CN107683130A - 包括氧固醇的植入物和使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种在骨缺损部位处或附近配合以促进骨生长的有延展性的植入物，所述有延展性的植入物包含：可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇，所述植入物被配置成在用流体润湿后变得可模制。另外提供制造和使用方法。

Description

包括氧固醇的植入物和使用方法

相关申请的交叉引用

本申请为2015年7月10日提交的同在申请中的美国专利申请序列号14/796,625、2015年7月10日提交的同在申请中的美国专利申请序列号14/796,601、2015年7月10日提交的同在申请中的美国专利申请序列号14/796,564和2015年6月17日提交的同在申请中的美国专利申请序列号14/741,673的PCT申请且要求所述专利申请的优先权。这些申请以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

生物制品在医学应用，包括骨折愈合和脊柱病症的手术管理中常被用于促进骨生长。脊柱融合通常是由矫形外科医生和神经外科医生执行，例如以解决退行性椎间盘疾病和影响腰椎和颈椎的关节炎，矫正由脊柱侧凸引起的变形，和修复由脊椎前移引起的不稳定性。此外，脊柱融合技术可应用于治疗由脊柱神经受压迫引起的手臂或腿疼痛。历史上，通常从患者的髂嵴获取的自体骨骼移植已用于加强椎骨层之间的融合。

成骨性且常用于促进脊柱融合的一种蛋白质是重组人类骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)。也已使用小分子来诱导骨生长。氧固醇形成在循环中以及人类和动物组织中存在的一大类含氧胆固醇衍生物。已发现氧固醇存在于动脉粥样硬化病变中并且在各种生理过程，如细胞分化、炎症、细胞凋亡和类固醇产生中起作用。一些天然存在的氧固醇具有稳定的成骨特性且可用于生长骨。最有效的天然存在的成骨性氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇当被应用于能够分化成为成骨细胞和脂肪细胞的多能间充质细胞时具有成骨性和抗脂肪生成性。

一种此类氧固醇为Oxy133或(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊并[a]菲-3,6-二酚，其展现以下结构：

已提出多种材料用于治疗骨缺损。除传统的骨移植外，还使用或研究了多种合成移植骨替代物，包括若干基质材料。

为了有效地进行骨生长，植入物材料得益于大量支架材料，如生物相容性陶瓷或其它矿物支架的存在。此类矿物材料一般为坚硬和/或脆性的物质。由于较大的坚硬矿物质粒子易于破坏基质块体，使其容易断裂或被侵蚀掉，而且缺乏植入之前处理和植入之后持续存在所需的粘结性，故将大量的矿物质粒子并入基质材料中会很困难，特别是当矿物质粒子为颗粒或其它相对较大的粒子时。这可能由于支架微粒迁移或分离而在所需植入物体积中和穿过所需植入物体积实现有效骨生长方面存在问题。另外，植入物材料无法提供生物制剂的有效缓慢释放以治疗骨缺陷。

因此，需要改进的植入物和/或抗压缩性植入物，其不仅具有较高并入的矿物质粒子水准，而且还维持所希望的延展性与粘结性的组合。另外，需要提供并入成骨药剂，如氧固醇的有延展性的植入物和/或抗压缩性植入物。还需要一种植入物或抗压缩性植入物，其具有粘结特性以结合至其它医用植入物，如包含骨、同种异体移植物、自体移植物、合成材料和/或PEEK的螺钉、棒、板和椎间装置。还需要改进的植入物，其提供成骨药剂，如囊封于聚合物微球中的氧固醇的有效缓慢释放。

发明内容

提供有延展性的植入物、具有高氧固醇负载的植入物、抗压缩性植入物、缓慢释放植入物以及制造和使用那些植入物的方法。植入物可成形为易于在骨缺损内配合。在一些实施例中，植入物内并有矿物质粒子并且还维持延展性和粘结性或抗压强度和粘结性的所需组合。另外，提供并有成骨药剂，如氧固醇的植入物。在一个方面，本申请涉及包含有延展性且粘结的植入物或抗压缩且粘结的植入物的可植入成骨性医用材料，所述植入物包括可生物降解聚合物、矿物质粒子和包含氧固醇的活性剂的组合。在另一方面，本申请涉及一种有延展性的植入物或抗压缩且粘结的植入物，其具有粘着特性以结合至其它医用植入物，如包含骨、同种异体移植物、自体移植物、合成材料和/或PEEK的螺钉、棒、板和椎间装置。

