CN1078073C - 二膦酸盐在矫形假体移植后在抑制骨再吸收中的应用 - Google Patents
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Abstract
公开了一种处理和防止假体周围骨损失的疗法，做法是给具有矫形移植部件的患者施用二膦酸盐骨再吸收抑制剂，例如阿屈膦酸钠(alendronate)。
Description
发明领域
本发明一般涉及阿屈膦酸钠(alendronate)在防止有矫形移植部件的患者假体周围的骨丢失方面的应用。
发明背景
有矫形移植部件或关节假体，如髋替代物的患者所面临的一个主要问题是许多假体从移植后大约五年左右就开始损坏，损坏速度随时间呈指数增加，因此，许多装有老化的(10-15年)髋部假体的患者，在移植部位感到疼痛，并最终需要对原来的部件进行修正。尽管起初这只被认为是用在老的髋部假体中的粘结剂碎裂的结果，但是在新的、不使用粘结剂的部件中仍然能观察到这个问题。这些患者的特点是当他们在紧密连结移植体的骨头处，越来越感到疼痛和关节松驰时，他们显著增加了骨更新，尤其是骨再吸收。这种骨更新的证据可以从如下事实看出，即锝标记的二膦酸盐骨扫描剂常常在这些区域以很高浓度被检测到，表明那里可能正是二膦酸盐对假体周围骨的重要导向目标。
对骨生长促进剂的局部化控制/持续释放剂量形式在本领域是需要的，因为在美国，每年大约有5百万骨折和265,000假体移植。这些人中，在手术以后五年内，有大约20-30％损坏率，需要重新手术和部件移植。
正常的骨骼是那些经过不断的再吸收和新骨生成，可维持恒定矿物质平衡的活组织。这种双重过程通常称为“骨更新”。正常生长的骨骼中，矿物质沉积超过了矿物质吸收，而在一些病态条件下，例如由恶性肿瘤或初期甲状旁腺机能亢进或者在骨质疏松症中，骨吸收超过了骨沉积。在其它病态条件下，新骨沉积可能以不良的数量和区域发生，导致诸如异位骨化、骨质硬化和佩吉特氏疾病，佩吉特氏疾病是一种异常高的骨再吸收及随后异常钙沉积的组合。对于矫形移植，骨再吸收可能在假体周围区域加速发生，导致净的骨丢失。
目前可得到的对骨质疏松症的很多治疗试剂如雌激素，是通过减少骨质疏松患者体内的骨再吸收而起作用的。参见综述文章“British MedicalBulletin”46(1)，P94-112(1990)。
在本领域中二膦酸盐也被用作骨再吸抑制剂是公知的。
阿屈膦酸钠，三水合4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐是一个已知的骨再吸收抑制剂，并记述在U.S.P.4,922,007和5,019,651(Merck)中。
氯屈膦酸二钠，(二氯亚甲基)二膦酸二钠盐[Proctor和Gamble，记述在比利时专利672,205(1996)中，其制备见J.Org.Chem，32,4111(1967)]。
特屈膦酸(Tiludronate)，([(4-氯苯基)硫代亚甲基]-二膦酸)(Sanofi)记述在1989年10月24日授权的U.S.P.4,876,248中。
Yamanouchi的YM 175([(环庚基氨基)亚甲基]二膦酸，二钠盐)记述在1990年11月13日授权的U.S.P.4,970,335中。
Boehringer-Mannheim的BM 21.0995(1-羟基-3-)甲基戊基氨基(-亚丙基-二膦酸盐)记述在1990年5月22日授权的U.S.P.4,927,814中。
由Proctor和Gamble(Norwich Eaton Pharmaceuticals)使用化学名称为三氢[1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基]二膦酸单钠的瑞屈膦酸钠(risedronate)与雌激素结合的一项研究，显示出对切除卵巢的老鼠骨丢失的正效应(发表在明尼苏达1992年秋季的ASBMR会议文摘731和732页。)
