JPH09512268A - 整形外科的人工器官移植後の骨吸収を阻害するためのビスホスホネートの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ビスホスホネート骨吸収阻害剤、例えばアレンドロナートを、整形外科的インプラント装置を装着している患者に投与することによる、人工器官周囲の骨消失を治療・予防する療法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】整形外科的人工器官移植後の骨吸収を阻害するためのビスホスホネートの使用 発明の分野 本発明は概して、整形外科的インプラント装置を装着している患者の人工器官 周囲の骨消失を阻害するためのアレンドロナートの使用に関する。発明の背景 整形外科的インプラント装置又は関節人工器官、例えば、人工股関節を有する 患者に係わる重大な問題は、該人工器官の多くが挿入後５年あたりから機能不全 になり始めることである。機能不全率は経時的に幾何級数的に増大し、その結果 、老化した（１０〜１５年）人工股関節を有している多くの患者が、インプラン ト部位に痛みを感じ、場合によっては初期の手順を繰り返す必要が生じる。これ は、当初、古いタイプの股関節人工器官に用いられているセメント物質の破砕に よるものと考えられていたが、この問題は、セメントの使用に依存しないより新 しいタイプの装置にも依然として認められている。これらの患者の特徴は、痛み 及び関節のゆるみが始まったときに、患者のインプラント に直に接している骨に、骨交替、特に骨吸収が著しく増大することである。この 骨交替は、テクネチウム標識ビスホスホネートである骨スキャン剤がしばしばこ れらの領域に極めて高濃度で認められるという事実から実証し得、これは、ビス ホスホネートが人工器官周囲の骨を主たる標的としていると言ってよいことを示 している。 米国では年間約５百万人が骨折を起こし、２６５，０００人が人工器官インプ ラントを装着するので、当業界においては局所的制御／延長放出剤形の骨成長促 進剤が要望されている。術後５年以内に、該人口のうち約２０〜３０％に機能不 全が生じ、手術及び装置移植が再度必要となる。 正常な骨は、一定の鉱物平衡を維持するという正味作用を有する、恒常的な吸 収及び新骨形成を行う生組織である。この二重過程は一般に「骨交替」と称され ている。成長中の正常な骨においては、鉱物の沈着がその吸収より過剰であるの に対し、特定の病的な状態、例えば、悪性若しくは原発性副甲状腺機能亢進症又 は骨粗鬆症においては、骨吸収が骨沈着を凌駕する。他の病的な状態では、望ま しくない量及び領域で新骨が沈着し、例えば、異所の骨化、骨硬化症、及び異常 に多い骨吸収とそれに続く異常なカルシウ ム沈着の組合わせであるパジェット病になる。整形外科的インプラントの場合、 骨吸収は人工器官周囲の骨領域で加速度的に発生し、骨全体が消失することにも なりかねない。 現在人手し得る骨粗鬆症治療薬、例えばエストロゲン剤の多くは、骨粗鬆症患 者の骨吸収を減少させる作用を有する。“Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｂ ｕｌｌｅｔｉｎ”４６（１），９４−１１２ページ（１９９０）の論評記事を参 照されたい。 ビスホスホネートは、当業界においては骨吸収阻害剤としても知られている。 アレンドロナート（化学名：４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１ −ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物）は公知の骨吸収阻害剤であり、米国特 許第４，９２２，００７号及び同第５，０１９，６５１号（Ｍｅｒｃｋ）に記載 されている。 クロドロナート〔化学名：（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ニナトリウム 塩〕（Ｐｒｏｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ）は、ベルギー国特許第６７２， ２０５号（１９６６）に記載されており、その製造法は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ３２，４１１１（１９６７）に記載されている。 