JP2021151525A - オキシステロールを含有するインプラントおよびその使用方法 - Google Patents
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- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
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Abstract
Description
殖を促進するために骨欠損部またはその付近に圧縮抵抗性インプラントを移植することを含み、圧縮抵抗性インプラントは骨欠損部を処置するためにインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー中の、インプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子、および骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
小値1と最大値10の間の(かつそれらを含む)ありとあらゆる部分範囲、すなわち1以上の最小値および10以下の最大値をもつあらゆる部分範囲、たとえば5.5〜10を含む。
[0034] 本明細書および付随する特許請求の範囲で用いる単数形“a”、“an”および
“the”は、明白かつ明解に1つの指示物に限定しない限り、複数表記を含むことを明記
する。よって、たとえば、“インプラント”という表現は1、2、3またはそれ以上のインプラントを含む。
分解作用により、および/または類似する他の機序により、経時的に分解する化合物または成分を含む。種々の態様において、“生分解性”には、細胞(たとえば、骨細胞)が成分に浸潤して欠損部を修復するのに伴ってその成分が体内で破断または分解して無毒性成分になる可能性が含まれる。“生体侵食性(bioerodible)”とは、少なくとも一部は、周
囲組織中にある物質、体液との接触のため、あるいは細胞の作用により、化合物または成分が経時的に侵食または分解されることを意味する。“"生体吸収性(bioabsorbable)”とは、化合物または成分がヒトの体内で破断して、たとえば細胞または組織により吸収されることを意味する。“生体適合性(biocompatible)”とは、化合物または成分が標的組織
部位において実質的な組織刺激もしくは壊死を引き起こさないこと、および/または発癌性ではないことを意味する。
−2−イル(イソプロピル)、シクロプロパン−1−イルなど;ブチアニル類、たとえばブタン−1−イル、ブタン−2−イル(sec−ブチル)、2−メチル−プロパン−1−イル(イソブチル)、2−メチル−プロパン−2−イル(t−ブチル),シクロブタン−1−イルなど;その他。ある態様において、アルカニル基は(Cl−C40)アルカニルである。ある態様において、アルカニル基は(Cl−C6)アルカニルである。
ベンゼノが親芳香族環系、たとえばベンゼンに結合すると、縮合芳香族環系、たとえばナフタレンが得られる。架橋は、それと得られる縮合環系との結合と調和する最大数の非累積(non-cumulative)二重結合をもつと仮定される。炭素原子の重複計数を避けるために、アリーレノ置換基が別個の(alternative)置換基を含む構造上の2つの隣接置換基を合わ
せて形成される場合は、アリーレノ架橋の炭素原子がその構造の架橋炭素原子の代わりになる。一例として、下記の構造について考える:
ンタフェノ、ペリレノ、フェナレノ、フェナントレノ、ピセノ(piceno)、プライアデノ(pleiadeno)、ピレノ、ピラントレノ、ルビセノ、トリフェニレノ、トリナフタレノなど。
特定の結合性を表わしたい場合、関与する架橋炭素原子(アリーレノ架橋の)を角かっこ内に表記する;たとえば、[l,2]ベンゼノ([l,2]ベンゾ)、[l,2]ナフタレノ、[2,3]ナフタレノなど。よって、上記の例において、R1がR2と一緒に[2,3]ナフタレノである場合、得られる化合物はアントラセンである。R1がR2と一緒になって[l,2]ナフタレノである場合、得られる化合物はフェナントレンである。一態様において、アリーレノ基は(C5−C14)または(C5−C10)である。
ルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドー
ル、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン(perimidine)、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなど。ある態様において、ヘテロアリール基は5〜14員ヘテロアリールであり、5〜10員ヘテロアリールが特に好ましい。ある好ましいヘテロアリールラジカルは、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系、たとえばイミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、ナフチリジン、プテリジン、イソキノリン、フタラジン、プリン、ピラゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリジン、ピロール、キナゾリン、キノリンなどから誘導されるものである。
リーレノであり;R2は、単独の場合は水素であり、R1と一緒になった場合は5〜14員ヘテロアリーレノである。
を表わす。代表的なビヘテロアリール基にはビピリジル、ビプリニル、ビキノリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。ある態様において、ヘテロ芳香族環系は5〜14
員ヘテロ芳香族環または5〜10員ヘテロ芳香族環である。ある好ましいビヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリール基が、いずれかの環ヘテロ原子が窒素である親ヘテロ芳香族環系から誘導されるもの、たとえばビイミダゾリル、ビインドリル、ビインダゾリル、ビイソインドリル、ビナフチリジニル、ビプテリジニル、ビイソキノリニル、ビフタラジニル、ビプリニル、ビピラゾリル、ビピラジニル、ビピリダジニル、ビピリジニル、ビピロリル、ビキナゾリニル、ビキノリニルなどである。
アンモニウムの塩類、無機酸、たとえば塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸塩および硫酸の塩類、ならびに有機酸、たとえば酒石酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、グロン酸、コハク酸、アリールスルホン酸、たとえばp−トルエンスルホン酸の塩類などが含まれる。
動が起き、そのような寸法変動を示す粒子が本出願の範囲に含まれることを理解すべきである。たとえば、無機質粒子(たとえば、セラミック)は約0.5mmから約1.5mmまでであってもよい。ある態様において、無機質粒子は約0.2mmから約0.5mmまでであってもよい。
ることによってマトリックスが第1形状から第2形状に変換できることが含まれる。
も単一の結合したマスを維持する傾向をもつことを意味し、これには引き延ばした際に実質的に破断することなく伸長する能力を示すことが含まれる。
液体または固体の薬物をコーティング(たとえば、生分解性ポリマー)内に包囲または内包して、有用な特性を備えた小カプセル、マイクロスフェアおよび/またはマイクロスポアを作成することを表わす。封入は、医薬の投与頻度を低減しかつ分解を阻止するために、固体または液体を硬質または軟質の可溶性フィルム製のマイクロメーター規模の壁/コーティングの内側に内包するためにも採用できる。ある態様において、その壁は時にはシェル、コーティング、またはメンブレンと呼ばれる。
、歯、骨、骨の一部、くさび、シリンダーまたはねじ切りシリンダーなど、およびより複雑な幾何学的構造体に形成できる。
[0080] オキシステロールは“骨形成性(osteogenic)”であることができ、それは新たな骨組織の内殖(ingrowth)を増強または促進することができる。
オキシステロール類
[0084] ある態様において、展性インプラントは高い無機質含量または同種移植片含量をもつことができる堅牢なインプラントであり、なおかつ結合し、凝集性である。ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に適合するように構成された展性インプラントを提供し、その展性インプラントはインプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含み、インプラントは流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されている。
置、後外側脊椎固定処置、頚部椎間板の切除および固定処置、歯科処置、ならびに頭蓋/顎顔面処置に有用な可能性がある。
/インプラントにおける顎骨欠損などの状態を処置するために局所形成を誘導し、また脊椎固定を誘導することができる。ある態様において、インプラントはオキシステロールを単独で、または1種類以上の骨形態形成タンパク質または骨形成剤との組合わせで含有することができる。ある態様において、1種類より多いオキシステロールがインプラント中に存在する。ある態様において、インプラントはOxy133および/またはOxy153を含有する。
[0092] ある態様において、Rはアルキル、ヘテロアルキル、アルカニル、ヘテロアルカニル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルカニル、アルキルジイル、ヘテロアルキルジイル、アルキレノ、ヘテロアルキレノ、アリール、アリールジイル、アリーデノ、アリールアリール、ビアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールジイル、ヘテロアリーレノ、ヘテロアリール−ヘテロアリール、ビヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはその組合わせを含む。ある態様において、R置換基は(Cl−C20)アルキルもしくはヘテロアルキル、(C2−C20)アリールもしくはヘテロアリール、(C6−C26)アリールアルキルもしくはヘテロアルキル、および(C5−C20)アリールアルキルもしくはヘテロアリール−ヘテロアルキル、(C
4−C10)アルキルジイルもしくはヘテロアルキルジイル、または(C4−C10)アルキレノもしくはヘテロアルキレノを含む。R置換基は環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝、置換もしくは非置換、芳香族、飽和もしくは不飽和鎖、またはその組合わせであってもよい。ある態様において、R置換基は脂肪族基である。ある態様において、R置換基は環式基である。ある態様において、R置換基はヘキシル基である。
ば血管新生(angiogenesis)を刺激し、それにより虚血組織への血液供給を増大させる;あるいは、それは脂肪細胞分化、脂肪細胞形態形成、および/または脂肪細胞増殖の阻害である;あるいは前駆細胞を刺激して神経発生を行なわせる。Hh仲介による応答は、再生医薬に使用するための、多様なタイプの組織のいずれかの再生を含む可能性がある。本開示の他の側面は、有効量のOxy133を含む生物活性組成物または医薬組成物を対象に投与することを含む、骨障害、オステオペニア(骨減少症)、骨粗鬆症、または骨折を伴う対象を処置するための方法である。対象に、生物活性組成物または医薬組成物を療法有効量で、有効な剤形において、選択した間隔で投与して、たとえば骨量を増大させ、骨粗鬆症の症状を軽減し、アテローム硬化病変を低減、排除、予防または治療することなどが
できる。対象に、生物活性組成物または医薬組成物を療法有効量で、有効な剤形において、選択した間隔で投与して、骨粗鬆症の症状を軽減することができる。ある態様において、Oxy133を含む組成物は、標的外科領域における細胞の骨芽細胞分化を誘導するために間葉系幹細胞を含有することができる。
でき、それはマトリックス、組成物および/またはインプラントの約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5から約60mg/ccまでを構成することができる。ある態様において、オキシステロールを約400mg/cの量でマイクロスフェアに封入することができる。ある態様において、オキシステロールを約60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490〜約500mg/ccの量でマイクロスフェアに封入することができる。ある態様において、400mg/ccを封入できる。
はマトリックスの別個の領域もしくは別個の層に配置された、オキシステロール(たとえば、Oxy133)を含むことができる。オキシステロールをマトリックスに装填することができ、それはマトリックスの総重量の約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5から約60% w/v、w/wおよび/またはv/vまでを構成することができる。
とができ、それはマトリックスの約20wt%から約99wt%までを構成する。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの約20wt%から約90wt%まで、35wt%から約80wt%まで、または約50wt%から約90wt%までの量でマトリックスに装填することができる。ある態様において、オキシステロールを約20wt%〜約30wt%、約30wt%〜約40wt%、約40wt%〜約50wt%、約50wt%〜約60wt%、約60wt%〜約70wt%、約70wt%〜約80wt%、約80wt%〜約90wt%、または約90wt%〜約99wt%の量でマトリックスに装填することができる。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの約20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95から約99wt%までの量でマトリックスに装填することができる。
、それはマトリックスの約0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5から約60mg/ccまでを構成することができる。
の量で装填することができる。ある態様において、オキシステロールをマトリックスに約60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490〜約500mg/ccの量で装填することができる。ある態様において、400mg/ccをマトリックスに装填することができる。
ことができる。たとえば、ある態様において、オキシステロールをマトリックスに少なくとも500mg/ccの量で装填する。ある態様において、オキシステロールをマトリックスに約1mg/ccから約1g/ccまで、約100mg/ccから約1g/ccまで、約500mg/ccから約900mg/ccまで、または約600mg/ccから約800mg/ccまでの量で添加する。他の態様において、オキシステロールをマトリックスに約500mg/cc〜約600mg/cc、約600mg/cc〜約700mg/cc、約700mg/cc〜約800mg/cc、約800mg/cc〜約900mg/cc、または約900mg/cc〜約1g/ccの量で添加する。
る立体中心のいずれかにおけるありとあらゆる個々の立体異性体を包含し、それにはその化合物のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、および他の異性体が含まれる。本開示の態様において、Oxy133はその化合物のすべての多型、溶媒和物または水和物、たとえば水和物、および有機溶媒により形成されたものを含むことができる。
化合物の適切な塩類には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:酸付加塩、たとえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、炭酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、2−フェノキシ安息香酸、および2−アセトキシ安息香酸により形成されるもの;サッカリンにより形成される塩類;アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩およびマグネシウム塩;ならびに有機または無機配位子により形成される塩類、たとえば第四級アンモニウム塩。さらに他の適切な塩類には前記化合物の下記の塩類が含まれるが、それらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム塩、カムシル酸塩(camsylate)、炭酸塩、クロリド、クラブラン酸塩(clavulanate)、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩(edetate)、エジシル酸塩(edisylate)、エストール酸塩(estolate)、エシル酸塩(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオネート(isothionate)、乳酸塩、ラクトビオン酸塩(lactobionate)、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩(mucate)、ナプシル酸塩(napsylate)、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(pamoate)(エンボン酸塩(embonate))、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩(subacetate)、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、および吉草酸塩。
ち、Oxy133は間葉系幹細胞または骨髄間質細胞と接触した際に生物学的応答を誘導できる。たとえば、Oxy133は骨芽細胞分化を刺激することができる。ある態様において、Oxy133を含有する生物活性組成物は、哺乳動物細胞、たとえばインビトロにおける細胞またはヒト若しくは動物における細胞に投与した際に、1以上の生物学的機能を含むことができる。たとえば、そのような生物活性組成物は骨芽細胞分化を刺激することができる。ある態様において、そのような生物学的機能はヘッジホッグ経路の刺激から生じる可能性がある。
[00109] ある態様において、オキシステロール、たとえばOxy133は、高度に精
製されている。ある態様において、Oxy133は結晶化または再結晶されていてもよい。ある態様において、精製Oxy133は、下記に示すようにOxy133をアセトン/水の3:1混合物中で再結晶することにより形成される。
かし、ある態様において、Oxy133は無水形態である。ある態様において、本明細書に記載する結晶質形態のいずれかのOxy133の結晶化率はOxy133の総量に対して変動する可能性がある。
態のOxy133の結晶化率、少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、または少なくとも99%をもつことができる。ある態様において、結晶化率は実質的に100%である可能性があり、その際、実質的に100%とは、当技術分野で既知の方法を用いて最も良く決定できるものとしてOxy133の全量が結晶であるとみられることを示す。したがって、療法有効量のOxy133は結晶化率の異なる量を含むことができる。これらには、ある量の結晶化した固体形態のOxy133をその後、液体に溶解、部分溶解、または懸濁もしくは分散させる場合が含まれる。
他の態様において、精製Oxy133は他の含水形態、たとえば2水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、3水和物、4水和物など、および対応する溶媒和形態で結晶化する可能性がある。ある態様において、Oxy133は非晶質形態で結晶化する。他の態様において、精製Oxy133は共結晶(co-crystal)または医薬的に許容できる塩として結晶化する。
)は非晶質形態であって、マトリックスからより速やかに溶解および放出することができる。たとえば、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、45%から約50%までのオキシステロールがマトリックスから24または48時間にわたってバースト放出される。
化させることができる。生成物を続いて濾過し、塩化メチレンに懸濁することができる。