在一些实施例中，有延展性的植入物、抗压缩且粘结的植入物或缓慢释放植入物可为稳定植入物，其可具有高矿物含量或同种异体移植物含量，仍结合且为粘结的。

在一些实施例中，提供有延展性的植入物、抗压缩且粘结的植入物或缓慢释放植入物，所述植入物具有包含以下结构的活性剂：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，其中R1包含具有至少一个碳原子的脂族或环状取代基。在一些实施例中，所述活性剂为包含Oxy133的固醇。

在一些实施例中，提供被配置成在骨缺损部位处或附近配合以促进骨生长的有延展性的植入物，所述有延展性的植入物包含：所述植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，所述植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子，和包含氧固醇的活性剂，所述植入物被配置成在用流体润湿后变得可模制且保形。

在一些实施例中，提供被配置成在骨缺损部位处或附近配合以促进骨生长的有延展性的可植入基质，所述基质包含：所述基质的约0.1重量％至约15重量％的量的可生物降解聚合物，所述基质的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子，和包含氧固醇的活性剂，所述基质被配置成在用流体润湿后变得可模制且保形。

在一些实施例中，提供一种治疗骨缺损部位的方法，所述方法包含润湿植入物，所述植入物包含植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子，和包含氧固醇的活性剂，所述植入物被配置成在用流体润湿后变得可模制且保形；将植入物模制成所需形状以配合到骨缺损部位中；和在骨缺损部位处植入所述植入物。

在一些实施例中，提供一种被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的植入物，所述植入物包含：植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物和植入物的约20重量％至约90重量％的量的氧固醇。

在一些实施例中，提供一种被配置成在骨缺损部位处或附近配合以促进骨生长的可植入基质，所述基质包含：基质的约0.1重量％至约15重量％的量的交联的可生物降解聚合物和基质的约20重量％至约90重量％的量的氧固醇，氧固醇具有约100mg/cc至约1.0g/cc的浓度。

在一些实施例中，提供一种用于制造植入物的方法，所述方法包含将按植入物的总重量计约20重量％至约90重量％的量的氧固醇添加至可生物降解聚合物以形成植入物，可生物降解聚合物是以植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量。

在一些实施例中，提供一种被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的抗压缩性植入物，所述抗压缩性植入物包含含按植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子的按植入物的总重量计约0.11重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，和安置于抗压缩性植入物之中或之上的氧固醇。

在一些实施例中，提供一种治疗骨缺损的方法，所述方法包含在骨缺损处或附近植入抗压缩性植入物以促进骨生长，所述抗压缩性植入物包含含按植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子的按植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，和安置于抗压缩性植入物之中或之上的氧固醇，以治疗骨缺损。

在一些实施例中，提供一种用于制造抗压缩性植入物的方法，所述方法包含(i)将按植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子添加至按植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物以形成混合物且将氧固醇添加至所述混合物以形成抗压缩性植入物；(ii)将氧固醇添加至多孔陶瓷粒子，所述多孔陶瓷粒子是以植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量，以形成混合物且添加按植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物以形成抗压缩性植入物；或(iii)将氧固醇添加至可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物是以植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量，以形成混合物且将多孔陶瓷粒子添加至所述混合物以形成植入物，所述多孔陶瓷粒子是以植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量。

在一个实施例中，本申请涉及一种用于促进骨生长的缓慢释放组合物，所述缓慢释放组合物包含用于控制氧固醇的释放的囊封于可生物降解聚合物中的氧固醇。氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

在另一实施例中，本申请涉及一种制造缓慢释放植入物的方法，所述方法包含：混合非水性溶剂以形成氧固醇的悬浮液或溶液和混合氧固醇悬浮液或溶液与可生物降解聚合物以形成微球。在一些实施例中，氧固醇包含Oxy133。