チルドロナート〔化学名：［（４−クロロフェニル）チオメチレン］ビスホス ホン酸〕（Ｓａｎｏｆｉ）は、１９８９年１０月２４日に発行された米国特許第 ４，８７６，２４８号に記載されている。 ＹａｍａｎｏｕｃｈｉによるＹＭ１７５〔化学名：［（シクロヘプチルアミノ ）メチレン］ビスホスホン酸ニナトリウム塩〕は、１９９０年１１月１３日に発 行された米国特許第４，９７０，３３５号に記載されている。 Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−ＭａｎｎｈｅｉｍによるＢＭ２１．０９９５〔化学名 ：１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデンビスホスホネ ート〕は、１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号 に記載されている。 リゼドロナート〔化学名：［１−ヒドロキシ−２−（３ーピリジニル）エチリ デン］ビスホスホン酸三水素ナトリウム〕をエストロゲンと組み合わせて用いた Ｐｒｏｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ（Ｎｏｒｗｉｃｈ Ｅａｔｏｎ Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）による研究は、卵巣摘出したラットの骨消失に対し て正の作用を示した（１９９２年秋のＭｉｎｎｅｓｏｔａにおけるＡＳＢＭＲ会 議におい てアブストラクツ７３１及び７３２として刊行された）。 Ｊ．Ｃｈｏｗらによる論文、“Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．”，１９９２年 １月，８９（１），７４−７８ページは、卵巣摘出したラットに対するエストロ ゲンの作用を記載しており、該ラットでは、骨吸収がパミドロナート〔化学名： ３−アミノ−１−ヒドロキシプロピリデンビスホスホン酸二ナトリウム塩〕によ り抑制された。Ｊ．Ｃｈｏｗらは、エストロゲンが骨吸収を阻害すると共に、骨 形成を促進するとの結論を下した。 Ｐｒｏｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇａｍｌｅの別の化合物であるピリドロナート〔化 学名：［２−（２−ピリジニル）エチリデン］−ビスホスホン酸一ナトリウム塩 〕は、米国特許第４，７６１，４０６号に、骨吸収阻害活性を有すると記載され ている。 Ｆ．Ｋａｓｐａｒｅｔによる論文、“Ｍｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅ”９９，２０ １６（１９６８）は、エチドロナート〔化学名：（１−ヒドロキシエチリデン） −ビスホスホン酸二ナトリウム塩〕（Ｐｒｏｃｔｏｒ ａｎｄ Ｇａｍｂｌｅ） の合成法を記載している。 しかし、上記に引用した文献は、整形外科的インプラン ト装置の人工器官周囲の骨領域における骨吸収を特異的に阻害すべき状況下のビ スホスホネートの使用については示唆も記載もしていない。 当業界で待望されているのは、インプラント装置の人工器官周囲領域、即ち、 装置インプラントに接触及び近接する骨領域における骨吸収を最適に治療し、装 置のゆるみを遅らせて、該状況に係わる痛みを軽減する療法である。発明の要旨 本出願人は、例えば、股関節又は膝関節人工器官の機能不全の予防及び治療を 要する患者にビスホスホネートを用い得ることを見いだした。比較的低用量のビ スホスホネート例えばアレンドロナートを長期投与すると、人工器官周囲の骨吸 収過程が阻害され、それによってその骨構造全体の統合性を維持することができ る。 該治療は、関節の人工器官又は内部固定装置の症候性機能不全を有する患者に も実施し得る。ビスホスホネート例えばアレンドロナートは、一旦発生してしま った人工器官のゆるみを元に戻し得るだけでなく、この合併症を伴う関節置換術 の骨痛をもいくらか軽減する。 本発明により、人工器官インプラント装置を装着してい る被験者の人工器官周囲の骨消失を治療及び／又は子防する（そのリスクを低減 させる）方法が提供され、該方法は、該被験者に、医薬上有効量のビスホスホネ ートを投与することを含む。