ある態様において、未精製Oxy133を懸濁液から濾過し、そしてアセトンおよび水、または他の有機もしくは無機溶媒(たとえば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、n,n−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、t−ブタノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸またはその組合わせ)を用いて結晶化することができる。
って単離および精製することができる。すなわち、濾過、遠心分離、揮発性液体をそれらの相対的揮発性に基づいて分離するための蒸留、結晶化、再結晶、揮発性液体を不揮発性溶質から除去するための蒸発、他の成分がそれに可溶性である溶媒に組成物を溶解して不純物を除去するための溶媒抽出、または他の精製法により未精製Oxy133を単離および精製して、たとえば約95%から約99.9%までの希望する純度にすることができる。
れる;それは、Oxy133が結晶を形成するように、液状供給流を冷却することにより、または反応混合物中の副産物および未使用反応体の溶解度を低下させる沈殿剤を添加することにより、Oxy133を液状供給流から分離する。ある態様において、固体結晶を次いで濾過または遠心分離により残りの液体から分離する。結晶を溶媒に再溶解し、次いで再結晶させ、結晶を次いで濾過または遠心分離により残りの液体から分離して、高純度のOxy133試料を得ることができる。ある態様において、結晶を次いで造粒して希望する粒子サイズにすることができる。たとえば、無機質粒子(たとえば、セラミック)は約0.5mmから約1.5mmまでであってもよい。ある態様において、無機質粒子は約0.2mmから約0.5mmまでであってもよい。
製Oxy133は溶媒中に結晶化形態で形成され、次いで溶媒から分離されて、約98%から約99.99%までの純度をもつ高純度Oxy133を形成する。ある態様において、Oxy133を精製の前または後に濾過または真空濾過により回収することができる。
[00118] ある態様において、インプラントは、インビボにおける三次元の組織形成プ
ロセスをガイドするための組織足場を細胞に提供するマトリックスを含む。ある態様において、インプラントは骨の内殖を促進するための多孔質足場を提供する。マトリックスの形態は細胞遊走をガイドし、細胞はマトリックスの中または上へ遊走することができる。細胞は次いで増殖して新たな組織を合成し、骨および/または軟骨を形成することができる。ある態様において、1以上の組織マトリックスが互いに積み重なっている。
出しおよび回転に抵抗する、圧縮抵抗性マトリックスを提供する。ある態様において、骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントを提供する。圧縮抵抗性インプラントは、生分解性ポリマー中の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
が起きるのを低減または阻止することができる。しばしば、移植可能なマトリックスの圧縮はマトリックスに収容されていた有効薬剤(たとえば、オキシステロール)を周囲環境内へ押し出し、それは望ましくない有害事象、たとえば局所的な一過性の骨再吸収をもたらす可能性がある。その結果、インプラントと周囲のホスト組織との統合不良および修復
不全が生じる可能性がある。よって、圧縮抵抗性インプラントを用いることにより、望ましくないオキシステロール漏出が低減または回避される。ある態様において、オキシステロールの限局放出は周囲組織に対する局所刺激を引き起こす可能性がある。ある態様において、インプラントからのオキシステロールの漏出は新たな骨および/または軟骨の増殖のための安定なミクロ環境を低減する可能性がある。それは、インプラントが標的部位における骨増殖を最大限に促進するためのそれの十分な効力を経時的に保持できないようにする可能性もある。
リックス全体における均一な骨増殖を容易にするために、マトリックスの内部全体に均一に分布している。ある態様において、新たな骨形成をマトリックス内に限定するように、オキシステロール(たとえば、Oxy133)は一時的にマトリックス内に保持される。
とによりオキシステロールをマトリックスの内部全体に均一に分布した状態に留まらせ、よってオキシステロールの不均一分布を避ける;たとえば、その際、低用量のオキシステロールをマトリックスの上部に分布させ、それにより標的組織部位における軟骨または軟組織の形成を促進することができる。
マーに封入されたオキシステロールを含む、骨増殖を促進するための徐放性組成物および/またはインプラントを提供する。ある態様において、生分解性ポリマーは生分解性マトリックス内に配置されたマイクロスフェアの形態である。ある態様において、マトリックスは、インビボにおける三次元の組織形成プロセスをガイドするための組織足場を細胞に提供する。ある態様において、インプラントは骨の内殖を促進するための多孔質足場(たとえば、生分解性マトリックス)を提供する。この形態のマトリックスは細胞遊走をガイドし、細胞はマトリックスの中または上へ遊走することができる。細胞は次いで増殖して新たな組織を合成し、骨および/または軟骨を形成することができる。ある態様において、1以上の 組織マトリックスが互いに積み重なっている。
S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含むオキシステロールを含む。ある態様において、生分解性ポリマーはマイクロスフェアの形態である。ある態様において、徐放性組成物および/またはインプラントは組成物の約0.1wt%〜約50wt%の量のオキシステロールを含有する。ある態様において、マイクロスフェアはオキシステロールを約1〜約30日の期間にわたる徐放により放出する。ある態様において、マイクロスフェアは約1から約750μmまでのサイズである。ある態様において、マイクロスフェアは多孔質であり、約0.01μmから約100μmまでのサイズをもつ細孔を含む。ある態様において、オキシステロールは1.0g/日から約15.0g/日までの用量で投与される。ある態様において、生分解性ポリマーは少なくとも1種類のポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、D−ラクチド、D,L−ラクチド、L−ラクチド、D,L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、D,L−ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(エステルアミド)またはその組合わせを含む。ある態様におい
て、生分解性ポリマーはポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む。
および非水性溶媒(たとえば、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトン、n,n−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、t−ブタノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、またはその組合わせ)をフィルター(たとえば、0.22ミクロン)に通すことにより濾過できる。これにより細菌および他の大型粒子が組成物から除去されるであろう。組成物中に用いるOxy133は、それを溶媒および他の賦形剤と混合する前に微細化することができる。種々の態様においてOxy133の粒子サイズは約1ミクロンから1000ミクロンまでの範囲であってもよい。ある態様において、Oxy133は約5ミクロンから約100ミクロンまで、または約20から50ミクロンまでの粒子サイズをもつことができる。Oxy133をポリマーと混合して、約20ミクロンから約1000ミクロンまで、または約100ミクロンから約500ミクロンまで、または約200ミクロンから約400ミクロンまでの平均サイズをもつマイクロスフェアを形成することができる。
る。ある態様において、生分解性マトリックスは、ヒト由来コラーゲン、ヒトI型コラーゲン、ヒトII型コラーゲン、ヒトIII型コラーゲン、ヒトIV型コラーゲン、ヒトV型コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む少なくとも1種類のポリマーを含む。ある態様において、生分解性マトリックスはさらに、インプラントの約0.1wt%から約95wt%までの量の無機質粒子を含む。
集性マス(cohesive mass)である。ある態様において、インプラントおよび/またはマト
リックスは、生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールの凝集性マスを含む。生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールは繊維、チップまたは粒子を構成し、それらは何ら追加キャリヤーなしで凝集性(coherent)マスを形成する。ある態様において、繊維、チップまたは粒子は、追加の含有物(containment)または結合剤なしに生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロール間で凝集(cohesion)を生じるように処理される。ある態様において、たとえば生分解性ポリマーをミリングして、カールした繊維を作成することができる。繊維および粒子は、隣接する繊維、チップおよび/または粒子の表面間相互作用によって物理的に絡み合った状態になる。ある態様において、繊維、チップおよび/または粒子の絡み合い/相互作用は、流体で湿潤させる前のインプラントの凝集性(cohesiveness)に関係する。よって、ある態様においてインプラントは、増大した表面積および互いに機械的に組み合って(interlock)凝集性マスを形成する能力をもたらすサイズおよび形状をもつ繊維、チップおよび/または粒子を含む。
キシステロールの乾燥マスを含むマトリックスである。生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールはそれぞれ粒子を構成し、それらが互いに均一に混和している。図1に示すように、マトリックス10の粉末成分は、流体で湿潤した少なくとも3種類の成分を含む。ある態様において、マトリックス10は生分解性ポリマー12、無機質粒子14およびオキシステロール16を含む。ある態様において、マトリックスは膨張性相、たとえばカルボキシメチルセルロースその他のセルロース誘導体をも含む。図1に示すように、マトリックスは粒子の混合物として存在し、それらは保持性を改善するために互いに機械的に結合していてもよい。ある態様において、生分解性ポリマー12、無機質粒子14およびオキシステロール16は均一に分布しており、したがってマトリックスがいったん湿潤するとインプラントは全体的に均質性をもつであろう。
入されたオキシステロールは約1から約750μmまでのサイズをもつ。ある態様において、生分解性ポリマー(たとえば、マイクロスフェア)に封入されたオキシステロールは約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745および/または750μmのサイズをもつ。
00μmのサイズをもつ細孔を含む。ある態様において、細孔は約0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95および/または100μmのサイズをもつ。
出層を含む。ある態様において、生分解性ポリマー(たとえば、マイクロスフェア)は1〜10の放出層、すなわち1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の放出層を含む。
ば、マイクロスフェア)は、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、45%〜約50%のオキシステロールを24または48時間にわたって放出するバースト放出表面/層/多層をもつことができる。
0日、1〜10日、1〜3日、3〜7日、3〜12日;3〜14日、7〜10日、7〜14日、7〜21日、7〜30日、7〜50日、7〜90日、7〜140日、14〜140日、3日〜135日、3日〜180日、または3日〜6か月の期間にわたって放出する。ある態様において、骨増殖は少なくとも14日、たとえば14〜90日、14〜30日、14〜60日、21〜90日、21〜180日;14〜210日、または14日〜6か月の期間にわたってみられるであろう。
ポリマーと均一に混和した約0.4mm〜約5.0mmの平均粒子直径をもつ粒状無機質材料を含有する。ある態様において、無機質粒子は約0.5mm〜約1.5mmの平均粒子サイズをもつ。ある態様において、無機質粒子は約125マイクロメートル〜約750マイクロメートルの平均粒子サイズをもつ。
、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、071、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.25、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.25から約2.5mmまでの粒子サイズでマトリックス全体に均一に配置されていてもよい。これらの粒子は顆粒、チップ、繊維またはその組合わせの形態であってもよい。
トル、13マイクロメートル、85マイクロメートル、100マイクロメートル、151マイクロメートル、200マイクロメートル、およびそれらの間のすべての部分範囲であってもよい。ある態様において、少なくとも75%の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも85%の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも95%の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも75%の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも85%の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも95%の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。
約10ミクロンまでの平均粒子サイズをもつことができる。ある態様において、オキシステロール粒子は約2.2ミクロン、または約2.5ミクロン、または約3ミクロン、または約4ミクロンの最小平均粒子サイズをもつ。粒子は約10ミクロン、または約8ミクロン、または約7ミクロン、または約5ミクロンの最大平均粒子サイズをもつこともできる。ある態様において、オキシステロールは約5から30マイクロメートルまで、または約2ミクロンから約20ミクロンまで、または30ミクロンから100ミクロンまでの粒子サイズをもつが、種々の態様において、約1ミクロンから250ミクロンまでの範囲を使用できる。ある態様において、オキシステロールは、増大した溶解性およびインプラントからのより速やかな放出をもたらすために約0.1nm〜約1ミクロンの粒子サイズをもつ。ある態様において、オキシステロール(たとえば、Oxy133)はナノ粒子形態であり、約10.0、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490から約500nmまでの直径である。
せることによりインプラントからの放出持続時間を延長するために約0.1mm〜約5mmの粒子サイズを含み、それにより骨形成を調節することができる。さらに、オキシステロール粒子は単相分布をもつことができる。さらに、ある態様において、インプラントが提供しない抗炎症/鎮痛の急性効果を生じさせるために水溶性オキシステロールを含むことが好ましい可能性がある。
許容できる塩の形態である。あるいは、オキシステロールは非晶質形態中において結晶化していてもよい。ある態様において、オキシステロールは1水和物の形態である。ある態様において、オキシステロール(たとえば、Oxy133)は非晶質形態であってもよい。種々の態様において、インプラントはOxy133および生分解性ポリマーを非晶質、結晶質または半結晶質の形態で含み;その際、結晶質形態は多形、溶媒和物または水和物を含むことができる。
g/ccから約500mg/ccまでの量で含有する。マトリックスはオキシステロールを約10mg/cc、20mg/cc、25mg/cc、30mg/cc、40mg/cc、50mg/cc、60mg/cc、70mg/cc、80mg/cc、90mg/cc、100mg/cc、110mg/cc、120mg/cc、130mg/cc、140mg/cc、150mg/cc、160mg/cc、170mg/cc、180mg/cc、190mg/cc、200mg/cc、210mg/cc、220mg/cc、230mg/cc、240mg/cc、250mg/cc、260mg/cc、270mg/cc、280mg/cc、290mg/cc、300mg/cc、310mg/cc、320mg/cc、330mg/cc、340mg/cc、350mg/cc、360mg/cc、370mg/cc、380mg/cc、390mg/cc、400mg/cc、410mg/cc、420mg/cc、430mg/cc、440mg/cc、450mg/cc、460mg/cc、470mg/cc、480mg/cc、490mg/ccから約500mg/ccまでの量、またはそれらの間のいずれかの量で含有することができる。ある態様において、マトリックスは毎時40ng〜約5mgのオキシステロールを放出する。
る。たとえば、ある態様において、オキシステロールを少なくとも500mg/ccの量でマトリックスに装填する。ある態様において、オキシステロールを約1mg/ccから約1g/cc、約100mg/cから約1g/ccまで、約500mg/ccから約900mg/ccまで、または約600mg/cから約800mg/ccの量でマトリックスに添加する。他の態様において、オキシステロールを約500mg/cc〜約600mg/cc、約600mg/cc〜約700mg/cc、約700mg/cc〜約800mg/cc、約800mg/cc〜約900mg/cc、または約900mg/cc〜約1g/ccの量でマトリックスに添加する。ある態様において、オキシステロールを約134mg/ccの量でマトリックスに装填する。
またはインプラントの総重量を基準として約5.0wt%〜約50wt%の範囲を構成する。ある態様において、インプラントは、マトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%または50%(wt%)の少なくとも1種類の生分解性材料を含む。
マトリックスは、約10%、15%、20%、25%、30%、35%、45%〜約50%のオキシステロールを24または48時間にわたって放出するバースト放出表面をもつことができる。
とができ、それはマトリックスの約20wt%から約90wt%までを構成する。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの約35wt%から約80wt%まで、または約50wt%から約90wt%までの量でマトリックスに装填できる。ある態様において、オキシステロールを約20wt%〜約30wt%、約30wt%〜約40wt%、約40wt%〜約50wt%、約50wt%〜約60wt%、約60wt%〜約70wt%、約70wt%〜約80wt%、約80wt%〜約90wt%、または約90wt%〜約99wt%の量でマトリックスに装填できる。ある態様において、オキシステロールをマトリックスの20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、または95wt%の量でマトリックスに装填できる。
0日、1〜3日、3〜7日、3〜12日;3〜14日、7〜10日、7〜14日、7〜21日、7〜30日、7〜50日、7〜90日、7〜140日、14〜140日、3日〜135日、3日〜180日、または3日〜6か月の期間にわたって放出する。ある態様において、骨増殖は少なくとも14日、たとえば14〜90日、14〜30日、14〜60日、21〜90日、21〜180日;14〜210日、または14日〜6か月の期間にわたってみられるであろう。
)は、マトリックスの1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0% w/w、w/v、またはv/vを構成する。
