼠骨溶解模型的骨吸收标识物的变化
-尿中deoxypyridinoline-(平均值±标准偏差)
| 处置后第4周(nM/mM肌酸酐) | 处置后第8周(nM/mM肌酸酐) | |
| 非给药个体 | 66.45±4.30(n=7) | 43.26±4.16(n=9) |
| 化合物1给药个体 | 55.53±8.15(n=8) | 28.30±2.43**(n=10) |
**：P＜0.01vs.非给药组
由表4可知，化合物1可以显著抑制制成骨溶解模型8周后的尿中deoxypyridinoline排泄。
工业实用性
本发明涉及的通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物具有抑制间质性组织增殖或抑制骨溶解因子产生的作用。特别是具有抑制装入植入物伴随的间质性组织增殖、抑制植入物周围骨溶解因子产生的作用，因此作为人工关节等植入物或牙科口腔领域中植入物的装入稳定剂是有用的。
Claims (20)
1、以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的植入物装入稳定剂，
式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子数1～8的直链或支链状烷基、碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)，Y表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n表示0、1、2或3，
表示双键或单键，A表示-(D)b-(CH2)c-(D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2,b为0或1,c表示0、1、2或3)或-(CH=CH)d-CH=(d为0或1,A表示-(CH=CH)d-CH=时，B不存在)，B表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子。
2、如权利要求1所述的植入物装入稳定剂，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
3、如权利要求1所述的植入物装入稳定剂，植入物为人工关节、人工骨或来源于生物体的骨。
4、如权利要求1所述的植入物装入稳定剂，植入物为牙科用材料。
5、以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的间质性组织增殖抑制剂。
6、如权利要求5所述的间质性组织增殖抑制剂，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
7、以通式(Ⅰ)所示甲烷二膦酸衍生物或其水合物为有效成分的骨溶解因子产生抑制剂。
8、如权利要求7所述的骨溶解因子产生抑制剂，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
9、植入物的装入稳定化方法，其特征在于投给上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物的有效量。
10、如权利要求9所述的方法，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1 R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
11、抑制间质性组织增殖的方法，其特征在于投给上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物的有效量。
12、如权利要求11所述的方法，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
13、抑制骨溶解因子产生的方法，其特征在于投给上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物的有效量。
14、如权利要求13所述的方法，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
15、上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物在制备植入物装入稳定剂中的用途。
16、如权利要求15所述的用途，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
17、上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物在制备间质性组织增殖抑制剂中的用途。
18、如权利要求17所述的用途，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
19、上述通式(Ⅰ)表示的甲烷二膦酸衍生物或其水合物在制备骨溶解因子产生抑制剂中的用途。
20、如权利要求19所述的用途，通式(Ⅰ)中X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y与权利要求1记载的定义相同，m、n为0或1，
为单键，A为-S-(CH2)c-(c与权利要求1记载的定义相同)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4与权利要求1记载的定义相同。
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