CN114984180B - Xjb-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了XJB‑5‑131在制备治疗骨关节炎药物中的应用。本发明公开的XJB‑5‑131在治疗骨关节炎和保护软骨方面的显著效果。通过平衡氧化还原稳态减少软骨细胞铁死亡，清除氧化应激对软骨的伤害，保护软骨细胞外基质，延缓软骨退变。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种药物应用，尤其涉及XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用。
背景技术
骨关节炎(osteoarthritis,OA)是最常见的关节退行性疾病，是一种以关节软骨变性、破坏以及骨质增生为特征的慢性关节病，好发于膝、髋、踝、手和脊柱等部位。OA患者主要表现为受累关节疼痛和肿胀，严重者可进展为关节畸形、活动受限，甚至残疾。OA给患者家庭和社会带来了巨大的经济负担。由于OA 发病机制的复杂性，目前对OA的保守治疗方法旨在于缓解症状，减轻患者痛苦，严重的中晚期OA患者最终只能选择关节置换手术。
目前针对骨关节炎保守治疗的药物种类较为单一，主要包括非甾体类抗炎药物(NSAIDs)、软骨润滑剂、糖皮质激素和解热镇痛剂等。但是这些药物主要是缓解疼痛症状，而无法逆转骨关节炎的疾病进程。此外，这些药物易带来肝肾毒性、胃肠道反应等多种不可避免的副作用。近年来，免疫抑制剂也逐渐成为治疗骨关节炎的研究热点，但免疫抑制剂实际为重组活性蛋白，制备方法复杂，获得率低，后期储存条件要求高。因此，积极探索新型的药物治疗骨关节炎具有重要的现实意义。
发明内容
本发明提供一种靶向线粒体的抗氧化剂XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，以克服现有技术的缺陷。
为实现上述目的，本发明提供XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述骨关节炎为软骨组织损伤导致的骨关节炎。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：所述XJB-5-131在制备抑制软骨细胞铁死亡和促进抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)表达的骨关节炎药物中的应用。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：所述XJB-5-131在制备抑制降解软骨细胞外基质的基质金属蛋白酶3(MMP3)、基质金属蛋白酶13(MMP13)表达的骨关节炎药物中的应用。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：所述XJB-5-131在制备促进软骨细胞外基质II型胶原蛋白 (Col II)表达的骨关节炎药物中的应用。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：所述药物为XJB-5-131与溶剂溶于注射用水中组成的注射液制剂。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述溶剂为二甲基亚砜。
进一步，本发明提供的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，还可以具有这样的特征：其中，所述注射用水为生理盐水。
本发明的有益效果在于：本发明提供一种靶向线粒体的抗氧化剂XJB-5-131 在制备治疗骨关节炎药物中的应用，XJB5-131在治疗骨关节炎和保护软骨方面的显著效果。通过平衡氧化还原稳态减少软骨细胞铁死亡，清除氧化应激对软骨的伤害，保护软骨细胞外基质，延缓软骨退变。
本发明使用的XJB-5-131已经在亨廷顿氏疾病动物模型、创伤性脑损伤的神经退行性动物模型、急性肾脏损伤等多种动物模型中使用，生物安全性高。同时， XJB-5-131的合成方法成熟，早已实现集约化生产，储存运输条件要求不高，大大降低XJB-5-131作为药物的成本。
本发明中XJB-5-131具有抗氧化的作用，通过清除自由基、活性氧、脂质过氧化，降低亚铁离子蓄积，提高抗氧化酶GPX4的表达来减少软骨细胞铁死亡。同时，XJB-5-131能抑制基质金属蛋白酶MMP3和MMP13的表达，促进软骨细胞Col II的表达，有效抑制软骨退变。
本发明提供了XJB-5-131作为治疗骨关节炎药物的给药剂量和频次，采用注射制剂进行关节腔注射，提高XJB-5-131在关节内软骨组织的利用率，发挥其最大疗效。
附图说明
图1是XJB-5-131缓解小鼠内侧半月板失稳(DMM)模型小鼠的骨关节炎结果图；其中1A是在小鼠DMM骨关节炎模型中，关节腔局部分别注射XJB-5-131 和生理盐水，8周后将小鼠膝关节行MicroCT检查的结果图；1B是在小鼠DMM 骨关节炎模型中，关节腔局部分别注射XJB-5-131和生理盐水，8周后将小鼠膝关节行番红固绿染色的结果图；