該方法に適用し得るビスホスホネートには：アレン ドロナート、クロドロナート、チルドロナート、ＹＭ１７５、ＢＭ２１．０９９ ５、エチドロナート、リセドロナート、ピリドロナート、パミドロナート又はそ の組合わせが含まれる。図面の簡単な説明 図は、骨がその空白領域で再生されるラットの骨髄剥離モデルに関して、骨吸 収に対する種々の濃度のアレンドロナートの作用を示している。発明の詳細な説明及び好ましい実施態様 上記のビスホスホネートは本発明の方法に有用である。好ましいのは、レジド ロナート、クロドロナート、チルドロナート及びアレンドロナートであり、アレ ンドロナートが特に好ましい。 本明細書に開示されている方法は、人工器官、即ち、医用インプラント装置を 装着しているヒト被験者の治療に用い得る。 該方法は、骨形成上有効量のビスホスホネートを投与して、医用インプラント 装置の人工器官周囲の骨領域における骨吸収を阻害することを含む。 本明細書に用いられている「人工器官周囲の骨領域」という用語は、医用イン プラント装置と接触するか、又は該装置に近接する骨領域を意味する。 本明細書に用いられている「骨吸収の阻害」という用語は、破骨細胞の形成又 は活性を直接間接に変性させて、骨消失の防止、特に骨塩相及び／又は有機基質 相から現存する骨が消失するのを阻害することを指す。従って、本明細書に用い られている「骨吸収阻害剤」という用語は、破骨細胞の形成又は活性を直接間接 に変性させて骨消失を予防する薬剤を指す。 本明細書に用いられている「骨形成上有効」という用語は、成熟骨の交替を減 少させる量を意味する。本明細書に用いられている骨形成上有効量は、「医薬上 有効」でもある。 本明細書に用いられている「被験者」という用語は、治療を要する、即ち、人 工器官周囲の骨修復を要する哺乳動物のような生存有脊椎動物を指す。人工器官 周囲の骨消失 は、骨粗鬆症（全ての病因の）、変形性関節症、パジェット病、骨軟化症、多発 性骨髄腫及び他の形態の癌におけるような全身性骨疾患の場合に発生し得る。 本明細書に用いられている「治療」又は「治療する」という用語は、（１）被 験者に、人工器官周囲の骨に予防的に作用するに十分な量のビスホスホネートを 投与して、弱体化及び／又は不健康な症状の発症を予防し、及び／又は、（２） 被験者に、人工器官周囲の骨領域における病的状態及び／若しくは病的状態の症 候を軽減若しくは排除するに十分な量のビスホスホネートを投与することを意味 する。 本発明の方法は、弱体化した骨構造及び／又は骨痛をもたらす骨の人工器官周 囲領域における欠陥及び障害の治療に有用である。 １つの使用法に従い、人工器官周囲の骨領域に、経口的及び／又は非経口的に 、例えば、皮下若しくは静脈注射により、ビスホスホネートを全身的に投与し得 る。また、ビスホスホネートを適当な担体から徐放形態で投与することもできる 。 別の使用法に従い、骨の成長又は修復を要する特定の人工器官周囲領域に対し て局所的にビスホスホネートを投与 し得る。従って、ビスホスホネートは、例えば、注射又は徐放性担体中での外科 移植により、治療すべき部位に直接移植し得る。適当な担体には、ヒドロゲル、 調節又は制御 及びコラーゲン基質が含まれる。好ましい担体は、アテロペプチドコラーゲン含 有粒状リン酸カルシウム鉱物成分、例えば、同種又は異種移植片原線維状アテロ ペプチドコラーゲン（例えば、Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐ ａｌｏ Ａｌｔｏ，Ｃａｌｉｆ．から入手し得るＺｙ ヒドロキシアパタイト三カルシウム（Ｚｉｍｍｅｒ，Ｉｎｃ．Ｗａｒｓａｗ，Ｉ ｎ．から入手し得るＨＡ−ＴＣＰ）との組合わせである。コラーゲン／鉱物混合 物インプラント中にアレンドロナートを含むインプラント組成物を投与するのが 好ましい。 制御溶出ビヒクル中で投与されるビスホスホネートは、インプラントの固定状 態の改良、例えば、関節の再建又は整形外科的インプラントの金属製人工器官で の新骨成長の改良に有用である。 あるいは、整形外科的インプラントをビスホスホネート でコーティングして、インプラント手術時の骨に対するインプラント装置の接着 を増強し得る。 一般にインプラント装置は以下のようにビスホスホネートでコーティングし得 る。