20wt%の量で存在する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスの約0.01wt%〜約50wt%、約8.0wt%〜約20wt%、または約8.0wt%〜約13wt%の量で存在する。ある態様において、生分解性ポリマーは約0.1wt%〜約10wt%、約10wt%〜約20wt%、約20wt%〜約30wt%、約30wt%〜約40wt%、または約40wt%〜約50wt%の量で存在する。
。展性マトリックスは、骨欠損部位に適合させるために、希望するいかなる形状にも成形可能であるように構成される。ある態様において、外科処置部位、たとえば骨欠損部位に適合するように展性インプラントを成形できる。マトリックスの形状は、それが配置されるべき部位に合わせることができる。たとえば、それは小片(morsel)、プラグ、ピン、ペグ、シリンダー、ブロック、くさび、シート、ストリップなどの形状であってもよい。用語“形状(shape)”は、不確定(indeterminate)または漠然とした形態(form)または構造(configuration)(塊(lump)または特別な形態のない他の固体マスの場合のような)とは対照的に、確定した(determined)または規則的な形態または構造を表わし、シート、プレート、ディスク、コア、チューブ、くさび、シリンダーなどの材料の特徴である。これには、規則的な幾何学的形状から、不規則な、傾斜した(angled)、または他の非幾何学的形状にまでわたる、あるいはこれらの特徴のいずれかをもつ造作の組合わせにまでわたる形態が含まれる。ある態様において、インプラントは外科処置部位に移植される前に展性である。そのような態様において、医師は、インプラントを移植前に希望する形状に成形し、そしてインプラントを移植前に硬化または乾燥させることができる。ある態様において、インプラントはインビボで展性である。そのような態様において、医師はインプラントを直接に骨欠損部位内へ成形することができる。そのインプラントは展性であり、骨欠損部位内へ押し込んで骨欠損部位のすべての間隙(crevice)を充填する構造にすることができる。ある態様において、インプラントは湿潤した際に展性であり、骨欠損部位と接触している間は展性を保持するように構成される。
椎骨間腔(intervertebral space)のケージの外側周囲に適合するように付形することができる。
可能なインプラントを形成することができる。ある態様において、マトリックスを無菌水、生理食塩水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、PBS、血液、骨髄吸引液、骨髄画分、またはその組合わせで湿潤させる。マトリックスを湿潤させることができる流体の量には、約0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5から約50.0mlまでが含まれる。
たとえば、カルボキシメチルセルロース)、コラーゲン、ゼラチン、オートクレーブ滅菌した骨粉、骨伝導性(osteoconductive)キャリヤー、全血、血液画分、骨髄吸引液、濃縮
した骨髄吸引液、およびその混合物で水和する。限定ではない血液画分の例には、血清、血漿、多血小板血漿、濃縮した多血小板血漿、乏血小板血漿、および濃縮した乏血小板血漿が含まれる。水和後、インプラントはパテまたはペーストになり、それを前決定した形状に成形するか、あるいは骨欠損部に投与し、治癒を促進する状態で骨欠損部に適合する
ように操作することができる。たとえば、組成物をDBMと骨膜粉末(periosteal powder)の組合わせ2.5g当たり約2mlの塩類溶液−血液(saline blood)で水和することができる。
プラント20を示す。インプラント20は血液で湿潤されて赤色を呈し、シリンダー形に成形されている。図3は、血液で湿潤され、球形に成形されたインプラント20を示す。図4は、塩類溶液で湿潤されて白色を呈し、シリンダー形に成形されたインプラント20を示す。図5は、塩類溶液で湿潤され、球形に成形されたインプラント20を示す。インプラント20は、医師が付形した際のインプラントの亀裂発生を防ぐのに十分な量の血液で湿潤される。インプラント20は生分解性ポリマー、無機質粒子およびオキシステロールを含み、それらはインプラントが全体にわたって均一な特性をもつように均一に分散している。ある態様において、インプラント20は不均衡な量の1以上の成分をもつ領域を含む。たとえば、ある態様において、インプラント20は、インプラント20の1以上の領域に高い圧縮抵抗特性を付与するために、相対的に高い濃度の無機質粒子の領域をもつことができる。
それに流入できるように構成された多孔質マトリックスを含む。ある態様において、マトリックスはまた、有効薬剤、たとえばオキシステロールを放出するように構成される。“多孔質”とは、マトリックスが多数の細孔をもつことを意味する。マトリックスの細孔は、血液、他の体液、ならびに前駆細胞および/または骨細胞および/または軟骨細胞を内部に流入させてインビボにおける三次元の組織形成プロセスをガイドすることができるのに十分なサイズである。
少なくとも10%の細孔はそれらの最大幅の地点で約50マイクロメートル〜約500マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも20%の細孔はそれらの最大幅の地点で約50マイクロメートル〜約250マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも30%の細孔はそれらの最大幅の地点で約50マイクロメートル〜約150マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも50%の細孔はそれらの最大幅の地点で約10マイクロメートル〜約500マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも90%の細孔はそれらの最大幅の地点で約50マイクロメートル〜約250マイクロメートルである。ある態様において、少なくとも95%の細孔はそれらの最大幅の地点で約50マイクロメートル〜約150マイクロメートルである。ある態様において、100%の細孔はそれらの最大幅の地点で約10マイクロメートル〜約500マイクロメートルである。
%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約90%もしくは少なくとも約95%、または少なくとも約99%の多孔度をもつ。細孔は細胞の内殖、骨、軟骨および/または脈管組織の形成またはリモデリングを支持することができる。
骨格は1〜10mmの範囲の直径、および50〜98%の総多孔度の細孔をもつ。ある態様において、多孔質骨格は約0.01mm〜約50.0mmの直径の細孔をもつ。ある態様において、多孔質骨格は約0.1mm〜約20.0mmの直径の細孔をもつ。
は半固体の形態であるインプラント中において投与される。固体または半固体の形態のデ
バイスは、約1〜約2000センチポアズ(cps)、1〜約200cps、または1〜約100cpsの範囲の投与前粘度をもつことができる。種々の態様において、半固体または固体インプラントは、約0.10dL/gから約1.2dL/gまで、または約0.20dL/gから約0.50dL/gまでのインヘレント粘度(inherent viscosity)により示される分子量(MW)をもつ生分解性ポリマーを含むことができる。他のIV範囲には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:約0.05〜約0.15dL/g、約0.10〜約0.20dL/g、約0.15〜約0.25dL/g、約0.20〜約0.30dL/g、約0.25〜約0.35dL/g、約0.30〜約0.35dL/g、約0.35〜約0.45dL/g、約0.40〜約0.45dL/g、約0.45〜約0.55dL/g、約0.50〜約0.70dL/g、約0.55〜約0.6dL/g、約0.60〜約0.80dL/g、約0.70〜約0.90dL/g、約0.80〜約1.00dL/g、約0.90〜約1.10dL/g、約1.0〜約1.2dL/g、約1.1〜約1.3dL/g、約1.2〜約1.4dL/g、約1.3〜約1.5dL/g、約1.4〜約1.6dL/g、約1.5〜約1.7dL/g、約1.6〜約1.8dL/g、約1.7〜約1.9dL/g、または約1.8〜約2.1dL/g。
m2、または2×104〜約5×105ダイン/cm2、または5×104〜約5×105ダイン/cm2の範囲の弾性率をもつ。ある態様において、マトリックスは固体または半固体の形態である。
m3の密度をもつ。ある態様において、マトリックスは約1.1g/cm3〜約0.07g/cm3の密度をもつ。たとえば、密度は約1g/cm3未満、約0.7g/cm3未満、約0.6g/cm3未満、約0.5g/cm3未満、約0.4g/cm3未満、約0.3g/cm3未満、約0.2g/cm3未満、または約0.1g/cm3未満であってもよい。
までの範囲であってもよい。ある態様において、マトリックスの直径または対角線は1mmから30mmまで、または5mmから10mmまでの範囲であってもよく、それは内視鏡カニューレに通るのに十分なほど小さく、ただし、骨欠損部(たとえば、骨軟骨欠損部)の大部分を充填するのに必要なマトリックスの数を最小限に抑えるのに十分なほど大きい。ある態様において、外科処置時に外科医がマトリックスをオキシステロールに浸漬し、そして組織または骨欠損部に適合するように希望する形状に成形することができる。
ステロールをマトリックス内に保持することができ、内部が多孔質であるためオキシステロールをマトリックスに取り込ませた際にオキシステロールはマトリックス全体に均一に分布する。
トリックスが経時的に分解するのに伴ってマトリックス周囲の環境(たとえば、骨欠損部、骨軟骨欠損部など)内へ放出されるであろう。
、自家骨、同種骨および/または異種骨をマトリックスに播種することができる。ある態様において、採取した軟骨細胞および/または軟骨組織(たとえば、自家、同種および/または異種の軟骨組織)をマトリックスに播種することができる。たとえば、マトリックスを、標的組織部位に挿入する前に約3:1、2:1、1:1、1:3または1:2の体
積比の移植骨組織/細胞、通常は患者から吸引した骨組織/細胞で湿潤させることができる。提供されたマトリックス内へ骨組織/細胞を浸透させ、そしてマトリックスを手または機械で混練し、それによって可撓性(pliable)かつ凝集性のコンシステンシーが得られ
、それを続いて骨欠損部に充填することができる。ある態様において、マトリックスは移植部位に正確に配置して保持することができる展性の非−水溶性キャリヤーを提供する。ある態様において、採取した骨および/または軟骨の細胞をオキシステロールと混合し、そしてマトリックス内部に播種することができる。
[00164] ある態様において、徐放性インプラントを作成するための方法であって、下
記によりオキシステロールを封入すること含む方法を提供する:乾燥粉末状のオキシステロールを第1溶媒に溶解し、水中で分解する生分解性ポリマーとの連続相をもつ混合物を形成する;混合物に第2溶媒を導入し、その際、第2溶媒は第1溶媒と非混和性である;混合物に水を導入すると、水はオキシステロールを沈殿させてマイクロスフェアを形成する;そしてマイクロスフェアを生分解性マトリックス上に配置する;その際、オキシステロールはOxy133を含む。
TBE、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、t−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、Capryol−90(商標)、および/またはジエチルエーテルを含む有機溶媒である。ある態様において、Oxy133は1水和物として結晶化している。ある態様において、オキシステロールにはさらにOxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類が含まれる。ある態様において、オキシステロールはインプラントの約0.1wt%〜約50wt%の量である。ある態様において、生分解性ポリマーはポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)であり、マイクロスフェアはさらにリゾチームを含み、生分解性マトリックスはコラーゲンを含み、および/またはインプラントはさらにインプラントの約0.1wt%から約95wt%までの量の無機質粒子を含む。
ある態様において、本方法はリン脂質リポソームの作成を含む。本方法は下記を含む:リン脂質材料、疎水性薬物、および超臨界、臨界または近臨界流体からなる第1流体を供給する;第1流体中におけるリン脂質材料、疎水性薬物の第1疎水性薬物溶液を形成する;水性溶液および親水性薬物を供給して第2親水性薬物溶液を形成する;第1疎水性薬物溶液を第2親水性薬物溶液の存在下で圧抜きすると、第1疎水性薬物溶液が第2親水性薬物溶液の存在下で1以上のオリフィスから出るのに伴って、リン脂質材料、疎水性薬物および親水性薬物はリン脂質リポソームを形成し、第1流体は圧抜きに際して除去される。
本方法は薬物を装填したポリマーマイクロスフェアを調製し、下記を含む:高分子化合物、薬物、および水不溶性有機溶媒を含有する分散相を分散媒に添加してO/W(水中−油)タイプまたはO/O(油中−油)タイプのエマルジョンを調製するか、あるいは薬物が溶解している水溶液を高分子化合物が溶解している水不溶性有機溶媒中に乳化することによって調製したW/O(油中−水)タイプのエマルジョンを分散媒に添加して、W/O/W(水中−油中−水)タイプのエマルジョンを調製する;そしてアンモニア溶液を工程a)で調製したエマルジョンに添加して、水不溶性有機溶媒を水溶性溶媒に変換する。
[00168] ある態様において、インプラントは、骨形成を促進するために生分解性ポリ
マー、無機質粒子およびオキシステロール、たとえばOxy133を含む。使用すると、Oxy133は骨状態のための療法処置を提供する。ある態様において、インプラントは骨形成を促進する。使用すると、Oxy133は骨状態のための療法処置を提供する。Oxy133は、骨形成、骨芽細胞分化、骨形態形成および/または骨増殖を容易にする。処置は、開放骨折および偽関節(non-union)のリスクが高い骨折を処置するために、また
脊椎障害を伴う対象に施すことができる。すなわち、Oxy133は脊椎固定を誘導でき、変性椎間板疾患または腰椎もしくは頚椎を冒す関節炎の処置を補助することができる。
において、本明細書に記載する圧縮抵抗性インプラントは骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に移植され、その圧縮抵抗性インプラントは、インプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子を、インプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー中に含み、骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む。
下記を含む:インプラントを骨欠損部位に移植する:そのインプラントは、マイクロスフェアに封入された、インプラントの約0.1wt%〜約50wt%の量のオキシステロールを含む有効薬剤、および生分解性マトリックスを含み、その際、マイクロスフェアは生分解性マトリックス内に配置され、骨欠損部位を処置するためのオキシステロールの放出を制御し、オキシステロールはOxy133を含む。ある態様において、Oxy133は1水和物として結晶化している。ある態様において、マイクロスフェアはポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む生分解性ポリマーを含み、マイクロスフェアはさらにリゾチームを含み、生分解性マトリックスはコラーゲンを含み、および/またはマイクロスフェアはオキシステロールを約1〜約30日の期間にわたる徐放により放出する。
び成形性を付与することによりインプラントを投与する。 インプラントは種々のサイズ
、形状および構造に成形できる。インプラントのサイズ、形状および構造を決定する際に考慮できる幾つかの要因がある。たとえば、サイズおよび形状は共に、移植として選択した標的組織部位にインプラントを配置するのを容易にすることができる。さらに、その系の形状およびサイズは、移植後にインプラントが移動するのを最小限に抑えるかまたは阻止するように選択すべきである。種々の態様において、インプラントは、ロッドまたは平坦な表面、たとえばフィルムまたはシート(たとえば、リボン様)などに付形することができる。デバイスの配置が容易になるように柔軟性を考慮することができる。
ある態様において、Oxy133を含むマトリックスを間葉系幹細胞と共に脊椎部位に移植して、骨芽細胞分化による骨増殖を誘導することができる。骨膜組織は正常な骨折修復プロセスの初期に関与する1組織タイプであり、骨折修復に必要な種々の細胞タイプ(たとえば、間葉系幹細胞)および骨増殖因子を動員することができる。よって、ある態様において、骨膜組織を脱灰骨組成物における間葉系幹細胞および/または増殖因子の供給源として利用する。
に直接移植または注入することができる。ある態様において、インプラントはデポー剤の形態でOxy133を放出するように構成される。種々の態様において、複数のデポー剤(たとえば、ペレット)を外科処置部位に投与することができる。ある態様において、複
数のマトリックスを提供し(たとえば、キット内に)、外科処置部位に投与して、骨増殖を必要とする部位を三角形に囲み、および/または取り巻く。種々の態様において、複数のマトリックスは約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10のデポー剤を含む。ある態様において、インプラントの安定性に影響を及ぼすために可塑剤を用いてガラス転移温度を低下させる。
れにラジオグラフィーマーカーを含有させることができる。これらのラジオグラフィーマーカーにより、ユーザーはその部位におけるインプラントの動きおよび分解を経時的に追跡することもできる。この態様において、ユーザーは多数の診断イメージング法のいずれかを用いてその部位にインプラントを正確に配置できる。そのような診断イメージング法には、たとえばX線イメージングまたは蛍光透視法が含まれる。そのようなラジオグラフィーマーカーの例にはセラミックス、バリウム、ホスフェート、ビスマス、ヨウ素、タンタル、タングステン、および/または金属のビーズもしくは粒子が含まれるが、これらに限定されない。種々の態様において、ラジオグラフィーマーカーは球状またはインプラント周囲のリングであってもよい。組成物中のセラミックをラジオグラフィーマーカーとして用いることもできる。
ズに従って付形し、“カニューレ”または“ニードル”に通すことにより標的部位に投与することができる;それらは送達デバイス、たとえば注射器、ガン送達デバイス、またはインプラントを標的臓器または解剖学的領域へ送達するのに適したいずれかの医療用デバイスの一部であってもよい。デバイスのカニューレまたはニードルは、患者に身体的および精神的外傷を引き起こすのが最小限になるようにデザインされる。
[00176] ある態様において、マトリックスおよび/またはマイクロスフェアは生分解
性ポリマー、たとえばコラーゲンを含む。代表的コラーゲンには、ヒトもしくは非ヒト(ウシ、ヒツジ、魚類、および/またはブタ)、および組換えコラーゲン、またはその組合わせが含まれる。適切なコラーゲンの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:ヒトI型コラーゲン、ヒトII型コラーゲン、ヒトIII型コラーゲン、ヒトIV型コラーゲン、ヒトV型コラーゲン、ヒトVI型コラーゲン、ヒトVII型コラーゲン、ヒトVIII型コラーゲン、ヒトIX型コラーゲン、ヒトX型コラーゲン、ヒトXI型コラーゲン、ヒトXII型コラーゲン、ヒトXIII型コラーゲン、ヒトXIV型コラーゲン、ヒトXV型コラーゲン、ヒトXVI型コラーゲン、ヒトXVII型コラーゲン、ヒトXVIII型コラーゲン、ヒトXIX型コラーゲン、ヒトXXI型コラーゲン、ヒトXXII型コラーゲン、ヒトXXIII型コラーゲン、ヒトXXIV型コラーゲン、ヒトXXV型コラーゲン、ヒトXXVI型コラーゲン、ヒトXXVII型コラーゲン、およびヒトXXVIll型コラーゲン、またはその組合わせ。コラーゲンはさらに、前記コラーゲン型のいずれかのヘテロ−およびホモ−トリマーを含むことができる。ある態様において、コラーゲンにはヒトI型コラーゲン、ヒトII型コラーゲン、ヒトIII型コラーゲンのヘテロ−およびホモ−トリマー、またはその組合わせが含まれる。