各种实施例的额外特征和优点将在以下描述中部分地阐述，并且部分地将从所述描述显而易见，或者可通过实践各种实施例习得。各种实施例的目标和其它优点将借助于在说明书和所附权利要求书中具体指出的要素和组合来实现和达到。

附图说明

根据以下描述、所附权利要求书和附图，实施例的其它方面、特征、益处和优点将部分地显而易见，在附图中：

图1示出了被流体润湿但尚未混合的有延展性的植入物的粉末组分。粘结块包括可生物降解聚合物，如胶原蛋白；矿物质粒子，如陶瓷；和活性剂，如氧固醇；

图2示出了被流体润湿之后的有延展性的植入物。有延展性的植入物包括可生物降解聚合物，如胶原蛋白；矿物质粒子，如陶瓷；和活性剂，如氧固醇。有延展性的植入物可模制成适于配合骨缺损的形状。如图2所示，有延展性的植入物被血液或骨髓抽吸物润湿并成形为圆柱形形状；

图3示出了被流体润湿之后的有延展性的植入物。有延展性的植入物包括可生物降解聚合物，如胶原蛋白；矿物质粒子，如陶瓷；和活性剂，如氧固醇。有延展性的植入物可模制成适于配合骨缺损的形状。如图3所示，有延展性的植入物被血液或骨髓抽吸物润湿并成形为球形形状；

图4示出了被流体润湿之后的有延展性的植入物。有延展性的植入物包括可生物降解聚合物，如胶原蛋白；矿物质粒子，如陶瓷；和活性剂，如氧固醇。有延展性的植入物可模制成适于配合骨缺损的形状。如图4所示，有延展性的植入物被水或生理盐水润湿并成形为圆柱形形状；

图5示出了被流体润湿之后的有延展性的植入物。有延展性的植入物包括可生物降解聚合物，如胶原蛋白；矿物质粒子，如陶瓷；和活性剂，如氧固醇。有延展性的植入物可模制成适于配合骨缺损的形状。如图5所示，有延展性的植入物被水或生理盐水润湿并成形为球形形状；

图6示出了根据本文所描述的有延展性的植入物，使用在有延展性的植入物的每一侧上具有20mg Oxy133的植入物调配物。如图6所示，在大鼠二维脊柱模型中，将植入物植入后外侧间隙中引起脊柱融合。在植入后4周和8周后可在大鼠测试个体中见到骨生长，并且在第8周时，通过用手触诊脊柱区段确定融合；以及

图7示出了根据本文所描述的有延展性的植入物，在有延展性的植入物的每一侧上具有125mg Oxy133的植入物调配物。如图7所示，在大鼠二维脊柱模型中，将植入物植入后外侧间隙中引起脊柱融合。在植入后4周和8周后可在大鼠测试个体中见到骨生长，并且在第8周时，通过用手触诊脊柱区段确定融合。

应理解，所述图可能未按比例。此外，图中对象之间的关系可不按比例，并且关于尺寸可实际上具有相反关系。所述图旨在帮助理解和明晰各所示物品的结构，并因此，为了示出一种结构的具体特征，可能放大一些特征。

具体实施方式

出于本说明书和所附权利要求书的目的，除非另外指明，否则所有表示成分的量、材料的百分比或比例、反应条件和用于本说明书和权利要求书中的其它数值的数字应理解为在所有情况下通过术语“约”修饰。因此，除非相反地指示，否则以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数字参数是可能视试图通过本申请获得的所需特性而变化的近似值。最低限度地，并且不试图限制将等效物原则应用于权利要求书的范围，每个数字参数都应至少根据所报告的有效数字的数量并且通过应用一般四舍五入技术来解释。

尽管阐述本申请的宽范围的数字范围和参数近似，但尽可能精确地报告特定实例中所阐述的数值。但是，任何数值固有地含有某些由其对应测试测量值中所发现的标准差必然造成的误差。此外，本文中所公开的所有范围都应理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围。举例来说，“1至10”的范围包括1的最小值与10的最大值(且包括端点)之间的任何和所有子范围，也就是说，具有等于或大于1的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5至10。

