CN1482902A - TNFα生成抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物组合物，其含有氨基甲磺酸(包括盐或酯的形式)作为有效成分。与以往提出的甘氨酸相比，具有优良的TNFα生成抑制效果，因而期待作为肝脏疾病用药物。另外，本发明还提供上述有效成分在药物中的用途，以及TNFα生成抑制方法，特别是利用该方法治疗、改善和/或预防肝脏疾病的方法。

Description

TNFα生成抑制剂
技术领域
本发明涉及新型药物组合物，更详细地说，本发明涉及含有氨基甲磺酸(其中也包括盐、酯等在生物体内可以转变成氨基甲磺酸的衍生物形式的物质)作为有效成分的药物组合物，特别是，涉及TNFα生成抑制剂，可以作为肝脏疾病等的药物使用。而且，本发明还涉及TNFα生成抑制方法，特别是肝脏疾病的治疗、改善和/或预防方法，以及药物组合物，优选TNFα生成抑制剂，或者上述有效成分在肝脏疾病用药物中的用途等。
以往，作为利用TNFα生成抑制作用的药物的成分，提出了甘氨酸的方案，但是，本发明与该甘氨酸的场合相比，能够显著改善其效果。
背景技术
有些患者的肿瘤坏死因子(TNF)水平增加，超过了生理学体内平衡以及介导局部炎症的范围，作为用于使这些患者的该水平降低的药物或营养制剂，迄今为止已提出了甘氨酸、丙氨酸和丝氨酸的方案，其中优选甘氨酸(参照WO96/25861号公报；特表平11-501301号公报)。但是，其效果不充分，需要开发出其效果得到进一步改善的药物。
发明目的
本发明的目的在于开发更优良的TNFα生成抑制剂，作为利用其作用的药物(肝脏疾病药等)使用。
发明公开
本发明人为了解决上述课题，进行了悉心研究，结果发现氨基甲磺酸在抑制TNFα生成的效果方面非常优良，基于这种发现，完成了本发明。
也就是说，本发明提供一种药物组合物，其特征在于，含有氨基甲磺酸作为有效成分。氨基甲磺酸也可以是如下所述的盐、酯等各种衍生物的形式。
用作药物时，利用其优良的TNFα生成抑制作用，因而可以作为TNFα生成抑制剂使用。特别适合作为肝脏疾病药。
用于本发明的上述有效成分是氨基甲磺酸，其中，也包括盐、酯等在生物体内，特别是在人体内可以转变成氨基甲磺酸的衍生物形式的物质。酯体可以用下述通式(1)表示。
           H2N-CH2-SO3R               (1)
上述式中，R表示构成酯的取代基，该取代基在生物体内，特别是在人体内可以转变成氢原子。作为这种取代基，优选表示碳原子数为1～6的烷基。
另一方面，上述盐(磺酸盐)只要是在生物体内，特别是在人体内可以转变成游离体的盐即可，优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐(包括与甲胺、二甲胺、甲基乙基胺、三乙胺等胺形成的盐)等。
而且，本发明的药物组合物中含有上述有效成分是必要条件，但只要不妨碍获得TNFα生成抑制作用这一本发明的效果，作为药物的成分，可以再混和使用或组合使用其他有效成分。另外，在制剂的制备中，可以适当选择使用制剂的制备中必需的添加剂成分。
作为其他方式，本发明还提供TNFα生成抑制方法，其特征在于将氨基甲磺酸给与生物体内，另外，本发明还提供肝脏疾病的治疗、改善和/或预防方法，其特征在于将氨基甲磺酸给与生物体内(以上，所有氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式)。
作为上述给药的形态，可以采用上述本发明的药物组合物的形态。
作为其他方式，本发明还涉及氨基甲磺酸在药物组合物，特别是TNFα生成抑制剂、肝脏疾病用药物等中的用途(氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式)。
关于该药物组合物如上所述。
附图说明
图1表示实施例1中测定TNF-α生成量的结果。
AMS：氨基甲磺酸；Gly：甘氨酸。
图2表示实施例2中得到的血浆中ALT的测定结果。
AMS：氨基甲磺酸；*p＜0.05。
图3表示实施例2中得到的血浆中AST的测定结果。
AMS：氨基甲磺酸；*p＜0.05。