ラント市場からのコラーゲン含有生体材料を含み、それらは骨欠損部に配置されると足場を形成し、その周囲に患者の新たな骨および/または軟骨が成長し、標的部位が治癒するのに伴って次第にキャリヤーマトリックスを置き換える。適切なキャリヤーマトリックスの例には下記のものを含めることができるが、それらに限定されない:MasterGraft(登録商標)マトリックス,Medtronic Sofamor Danek,Inc.,テネシー州メンフィスが製造;MasterGraft(登録商標)パテ,M
edtronic Sofamor Danek,Inc.,テネシー州メンフィスが製造;Absorbable Collagen Sponge(“ACS”),Integra LifeSciences Corporation,ニュージャージー州プレインズボロが製造;ヒドロキシアパタイトでコートしたウシ皮膚コラーゲン繊維、たとえばHealos(登録商標),Johnson & Johnson,USAが販売;コラーゲンスポンジ、たとえばHemostagene(登録商標),Coletica S A,フランスが販売、またはたとえばHelisat(登録商標),Integra
Life Sciences Inc.,USAが販売;およびCollagraft(登録商標)骨グラフトマトリックスZimmer Holdings,Inc.,インディアナ州ウォーソーが製造。
繊維の両方を含む。可溶性コラーゲンと不溶性コラーゲン繊維をまず別個に調製し、次いで混和することができる。可溶性コラーゲンおよび不溶性コラーゲン繊維は共に、ヒト、ウシ、ヒツジ、魚類またはブタ源を含めた多様な供給源から得ることができる。
0.1g/ccのレベルの不溶性コラーゲン繊維、およびマトリックスの0.01g/cc〜0.08g/ccのレベルの可溶性コラーゲンを含む、成形可能な組成物を含有する。他の態様において、そのような組成物は、マトリックス中の約0.05〜0.08g/ccのレベルの不溶性コラーゲン繊維、およびマトリックス中の約0.02〜約0.05g/ccのレベルの可溶性コラーゲンを含む。一般に、マトリックスは、マトリックス材料の希望する取り扱いおよびインプラント特性に有益に寄与するために、可溶性コラーゲンの量と少なくとも同等またはより多い量(重量パーセント)の不溶性コラーゲン繊維を含有するであろう。ある態様において、コラーゲン性マトリックスは、4:1〜1:1、より有利には約75:25〜約60:40の重量比で存在する不溶性コラーゲン繊維および可溶性コラーゲンを含有するであろう。他の態様において、マトリックスは不溶性コラーゲン繊維と可溶性コラーゲンを約75:25〜約65:35、特定の一態様においては約70:30の重量比で含有することができる。
性ポリマーまたは非ポリマー材料を含む。ある態様において、マトリックスはオキシステロールの即時放出または持続放出をもたらすことができる生分解性バイオポリマーを含有することができる。たとえば、生分解性ポリマーはポリエーテルエーテルケトン(PEEK)を含む。ある態様において、マトリックスは1種類以上のポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)、ポリグリコリド(PG)、ポリ(アルファ−ヒドロキシ酸)のポリエチレングリコール(PEG)コンジュゲート、ポリオルトエステル(POE)、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、コラーゲン、加水分解コラーゲン、ゼラチン、加水分解ゼラチン、加水分解ゼラチンの画分、エラスチン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンEアナログ、たとえば酢酸アルファトコフェリル、コハク酸d−アルファトコフェリル、D,L−ラクチドもしくはL−ラクチド、カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール(PVA)、PVA−g−PLGA、PEGT−PBTコポリマー(polyactive)、メタクリレート、PEO−PPO−PAAコポリマー、PLGA−PEO−PLGA、PEG−PLG、PLA−PLGA、ポロキサマー407、PEG−PLGA−PEGトリブロックコポリマー、POE、SAIB(sucrose acetate isobutyrate)(スクロース酢酸イソブチル)、ポリジオキサノン、メタクリル酸メチル(MMA)、MMAおよびN−ビニルピロリドン、ポリアミド、オキシセルロース、グリコール酸と炭酸トリメチレンのコポリマー、ポリエステルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリメタクリル酸メチル、シリコーン、ヒアルロン酸、キトサン、またはその組合わせを含むことができる。
ラントは完全な生分解性でなくてもよい。たとえば、デバイスはポリウレタン、ポリウレア、ポリエーテル(アミド)、PEBA、熱可塑性弾性オレフィン、コポリエステル、およびスチレン系熱可塑性エラストマー、スチール、アルミニウム、ステンレススチール、チタン、高い非鉄金属含量および低い相対割合の鉄の合金、カーボンデバイス、ガラスデバイス、プラスチック、セラミックス、メタクリレート、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)、PEO−PPO−PEO(プルロニック(登録商標))、またはその組合わせを含むことができる。一般に、これらのタイプのマトリックスは一定期間後に除去することが必要である可能性がある。
ラントは生分解性ポリマーを含み、その際、少なくとも1種類の生分解性ポリマーは、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、D−ラクチド、D,L−ラクチド、L−ラクチド、D,L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、D,L−ラクチド−co−グリコリド−co−ε−カプロラクトン、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(エステルアミド)、またはその組合わせのうち1種類以上を含む。ある態様において、オキシステロールは生分解性ポリマー中に封入されている。
ラントは、約15,000から約150,000Daまで、または約25,000から約100,000DaまでのMWをもつ1種類以上のポリマー(たとえば、PLA、PLGAなど)を含む。
ラントは、マトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約99.5%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、76%、75%、74%、73%、72%、71%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、35%、25%、20%、15%、10%、または5%(wt%)の、少なくとも1種類の生分解性材料を含む。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約0.1%〜約20%の範囲を構成する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約0.1%〜約15%の範囲を構成する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として14%、13%、12%、11%、9%、8%、7%、6%、または5%を構成する。
約50wt%または約8.0wt%〜約50wt%の量で存在する。ある態様において、生分解性ポリマーは約0.1wt%〜約10wt%、約10wt%〜約20wt%、約20wt%〜約30wt%、約30wt%〜約40wt%、または約40wt%〜約50wt%の量で存在する。
Gをポリマーの可塑剤として使用できる。ある態様において、希望する放出プロファイルを得るためにポリマーおよび/または可塑剤をインプラント上にコートすることもできる
。ある態様において、コーティング厚さは薄いもの、たとえば約5、10、15、20、25、30、35、40、45または50ミクロンから、インプラントからのオキシステロールの放出を遅延させるためのより厚いコーティング60、65、70、75、80、85、90、95、100ミクロンまでであってもよい。ある態様において、インプラント上のコーティングの範囲は、インプラントからの放出を遅延させるために、約5ミクロンから約250ミクロンまで、または5ミクロンから約200ミクロンまでの範囲である。
長い粒子が内部に配置されていないマトリックスと比較して、力が加えられた際のサイズ低減または密度増大に抵抗する。種々の態様において、マトリックスに力が加えられた際、マトリックスは一方向または全方向に圧縮に対して10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上、抵抗する。
[00189] ある態様において、マトリックスは無機質粒子、たとえばセラミックスを含
む。ある態様において、マトリックス中の粒子は吸収性セラミック、骨、合成された分解性ポリマー、ヒアルロン酸、キトサンまたはその組合わせを含む。ある態様において、粒子は皮質性(cortical)、海綿性(cancellous)、および/または皮質海綿性(corticocancellous)、同種、異種またはトランスジェニック骨組織を含む。骨成分は完全に石灰化したもの(mineralized)、または部分的もしくは完全に脱灰されたもの(demineralized)、あるいはその組合わせであってもよい。骨成分は完全に石灰化した骨、または部分的もしくは完全に脱灰された骨からなっていてもよい。
シアパタイト、リン酸三カルシウム、バイオガラス、硫酸カルシウムなど)、チロシン由来のポリカーボネートであるポリ(DTE−co−DTカーボネート)を含むことができ、その際、チロシン−アミノ酸−を介したペンダント基はエチルエステル(DTE)もしくは遊離カルボキシレート(DT)またはその組合わせのいずれかである。
び/または骨代用材を含むことができる。代表的な無機材料または骨代用材には、下記のものが含まれるが、それらに限定されない:アラゴナイト(aragonite)、ダーライト(dahlite)、カルサイト(calcite)、ブルシャイト(brushite)、非晶質炭酸カルシウム、バテライト(vaterite)、ウェッデライト(weddellite)、ウェーウェライト(whewellite)、スツルバイト(struvite)、尿酸塩、フェリハイドレート(ferrihydrate)、フランコライト(francolite)、モノハイドロカルサイト(monohydrocalcite)、マグネタイト、ゲオサイト(goethite)、象牙質、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リンケイ酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アルファ−リン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸八カルシウム、BIOGLASS(商標)フルオロアパタイト、クロルアパタイト、マグネシウム置換リン酸三カルシウム、炭酸ヒドロキシアパタイト、置換形のヒドロキシアパタイト(たとえば、骨由来のヒドロキシアパタイトを他のイオン、たとえばフルオリド、クロリド、マグネシウム、ナトリウム、カリウムなどで置換することができる)、またはその組合わせもしくは誘導体。
ックスに含有させることにより、これは新たな骨を沈着させようとしている細胞へのカルシウムおよびホスフェートの局所供給源として作用するであろう。無機セラミックはマトリックスに圧縮抵抗性および耐荷重特性をも提供する。
びヒドロキシアパタイトを約80:20〜約90:10の比率で含む。ある態様において、マトリックス中の無機質粒子はリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約95:5の比率で含む。ある態様において、マトリックス中の無機質粒子はリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む。
ができる。脱灰骨材は、脱灰骨の粉末、チップ、三角プリズム、球体、キューブ、シリンダー、破片、繊維、または不規則もしくはランダムな幾何学的形状をもつ他の形状のものを含むことができる。これらには、たとえば、“実質的に脱灰された”、“部分的に脱灰された”または“完全に脱灰された”皮質骨および海綿骨を含めることができる。これらには表面脱灰も含まれ、その際、骨構造体の表面は実質的に脱灰され、部分的に脱灰され、または完全に脱灰されているが、なお骨構造体の本体は完全に石灰化している。ある態様において、カバリングは若干の完全石灰化した骨材を含むことができる。骨材の構造は、全骨をミリング、シェービング、カッティングまたは機械加工することにより得ることができる;たとえば、 U.S. Pat. No. 5,899,939に記載に従う;開示内容全体を本開示に援用する。
維の平均長さ:平均厚さの比またはアスペクト比をもつ長い脱灰骨繊維を含む。全体的外観において、長い脱灰骨繊維は糸、細いストリップ、または薄いシートの形態であってもよい。長い脱灰骨繊維は、実質的に線状の外観であってもよく、あるいはそれらはスプリングに似たコイル状であってもよい。ある態様において、長い脱灰骨繊維は不規則な形状のものであり、それにはたとえば直線的な、蛇行した、または弯曲した形状が含まれる。長い骨繊維は脱灰されていてもよいが、特定の態様について望ましい場合には元の無機質含量をある程度保持することができる。
る態様において、インプラントは完全脱灰した繊維および表面脱灰したチップを含む。ある態様において、繊維:チップまたは粉末の比率は、約5、10、15、20、25、30、35、40、または45の繊維−対−約30、35、40、45、50、55、60、65、または70のチップである。
マトリックスチップを30:60の比率で含む。ある態様において、生体適合性材料は脱灰骨マトリックス繊維および脱灰骨マトリックスチップを25:75〜約75:25の繊維:チップの比率で含む。
。ある態様において、粒子はマトリックスの少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%(重量)を構成する。ある態様において、粒子は主として任意の形状(たとえば、丸、球、長形、粉末、チップ、繊維、シリンダーなど)である。ある態様において、マトリックスは無機質粒子をマトリックスの約0.1wt%〜約95wt%の量で含む。ある態様において、マトリックスは無機質粒子をマトリックスの約50wt%〜約80wt%の量で含む。ある態様において、マトリックスはマトリックスの51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、または79%(重量)を含む。
約30wt%〜約99.5wt%の量で含む。ある態様において、マトリックスは約30、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または99.5%(重量)のセラミック粒子をマトリックス中に含む。
t%の量で存在する。ある態様において、無機質粒子はマトリックスの約0.01wt%〜約50wt%の量で存在する。ある態様において、無機質粒子はマトリックスの約7.0wt%〜約50wt%の量で存在する。ある態様において、無機質粒子は約0.1wt%〜約10wt%、約10wt%〜約20wt%、約20wt%〜約30wt%、約30wt%〜約40wt%、または約40wt%〜約50wt%の量で存在する。
いて、粒子の多孔度は5%〜25%を含む。ある態様において、粒子は互いに絡みあってはいないが、互いに接触し、各粒子の一部はマトリックス中で重なり合って圧縮抵抗性をもたらす。ある態様において、少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上の粒子がマトリックス中で重なり合っている。
る態様において、多孔度は約50%〜約90%、約50%〜約95%、または約50%〜約98%である。ある態様において、インプラントの多孔度は約60%〜約75%である。
り具体的には相互連絡した細孔をもつマトリックスは、多孔性および重なり合った粒子のため、生体媒体との相互交換表面積が増大し、生体吸収性であり、組織の脈管再生を促進し、かつ卓越した骨伝導性をもつという点で有利である。さらに、増殖剤を沈殿により細孔内に沈着させることができる。ある態様において、インプラントは少なくとも約5MPa、少なくとも約10MPa、少なくとも約20MPa、少なくとも約30MPa、または少なくとも約40MPaの圧縮強度をもつ。ある態様において、インプラントは約1MPa、2MPa、3MPa、4MPa、5MPa、6MPa、7MPa、8MPa、9MPa、10MPa、11MPa、12MPa、13MPa、14MPa、15MPa、16MPa、17MPa、18MPa、19MPa、20MPa、21MPa、22MPa、23MPa、24MPa、25MPa、26MPa、27MPa、28MPa、29MPa、30MPa、31MPa、32MPa、33MPa、34MPa、35MPa、36MPa、37MPa、38MPa、39MPa、40MPa、またはその間のいずれかの値の圧縮強度を含む。ある態様において、インプラントは約2MPa〜約40MPA、約10MPa〜約30MPa、または約15MPa〜約25MPaの圧縮強度をもつ。
に抵抗できる。ある態様において、インプラントはいずれの次元または方向においても圧縮に抵抗する。 ある態様において、インプラントは、いずれか1方向に約30%より多
く、いずれか1方向に約20%より多く、いずれか1方向に10%より多く、またはいずれか1方向に5%より多く、圧縮されることはない。
少なくとも約30日、少なくとも約40日、少なくとも約50日、少なくとも約60日、少なくとも約75日、少なくとも約90日、少なくとも約120日、少なくとも約150日、または少なくとも約180日の期間、維持される。ある態様において、インプラントは圧縮抵抗性を約5日、10日、15日、20日、25日、30日、35日、40日、45日、50日、55日、60日、65日、70日、75日、80日、85日、90日、95日、100日、105日、110日、115日、120日、125日、130日、135日、140日、145日、150日、155日、160日、170日、175日、180日、またはその間のいずれかの値の期間、維持する。
の態様において、粒子はマトリックス全体に均一に分布している。ある態様において、分散剤を用いて粒子をマトリックス中に分散させることができる。他の態様において、希望する分布(たとえば、ランダムまたは均一)に達するまで粒子をポリマー中で撹拌することができ、その機械的撹拌により粒子はマトリックス中に分布するであろう。
、自家骨、同種骨および/または異種骨をマトリックスに播種してもよい。ある態様において、採取した軟骨細胞および/または軟骨組織(たとえば、自家、同種、および/または異種軟骨組織)をマトリックスに播種してもよい。たとえば、マトリックスを標的組織部位に挿入する前に、約3:1、2:1、1:1、1:3または1:2の体積比の移植骨組織/細胞、通常は患者から吸引した骨組織/細胞で湿潤させることができる。用意したマトリックス内へ骨組織/細胞を浸透させ、マトリックスを手または機械で混練し、それによって可撓性かつ凝集性のコンシステンシーが得られ、それを続いて骨欠損部に充填することができる。ある態様において、マトリックスは移植部位に正確に配置して保持できる展性、非水溶性キャリヤーを提供する。ある態様において、採取した骨および/または軟骨細胞をスタチン(statin)と混合してマトリックス内部に播種することができる。
にマトリックスに少なくとも約50パーセント程度は浸潤するであろう。ある態様において、マトリックスの移植後、約2〜3か月以内に約75パーセントのマトリックスに組織が浸潤するであろう。ある態様において、マトリックスは実質的に、たとえば約90パーセントまたはそれ以上が、マトリックスの移植後、約6か月以内に組織中に埋没し、または組織により包み込まれるであろう。ある態様において、マトリックスは移植後、約9〜12か月以内に組織中に完全に埋没し、または組織により包み込まれるであろう。
たとえば、移植に際してマトリックスから分離するプラグ)を移植する際の、マトリックスの圧縮が低減または排除される。希望しない圧縮が起きた場合、これによって望ましくない濃度のオキシステロール、たとえばOxy133がインプラントから逸出する。この
高濃度のオキシステロールは、局所的な一過性の骨再吸収ならびに過度の破骨細胞形成および骨破壊をもたらす可能性がある。その結果、インプラントと周囲のホスト組織との統合不良および修復失敗が生じる可能性がある。よって圧縮抵抗性インプラントの使用により、望ましくないオキシステロール漏出を低減または回避する。ある態様において、オキシステロールの局所放出は周囲組織に対する局所刺激を引き起こす可能性がある。ある態様において、インプラントからのオキシステロール漏出は新たな骨および/または軟骨の増殖のための安定な微小環境を低減する可能性がある。それによりインプラントは標的部位における骨増殖を最大限に促進するためのそれの完全な効力を経時的に保持できなくなる可能性もある。