定义

应注意，除非明确地并且不含糊地限于一个指示物，否则如本说明书和所附权利要求书中所用，单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。因此，举例来说，提及的“一种植入物”包含一种、两种、三种或更多种植入物。

如本文所用，术语“生物活性剂”一般意图指改变患者的生理机能的任何物质。术语“生物活性剂”可在本文中与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性医药成分”、“API”或“药物”互换使用。

术语“可生物降解”包括将通过酶作用、通过水解作用和/或通过人体内的其它类似机制而随时间降解的化合物或组分。在各种实施例中，“可生物降解”包括可在体内分解或降解成无毒组分的组分，此时细胞(例如骨细胞)浸润组分并允许修复缺损。“生物溶蚀性”意指化合物或组分将至少部分地由于接触周围组织中所见的物质、流体或通过细胞作用而随时间溶蚀或降解。“生物可吸收”意指化合物或组分将在人体内被例如细胞或组织分解和吸收。“生物相容性”意指化合物或组分将不在目标组织部位引起显著的组织刺激或坏死和/或将不致癌。

如本文所用，术语“烷基”是指通过从母烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子去除一个氢原子衍生的饱和或不饱和、分支链、直链或环状单价烃基。典型的烷基包括(但不限于)甲基；乙基，如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基、环丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、环丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁基-1-烯-1-基、环丁基-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在预期特定饱和度的情况下，使用命名法“烯基”和/或“炔基”，如下文所定义。在一些实施例中，烷基为(C1-C40)烷基。在一些实施例中，烷基为(C1-C6)烷基。

如本文所用，术语“烷基”是指通过从母烷烃的单个碳原子去除一个氢原子衍生的饱和分支链、直链或环状烷基。典型的烷基包括(但不限于)甲基乙烯基；丙基，如丙-1-基、丙-2-基(异丙基)、环丙-1-基等；丁基，如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(异丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、环丁-1-基等；等等。在一些实施例中，烷基为(C1-C40)烷基。在一些实施例中，烷基为(C1-C6)烷基。

如本文所用，术语“烯基”是指通过从母烯烃的单一碳原子去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和分支链、直链或环状烷基。所述基团可关于一个或多个双键呈顺式或反式构象。典型的烯基包括(但不限于)乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基、环丙-2-烯-1-基；丁烯基，如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基、环丁基-1-烯-1-基、环丁基-1-烯-3-基、环丁-1,3-二烯-1-基等；等等。在一些实施例中，烯基为(C2-C40)烯基。在一些实施例中，烯基为(C2-C6)烯基。

如本文所用，术语“炔基”是指通过从母炔烃的单个碳原子去除一个氢原子衍生的具有至少一个碳-碳三键的不饱和分支链、直链或环状烷基。典型的炔基包括(但不限于)乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基，如丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基等；等等。在一些实施例中，炔基为(C2-C40)炔基。在一些实施例中，炔基为(C2-C6)炔基。