实施方式
下面说明本发明的实施方式。
本发明的药物组合物优选作为利用TNFα生成抑制作用的药物(TNFα生成抑制剂)使用。适合于肝脏疾病，例如酒精性、病毒性、药物性肝炎、肝脏纤维化、肝硬化、暴发型肝炎等，炎症性肠疾病、胰腺炎、关节炎、动脉硬化、败血病、局部缺血性再灌流障碍等的预防、改善和/或治疗。特别是对于肝脏疾病的预防、改善和/或治疗有用。
本发明中使用的有效成分即氨基甲磺酸是已知的化合物，可以容易地进行制备，但由市场购入(东京化成工业(株)等)使用更为简便。
以酯或盐的形式使用氨基甲磺酸的场合，为了形成酯体或盐，可以利用由磺酸制备磺酸酯的公知技术，或者利用添加碱的成盐步骤，可以容易地制备所需的酯或盐。
将有效成分例如作为肝脏疾病用药使用时，对制剂的形态没有特别限定，可以是口服制剂，也可以是非口服制剂(注射剂等)。
有效成分的用量取决于例如患者的症状、药剂形式等，但在氨基甲磺酸(颗粒剂)的场合，例如对于肝脏疾病的患者，每日优选使用1mg～10g，更优选10mg～5g，进一步优选100mg～1g。用作静脉注射剂的场合，用于上述口服用制剂时的上述有效成分的二十分之一～二分之一的用量即是充分的。
可以以至少含有本发明中使用的必需有效成分(上述氨基甲磺酸)的制剂形态给与患者，但如上所述，也可以含有或组合该有效成分以外的药剂成分作为发挥TNFα生成抑制效果的药物组合物使用，这种情况当然也包含在本发明中。
关于制剂的制备，可以含有药理学上许可的各种制剂用物质(作为辅助剂等)。制剂用物质可以根据制剂的剂型适当选择。例如，赋形剂、稀释剂、添加剂、崩解剂、粘合剂、包衣剂、润滑剂、滑顺剂、润滑剂、增味剂、甜味剂、助溶剂、香料、色素、维生素等营养剂、其他适合于制剂中含有的其他添加剂等。而且，如果具体例举制剂用物质，例如碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇以及其他糖类、滑石、牛乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物及植物油、聚乙二醇，以及溶剂，如灭菌水和一元或多元醇(如甘油)。
本发明的药物(药物组合物)可以制备成各种药物制剂的形态，例如口服给药、腹腔内给药、透皮给药、吸入给药等各种给药形态。为了将用于本发明的药物成分制备成这些各种各样的药物制剂形态，可以适当采用公知的或将来开发的方法。
作为这些各种各样的药物制剂形态，可以例举适当的固体或溶液状的制剂形态，如颗粒、粉剂、包衣片剂、片剂、散剂、(微)胶囊、栓剂、糖浆、汁、悬浊剂、乳浊剂、输液剂、注射用溶液、延长活性物质释放的制剂等。
处于上述例举的制剂形态的本发明药物中，当然应至少含有对于发挥目的药效而言有效量的上述成分(氨基甲磺酸)。
如上所述，作为其他方式，本发明还涉及TNFα生成抑制方法，其特征在于将氨基甲磺酸给与生物体内，另外还涉及肝脏疾病的治疗、改善和/或预防方法，其特征在于将氨基甲磺酸给与生物体内(以上所有氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式)，另外，作为其他方式，本发明还涉及氨基甲磺酸在药物组合物，特别是TNFα生成抑制剂、肝脏疾病用药物等中的用途(氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式)。
对于这些发明，基于上述对本发明药物组合物的说明以及后述的实施例等，并根据需要参考以往公知的技术，均能够容易地实施。
实施例
下面，通过实施例和比较例详细说明本发明，但本发明不受这些
实施例的限定。(实施例1)
在戊巴比妥麻醉下，将SD系雄性大鼠(体重200～300g)腹腔打开，由门静脉灌注胶原酶溶液，然后摘除肝脏，采用淘析法分离Kupffer细胞。调节至5×105cells/ml，以100μ/well接种在9 6孔微板上，用E-MEM(Eagle-MEM)+10％FCS(胎牛血清，fetal calf serum)培养48小时后，用于试验。同时添加LPS(脂多糖，lipopolysaccharide)10μg/ml和氨基甲磺酸(AMS)或甘氨酸，使氨基甲磺酸的浓度达到0.1～3mM或使甘氨酸的浓度达到0.3～30mM，采用ELISA(酶联免疫吸附测定，enzyme-linked immunosorbent assay)法测定4小时后的培养上清液中的TNF-α生成量。其结果如图1所示。