[00210] ある態様において、インプラントはインプラントの膨潤を容易にするための
材料、たとえば膨張性相を含むことができる。膨張性相は、流体(たとえば、塩類溶液、水、体液など)に装入した際に膨潤してインプラントの体積を増大させるポリマーを含み、それによってさらにインプラントを経時的に適所に保持する。
基準として約0.1%〜約20%の範囲を構成する。ある態様において、生分解性ポリマーはマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として約0.1%〜約10%の範囲を構成する。ある態様において、膨張性相はマトリックスまたはインプラントの総重量を基準として0.1%、0.25%、0.5%、0.75%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%または10%を構成する。
際に膨潤するポリマー、モノマー、デンプン、ガム、ポリ(アミノ酸)、またはその組合わせを含む。種々の態様において、膨潤量は5から100パーセントまで、5から40パーセントまで、または5から20パーセントまでの範囲であってもよい。最大膨潤に達する時間は、インプラントの位置および希望する特性に応じて変動する可能性がある。実際に、最大膨潤に達する時間は5日、3日、2日の期間内、または24時間の期間内に起きる可能性がある。
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびその塩類、Carbopol、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシ−エチルメタクリレート)、ポリメタクリル酸メチル(PMMA)、メタクリル酸メチル(MMA)、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG 4500、PEG 8000、またはその組合わせ。ある態様において、膨張性相はゲル化性ポリマーを含み、それには下記のものが含まれるが、それらに限定されない:セルロース系ポリマー、ビニルポリマー、たとえばポリビニルピロリドン;アクリル系ポリマーおよびコポリマー、たとえばアクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー,アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマーなど;またはその混合物。
のを含めることができる:ポリビニルアルコール(PVA)、親水性コモノマー、たとえばAMPSで改質したPVA、迅速架橋基、たとえばNAAADAで修飾したPVA、ポリビニルピロリン(PVP)で修飾したPVA、カルボキシメチルセルロース、ポリエチ
レングリコール(PEG)、ポリ(ビニルエーテル)、PVAおよびPEGのコポリマー、ポリプロピレングリコール(PPG)、PEGおよびPPGのコポリマー、PVAまたはPPGのコポリマー、ポリアクリロニトリル、ハイドロコロイド、たとえば寒天、アルギネート、コラーゲン、エラスチン,キチン、キトサン、ゼラチン、糖、マンニトールなど。種々の態様において、膨潤性材料にはたとえば下記のものが含まれる:ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド−co−アクリル酸)−ポリ(L−乳酸)(NAL);ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)(PNIPAM)が他のポリマー、たとえばカルボキシメチルセルロース(CMC)コポリマーまたはポリマーに架橋したもの(ブロックコポリマーおよび末端官能化ポリマー、複合材料を含む);あるいは感熱性ポリ(2−エトキシエチルビニルエーテル)および/またはポリ(ヒドロキシエチルビニルエーテル)を含有するコポリマー、および/または(EOVE200−HOVE400)、そのゾル−ゲル転移温度は20.5℃である。膨潤性材料は、種々の態様において、組織および/または滑膜腔内へのオキシステロールの放出を制御するために使用できる。
、膨張性相はグリコサミノグリカンを含有する。限定ではないグリコサミノグリカンの例には、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、およびヒアルロナンが含まれる。ある態様において、膨張性相はマンニトール、PEG、アルギン酸マグネシウムまたはグリセロールを含有する。
れらのポリマーは非イオン性、カチオン性、双性イオン性、またはアニオン性であってもよいが、種々の態様において、膨潤性ポリマーはカチオン性または非イオン性である。種々の態様において、膨潤性ポリマーは多数の酸官能基、たとえばカルボン酸基またはその塩類を含むことができる。本発明に使用するのに適したそのようなポリマーの例には、重合性の酸含有モノマー、または重合後に酸基に変換できる官能基を含むモノマーから製造されるものが含まれる。そのようなポリマーの例には、多糖ベースのポリマー、たとえばカルボキシメチルデンプンおよびセルロース、ならびにポリ(アミノ酸)ポリマー、たとえばポリ(アスパラギン酸)も含まれる。吸収性ポリマーの製造に際して、ある非酸モノマーも通常は少量含有させることができる。そのような非酸モノマーには、たとえば下記のタイプの官能基を含むモノマーが含まれる:カルボン酸またはスルホン酸エステル、ヒドロキシル基、アミド基、アミノ基、ニトリル基、第四級アンモニウム塩基、およびアリール基(たとえば、フェニル基、たとえばスチレンモノマーから誘導されるもの)。可能性がある他の非酸モノマーには、不飽和炭化水素、たとえばエチレン、プロピレン、1−ブテン、ブタジエン、またはイソプレンが含まれる。
ことができる物質を含む。そのような物質には、多糖類、たとえばゼラチン、サッカロース、ソルビトール、マンナン、ヒアルロン酸、ポリアミノ酸、ポリアルコール、ポリグリコールなどが含まれる。上記のほか、膨潤性ポリマーはさらに他の賦形剤、たとえば滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、および粘着防止剤を含有することもできる。たとえば、膨張性相はさらにポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、または二酸化チタンを含有することができる。
、13マイクロメートル、85マイクロメートル、100マイクロメートル、151マイクロメートル、200マイクロメートル、およびそれらの間のすべての部分範囲であってもよい。ある態様において、少なくとも75%の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも85%の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも95%の粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約10マイクロメートルから約200マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも75%の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも85%の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、少なくとも95%の粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。ある態様において、すべての粒子が約20マイクロメートルから約180マイクロメートルまでのサイズをもつ。
[00219] ある態様において、マトリックスは、約20wt%〜約90wt%の量のオ
キシステロールを生分解性ポリマーに添加して混合物を形成することにより作成され、その生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量である。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。多孔質セラミック粒子を混合物に添加してインプラントを形成し、その多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量である。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
準として約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子を、インプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマーに添加して混合物を形成することにより作成される。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。次いでオキシステロールを混合物に添加して、圧縮抵抗性インプラントを形成する。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
ラミック粒子に添加して混合物を形成することにより作成され、多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量である。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。次いでインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマーを添加して、圧縮抵抗性インプラントを形成する。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
ポリマーに添加して混合物を形成することにより作成され、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量である。ある態様において、混合物はスラリーを形成する。多孔質セラミック粒子を混合物に添加してインプラントを形成し、多孔質セラミック粒子はインプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量である。ある態様において、マトリックスを乾燥、固化または硬化させてインプラントを形成する。
格を形成する。セラミック骨格は、リン酸カルシウムセラミック材料、たとえばリン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、非晶質ヒドロキシアパタイト、結晶質ヒドロキシアパタイト、珊瑚(coralline)ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト、たとえばET
EX CaP、シリケート含有セラミックス、またはその組合わせを含有することができる。ある態様において、セラミック材料は本質的に迅速吸収性CaPO4からなるか、あ
るいはそれを含む。あるポリマー(たとえば、天然または合成の分解性ポリマー)をセラミックスラリーに含有させて、ある程度の延性を骨格に付与してそれの脆性を低下させることもできる。
る材料で作成した多孔質鋳型にセラミックスラリーを注入することにより多孔質セラミックを製造することができる。多孔質骨格を高温で、たとえば約900〜約1700℃の温度で焼結することもできる。ある態様において、骨格を約900℃〜約1100℃、または約1100〜約1300℃、または約1300〜約1500℃、または約1500℃〜約1700℃で焼結する。次いでポリマーを多孔質セラミック上に注ぐことができる。
(たとえば、コラーゲンおよびオキシステロール)を無機質粒子および液体と組み合わせて材料を湿潤させ、パテまたはペーストを形成する。ある態様において、インプラントを製造する際、マトリックス材料の混合物(たとえば、コラーゲン、および生分解性ポリマーに封入されたオキシステロール)を無機質粒子および液体と組み合わせて材料を湿潤させて、パテまたはペーストを形成する。いずれか適切な液体を使用でき、それにはたとえば水性調製物、たとえば水、塩類溶液(たとえば、生理食塩水)、糖溶液、プロトン性有機溶媒、もしくは液状ポリヒドロキシ化合物、たとえばグリセロールおよびグリセロールエステル、またはその混合物が含まれる。液体は、たとえば成形操作前に混合組成物の約5〜約70重量パーセントを構成することができる。湿潤すると、インプラントは成形可能になり、医師が手で付形できる。
、および液体と、望ましくは水性調製物と組み合わせて、成形可能な凝集性マスを形成することができる。過剰の液体はいずれか適切な手段で除去でき、それにはたとえば凝集性マスを液体透過性の鋳型または型に適用し、過剰の液体を排出させることによるものが含まれる。
の混合物を成形してインプラントの形態にする。ある場合にはマトリックスに圧縮力を適用することを含む成形の前、途中または後に、生分解性ポリマーに1以上の追加操作、たとえば加熱、凍結乾燥および/または架橋を施すことができる。これに関して、架橋は付形したマトリックスの強度を改善するために使用できる。あるいは、マトリックスの表面を架橋して多孔質内部の細孔のサイズを低下させ、それによって多孔質内部より低い透過性および/または低い多孔度のマトリックス外部を形成することができる。架橋は、たとえば化学反応、エネルギー、たとえば放射エネルギー(たとえば、UV線またはマイクロ波エネルギー)の適用、乾燥および/または加熱、ならびに色素仲介による光酸化;デヒドロサーマル処理(dehydrothermal treatment);酵素処理その他により達成できる。
性または多官能性の反応基を含み、マトリックスと反応できるものが含まれる。化学的架橋は、マトリックス材料を化学的架橋剤の溶液と接触させることにより、または化学的架橋剤の蒸気に曝露することにより、化学的架橋剤に曝露することによって導入できる。この接触または曝露は、成形操作の前、途中または後に行なうことができる。いずれの場合も、最終的な移植可能マトリックスの性能またはアクセプタビリティー(acceptability)
にとって必要または望ましいならば、得られる材料を次いで洗浄して、残存量の化学的架橋剤を実質的にすべて除去することができる。
:グルタルアルデヒドおよびホルムアルデヒドを含む;ポリエポキシ化合物、たとえばグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、および他のポリエポキシおよびジエポキシグリシジルエーテル;タンニング剤:多価金属酸化物、たとえば二酸化チタン、二酸化クロム、二酸化アルミニウム、ジルコニウム塩、ならびに有機タンニンおよび他の植物由来フェノールオキシドを含む;コラーゲン中のカルボキシル基をエステル化し、続いてヒドラジドと反応させて活性アシルアジド官能基を形成するのための化学物質;ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびそれの誘導体ならびに他のヘテロ2官能性架橋剤;ヘキサメチレンジイソシアネート;および/またはグルコースを含めた糖類もマトリックス材料を架橋するであろう。
たとえばコラーゲンと混合し、成形鋳型に注入することにより形成される。この複合材料混合物を凍結乾燥し、場合により化学的に架橋させ、切断して希望する最終形状にする。
ロールを凝集性マスが形成されるまで混合することにより形成される。ある態様において、無機質粒子、ポリマーおよびオキシステロールを湿潤させ、混合用の注射器またはデバイス内で混合する。
る。ある態様において、オキシステロールを有機溶媒(すなわち、エタノール)中に、または場合により補助溶媒(すなわち、PEG)を用いて溶解する。有機溶媒の適切な例には、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン,酢酸エチル、アセトン、n,n−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アンモニア、t−ブタノール、n−プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸またはその組合わせが含まれる。ある態様において、オキシステロールを25:75〜75:25の比率で溶媒と混合することができる。ある態様において、オキシステロールを50:50の比率で溶媒と混合して、オキシステロールの溶液または懸濁液を形成し、それを次いでポリマーマトリックスまたはセラミック粒子に添加することができる。
ずかに可溶性または不溶性である。Oxy133を非水性溶媒、たとえばエタノールに溶解し、混合して溶液または懸濁液にすることができる。ある態様において、Oxy133および溶媒をフィルター(たとえば、0.22ミクロン)に通すことによりOxy133を濾過することができる。これにより、細菌および他の大型粒状物が組成物から除去されるであろう。組成物中に用いるOxy133を溶媒および他の賦形剤と混合する前に微細化することができる。種々の態様において、Oxy133の粒子サイズは約1ミクロンから250ミクロンまでの範囲であってもよい。ある態様において、Oxy133は約5ミクロンから約100ミクロンまで、または約20から50ミクロンまでの粒子サイズをもつことができる。溶液または懸濁液状のOxy133を生分解性ポリマーおよび/またはセラミック粒子のスラリーに添加し、混合し、次いで所望により乾燥させることができる。
ば傷害から生じたもの、外科処置、感染、悪性疾患の過程で生じた欠損部、または発生奇形を修復することができる。前記インプラントは多種多様な整形外科、歯周、神経外科、口腔および顎顔面外科の措置に使用できる:たとえば、単純および/または複雑骨折および/または偽関節の修復;外部および/または内部固定;関節再構成、たとえば関節固定(arthrodesis);全関節形成(general arthroplasty);股関節のカップ関節形成;大腿骨
および上腕骨頭置換;大腿骨頭表面置換および/または総関節置換(total joint replace
ment);脊椎固定および内固定を含めた脊柱修復;腫瘍外科処置、たとえば欠損充填;椎
間板切除;椎弓切除(laminectomy);脊髄腫瘍の切除;前頚および胸郭の手術;脊髄損傷
の修復;脊柱変形、脊柱前彎および脊柱後彎の処置;顎間(intermaxillary)骨折固定;おとがい(頤)形成(mentoplasty);側頭下顎関節(temporomandibular joint)置換;歯槽堤(alveolar ridge)の補強および再建;インレー(inlay)移植可能なマトリックス;インプ
ラントの配置および修正;サイナスリフト(上顎洞底挙上術)(sinus lift);化粧処置など。本発明の移植可能なマトリックスで修復または置換できる具体的な骨には、篩骨(ethmoid)、前頭骨、鼻骨、後頭骨(occipital)、頭頂骨(parietal)、側頭骨(temporal)、下顎骨(mandible)、上顎骨(maxilla)、頬骨(zygomatic)、頚椎、胸椎、腰椎、仙骨(sacrum)、肋骨(rib)、胸骨(sternum)、鎖骨(clavicle)、肩甲骨(scapula)、上腕骨(humerus)、橈骨(radius)、尺骨(ulna)、手根骨、中手骨、指節骨(phalange)、腸骨(ilium)、坐骨(ischium)、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨(fibula)、膝蓋骨(patella)、踵骨(calcaneus)、足根骨(tarsal)および/または中足骨(metatarsal)が含まれる。
[00235] ある態様において、療法薬(オキシステロール;1種類以上の増殖因子など
を含むものまたは含まないもの)を、手で、吹付け、含浸、注射、刷毛塗りにより、および/またはそれを注いでインプラントに注入することにより、インプラントの上または中に配置することができる。ある態様において、封入された療法薬(オキシステロール;1種類以上の増殖因子などを含むものまたは含まないもの)を、手で、吹付け、含浸、注射、刷毛塗りにより、および/またはそれを注いでインプラントに注入することにより、インプラントの上または中に配置することができる。
者により、または他のいずれか適切な方法で行なうことができる。たとえば、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールを注射器を用いてさらに再構成し、注射器をニードルまたはカニューレの挿入(マトリックスに穿刺する)によりインプラントの内部へ配置することができ、インプラントの内部へ配置してオキシステロールを注入すると、それは多孔質である内部全体に分布する。
