CN116270655A - 一种治疗关节炎的可注射药物、制备方法及用法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗关节炎的可注射药物、制备方法及用法,所述可注射药物包含:PP2粉末,DMSO,PEG300、Tween‑80及生理盐水,其中,所述PP2的分子式为:C15H16ClN5。所述PP2粉末和DMSO是通过以下方式存在于所述药物中:将PP2粉末溶解于DMSO中形成16.7mg/mL的PP2储备液,且所述PP2储备液、PEG300、Tween‑80及生理盐水的质量占比为:2:8:1:9。本发明之药物可以改善膝骨关节炎炎症表现及软骨破坏,减少软骨损伤的形成,且不具有毒性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,具体涉及一种治疗关节炎的可注射药物、其制备方法及用法。
背景技术
在全球范围内,骨关节炎是最常见的关节炎类型。骨关节炎管理的主要目标是提高患者的生活质量和延长运动时间。目前对骨关节炎的药物治疗包括口服止痛药和消炎药、外用药物和关节内注射,但都缺乏关于治疗效力的明确临床数据,以及潜在的副作用。这些都是现有疗法的局限性。
以上论述可见,现阶段对骨关节炎的治疗仍以缓解症状、延缓进展为主。为此,探索更有效的治疗骨关节炎的药物非常必要,且具有重大意义。
PP2是一种可逆的和Adenosine triphosphate(ATP)竞争性的Src家族激酶抑制剂。在活生物体内,PP2和吉西他滨联合能产生98%的肿瘤生长抑制率。在细胞方面,低浓度(10μM)下PP2对癌细胞增殖的影响不显著,超过(20μM)浓度时癌细胞生长越来越受到抑制,这一发现与其他人类癌细胞系的报告一致。通常浓度达到(10μM)就能在细胞培养中实现Src家族激酶的完全抑制。Src家族激酶(SFKs)是非受体酪氨酸激酶中最大的酶亚家族。该类包括9个高度同源的成员,即Src、Fyn、Yes、Blk、Yrk、Fgr、Hck、Lck和Lyn。有报道称Src家族激酶中的Fyn在人骨性关节炎软骨、老年小鼠软骨和创伤后骨性关节炎软骨中的表达显著上调,若Fyn缺失则能有效地延缓小鼠创伤后和年龄依赖性oA的发展。研究报道Fyn可能通过激活β-catenin通路促进骨关节炎。PP2通过抑制Src家族成员Lyn、Fyn和Hck等的表达,逆转了单层培养的软骨细胞的形态去分化,并减少应力纤维形成和黏附激酶局灶磷酸化。Src激酶抑制剂PP2在单层培养中促进软骨基因的表达和形态。基于此,认为PP2阻断Src活性的策略可能在软骨组织工程和骨关节炎等疾病中软骨细胞表型的维持方面都有用。
本发明拟用DMSO(二甲基亚砜)溶解PP2,并通过大鼠关节腔注射PP2溶液探索PP2对骨关节炎的影响。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种更有效的治疗骨关节炎的药物,同时,提供其制备方法和用法。
为解决上述问题,本发明所采用的技术方案如下:
一种治疗关节炎的可注射药物,其包含:PP2粉末,DMSO,PEG300、Tween-80及生理盐水,其中,所述PP2的分子式为:C15H16ClN5。
作为优选,所述PP2粉末和DMSO是通过以下方式存在于所述药物中:将PP2粉末溶解于DMSO中形成16.7mg/mL的PP2储备液。
作为优选,所述PP2储备液、PEG300、Tween-80及生理盐水的质量占比为:2:8:1:9。
上述治疗关节炎的可注射药物的制备方法,其包括以下步骤:
取100mg PP2粉末,加入5.988mL的DMSO,溶解成16.7mg/mL的PP2储备液;
将质量占比为10%的PP2储备液、40%的PEG300、5%的Tween-80及45%的生理盐水混合。
上述治疗关节炎的可注射药物的用法:用于关节腔注射。
相比现有技术,本发明的有益效果在于:
本发明通过将PP2粉末溶解于DMSO形成PP2储备液,然后再与PEG300、Tween-80及生理盐水混合制成可注射溶液,该可注射溶液可通过关节腔注射并在生理环境下进行药物持续缓释。由于DMSO溶液对小鼠具有毒性,而由MCE官网的产品使用指南中可以看到,为减少对动物的毒性,DMSO的终浓度不要大于10%。本发明按比例混合PP2储备液、PEG300、Tween-80及生理盐水四种溶液,使DMSO的终浓度不大于10%。
通过关节腔内注射该溶液,从而改善膝骨关节炎炎症表现及软骨破坏,减少软骨损伤的形成,软骨钙化情况得到改善,软骨组织面积相对增大,软骨降解减轻、软骨厚度增加、排列紊乱的软骨细胞减少,软骨破坏降低。
综上,本发明是在安全的前提下,可有效改善膝骨关节炎炎症表现及软骨破坏,减少软骨损伤的形成。
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1为正常组、造模组、治疗组的大鼠在膝骨关节腔注射后的解剖图,其中,正常组和造模组注射生理盐,治疗组注射PP2;
图2为图1解剖后的膝关节2D图像;
图3为图1解剖后的膝关节膝关节3D图像;
图4为图1解剖后的膝关节H&E染色图像;
图5为图1解剖后的膝关节番红固绿染色及OARSI评分结果图;
图6为图1解剖后的膝关节甲苯胺蓝和阿尔辛兰染色结果显示
图7为图1解剖后的膝关节定量qRT-PCR结果图;
图8为图1解剖后的膝关节免疫荧光和Western Blot检测结果图。
具体实施方式
本发明提供一种治疗关节炎的可注射药物,其包含:PP2粉末,DMSO,PEG300、Tween-80及生理盐水。
其中,PP2的分子式为:C15H16ClN5,分子量为301.77,分子结构式如下所示:
实施例一:
本实施例提供一种治疗关节炎的可注射药物的制备方法:
取100mg PP2粉末,加入5.988mL的DMSO溶解成16.7mg/mL的PP2储备液;
依序添加每种溶剂,(10%PP2储备液、40%PEG300、5%Tween-80、45%生理盐水)。以要制备1mL工作液为例,取100μL质量浓度为16.7mg/mL的澄清PP2储备液加到400μLPEG300中,混合均匀;向上述体系中加入50μL Tween-80,混合均匀;然后继续加入450μL生理盐水定容至1mL。
药物使用时,按照5mg/kg的剂量给大鼠关节腔注射药物。
实施例二:
本实施例提供了实施例二所述的治疗关节炎的可注射药物的用法:用于关节腔注射。
膝骨关节炎大鼠的关节腔注射:
大鼠按顺序进行3个小组分组,分别为:正常组、造模组、治疗组。造模组及治疗组以DMM法进行膝关节炎症模型造模,DMM术后四周开始注射实施例二之药物。大鼠膝关节注射在常规消毒下进行,避免感染及注射位置错误发生,正常组和造模组注射生理盐,治疗组注射实施例二之药物。
3.1取材及标本保存
大鼠DMM手术进行关节炎诱导,术后4周,关节腔注射实施例二之药物,每周两次,持续6周。给药6周后取关节软骨标本,注意保留膝关节软骨等正常结构,用于病理形态学观察。
3.2大鼠膝关节大体形态观察
图1显示出各组大鼠取材后切开关节囊予以暴露膝关节。实验结果显示:正常组小鼠右膝关节形态完整正常、软骨表面光滑均匀,软骨表面完整,边缘整齐,无骨赘形成,造模组小鼠膝关节表面肿胀、粗糙,不均匀,软骨面破坏,软骨破损处可见软骨下骨,软骨边缘粗糙,可见骨赘形成,治疗组小鼠膝关节软骨表面稍肿胀、略粗糙,软骨面轻微破坏,边缘略粗糙,软骨破坏较少,无明显骨赘形成,注射实施例二之药物可有效改善膝骨关节炎炎症表现及软骨破坏。
3.3实施例二之药物对改善骨关节炎大鼠横型的进展作用
如图2的膝关节2D图像显示:正常组小鼠膝关节胫骨软骨下骨结构正常,软骨下骨板表面圆滑无明显增厚、粗糙、硬化改变,软骨下骨板线条形状平整,骨板周围无骨赘形成及骨质破坏等表现,软骨下骨松质骨小梁排列紧密,骨小梁体积粗匀,无明显骨松质缺失情况;而造模组出现了胫骨软骨下骨结构改变,软骨下骨板表面损毁、粗糙,损毁周围骨质硬化、增厚,骨板周围可见骨赘形成及骨破坏情况,软骨下骨松质见骨小梁排列疏松,骨小梁体积细长,部分骨小梁缺失,而治疗组均较造模组改善。