如本文所用，术语“烷二基”是指通过从母烷烃、烯烃或炔烃的两个不同碳原子分别去除一个氢原子，或通过从母烷烃、烯烃或炔烃的单一碳原子去除两个氢原子衍生的饱和或不饱和、分支链、直链或环状二价烃基。两个单价基团中心或二价基团中心的每个价态可与相同或不同原子形成键。典型的烷二基包括(但不限于)甲二基；乙二基，如乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基；丙二基，如丙-1,1-二基、丙-1,2-二基、丙-2,2-二基、丙-1,3-二基、环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,2-二基、丙-2-烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,3-二基环丙-1-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,2-二基、环丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-炔-1,3-二基等；丁二基，如丁-1,1-二基、丁-1,2-二基、丁-1,3-二基、丁-1,4-二基、丁-2,2-二基、2-甲基-丙-1,1-二基、2-甲基-丙-1,2-二基、环丁-1,1-二基；环丁-1,2-二基、环丁-1,3-二基、丁-1-烯-1,1-二基、丁-1-烯-1,2-二基、丁-1-烯-1,3-二基、丁-1-烯-1,4-二基、2-甲基-丙-1-烯-1,1-二基、2-亚甲基-丙-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,1-二基、丁-1,3-二烯-1,3-二基、环丁基-1-烯-1,2-二基、环丁基-1-烯-1,3-二基、环丁基-2-烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,2-二基、环丁-1,3-二烯-1,3-二基、丁-1-炔-1,3-二基、丁-1-炔-1,4-二基、丁-1,3-二炔-1,4-二基等；等等。在预期特定饱和度的情况下，使用命名法烷二基、烯二基和/或炔二基。在一些实施例中，烷二基为(C1-C40)烷二基。在一些实施例中，烷二基为(C1-C6)烷二基。还涵盖基团中心在末端碳处的饱和非环状烷二基，例如，甲烷二基(甲桥)；乙烷-1,2-二基(乙桥)；丙烷-1,3-二基(丙桥)；丁烷-1,4-二基(丁桥)；和类似基团(也称为亚烷基(alkyleno)，见下文定义)。

如本文所用，术语“亚烷基”是指通过从直链母烷烃、烯烃或炔烃的两个末端碳原子中的每个去除一个氢原子衍生的具有两个末端单价基团中心的直链烷二基。典型的亚烷基包括(但不限于)，甲桥；亚乙基，如乙桥、乙烯桥(etheno)、乙炔桥(ethyno)；亚丙基，如丙桥、亚丙[1]烯基、亚丙[1,2]二烯基、亚丙[1]炔基等；亚丁基，如丁桥、亚丁[1]烯基、亚丁[2]烯基、亚丁[1,3]二烯基、亚丁[1]炔基、亚丁[2]炔基、亚丁[1,3]二炔基等；和类似基团。在预期特定饱和度的情况下，使用命名法亚烷基、亚烯基和/或亚炔基。在一些实施例中，亚烷基为(C1-C40)亚烷基。在一些实施例中，亚烷基为(C1-C6)亚烷基。

如本文所用，术语“杂烷基(heteroalkyl)”、“杂烷基(heteroalkanyl)”、“杂烯基”、“杂烷基(heteroalkanyl)”、“杂烷二基”和“亚杂烷基”分别是指一个或多个碳原子各自独立地经相同或不同杂原子基团置换的烷基(alkyl)、烷基(alkanyl)、烯基、炔基、烷二基和亚烷基。可包括于这些基团中的典型杂原子基团包括(但不限于)-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR'、＝N-N＝、-N＝N-、-N(O)N-、-N＝N-NR'-、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-SH2-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中每个R'独立地为如本文中所定义的氢、烷基(alkyl)、烷基(alkanyl)、烯基、炔基、芳基、芳基芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂芳基-杂芳基。

如本文所用，术语“芳基”是指通过从母芳环系统的单个碳原子去除一个氢原子衍生的单价芳烃基团。典型芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、荧蒽、芴、稠六苯、己芬、亚己基、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、茹、三亚苯、三萘等。在一些实施例中，芳基为(C5-C14)芳基或(C5-C10)芳基。一些优选的芳基为苯基和萘基。

如本文所用，术语“芳二基”是指通过从母芳环系统的两个不同碳原子分别去除一个氢原子或通过从母芳环系统的单一碳原子去除两个氢原子衍生的二价芳烃基团。两个单价基团中心或二价中心的每个价态可与一个或多个相同或不同原子形成键。典型的芳二基包括(但不限于)衍生自以下的二价基团：乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、屈、六苯并苯、荧蒽、氟、稠六苯、己芬、亚己基、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、丙烯合萘、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、茹、三亚苯、三萘等。在一些实施例中，芳二基为(C5-C14)芳二基或(C5-C10)芳二基。举例来说，一些优选的芳二基是衍生自苯和萘的二价基团，尤其是苯-1,4-二基、萘-2,6-二基和萘-2,7-二基。