J.Chow等人的文章“J.Clin.Invest.”1992年1月，89(1)，74-78页，记述了雌激素对切除卵巢的老鼠的影响，其中骨再吸收被帕屈膦酸二钠(pamidronate)所抑制，它的化学名称是3-氨基-1-羟基亚丙基-二膦酸二钠盐。他们断定雌激素抑制骨再吸收并刺激骨生成。
Proctor和Gamble另一个有骨再吸收抑制活性的化合物，哌屈膦酸钠(piridronate)，[2-(2-吡啶基)亚乙基]-二膦酸，单钠盐记述在U.S.P.4,761,406中。
F.Kasparet的文章，“Monatschefte”99,2016(1968)叙述了依屈膦酸二钠，(1-羟基亚乙基)-二膦酸二钠盐(Proctor和Gamble)的合成。
然而，上述引用的技术并未提出或描述在矫形移植部件的假体周围骨骼区域，用于专门防止骨再吸收的二膦酸盐的使用。
本领域所期望的是这样一种治疗法，它能最理想地治疗移植部件假体周围区域，即与移植部件相接触或非常靠近的骨区域的骨再吸收，并阻止部件松驰，减轻相关情形下的疼痛。
发明概要
我们已经发现二膦酸盐可用于患者关节假体如髋或膝盖假体损坏的预防和治疗，相对低剂量的二膦酸盐例如阿屈膦酸钠的长期给药，能防止假体周围骨再吸收过程并因此保持整体结构完好性。
本治疗法可进一步扩大到有关节假体或内部固定部件损坏征兆的患者。二膦酸盐如阿屈膦酸钠可在假体松驰一旦发生时就逆转它，还能减轻一些伴随关节替代物的并发症的骨疼痛。
本发明提供一种用于治疗和/或防止有骨移植部件的患者假体周围骨丢失(减少骨丢失风险)的方法，包括对上述患者给药物有效剂量的二膦酸盐，本方法中可用的二膦酸盐包括：阿屈膦酸钠，氯屈膦酸二钠、特屈膦酸、YM 175、BM 21.0995、依屈膦酸二钠、瑞屈膦酸钠、哌屈膦酸钠、帕屈膦酸二钠或其组合。
附图简述
本图列出了不同浓度阿屈膦酸钠对老鼠骨髓切除模型中骨丢失的影响，其中骨在骨的中空区域得到再生。
发明详述和优选实施方案
上述二膦酸盐在本发明方法中有用，优选的是瑞屈膦酸钠、氯屈膦酸二钠、特屈膦酸和阿屈膦酸钠，更优选的是阿屈膦酸钠。
此公开方法可用于治疗装有假体例如医疗移植部件的患者。
本方法涉及用骨生成的有效剂量的二膦酸盐投药，以抑制医疗移植部件的假体周围骨区域的骨再吸收。
此处所用“假体周围骨区域”一词是指与医疗移植部件或其紧邻部位相接触的骨质区域。
此处所用“骨再吸收的抑制”一词是指骨丢失的防止，尤其是指通过直接或间接改变破骨细胞的生成或活性，抑制从矿化相和/或有机介质相去除存在的骨质，因此此处所用“骨再吸收抑制剂”一词指通过直接或间接改变破骨细胞的生成或活性，来防止骨丢失的试剂。
此处所用“对骨生成有效量”一词指减少成熟骨质更新的量，此处所用的对骨生成的有效剂量也指的是“药物上的有效量”。
此处所用“患者”一词是指需要治疗，即需要假体周围骨修复的活脊椎动物，如哺乳动物，假体周围骨丢失可能在诸如全身骨疾病中发生，如在(任何病原学的)骨质疏松症、骨关节炎、佩吉特氏疾病、骨软化症、多发性骨髓瘤和其它癌症形式中。
此处所用“治疗法”或“治疗”意思就是(1)给患者提供一定量的二膦酸盐，足以对假体周围骨质预防性地起作用，以防止弱化和/或不健康状态的发展；和/或(2)给患者提供足够量的二膦酸盐，以便减轻或消除假体周围骨区域的疾病态和/或疾病态征兆。
本发明方法可用于治疗导致弱化结构和/或疼痛的骨质假体周围区域缺陷和异常。
根据一种使用方法，二膦酸盐可以系统地给药于假体周围骨区域，既可通过口服，也可不经肠胃，包括皮下或静脉注射。此外，二膦酸盐可以从适当载体中以缓释形式放出。