图2是不同浓度XJB-5-131对软骨细胞活性的影响的关系图；其中2A是不同浓度梯度的XJB-5-131加入软骨细胞中后细胞活力变化图；2B是在软骨细胞中加入叔丁基过氧化氢后再加入不同浓度梯度的XJB-5-131测得的细胞活力变化图；
图3是XJB-5-131对氧化应激相关软骨细胞自由氧(ROS)、脂质过氧化和亚铁离子浓度流式细胞检测图；其中3A是软骨细胞内自由氧(ROS)检测图；3B是软骨细胞内亚铁离子浓度检测图；3C是软骨细胞内脂质过氧化水平检测图；
图4是XJB-5-131对相关基因表影响的关系图；其中4A是XJB-5-131对软骨细胞外基质II型胶原蛋白(Col2a1)和蛋白多糖(Aggrecan)的基因表达影响的关系图；4B是XJB-5-131对软骨分解代谢相关基因(MMP3和MMP13)表达影响的关系图；4C是XJB-5-131对氧化应激相关基因前列腺素过氧化物合酶2 (PTGS2)表达影响的关系图；4D是XJB-5-131对抗铁死亡的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)基因表达影响的关系图；
图5是XJB-5-131对基质金属蛋白酶MMP3和MMP13蛋白表达影响的关系图；
图6是XJB-5-131对软骨细胞外基质二型胶原(Col II)蛋白和抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白表达影响的关系图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
本实施例提供XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用。骨关节炎为软骨组织损伤导致的骨关节炎。
具体的，该治疗骨关节的药物为XJB-5-131与溶剂溶于注射用水中组成的注射液制，即XJB-5-131注射剂。
XJB-5-131注射剂的制备方法为：称取5mg XJB-5-131，XJB-5-131分子量为959.64g/mol，将其溶于521.25μl二甲基亚砜(DMSO)，得到10mM的 XJB-5-131溶液，从其中取50μl溶于24.95ml生理盐水，搅拌混匀，得到2μM 的XJB-5-131注射剂，在无菌条件下分装到安培瓶中。
药效实验如下：
1、XJB-5-131缓解小鼠内侧半月板失稳(DMM)模型小鼠的骨关节炎：
小鼠内侧半月板失稳(DMM)诱导的OA模型建立：选取10周龄的C57BL/6 雄性小鼠用于实验，异氟烷吸入麻醉后常规备皮消毒右侧膝关节，取髌骨内侧切口显露膝关节，切开关节囊，暴露关节腔，将髌骨向外侧脱位，屈曲膝关节，直视下使用#23号手术刀片剪挑断内侧半月板与胫骨平台中间嵴的连接处，造成内侧半月板失稳。术中不损伤软骨面，彻底止血，再将髌骨复位，依次缝合关节囊和皮肤切口。假手术组不挑断内侧半月板，其余操作与造模组一致。术后不做任何固定措施，每日肌注青霉素，连续3天。3天后观察小鼠膝关节是否发生感染，未感染小鼠继续进行下一步实验。
将小鼠分为四组，分别是：组1-假手术小鼠注射生理盐水，组2-假手术小鼠注射XJB-5-131注射剂，组3-DMM造模小鼠注射生理盐水，组4-DMM造模小鼠注射XJB-5-131注射剂。具体如表1所示。
表1
XJB-5-131注射剂的具体给药方式：将小鼠关节腔内注射XJB-5-131注射剂，药物的给药剂量为2μM，每次给药体积为8μL，给药频次为每两日一次。生理盐水每次注射量与XJB-5-131注射剂等量，即8μL。
小鼠关节腔注射方法为：异氟烷气体麻醉小鼠，右膝备皮，75％乙醇消毒后，左手紧握住小鼠右下肢，屈曲60°，右手执针以髌骨下方髌腱内缘为进针点，稍向内下进针，穿过关节囊后既感到有落空感，此时注入XJB-5-131注射剂/生理盐水，然后抽出针头即可。
连续给药8周后将小鼠膝关节行MicroCT检查，结果如图1A所示。检测结果显示关节腔局部注射XJB-5-131组显著缓解膝关节骨赘形成，降低软骨下骨硬化骨厚度，可以看出关节腔注射XJB-5-131注射剂可以显著缓解小鼠膝关节关节炎。
连续给药8周后安乐死实验动物，获取膝关节标本，切片行组织学染色，免疫组织化学染色评估软骨退变情况，检查铁死亡相关指标的表达水平。具体的， 8周后将小鼠膝关节行番红固绿染色，结果如图1B所示，结果显示关节腔局部注射XJB-5-131组显著改善膝关节软骨面磨损，从而缓解小鼠膝关节骨关节炎。
本实验明确了XJB-5-131可以缓解DMM模型小鼠的骨关节炎，保护软骨。
2、CCK8法检测XJB-5-131的细胞毒性：
提取小鼠原代软骨细胞，培养至P1带后将其加入96孔培养板中，培养至细胞密度80％时，分别加入0.1μM，0.2μM，0.5μM，1μM，2μM和5μM的 XJB-5-131于培养基中，24小时后CCK8试剂盒检测细胞活性。同样方法将软骨细胞铺于96孔板中，设置50μM过氧化氢组，以及50μM过氧化氢加入不同浓度XJB-5-131组(0.1μM，0.2μM，0.5μM，1μM，2μM和5μM)，培养24小时后使用CCK8试剂盒检测细胞活性。