如图3的膝关节3D图像显示:造模各组小鼠胫骨平台内侧见骨皮质破坏、粗糙、缺失,膝关节间隙变窄,骨皮质周围可见骨赘形成,以盐水组较为退变明显,并可观察到盐水组小鼠右膝关节下肢力线失稳、下肢外翻畸形变现,治疗组组对比上述描述呈现改善表现,且未观察到下肢畸形等形态学表现。
3.4实施例二之药物对骨关节炎大鼠软骨病理损伤的保护作用
用H&E、番红固绿染色(SO染色)、甲苯胺蓝和阿尔辛兰染色检测软骨表面的组织学变化。
如图4的膝关节H&E染色显示:与正常组相比,模型组大鼠膝关节软骨损伤程度呈现加重现象,软骨细胞数量大量减少,软骨表面损伤严重。而相比于模型组,治疗组的膝关节软骨损伤减弱,软骨细胞数量增多,细胞排列趋于有序。表明治疗组可以减少软骨损伤的形成。
如图5的番红固绿染色及OARSI评分结果显示,与正常组相比,模型组的关节面损伤评分升高,而治疗组与模型组评分显著降低。红色的部分表示为软骨组织,蓝绿色标表示为骨组织;与正常组比,模型组大鼠的膝关节软骨出现较严重钙化,红色的软骨组织区域面积明显减少,与模型组比,治疗组软骨钙化情况得到改善,软骨组织面积相对增大。表明用PP2治疗可以减缓软骨钙化情况,促进软骨修复。
如图6的甲苯胺蓝和阿尔辛兰染色结果显示,与正常组相比,模型组的关节面软骨降解严重,软骨厚度减少,软骨细胞排列紊乱,而治疗组与模型组相比,软骨降解减轻、软骨厚度增加、排列紊乱的软骨细胞减少,软骨破坏降低。表明PP2治疗可以延缓大鼠膝关节软骨的OA软骨变性。
3.5实施例二之药物能够降低关节软骨中MMP13、ADAMTS5,提高COL2A1和Aggrecan的mRAN水平
如图7的定量qRT-PCR结果显示,与正常组相比,模型组的MMP13和ADAMTS5 mRAN显著升高,COL2A1和AggrecanmRAN显著降低;而治疗组与模型组相比能缓解这种情况。
3.6免疫荧光和Western Blot检测软骨组织中MMP3、MMP9、MMP13、ADAMTS5、Aggrecan、COL2A1、COX2蛋白的表达
如图8的免疫荧光和Western Blot检测结果显示,与正常组相比,模型组中的蛋白水解酶如,MMP3、MMP9、MMP13和ADAMTS5水平显著升高以及COX2水平的升高,同时导致蛋白多糖(Aggrecan)和COL2A1的丢失。而治疗组与模型组相比逆转了这些变化。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式,不能以此来限定本发明保护的范围,本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。
Claims (5)
1.一种治疗关节炎的可注射药物,其特征在于,其包含:PP2粉末,DMSO,PEG300、Tween-80及生理盐水,其中,所述PP2的分子式为:C15H16ClN5。
2.根据权利要求1所述的可注射药物,其特征在于,所述PP2粉末和DMSO是通过以下方式存在于所述药物中:将PP2粉末溶解于DMSO中形成16.7mg/mL的PP2储备液。
3.根据权利要求2所述的可注射药物,其特征在于,所述PP2储备液、PEG300、Tween-80及生理盐水的质量占比为:2:8:1:9。
4.一种治疗关节炎的可注射药物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
取100mgPP2粉末,加入5.988mL的DMSO,溶解成16.7mg/mL的PP2储备液;
将质量占比为10%的PP2储备液、40%的PEG300、5%的Tween-80及45%的生理盐水混合。
5.一种治疗关节炎的可注射药物的用法:用于关节腔注射。
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