根据本发明的另一种使用方法，二膦酸盐一般可以给特定的需要骨质生长或修复的假体周围区域给药。因此，缓释载体中的二膦酸盐可以直接植入到需治疗的部位，例如通过注射或手术移植。适用的载体包括水凝胶，控释或缓释部件(如一种Alzet微泵)，聚乳酸，和胶原介质。目前优选的载体是含有微粒状磷酸钙矿物质组分的发育不全肽胶原的制剂，同源的或异源的原纤维状不完全发育肽胶原(例如可从加州PaloAlto，Calif胶原公司获得的Zyderm胶原移植体)与羟基磷灰石磷酸三钙(HA-TCP，可从位于华沙的Zimmer股份有限公司获得)的结合。目前优选的是，用胶原/矿物质混合移植体中含有阿屈膦酸钠的移植组合物给药。
放在缓释载体中的二膦酸盐可用于改善移植体定位，例如，改善关节再造或矫形移植体中新骨进入到金属假体的生长。
另外，矫形移植体可以用二膦酸盐涂抹来提高移植手术时移植部件与骨的连结性。
一般来说，移植部件可以用二膦酸盐按如下方法涂抹，二膦酸盐溶解在含2mg/ml的血清蛋白的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，浓度范围为0.01μg/ml到200mg/ml，移植体的多孔末端浸入到此溶液中，并进行空气干燥(或冷冻干燥)或立刻移植到骨骼部位，如果需要，涂布溶液的粘度可以通过加入透明质酸盐最终达到浓度0.1mg/ml到100mg/ml，或通过加入其它药用辅形剂来增大，此外，含有二膦酸盐的溶液与胶原凝胶或人胶原(例如加州Palo Alto，Zyderm胶原移植体，胶原公司)混合，最终达到胶原浓度为2mg/ml到100mgml，而形成一种糊或凝胶，然后这种糊或凝胶用于涂抹在移植部件的多孔未端。这些经过涂抹的移植体立即被置入到假体周围骨骼位置，或在移植以前经空气干燥和用PBS再水化，其目的在于最大限度增大新骨进入移植体和环绕移植体的生长，同时最大限度减少软组织进入移植位置和环绕移植位置的内向生长。
本发明包括用于给药的骨再吸收二膦酸盐抑制剂的药物配剂，除了药用赋形剂之外，一般包括骨生长有效剂量的二膦酸盐以促进骨生长，适宜的赋形剂包含适合肠胃外给药的大部分载体，包括水、盐水、Ringer氏溶液、Hank氏溶液，及葡萄糖、乳糖、右旋糖、乙醇、乙二醇、白蛋白等的溶液，这些配剂最好要包含稳定剂、抗氧化剂、抗微生物剂、防腐剂、缓冲剂及其它辅助添加剂，二膦酸盐骨再吸收抑制剂还可以从适当载体中以缓释形式释放。
目前一种优选的载体包含磷酸盐缓冲盐水(PBS)或等渗压的柠檬酸缓冲液，一项关于肠道外给药适用载体的详尽的讨论，可参见E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”(Mack出版公司，此版与赋形剂载体和配制有关部分在此收编，可参考公开部分)。这些配剂通常为那些在此领域的技术人员所了解，并被系统给药以提供系统治疗。
二膦酸盐的精确剂量需要随患者的年龄、身高、性别和条件，以及需要治疗的失调性质和严重性等等来改变；因此，精确的有效剂量并不能提前指定，而需要由医护人员测定。然而，适用量可以用下述动物模型通过常规实验测定。一般来说，二膦酸盐的有效剂量是每单位体重每天大约1.5到3000μg/kg，优选的是每单位体重每天约10μg/kg至约200μg/kg。尢其优选的剂量是每人每天10mg。
常规给药有效剂量为每个使用位置大约0.001μg到1mg。
根据本发明含二膦酸盐的药用组合物以胶囊或片状或溶液形式制备，用于口服给药或全身使用。这些配合物最好同惰性载体例如糖(蔗糖，葡萄糖，乳糖)、淀粉及其衍生物，纤维素及其衍生物，胶质，脂肪酸及其盐、聚醇、云母、芳得酯等一起制备。
一些含有阿屈膦酸钠，三水合4-氨基-1-羟基丁基-1，1-二膦酸单钠盐的典型配剂列举如下：
阿屈膦酸钠片(白色)，200mg
组合物以mg/每片计组分 2.5mg* 5.0mg* 10.0mg* 40.0mg*阿屈膦酸钠 3.26 6.55 13.05 51.21纤维素NF，无水 113.74 110.45 103.95 64.79微晶纤维素NF 80.0 80.0 80.0 80.0细微硬脂酸镁NF 1.00 1.00 1.00 1.00Croscarmellous钠NF A型 2.00 2.00 2.00 2.00*以无水单钠盐活性组分使用