２ｍｇ／ｍｌの血清アルブミンを含むリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）中、０．０ １μｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの範囲の濃度でビスホスホネートを溶解する。 インプラントの多孔性端部を該溶液に浸し、風乾（若しくは凍結乾燥）するか、 又はそのまま骨性部位に移植する。所望なら、ヒアルロネートを０．１〜１００ ｍｇ／ｍｌの最終濃度で添加するか、又は他の医薬上許容し得る賦形剤を添加し て、コーティング溶液の粘度を増大させる。あるいは、ビスホスホネートを含む 溶液をコラーゲン ｌａｇｅｎ Ｉｍｐｌａｎｔ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ Ｃｏｒｐ.，Ｐａｌｏ Ａｌ ｔｏ，Ｃａｌｉｆ．）と２〜１００ｍｇ／ｍｌの最終濃度に混合してペースト又 はゲルを形成し、次いでこれを用いてインプラント装置の多孔性端部をコーティ ングする。インプラント及びその周囲での新骨の形成を最大限にしながらインプ ラント部位及びその周囲の軟組織の内方成長を最小限にするために、コーティン グしたインプ ラント装置をそのまま人工器官周囲の骨性部位に挿入するか、又は、風乾し、Ｐ ＢＳで水和してから移植する。投与用のビスホスホネート骨吸収阻害剤を含む本 発明の医薬組成物は一般に、骨成長を促進する骨原性的に有効な量のビスホスホ ネートに加えて、医薬上許容し得る賦形剤を含む。適当な賦形剤には、非経口投 与用として承認されている大抵の担体、例えば、水、塩水、リンガー液、ハンク ス溶液、及び、グルコース、ラクトース、デキストロース、エタノール、グリセ ロール、アルブミンなどの溶液が含まれる。これらの組成物は、任意に、安定剤 、酸化防止剤、抗菌剤、保存剤、緩衝剤、界面活性剤、及び他の補助的添加剤を 含み得る。ビスホスホネート骨吸収阻害剤は適当な担体から制御溶出形態で投与 してもよい。 好ましいビヒクルは、リン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）又は等張クエン酸緩衝液を含 む。非経口投与用に適当なビヒクルは、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，“Ｒｅｍｉｎｇ ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ“（Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，最新版の賦形剤ビヒクル及び配合に関する項 − その開示は 本明細書に参考として組込むものとする）に詳細に記載されている。一般にその ような組成 物は当業者には公知であり、全身治療を施すために全身的に投与される。 必要なビスホスホネートの厳密な用量は、被験者の年齢、体格、性別及び症状 、治療すべき障害の種類及び重篤度などに応じて異なる。従って、厳密な有効量 は前もって特定することは不可能であり、医療者により決定される。しかし、適 切な量は、以下に記載の動物モデルを用いた慣用的な実験により決定し得る。一 般に、ビスホスホネートの有効用量は、体重１ｋｇ当たり１日に約１．５〜３， ０００μｇ、好ましくは約１０〜約２００μｇである。特に好ましい用量は、１ 人当たり１日に１０ｍｇである。 局所的投与に有効な用量は、適用部位当たり約０．００１μｇ〜１ｍｇであろ う。 ビスホスホネートを含む本発明の医薬組成物は、経口投与若しくは全身的に使 用するために、カプセル剤若しくは錠剤又は溶液形態で用いるように製造し得る 。該組成物は、糖類（サッカロース、グルコース、ラクトース）、スターチ及び その誘導体、セルロース及びその誘導体、ガム類、脂肪酸及びその塩、ポリアル コール、タルク、芳香族エステルのような不活性担体と共に製造するのが有利で ある。 アレンドロナート（４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１、１−ジホスホン 酸一ナトリウム塩三水和物）を含む数種の典型的な医薬組成物を以下に示す： アレンドロナート錠剤（白色）、２００ｍｇ 滲出性(OPERCOLATED)カプセル剤 骨消失を阻止し及び／又は消失した骨を補充するビスホスホネート剤を、卵巣 摘出したラットで評価し得る。