由图1的结果可知，氨基甲磺酸与甘氨酸相比，能够非常强地抑制TNF-α的生成，可以期待作为TNF-α生成抑制剂用于各种药物。(实施例2)
氨基甲磺酸(AMS)对肝细胞坏死的作用(试验方法)
采用6周龄的SD系雄性大鼠(150g)，供给CRF-1(Oriental酵母制饲料)和水6天，进行预备饲养，然后断食1夜，用于试验。在断食过程中，为了防止血糖值降低，使之自由饮用10％葡萄糖水溶液。以30％生理盐水溶液向腹腔内给与将pH值调节至6.8的D-半乳糖胺(D-galactosamine；600mg/kg)。给与D-半乳糖胺24小时后，在乙醚麻醉下由锁骨下静脉取血700μl，用富士Dry Chem(富士写真film制血液生物化学自动测定装置)测定血浆中的AST(天冬氨酸转氨酶，aspartate aminotransferase)和ALT(丙氨酸转氨酶，alanineaminotransferase)。在给与D-半乳糖胺1小时前，作为被测药以0.3％羧甲基纤维素(CMC)水溶液口服给与AMS。(给药组)
1组：0.3％CMC；                 n＝8
2组：AMS(1.0g/kg)/0.3％CMC；    n＝8(评价结果)
上述测定结果如图2和图3所示。
由该结果可知，氨基甲磺酸给与组显著抑制给与D-半乳糖胺24小时后血浆中AST和ALT的上升。
发明效果
根据本发明，提供含有氨基甲磺酸(也可以是盐、酯等形式)作为有效成分的TNFα生成抑制剂，可以用于利用TNFα生成抑制作用的药品(肝脏疾病药等)。
另外，还提供上述有效成分在药物中的用途、以及TNFα生成抑制方法，特别是利用该方法治疗、改善和/或预防肝脏疾病的方法。
因此，本发明在工业上，特别是在医疗、药品等领域非常有用。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其特征在于，含有氨基甲磺酸作为有效成分，氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式。
2.如权利要求1所述的药物组合物，该酯用下述通式(1)表示，
         H2N-CH2-SO3R                 (1)
上述式中，R表示碳原子数1～6的烷基。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，为TNFα生成抑制剂。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的药物组合物，为肝脏疾病用药物。
5.如权利要求1所述的药物组合物，该盐选自钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐。
6.如权利要求1～5中任意一项所述的药物组合物，为溶液的形态，或者颗粒、片剂和散剂中的任意一种形态。
7.TNFα生成抑制方法，其特征在于，将氨基甲磺酸给与生物体内，氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式。
8.肝脏疾病的治疗、改善和/或预防方法，其特征在于，将氨基甲磺酸给与生物体内，氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式。
9.如权利要求7或8所述的方法，该给药形态为权利要求1～6中任意一项所述的药物组合物。
10.氨基甲磺酸在药物组合物中的用途，氨基甲磺酸也可以是盐或酯的形式。
11.如权利要求10所述的用途，该药物组合物是TNFα生成抑制剂或肝脏疾病用药物。
12.如权利要求10所述的用途，该药物组合物为权利要求1～6中任意一项所述的药物组合物的形态。
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