、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールをマトリックスに適用することができる。実際に、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールを天然または合成ポリマー(すなわち、コラーゲン)中へブレンドし、そしてインプラントの最終形状の鋳型に注入することができる。あるいは、装填した多孔質マトリックスを最終形状に付形した後に、その上および/または中へオキシステロールまたは封入されたオキシステロール、たとえばOxy133を、浸漬、滴加、注入、吹付けなどにより適用することができる。
されたオキシステロールをインプラントの内部に装填する。ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールをバイアルに入れ、次いで外科医が流体をオキシステロールと混合し、それを用いてインプラントにオキシステロールまたは封入されたオキシステロールを装填することができる。
たは軟骨を増殖させるのに十分なものであればよい。ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールはOxy133であり、マトリックスの立方センチメートル当たり1から2mgまでの量で1以上のマトリックスに収容されている。
液体キャリヤー(たとえば、水性緩衝液または有機溶媒)中において供給する。代表的な緩衝化された水性溶液には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:TE、HEPES(2−[4−(2−ヒドロキシエチル)−l−ピペラジニル]エタンスルホン酸)、MES(2−モルホリノエタンスルホン酸)、酢酸ナトリウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液、リン酸ナトリウム緩衝液、トリス緩衝液(たとえば、トリス−HCL)、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセロール、塩化カルシウム、またはその組合わせ。種々の態様において、緩衝液濃度は約1mMから100mMまでであってもよい。ある態様において、オキシステロールまたは封入されたオキシステロールはスクロース、グリシン、L−グルタミン酸、塩化ナトリウム、および/またはポリソルベート80を含有するビヒクル(緩衝液を含む)中において供給される。代表的な有機溶媒または非水性溶媒には、DMSO、酢酸、アセトン、DME、DMF、MTBE、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、t−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、ジエチルエーテルなどが含まれる。
[00241] ある態様において、インプラントはさらにオキシステロールまたは封入され
たオキシステロール、および1種類以上の増殖因子、スタチン類などを含めた1種類以上の追加の療法薬を含む。マトリックスに含有される単離された骨誘導剤は、一般に無菌である。限定ではないある方法において、無菌性は、たとえば無菌濾過膜(たとえば、0.2ミクロンの膜またはフィルター)を通した濾過によって容易に達成される。一態様において、マトリックスは骨形態形成タンパク質(Bone Morphogenic Protein)(“BMP”)ファミリーの1以上のメンバーを含む骨誘導剤を含有する。BMPは、内在骨組織に対する骨誘導活性または増殖促進活性をもち、あるいはプロコラーゲン前駆体として機能すると考えられる、タンパク質のクラスである。BMPファミリーの既知メンバーには下記のものが含まれるが、それらに限定されない:BMP−1、BMP−2、BMP−3、BMP−4、BMP−5、BMP−6、BMP−7、BMP−8、BMP−9、BMP−10、BMP−11、BMP−12、BMP−13、BMP−14(GDF−5)、BMP−15、BMP−16、BMP−17、BMP−18、ならびにそのポリヌクレオチドまたはポリペプチド、ならびに成熟ポリペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド。
BMP−1;BMP−2;BMP−3;BMP−4;BMP−5;BMP−6;BMP−7;BMP−8;BMP−9;BMP−10;BMP−11;BMP−12;BMP−13;BMP−15;BMP−16;BMP−17;またはBMP−18;ならびにこれらのBMPのうち1種類以上のいずれかの組合わせ:全長BMPもしくはそのフラグメント、またはその組合わせを含む;上記に挙げたすべてのBMPのポリペプチド、またはポリペプチドフラグメントをコードするポリヌクレオチドのいずれかとして。単離されたBMP骨誘導剤を、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、全長タンパク質、またはその組合わせとして投与できる。
入手でき、感染性疾患を伝達しないからである。ある態様において、骨形態形成タンパク質はrhBMP−2、rhBMP−4、rhBMP−7、またはそのヘテロダイマーである。
はほぼ1.5mg/mlの濃度で使用できる。しかし、BMP−1〜BMP−18と表記される骨形態形成タンパク質を含めたいずれの骨形態形成タンパク質も含まれるものとする。BMPはWyeth(マサチュセッツ州ケンブリッジ)から入手でき、BMPおよびそれらをコードする遺伝子も下記の記載に従って当業者が調製できる:U.S. Pat. No. 5,187,076 to Wozney et al.; U.S. Pat. No. 5,366,875 to Wozney et al.; U.S.Pat. No. 4,877,864 to Wang et al.; U.S. Pat. No. 5,108,922 to Wang et al.; U.S.Pat. No. 5,116,738 to Wang et al.; U.S. Pat. No. 5,013,649 to Wang et al.; U.S.Pat. No. 5,106,748 to Wozney et al.;およびPCT Patent Nos. W093/00432 to Wozney et al.; W094/26893 to Celeste et al.;およびW094/26892 to Celeste et al。前記に従って得られたものまたは骨から単離されたもののいずれであってもすべての骨誘導因子が含まれるものとする。骨形態形成タンパク質を骨から単離するための方法は、たとえば、U.S. Pat. No. 4,294,753 to UristおよびUrist et al., 81 PNAS 371, 1984に記載されている。
以上のメンバーを含有することができる。たとえば、マトリックスはAMH、ARTN、GDFl、GDFl0、GDFl1、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTYl、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFBl、TGFB2、TGFB3、FGF、塩基性FGF、VEGF、インスリン様増殖因子、EGF、PDGF、神経増殖因子、またはその組合わせを含有することができる。
の上または中に配置することができる。たとえば、増殖因子をエレクトロスプレー、イオン化スプレーもしくは含浸、振動分散(音波処理を含む)、ノズル吹付け、圧搾空気支援吹付け、刷毛塗りおよび/または注入によりキャリヤーの上または中に配置することができる。
1阻害薬、たとえばKineret(登録商標)(アナキンラ(anakinra)):それは組換え非グリコシル化形のヒトインターロイキン−1受容体アンタゴニスト(IL−lRa)である;またはAMG 108:それはIL−1の作用を遮断するモノクローナル抗体である。療法薬には、興奮性アミノ酸、たとえばグルタメートおよびアスパルテート、グルタメートのアンタゴニストまたは阻害薬であってNMDA受容体、AMPA受容体、および/またはカイニン酸受容体に結合するものも含まれる。インターロイキン−1受容体アンタゴニスト、サリドマイド(thalidomide)(TNF−α放出阻害薬)、サリドマイドア
ナログ(マクロファージによるTNF−α産生を低減する)、キナプリル(quinapril)(
アンギオテンシンIIの阻害薬であり、TNF−αをアップレギュレートする)、インターフェロン、たとえばIL−11(TNF−α受容体発現を調節する)、およびアウリン−トリカルボン酸(TNF−αを阻害する)も炎症を軽減する療法薬として有用である。さらに、望ましい場合には前記のPEG化形を用いることも考慮される。さらに他の療法薬の例には、NFカッパB阻害薬、たとえば抗酸化剤、たとえばジチオカメバメート、および他の化合物、たとえばスルファサラジン、スタチン類などが含まれる。
またはその組合わせも含まれるが、これらに限定されない。
キット
[00249] 生分解性ポリマー、無機質粒子、オキシステロールまたは封入されたオキシ
ステロール、およびインプラントを投与するためのデバイスを滅菌することができる。種々の態様において、1以上のマトリックス成分、および/またはそれを投与するための医療用デバイスを、最後のパッケージングの最終滅菌工程で照射により滅菌することができる。製品の最終滅菌は、個々の製品成分を個別に滅菌して最後のパッケージを無菌環境で組み立てることを必要とする無菌プロセスなどのプロセスからのものより大きな保証の滅菌をもたらす。
イス内に深く透過するガンマ線からのイオン化エネルギーの利用を伴う。ガンマ線は微生物を死滅させるのにきわめて有効であり、それらは残留物を残さず、かつデバイスに放射活性を伝えるのに十分なエネルギーをもつ。ガンマ線はデバイスがパッケージ内にある際に採用でき、ガンマ線滅菌は高圧または真空条件を必要とせず、よってパッケージシールその他の構成要素はストレスを受けない。さらに、ガンマ線は透過性パッケージング材料の必要性を排除する。
ージし、次いでガンマ線により最終滅菌することができる。使用に際して外科医が使用のために無菌パッケージから一部または全部の構成要素を取り出す。
の1以上の構成要素を滅菌することができる。e−ビーム照射はある形態のイオン化エネルギーを含み、それは一般に低い透過率および高い線量率を特徴とする。e−ビーム照射は、接触した際に微生物の生殖細胞を含めて種々の化学結合および分子結合を変化させるという点でガンマ線処理に類似する。e−ビーム滅菌のために発生させたビームは、電気の加速および変換により発生させた集束した高電荷電子流である。
を滅菌するために他の方法も使用でき、それにはガス滅菌、たとえばエチレンオキシドまたはスチームによる滅菌が含まれるが、これらに限定されない。
、マトリックス、無機質粒子、および/または希釈剤を含む、キットを提供する。キットは、移植可能なマトリックスと共に、マトリックスの移植に使用するために組み合わせた追加部品(たとえば、ワイプ(wipe)、ニードル、注射器、混合用注射器、または他の混合デバイスなど)を収容することができる。キットはマトリックスを第1コンパートメント内に収容できる。第2コンパートメントは、オキシステロールを保持したバイアル、希釈剤、および局所送達に必要な他のいずれかの器具を収容できる。第3コンパートメントは、手袋、ドレープ(drape)、創傷包帯、および移植プロセスの無菌性を保持するための他の処置用備品、ならびに再構成後のマトリックスを移植する方法を示すチャートを含む指示パンフレットを収容できる。第4コンパートメントは、追加のニードルおよび/または縫合糸を収容できる。各ツールをプラスチックパウチに個別にパッケージし、それを照射滅菌することができる。第5コンパートメントは、ラジオグラフィーイメージングのための薬剤を収容できる。キットのカバーは移植操作の図を含むことができ、無菌性を保持するために透明なプラスチックカバーをコンパートメント上に配置することができる。
から逸脱することなく種々の改変をなしうることは当業者に自明であろう。よって、種々の態様は、本教示の範囲内における、種々の態様の他の改変および変更を包含するものとする。
れるであろう;実施例は本出願のある特定の態様を説明するためのものであるが、特許請
求の範囲により定める本発明の範囲を限定するためのものではない。
[00258] 表1に示す組成をもつ成形可能なインプラントの第1配合物を調製した。
ックスの乾燥粉末成分の組成を表わす。カルボキシメチルセルロースはインプラントに粘着性を付与するために添加された。カルボキシメチルセルロースは湿潤した際にインプラントを有意に膨張させることも見出された。ある場合には、カルボキシメチルセルロースはインプラントをある方向に乾燥化合物のサイズの2倍に膨張させた。組成物に添加したコラーゲンはブタ線維性I型コラーゲンであった。セラミックは、85:15の比率のベータリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトからなっていた。セラミック粒子は約125μm〜約750μmの粒子サイズをもっていた。骨欠損部に移植した後にいっそう速やかな吸収をもたらすために、より大きな表面積−対−体積比にするには、小粒子が好ましかった。圧縮抵抗性を付与するために、比較的多量のセラミックを組成物に供給した。Oxy133を約400mg/ccの量で組成物に添加した。添加したOxy133は結晶質形態の1水和物であった。
[00261] 表2に示す組成をもつ成形可能なインプラントの配合物を調製した。
ックスの乾燥粉末成分の組成を表わす。コラーゲンは、湿潤させると、ほとんどまたは全く架橋せずにインプラントの形状を保つことが見出された。組成物に添加したコラーゲンはブタ線維性I型コラーゲンであった。セラミックは、85:15の比率のベータリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトからなっていた。セラミック粒子は約125μm〜約750μmの粒子サイズをもっていた。骨欠損部に移植した後にいっそう速やかな吸収をもたらすために、より大きな表面積−対−体積比にするには、小粒子が好ましかった。圧縮抵抗性を付与するために、比較的多量のセラミックを組成物に供給した。Oxy133を約400mg/ccのレベルで組成物に添加した。添加したOxy133は結晶
質形態の1水和物であった。
[00264] 上記の実施例1または2の詳細に従って組成物を調製した。それらの組成物
を無菌水で湿潤させた。
[00266] 上記の実施例1または2の詳細に従って組成物を調製した。それらの組成物
を血液で湿潤させた。
[00268] 上記の実施例1または2の詳細に従って組成物を調製した。それらの組成物
を骨髄吸引液で湿潤させた。
[00270] 本明細書の記載に従ってOxy133、コラーゲン、およびセラミック粒子
を含有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、1.4ccのヘパリン加ウサギ血液で湿潤させた。マトリックスをローリングしてボールおよびシリンダーにした。この付形マトリックスはわずかな亀裂を示すことが観察されたので、さらに0.3ccのヘパリン加ウサギ血液をマトリックスに添加した。添加した湿潤流体によりマトリックスを亀裂なしに付形することができた。
[00272] 本明細書の記載に従ってOxy133、コラーゲン、セラミック粒子、およ
びカルボキシメチルセルロースを含有するマトリックスの乾燥組成物を調製した。その乾燥組成物をヘパリン加ウサギ血液で漸増湿潤させた。約1.3cc未満の体積の血液はマトリックスを適切に湿潤させるのに無効であることが分かった。1.43ccの血液を添加した後、マトリックスは亀裂の無い凝集性ボールおよびシリンダー形状にローリングされた。カルボキシメチルセルロースはマトリックスに凝集性および粘着性を付与することが認められた。
[00274] 本明細書の記載に従ってOxy133、コラーゲン、およびセラミック粒子
を含有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、1.46ccの生理食塩水で湿潤させた。ウサギの腸骨稜から新鮮な移植骨を採取した。その骨チップをマトリックスに漸増添加した。マトリックスを凝集ローリングして、2.0ccの量までの移植骨を添加したときに亀裂の無いボールおよびシリンダー形状になった。
[00276] 本明細書の記載に従ってOxy133、コラーゲン、およびセラミックを含
有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、無菌水で湿潤させて、図6に示すようにラット脊椎に移植した。湿潤マトリックスをかみそりの刃で半切して2等分した。2つのインプラントを挿入前にシリンダー状に成形し、それぞれの被験対象の脊椎後外側腔に両側配置した。各インプラントは20mgのOxy133を含有していた。操作のほぼ10分後、操作の4週後、および操作の8週後にラジオグラフを取得した。図6に示すように、インプラントは4週および8週の時点で横突起(transverse process)L3〜L5にわたる骨架橋を促進した。8週目のと殺時に固定を手触診により検査した。インプラントを配置した脊椎区画は手触診評価に際して制限された柔軟性を示し、これは固定が起きたことを示唆する。この試験で、前記配合物を投与した5/5(100%)のラット脊椎に固定がみられた。
[00278] 本明細書の記載に従ってOxy133、コラーゲン、およびセラミックを含
有するマトリックスの乾燥組成物を調製し、無菌水で湿潤させて、図6に示すように、ラット脊椎に移植した。湿潤マトリックスをかみそりの刃で半切して2等分した。2つのインプラントを挿入前にシリンダー状に成形し、それぞれの被験対象の脊椎後外側腔に両側配置した。各インプラントは125mgのOxy133を含有していた。操作のほぼ10分後、操作の4週後、および操作の8週後にラジオグラフを取得した。図6に示すように、インプラントは4週および8週の時点で横突起L3〜L5にわたる骨架橋を促進した。8週目のと殺時に固定を手触診により検査した。インプラントを配置した脊椎区画は手触診評価に際して制限された柔軟性を示し、これは固定が起きたことを示唆する。この試験で、前記配合物を投与した5/5(100%)のラット脊椎に固定がみられた。
非特許刊行物がそれぞれその全体を本開示に引用されたと同様に本明細書に援用する。さらに、本明細書中の開示内容を特定の例および態様に関して記載したが、これらの例および態様は本開示の原理および適用の説明にすぎないことを理解すべきである。したがって、以下の特許請求の範囲により定める本開示の精神および範囲から逸脱することなくそれらの具体的態様に対して多数の改変をなしうること、および他のアレンジメントを誘導できることを理解すべきである。
態様1
骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に適合するように構成された展性インプラントであって、展性インプラントがインプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含み、流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されたインプラント。
態様2
インプラントが成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、態様1に記載のインプラント。
態様3
インプラントが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、態様1に記載のインプラント。
態様4
さらに、流体で湿潤した際に膨張するように構成された膨張性相を含み、膨張性相がインプラントの約0.1wt%〜約5.0wt%の量である、態様1に記載のインプラント。
態様5
膨張性相がインプラントの約2.0wt%〜約4.0wt%の量であり、生分解性ポリマーがインプラントの約8.0wt%〜約13wt%の量であり、無機質粒子がインプラントの約50wt%〜約80wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約5.0wt%〜約45wt%の量である、態様4に記載のインプラント。
態様6
膨張性相が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、アルギン酸、エチルセル
ロース、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、マンニトール、PEG、アルギン酸マグネシウム、グリセロール、またはその組合わせを含む、態様4に記載のインプラント。
態様7
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、態様1に記載のインプラント。