この動物モデルは、当業界では十分に確立されて おり〔例えば、Ｗｒｏｎｓｋｉら，（１９８５）“Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．”３７：３２４−３２８；Ｋｉｍｍｅｌら，（１９９０）“Ｃａ１ｃ ｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．”４６：１０１−１１０；及びＤｕｒｂｒｉｄｇ ｅら，（１９ ９０）“Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ．” ４７：３８３−３８７；こ れらの参考文献は本明細書にその全文を組込むものとする〕、卵巣摘出したラッ トの骨消失と骨交替との係わりが記載されている。本発明に適用し得るビスホス ホネート剤はこのアッセイにおいて活性である。 実施例 アレンドロナート治療の間に形成された骨の骨形成と吸収性に対するアレンドロ ナートの作用 急速な骨形成の間のアレンドロナートの作用を研究するために、Ｌ．Ｊ．Ｓｕ ｖａらにより、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．第８巻，３７９−３８８ペ ージ（１９９３）に記載された、ラットの変異骨髄剥離モデルを用いた。該ラッ トでは、長骨から骨髄を抽出（剥離）すると、急速な骨形成が生じ、６〜７日以 内に骨髄腔の２５％が海綿質骨（Ｃｎ）で充填される。次いでその後の１５日以 内にこの骨は完全に吸収（置換）される。剥離後に、ラットを６日間、１日当た り１、２、８又は４０μｇ／ｋｇのアレンドロナートで経口治療したが、７日目 の骨量には違いがなく（図参照）、これは、アレンドロナートが骨形成に対して 何ら検出可能な作用を有していないことを示している。該 図において、Ｃｎ−ＢＶ／ＴＶ％は、総組織量で割った海綿質の骨量を表す。Ｓ ＥＭは、平均値の標準誤差を表す。ＡＬＮはアレンドロナートであり、Ｆｉｓｈ ｅｒ ＰＬＳＤは標準的な統計的最小二乗法である。治療を停止してから４、１ ４、２４及び５４日後に、種々の用量で骨髄腔中に残留する骨量を調べた。１μ ｇ／ｋｇ用量のアレンドロナートの場合、骨は１４日目に完全に吸収され、対照 との違いはなかった。２μｇ／ｋｇ／日でも、治療を停止してから２４日後に骨 は完全に吸収された。８及び４０μ／ｋｇ／日でも、より緩慢にではあるが骨は 吸収され、５４日目には、それぞれ約３３％及び５５％の保持率が得られた（図 参照）。これらの知見は、ヒト用量よりはるかに高いレベルでは、このモデルに おいて骨形成に対する干渉が全く見られず、これらの用量で形成された骨は、例 えそれが低用量の場合より緩慢に発生するとは言え、完全に吸収され得ることを 示している。 このデータは、患者の人工器官周囲の骨領域にビスホスホネート、例えばアレ ンドロナートを投与して、医用インプラント装置部位での骨吸収及び弱体化を阻 害する方法と一致する。骨吸収を完全に阻害しなくともその速度を遅延 させるだけでも、人工器官周囲の骨の局所的骨平衡が改良されることが予測され 、それによって、骨全体と人工器官構造とのより高度な統合性が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．整形外科的インプラント装置を装着している被験者の人工器官周囲の骨吸収 を治療及び／又は阻害する方法であって、該被験者に医薬上有効量のビスホスホ ネート骨吸収阻害剤を投与することを含む前記方法。 ２．被験者がヒトである、請求項１に記載の方法。 ３．治療が予防的である、請求項１に記載の方法。 ４．前記骨吸収阻害剤が経口剤形で投与される、請求項１に記載の方法。 ５．前記骨吸収阻害剤が非経口的に投与される、請求項１に記載の方法。 ６．前記骨吸収阻害剤が人工器官周囲の骨部位に非経口的に投与される、請求項 ５に記載の方法。 ７．前記ビスホスホネート骨吸収阻害剤が、アレンドロナート、クロドロナート 、チルドロナート、ＹＭ１７５、ＢＭ２１．０９９５、エチドロナート、リゼド ロナート、ピリドロナート、パミドロナート又はその混合物からなる群から選択 される、請求項１に記載の方法。 ８．前記骨吸収阻害剤がアレンドロナートである、請求項 ７に記載の方法。