实验结果如图2所示。图2A结果显示在使用不同浓度的XJB-5-131诱导软骨细胞后，细胞活力均无明显下降，说明XJB-5-131对细胞无明显毒害作用。图 2B结果显示在使用50μM叔丁基过氧化氢(TBHP)处理的软骨细胞中，XJB-5-131 可以显著抑制TBHP对细胞活力的损伤作用。这些结果表明XJB-5-131注射剂不仅对细胞无毒害作用，还可以有效抵抗TBHP诱导的细胞氧化应激损伤。
3、XJB-5-131对氧化应激相关自由氧(ROS)、脂质过氧化和细胞内亚铁离子浓度的作用检测：
将小鼠原代软骨细胞置于六孔板中，分别使用自由氧探针DCFH-DA、脂质过氧化探针C11-BODIPY和亚铁离子探针Ferrorange孵育软骨细胞1小时。细胞按以下分组处理：(1)单纯培养基(对照组)；(2)2μM XJB-5-131组；(3)50μM 过氧化氢组；(4)50μM过氧化氢加2μMXJB-5-131组。4小时后移除细胞培养液，将细胞胰酶消化后收集于EP管中，过滤后使用流式细胞检测仪检测。实验结果请如图3(3A、3B和3C)所示，结果显示XJB-5-131可以有效抑制TBHP 导致的自由氧增多，减轻脂质过氧化，很好地抗氧化应激，减少细胞中亚铁离子蓄积，从而抑制软骨细胞铁死亡。
4、XJB-5-131缓解由TBHP导致的软骨细胞外基质破坏，抑制铁死亡相关基因表达：
将XJB-5-131按2μM的浓度溶于培养基中，加入50μM H2O2预处理2h的细胞中，待7小时后，分别提取每组细胞RNA，用试剂盒将RNA逆转录成cDNA，同时用RIPA裂解液提取每组细胞蛋白。荧光定量PCR检测软骨分解代谢相关基因(MMP3和MMP13)、软骨细胞外基质基因(Col II和Aggrecan)、氧化应激相关基因(PTGS 2)、抗铁死亡基因(GPX4)的表达水平。通过Western Blot检测蛋白样品中上述软骨分解代谢蛋白以及细胞外基质蛋白的表达量。结果如图 4-6所示。
如图4A所示，荧光定量PCR检测显示，XJB-5-131明显促进软骨细胞外基质II型胶原蛋白(Col2a1)和蛋白多糖(Aggrecan)的基因表达，说明XJB-5-131 可以明显促进软骨细胞外基质成分的合成。如图4B所示，荧光定量PCR检测结果表明XJB-5-131显著抑制软骨分解代谢相关基因(MMP3和MMP13)的表达，说明XJB-5-131可以有效抑制软骨细胞外基质的降解。如图4C所示，荧光定量PCR检测表明XJB-5-131显著抑制氧化应激相关基因前列腺素过氧化物合酶2 (PTGS2)的表达，说明XJB-5-131可以抑制氧化应激。如图4D所示，荧光定量PCR结果显示XJB-5-131显著促进抗铁死亡的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4) 基因的表达，说明XJB-5-131可以明显抑制软骨细胞铁死亡。
如图5所示，Western Blot实验结果表明XJB-5-131明显抑制MMP3和 MMP13的蛋白表达水平，表明XJB-5-131可以明显抑制软骨退变相关蛋白表达，即明显抑制软骨细胞外基质的降解。
如图6所示，XJB-5-131明显促进Col II和GPX4的表达水平，表明XJB-5-131 促进氧化应激环境下这两种蛋白表达的恢复，从而抑制氧化应激和铁死亡，保持软骨结构的完整，同时表明XJB-5-131能促进细胞外基质合成，增强软骨细胞抗氧化能力。
Claims (7)
1.XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：所述骨关节炎为软骨组织损伤导致的骨关节炎。
2.根据权利要求1所述的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：
所述XJB-5-131在制备抑制软骨细胞铁死亡和促进抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶4表达的骨关节炎药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：
所述XJB-5-131在制备抑制降解软骨细胞外基质的基质金属蛋白酶3、基质金属蛋白酶13表达的骨关节炎药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：
所述XJB-5-131在制备促进软骨细胞外基质II型胶原蛋白表达的骨关节炎药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：
所述药物为XJB-5-131与溶剂溶于注射用水中组成的注射液制剂。
6.根据权利要求5所述的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：
其中，所述溶剂为二甲基亚砜。
7.根据权利要求5所述的XJB-5-131在制备治疗骨关节炎药物中的应用，其特征在于：
其中，所述注射用水为生理盐水。
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