態様8
(i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、態様1に記載のインプラント。
態様9
オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、態様1に記載のインプラント。
態様10
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄、またはその組合わせを含む、態様1に記載のインプラント。
態様11
骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された展性の移植可能なマトリックスであって、マトリックスがマトリックスの約0.1wt%〜約15wt%の量の生分解性ポリマー、マトリックスの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されたマトリックス。
態様12
マトリックスがスポンジ、プラグ、ピン、ペグ、またはシリンダーの形状に成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、態様11に記載のマトリックス。
態様13
マトリックスが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、態様11に記載のマトリックス。
態様14
さらに、流体で湿潤した際に膨張するように構成された膨張性相を含み、膨張性相がインプラントの約0.1wt%〜約5.0wt%の量である、態様11に記載のマトリックス。
態様15
膨張性相が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、アルギン酸、エチルセルロース、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、マンニトール、PEG、アルギン酸マグネシウム、グリセロール、またはその組合わせを含む、態様14に記載のマトリックス。
態様16
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、態様11に記載のマトリックス。
態様17
(i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、態様11に記載のマトリックス。
態様18
オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、態様11に記載のマトリックス。
態様19
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄吸引液、またはその組合わせを含む、態様11に記載のマトリックス。
態様20
骨欠損部位を処置するための方法であって、インプラントを湿潤させ、そのインプラントはインプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、インプラントが流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されている;インプラントを骨欠損部位に適合するように希望する形状に成形する;そしてインプラントを骨欠損部位に移植することを含む方法。
態様21
骨欠損部位またはその付近に適合するように構成されたインプラントであって、インプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約20wt%〜約90wt%の量のオキシステロールを含むインプラント。
態様22
インプラントが成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、態様21に記載のインプラント。
態様23
インプラントが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、態様21に記載のインプラント。
態様24
さらに、インプラントの約0.1wt%〜約75wt%の量の無機質粒子を含む、態様21に記載のインプラント。
態様25
生分解性ポリマーがインプラントの約8.0wt%〜約20wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約35wt%〜約80wt%の量であり、無機質粒子がインプラントの約7.0wt%〜約50wt%の量である、態様24に記載のインプラント。
態様26
(i)生分解性ポリマーが架橋しており、オキシステロールをインプラントに約1mg/cc〜約1.0g/ccの量で装填する;あるいは(ii)生分解性ポリマーが架橋しておらず、オキシステロールをインプラントに約1mg/cc〜約1.0g/ccの量で装填している、態様21に記載のインプラント。
態様27
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、態様21に記載のインプラント。
態様28
(i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:75〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、態様24に記載のインプラント。
態様29
オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、態様21に記載のインプラント。
態様30
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄、またはその組合わせを含む、態様23に記載のインプラント。
態様31
骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された移植可能なマトリックスであって、マトリックスがマトリックスの約0.1wt%〜約15wt%の量の架橋した生分解性ポリマー、およびマトリックスの約20wt%〜約90wt%の量のオキシステロールを含み、オキシステロールが約100mg/cc〜約1.0g/ccの濃度を有するマトリックス。
態様32
マトリックスがスポンジ、プラグ、ピン、ペグ、またはシリンダーの形状に成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、態様31に記載のマトリックス。
態様33
マトリックスが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、態様31に記載のマトリックス。
態様34
さらに、マトリックスの約0.1wt%〜約75wt%の量の無機質粒子を含む、態様31に記載のマトリックス。
態様35
架橋した生分解性ポリマーがマトリックスの約8.0wt%〜約13wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約35wt%〜約80wt%の量であり、無機質粒子がインプラントの約7.0wt%〜約50wt%の量である、態様34に記載のマトリックス。
態様36
架橋した生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、態様31に記載のマトリックス。
態様37
(i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:75〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイ
トを約85:15の比率で含む、態様34に記載のマトリックス。
態様38
オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、態様31に記載のマトリックス。
態様39
流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄吸引液、またはその組合わせを含む、態様33に記載のマトリックス。
態様40
インプラントを作成するための方法であって、インプラントの総重量を基準として約20wt%〜約90wt%の量のオキシステロールを生分解性ポリマーに添加してインプラントを形成することを含み、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量である方法。
態様41
骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントであって、インプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー中の、約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む圧縮抵抗性インプラント。
態様42
インプラントが、インビボで少なくとも約30日の期間、いずれか1方向に20%より多くは圧縮されない、態様41に記載のインプラント。
態様43
(i)多孔質セラミック粒子がインプラント全体に均一に分布している;(ii)オキシステロールが生分解性ポリマー全体に均一に分布している;および/または(iii)オキシステロールが多孔質セラミック粒子全体に均一に分布している、態様41に記載のインプラント。
態様44
多孔質セラミック粒子がセラミック骨格を形成し、その骨格が直径1〜10mmの範囲の細孔および50〜98%の総多孔度を有する、態様41に記載のインプラント。
態様45
インプラントが、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、態様41に記載のインプラント。
態様46
生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、態様41に記載のインプラント。
態様47
(i)多孔質セラミック粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、非晶質ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)多孔質セラミック粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)多孔質セラミック粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)多孔質セラミック粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、態様41に記載のインプラント。
態様48
オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチル
ヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、態様41に記載のインプラント。
態様49
インプラントが約2MPa〜約40MPaの圧縮強度を有する、態様41に記載のインプラント。
態様50
インプラントが約10MPa〜約30MPaの圧縮強度を有する、態様41に記載のインプラント。
態様51
インプラントが約15MPa〜約25MPaの圧縮強度を有する、態様41に記載のインプラント。
態様52
生分解性ポリマーがインプラントの約8.0wt%〜約13wt%の量であり、多孔質セラミック粒子がインプラントの約50wt%〜約80wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約5.0wt%〜約45wt%の量である、態様50に記載のインプラント。
態様53
骨欠損部を処置するための方法であって、骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に圧縮抵抗性インプラントを移植し、圧縮抵抗性インプラントが骨欠損部を処置するためにインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー中の約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子、および骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む方法。
態様54
インプラントが、インビボで少なくとも約30日の期間、いずれか1方向に20%より多くは圧縮されない、態様53に記載の方法。
態様55
(i)多孔質セラミック粒子がインプラント全体に均一に分布している;(ii)オキシステロールが生分解性ポリマー全体に均一に分布している;および/または(iii)オキシステロールが多孔質セラミック粒子全体に均一に分布している、態様53に記載の方法。
態様56
多孔質セラミック粒子がセラミック骨格を形成し、その骨格が直径1〜10mmの範囲の細孔および50〜98%の総多孔度を有する、態様53に記載の方法。
態様57
多孔質セラミック粒子がインプラント全体に連続的に配置されたセラミック骨格を形成し、インプラントが約2MPa〜約40MPaの圧縮強度を有する、態様53に記載の方法。
態様58
圧縮抵抗性インプラントを作成するための方法であって、インプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子を約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマーに添加して混合物を形成し、そしてオキシステロールを混合物に添加して圧縮抵抗性インプラントを形成することを含む方法。
態様59
セラミックスラリーを多孔質鋳型に注入することにより多孔質セラミック粒子を添加して多孔質セラミック骨格を形成し、それを次いで生分解性ポリマーで被覆する、態様58に記載の方法。
態様60
多孔質セラミック粒子を生分解性ポリマーと組み合わせる前に焼結する、態様59に記
載の方法。
態様61
骨増殖を促進するための徐放性組成物であって、オキシステロールの放出を制御するために生分解性ポリマーに封入されたオキシステロールを含む徐放性組成物。
態様62
オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、態様61に記載の徐放性組成物。
態様63
生分解性ポリマーがマイクロスフェアの形態である、態様61に記載の徐放性組成物。
態様64
オキシステロールが組成物の約0.1wt%〜約50wt%の量である、態様61に記載の徐放性組成物。
態様65
マイクロスフェアがオキシステロールを約1〜約30日の期間にわたって放出する、態様63に記載の徐放性組成物。
態様66
(i)マイクロスフェアが約1から約750μmまでのサイズである;(ii)マイクロスフェアが多孔質であり、約1μmから約100μmまでのサイズを有する細孔を含む;および(iii)オキシステロールが1.0g/日から約15.0g/日までの用量で投与される、態様63に記載の徐放性組成物。
態様67
生分解性ポリマーが、少なくとも1種類のポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、D−ラクチド、D,L−ラクチド、L−ラクチド、D,L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、D,L−ラクチド−co−グリコリド−co−e−カプロラクトン、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(エステルアミド)、またはその組合わせを含む、態様61に記載の徐放性組成物。
態様68
生分解性ポリマーがポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む、態様61に記載の徐放性組成物。
態様69
マイクロスフェアが生分解性マトリックス内に配置された、態様61に記載の徐放性組成物。
態様70
生分解性マトリックスが、ヒト由来コラーゲン、ヒトI型コラーゲン、ヒトII型コラーゲン、ヒトIII型コラーゲン、ヒトIV型コラーゲン、ヒトV型コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、またはその組合わせを含む少なくとも1種類のポリマーを含む、態様69に記載の徐放性組成物。
態様71
生分解性マトリックスがさらに、インプラントの約0.1wt%から約95wt%までの量の無機質粒子を含む、態様69に記載の徐放性組成物。
態様72
徐放性オキシステロールの作成方法であって、非水性溶媒を混合してオキシステロールの懸濁液または溶液を形成し、オキシステロール懸濁液または溶液を生分解性ポリマーと混合してマイクロスフェアを形成することを含む方法。
態様73
(i)オキシステロールは非水性の溶媒または懸濁剤中で混合する前は乾燥粉末状である;(ii)水を懸濁液または溶液に導入し、その際、水はオキシステロールを沈殿させてマイクロスフェアを生成する;および(iv)マイクロスフェアを生分解性マトリックス上に配置する;その際、オキシステロールはOxy133を含む、態様72に記載の方法。
態様74
溶媒が、DMSO、酢酸、アセトン、DME、DMF、MTBE、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、t−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、Capryol−90(商標)、および/またはジエチルエーテルを含む有機溶媒である、態様72に記載の方法。
態様75
(i)オキシステロールがさらにOxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む;および(ii)Oxy133が結晶化している、態様72に記載の方法。
態様76
オキシステロールがインプラントの約0.1wt%〜約50wt%の量である、態様72に記載の方法。
態様77
(i)生分解性ポリマーがポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)である;(ii)マイクロスフェアがさらにリゾチームを含む;(iii)生分解性マトリックスがコラーゲンを含む;および(iv)インプラントがさらにインプラントの約0.1wt%から約95wt%までの量の無機質粒子を含む、態様72に記載の方法。
態様78
骨欠損部位を処置するための方法であって、インプラントを骨欠損部位に移植し、インプラントはマイクロスフェアに封入されたオキシステロールを含む有効薬剤を含み、オキシステロールはインプラントの約0.1wt%〜約50wt%の量であり、マイクロスフェアは生分解性マトリックス内に配置され、オキシステロールを徐々に放出して骨欠損部位を処置することを含む方法。
態様79
オキシステロールがOxy133を含み、Oxy133が結晶化している、態様78に記載の方法。
態様80
(i)マイクロスフェアがポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む生
分解性ポリマーを含む;(ii)マイクロスフェアがさらにリゾチームを含む;(iii)生分解性マトリックスがコラーゲンを含む;および(iv)マイクロスフェアがオキシステロールを約1〜約30日の期間にわたって放出する、態様78に記載の方法。
[00280] 本明細書に記載する種々の態様に対して、本明細書の教示の精神および範囲
から逸脱することなく種々の改変および変更をなしうることは当業者に明らかであろう。よって、種々の態様は、本教示の範囲内で種々の態様の他の改変および変更を包含するものとする。
Claims (80)
- 骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に適合するように構成された展性インプラントであって、展性インプラントがインプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含み、流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されたインプラント。
- インプラントが成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、請求項1に記載のインプラント。
- インプラントが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項1に記載のインプラント。
- さらに、流体で湿潤した際に膨張するように構成された膨張性相を含み、膨張性相がインプラントの約0.1wt%〜約5.0wt%の量である、請求項1に記載のインプラント。
- 膨張性相がインプラントの約2.0wt%〜約4.0wt%の量であり、生分解性ポリマーがインプラントの約8.0wt%〜約13wt%の量であり、無機質粒子がインプラントの約50wt%〜約80wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約5.0wt%〜約45wt%の量である、請求項4に記載のインプラント。