具盖的胶囊阿屈膦酸钠 mg6.5 mg2.5乳糖 110.0 110.0Avucek Ph 101 80.0 80.0Aldisol/NF A型 2.0 2.0硬脂酸镁 1.0 1.0
总重202.5 总重197.5
泡腾成粒阿屈膦酸钠 mg5.0无水碳酸钙 12.0碳酸氢钠 63.0无水柠檬酸 110.0糖精酸钠 5.0蔗糖 493.0脱水柠檬汁 55.0天然柠檬香精 2.0
总重748
适合注射的配剂阿屈膦酸钠 mg0.5 mg1.00氢氧化钠 0.25 0.25氯化钠 8.40 16.30纯化水适量 ml1.0 ml12.0
防止骨丢失和/或使失去的骨质重新增加的二膦酸盐药品可在切除卵巢的老鼠身上评价。这种动物模型在本领域中得到很好地确立(参见例如Wronski等人的“Calcif Tissue Int.”37：324-328(1985)；Kimmel等人的“Calcif Tissue Int.”46：101-110(1990)；和Durbridge等人的“Calcif Tissue Int.”47：383-387(1990)；这些参考文献在此被全部引入)。Wronski等人(“Calcif Tissue Int.”43：179-183(1985))记述了在切除卵巢的老鼠中骨丢失和骨质更新的联系。本发明中所用的二膦酸盐药品在此实验品中是有活性的。
实例
阿屈膦酸钠对阿屈膦酸钠治疗法中产生的骨形成和骨再吸收性的影响
为了研究快速骨形成中阿屈膦酸钠的效应，我们使用了L.J.Suva等人记述在J.Bone Miner.Res.Vol.8，pp379-388(1993)中老鼠中修饰的骨髓部分切除模型。在老鼠中，从长骨中抽出骨髓(部分切除)导致快速骨形成，这使得在6至7天内由松质骨(Cn)充填骨髓空腔的25％。然后这种骨质在以后的15天内被完全再吸收(替换)。当部分切除后老鼠以每天口服1，2，8或40μg/kg阿屈膦酸钠于标准状态下治疗6天，在7天时，骨质体积没有差异(见图)，说明阿屈膦酸钠对骨质形成没有可检测到的影响。在图中，Cn-BV/TV％代表松质骨除以整体结构体积；SEM代表此方法的标准误差；ALN是阿屈膦酸钠；Fisher的PLSD是标准统计最小二乘法。治疗停止后，我们检测了在不同剂量时，骨髓空腔在4，14，24和54天以后保留骨质的量。对1mg/kg的阿屈膦酸钠剂量而言，在14天时，骨质被完全再吸收，与对照物没有差别。在2μg/kg/天时，停止治疗24天以后，骨质也被完全再吸收。在8和40μg/kg/天的时候，尽管比较慢，骨质还是被再吸收了，在54天时分别导致了33％和50％的残留(见图)。这些发现表明，在远远高于人的剂量的水平时，在此模型中根本不妨碍骨质形成，且在此剂量下形成的骨质是可以完全再吸收的，尽管与低剂量时相比吸收较慢。
此数据与在患者假体周围骨区域用二膦酸盐，如阿屈膦酸钠给药，以防止医疗移植部件部位的弱化和骨再吸收的方法是一致的。骨再吸收速度的缓慢而非完全抑制，被预言与假体周围骨质的正常骨质平衡的改善有关，这种改善对整个骨骼和假体结构提供更好的完整性。
Claims (3)
1.二膦酸盐在制备用于治疗和/或防止有矫形移植部件的患者假体周围骨再吸收的骨再吸收抑制剂中的应用。
2.权利要求1的方法，其中上述二膦酸盐骨再吸收抑制剂选自阿屈膦酸钠，氯屈膦酸二钠、特屈膦酸、YM 175、BM 21.0995、依屈膦酸二钠、瑞屈膦酸钠、哌屈膦酸钠、帕屈膦酸二钠或其混合物。
3.权利要求2的方法，其中上述骨再吸收抑制剂是阿屈膦酸钠。
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