- 膨張性相が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、アルギン酸、エチルセルロース、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、マンニトール、PEG、アルギン酸マグネシウム、グリセロール、またはその組合わせを含む、請求項4に記載のインプラント。
- 生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項1に記載のインプラント。
- (i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、請求項1に記載のインプラント。
- オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項1に記載のインプラント。
- 流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄、またはその組合わせを含む、請求項1に記載のインプラント。
- 骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された展性の移植可能なマトリックスであって、マトリックスがマトリックスの約0.1wt%〜約15wt%の量の生分解性ポリマー、マトリックスの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されたマトリックス。
- マトリックスがスポンジ、プラグ、ピン、ペグ、またはシリンダーの形状に成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、請求項11に記載のマトリックス。
- マトリックスが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項11に記載のマトリックス。
- さらに、流体で湿潤した際に膨張するように構成された膨張性相を含み、膨張性相がインプラントの約0.1wt%〜約5.0wt%の量である、請求項11に記載のマトリックス。
- 膨張性相が、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、カルボマー、アルギン酸、エチルセルロース、ゼラチン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、ポロキサマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、トラガント、キサンタンガム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ヒアルロナン、マンニトール、PEG、アルギン酸マグネシウム、グリセロール、またはその組合わせを含む、請求項14に記載のマトリックス。
- 生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項11に記載のマトリックス。
- (i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、請求項11に記載のマトリックス。
- オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項11に記載のマトリックス。
- 流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄吸引液、またはその組合わせを含む、請求項11に記載のマトリックス。
- 骨欠損部位を処置するための方法であって、インプラントを湿潤させ、そのインプラントはインプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約0.1wt%〜約95wt%の量の無機質粒子、およびオキシステロールを含む有効薬剤を含み、インプラントが流体で湿潤した際に成形可能になるように構成されている
;インプラントを骨欠損部位に適合するように希望する形状に成形する;そしてインプラントを骨欠損部位に移植することを含む方法。 - 骨欠損部位またはその付近に適合するように構成されたインプラントであって、インプラントの約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー、インプラントの約20wt%〜約90wt%の量のオキシステロールを含むインプラント。
- インプラントが成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、請求項21に記載のインプラント。
- インプラントが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項21に記載のインプラント。
- さらに、インプラントの約0.1wt%〜約75wt%の量の無機質粒子を含む、請求項21に記載のインプラント。
- 生分解性ポリマーがインプラントの約8.0wt%〜約20wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約35wt%〜約80wt%の量であり、無機質粒子がインプラントの約7.0wt%〜約50wt%の量である、請求項24に記載のインプラント。
- (i)生分解性ポリマーが架橋しており、オキシステロールをインプラントに約1mg/cc〜約1.0g/ccの量で装填する;あるいは(ii)生分解性ポリマーが架橋しておらず、オキシステロールをインプラントに約1mg/cc〜約1.0g/ccの量で装填している、請求項21に記載のインプラント。
- 生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項21に記載のインプラント。
- (i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:75〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、請求項24に記載のインプラント。
- オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項21に記載のインプラント。
- 流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄、またはその組合わせを含む、請求項23に記載のインプラント。
- 骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された移植可能なマトリックスであって、マトリックスがマトリックスの約0.1wt%〜約15wt%の量の架橋した生分解性ポリマー、およびマトリックスの約20wt%〜約90wt%の量のオキシステロールを含み、オキシステロールが約100mg/cc〜約1.0g/
ccの濃度を有するマトリックス。 - マトリックスがスポンジ、プラグ、ピン、ペグ、またはシリンダーの形状に成形可能であり、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、請求項31に記載のマトリックス。
- マトリックスが、流体で湿潤した後に凝集性マスを形成しかつ成形可能であるように構成された、請求項31に記載のマトリックス。
- さらに、マトリックスの約0.1wt%〜約75wt%の量の無機質粒子を含む、請求項31に記載のマトリックス。
- 架橋した生分解性ポリマーがマトリックスの約8.0wt%〜約13wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約35wt%〜約80wt%の量であり、無機質粒子がインプラントの約7.0wt%〜約50wt%の量である、請求項34に記載のマトリックス。
- 架橋した生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項31に記載のマトリックス。
- (i)無機質粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)無機質粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:75〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)無機質粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、請求項34に記載のマトリックス。
- オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項31に記載のマトリックス。
- 流体が、水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、血液、骨髄吸引液、またはその組合わせを含む、請求項33に記載のマトリックス。
- インプラントを作成するための方法であって、インプラントの総重量を基準として約20wt%〜約90wt%の量のオキシステロールを生分解性ポリマーに添加してインプラントを形成することを含み、生分解性ポリマーはインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量である方法。
- 骨増殖を促進するために骨欠損部位またはその付近に適合するように構成された圧縮抵抗性インプラントであって、インプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー中の、約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子、および圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む圧縮抵抗性インプラント。
- インプラントが、インビボで少なくとも約30日の期間、いずれか1方向に20%より多くは圧縮されない、請求項41に記載のインプラント。
- (i)多孔質セラミック粒子がインプラント全体に均一に分布している;(ii)オキシステロールが生分解性ポリマー全体に均一に分布している;および/または(iii)オキシステロールが多孔質セラミック粒子全体に均一に分布している、請求項41に記載のインプラント。
- 多孔質セラミック粒子がセラミック骨格を形成し、その骨格が直径1〜10mmの範囲の細孔および50〜98%の総多孔度を有する、請求項41に記載のインプラント。
- インプラントが、自家移植、同種移植および/または異種移植骨粒子を含む、請求項41に記載のインプラント。
- 生分解性ポリマーが、ブタ由来コラーゲン、ヒト由来コラーゲン、ウシ由来コラーゲン、魚類由来コラーゲン、ヒツジ由来コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、またはその組合わせを含む、請求項41に記載のインプラント。
- (i)多孔質セラミック粒子が骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミックス、ヒドロキシアパタイト、非晶質ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、またはその組合わせを含む;(ii)多孔質セラミック粒子が約125μm〜約750μmの粒子サイズを含む;(iii)多孔質セラミック粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約70:30〜約90:10の比率で含む;あるいは(iv)多孔質セラミック粒子がリン酸三カルシウムおよびヒドロキシアパタイトを約85:15の比率で含む、請求項41に記載のインプラント。
- オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項41に記載のインプラント。
- インプラントが約2MPa〜約40MPaの圧縮強度を有する、請求項41に記載のインプラント。
- インプラントが約10MPa〜約30MPaの圧縮強度を有する、請求項41に記載のインプラント。
- インプラントが約15MPa〜約25MPaの圧縮強度を有する、請求項41に記載のインプラント。
- 生分解性ポリマーがインプラントの約8.0wt%〜約13wt%の量であり、多孔質セラミック粒子がインプラントの約50wt%〜約80wt%の量であり、オキシステロールがインプラントの約5.0wt%〜約45wt%の量である、請求項50に記載のインプラント。
- 骨欠損部を処置するための方法であって、骨増殖を促進するために骨欠損部またはその付近に圧縮抵抗性インプラントを移植し、圧縮抵抗性インプラントが骨欠損部を処置するためにインプラントの総重量を基準として約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマー中の約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子、および骨欠損部を処置するように圧縮抵抗性インプラントの中または上に配置されたオキシステロールを含む方法。
- インプラントが、インビボで少なくとも約30日の期間、いずれか1方向に20%より多くは圧縮されない、請求項53に記載の方法。
- (i)多孔質セラミック粒子がインプラント全体に均一に分布している;(ii)オキシステロールが生分解性ポリマー全体に均一に分布している;および/または(iii)オキシステロールが多孔質セラミック粒子全体に均一に分布している、請求項53に記載の方法。
- 多孔質セラミック粒子がセラミック骨格を形成し、その骨格が直径1〜10mmの範囲の細孔および50〜98%の総多孔度を有する、請求項53に記載の方法。
- 多孔質セラミック粒子がインプラント全体に連続的に配置されたセラミック骨格を形成し、インプラントが約2MPa〜約40MPaの圧縮強度を有する、請求項53に記載の方法。
- 圧縮抵抗性インプラントを作成するための方法であって、インプラントの総重量を基準として約30wt%〜約99.5wt%の量の多孔質セラミック粒子を約0.1wt%〜約20wt%の量の生分解性ポリマーに添加して混合物を形成し、そしてオキシステロールを混合物に添加して圧縮抵抗性インプラントを形成することを含む方法。
- セラミックスラリーを多孔質鋳型に注入することにより多孔質セラミック粒子を添加して多孔質セラミック骨格を形成し、それを次いで生分解性ポリマーで被覆する、請求項58に記載の方法。
- 多孔質セラミック粒子を生分解性ポリマーと組み合わせる前に焼結する、請求項59に記載の方法。
- 骨増殖を促進するための徐放性組成物であって、オキシステロールの放出を制御するために生分解性ポリマーに封入されたオキシステロールを含む徐放性組成物。
- オキシステロールが、(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S) 17−((S)−2−ヒドロキシオクタン−2−イル)−10,13−ジメチルヘキサデカヒドロ−1H−シクロペンタ[a]フェナントレン−3,6−ジオール(Oxy133)、Oxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む、請求項61に記載の徐放性組成物。
- 生分解性ポリマーがマイクロスフェアの形態である、請求項61に記載の徐放性組成物。
- オキシステロールが組成物の約0.1wt%〜約50wt%の量である、請求項61に記載の徐放性組成物。
- マイクロスフェアがオキシステロールを約1〜約30日の期間にわたって放出する、請求項63に記載の徐放性組成物。
- (i)マイクロスフェアが約1から約750μmまでのサイズである;(ii)マイクロスフェアが多孔質であり、約1μmから約100μmまでのサイズを有する細孔を含む;および(iii)オキシステロールが1.0g/日から約15.0g/日までの用量で投与される、請求項63に記載の徐放性組成物。
- 生分解性ポリマーが、少なくとも1種類のポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリラクチド(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、D−ラクチド、D,L−ラクチド、L−ラクチド、D,L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、L−ラクチド−co−ε−カプロラクトン、D,L−ラクチド−co−グリコリド−co−e−カプロラクトン、ポリ(D,L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(L−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D−ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(D,L−ラクチド)、ポリ(D−ラクチド)、ポリ(L−ラクチド)、ポリ(エステルアミド)、またはその組合わせを含む、請求項61に記載の徐放性組成物。
- 生分解性ポリマーがポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む、請求項61に記載の徐放性組成物。
- マイクロスフェアが生分解性マトリックス内に配置された、請求項61に記載の徐放性組成物。
- 生分解性マトリックスが、ヒト由来コラーゲン、ヒトI型コラーゲン、ヒトII型コラーゲン、ヒトIII型コラーゲン、ヒトIV型コラーゲン、ヒトV型コラーゲン、組換えコラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、またはその組合わせを含む少なくとも1種類のポリマーを含む、請求項69に記載の徐放性組成物。
- 生分解性マトリックスがさらに、インプラントの約0.1wt%から約95wt%までの量の無機質粒子を含む、請求項69に記載の徐放性組成物。
- 徐放性オキシステロールの作成方法であって、非水性溶媒を混合してオキシステロールの懸濁液または溶液を形成し、オキシステロール懸濁液または溶液を生分解性ポリマーと混合してマイクロスフェアを形成することを含む方法。
- (i)オキシステロールは非水性の溶媒または懸濁剤中で混合する前は乾燥粉末状である;(ii)水を懸濁液または溶液に導入し、その際、水はオキシステロールを沈殿させてマイクロスフェアを生成する;および(iv)マイクロスフェアを生分解性マトリックス上に配置する;その際、オキシステロールはOxy133を含む、請求項72に記載の方法。
- 溶媒が、DMSO、酢酸、アセトン、DME、DMF、MTBE、アセトニトリル、ブタノール、ブタノン、t−ブチルアルコール、エタノール、ポリエチレングリコール、メタノール、クロロベンゼン、クロロホルム、トルエン、プロパノール、ペンタン、ヘプタン、エタノール、Capryol−90(商標)、および/またはジエチルエーテルを含む有機溶媒である、請求項72に記載の方法。
- (i)オキシステロールがさらにOxy153、またはその水和物、溶媒和物、非晶質形態、もしくは医薬的に許容できる塩類を含む;および(ii)Oxy133が結晶化している、請求項72に記載の方法。
- オキシステロールがインプラントの約0.1wt%〜約50wt%の量である、請求項72に記載の方法。
- (i)生分解性ポリマーがポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)である;(ii)マイクロスフェアがさらにリゾチームを含む;(iii)生分解性マトリックスがコラーゲンを含む;および(iv)インプラントがさらにインプラントの約0.1wt
%から約95wt%までの量の無機質粒子を含む、請求項72に記載の方法。 - 骨欠損部位を処置するための方法であって、インプラントを骨欠損部位に移植し、インプラントはマイクロスフェアに封入されたオキシステロールを含む有効薬剤を含み、オキシステロールはインプラントの約0.1wt%〜約50wt%の量であり、マイクロスフェアは生分解性マトリックス内に配置され、オキシステロールを徐々に放出して骨欠損部位を処置することを含む方法。
- オキシステロールがOxy133を含み、Oxy133が結晶化している、請求項78に記載の方法。
- (i)マイクロスフェアがポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)を含む生
分解性ポリマーを含む;(ii)マイクロスフェアがさらにリゾチームを含む;(iii)生分解性マトリックスがコラーゲンを含む;および(iv)マイクロスフェアがオキシステロールを約1〜約30日の期間にわたって放出する、請求項78に記載の方法。
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