如本文所用，术语“亚芳基(arydeno)”是指通过从母芳环系统的两个相邻碳原子中的每个去除一个氢原子衍生的具有两个相邻单价基团中心的二价桥接基团。将亚芳基桥基(例如亚苯基)附接至母芳环系统(例如苯)得到稠合芳环系统，例如萘。假定桥具有与其附接至所得稠合环系统一致的最大数量的非累积双键。为了避免碳原子的两次计数，当通过将包括替代取代基的结构上的两个相邻取代基连在一起形成亚芳基取代基时，亚芳基桥的碳原子置换所述结构的桥连碳原子。作为实例，考虑以下结构：

其中R¹当单独存在时为氢，或当与R²连在一起时为(C5-C14)亚芳基；且R²当单独存在时为氢，或当与R¹连在一起时为(C5-C14)亚芳基。

当R¹和R²各自为氢时，所得化合物为苯。当R¹与R²连在一起为C6亚芳基(亚苯基)时，所得化合物为萘。当R¹与R²连在一起为C10亚芳基(亚萘基)时，所得化合物为蒽或菲。典型的亚芳基包括(但不限于)乙烯合蒽并、乙烯合萘并、乙烯合菲并、蒽并、薁并、亚苯基(苯并)、屈并、六苯并苯并、荧蒽并、芴并、稠六苯并、己芬并、亚己基、不对称苯并二茚并、对称苯并二茚并、茚并、亚萘基(萘并)、并八苯并、辛芬并、辛搭烯并、卵苯并、戊-2,4-二烯并、并五苯并、并环戊二烯并、戊芬并、苝并、丙烯合萘并、菲并、苉并、七曜烯并、芘并、皮蒽并、茹并、三亚苯并、三萘并等。在预期特定连接的情况下，所涉及的桥连碳原子(亚芳基桥的桥连碳原子)在括号中表示，例如[1,2]亚苯基([1,2]苯并)、[1,2]萘并、[2,3]萘并等。因此，在以上实例中，当R¹与R²连在一起为[2,3]萘并时，所得化合物为蒽。当R¹与R²连在一起为[1,2]萘并时，所得化合物为菲。在一个实施例中，亚芳基为(C5-C14)或(C5-C10)。

如本文所用，术语“芳基芳基”是指通过从环系统的单个碳原子去除一个氢原子衍生的单价烃基，在所述环系统中，两个或更多个相同或不相同的母芳环系统通过单键直接接合在一起，其中此类直接环接合点的数量比所涉及的母芳环系统的数量小一个。典型的芳基芳基包括(但不限于)联苯、联三苯、苯基-萘基、联萘、联苯-萘基等。当指定构成芳基芳基的碳原子的数量时，所述数量是指构成每个母芳环的碳原子数。举例来说，(C1-C14)芳基芳基是每个芳环包含5至14个碳的芳基芳基，例如联苯、联三苯、联萘、苯基萘基等。在一些实例中，芳基芳基的每个母芳环系统独立地为(C5-C14)芳香基或(C1-C10)芳香基。一些优选的芳基芳基为所有母芳环系统都相同的芳基芳基，例如联苯、联三苯、联萘、联三萘等。

如本文所用，术语“联芳基”是指具有两个通过单键直接连接在一起的相同母芳族系统的芳基芳基。典型的联芳基包括(但不限于)联苯基、联萘基、联蒽基等。在一些实例中，芳环系统为(C5-C14)芳环或(C5-C10)芳环。一个优选的联芳基为联苯基。

如本文所用，术语“芳基烷基”是指键结至碳原子，通常末端或spa碳原子的一个氢原子经芳基置换的非环状烷基。典型芳基烷基包括(但不限于)苯甲基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苯甲基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。在预期特定烃基部分的情况下，使用命名法芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基。在一些实施例中，芳基烷基为(C6-C40)芳基烷基，例如芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分为(C1-C26)且芳基部分为(C5-C14)。在一些优选实施例中，芳基烃基为(C6-C13)，例如芳基烃基的烷基、烯基或炔基部分为(C1-C3)且芳基部分为(C5-C10)。

如本文所用，术语“杂芳基”是指通过从母杂芳环系统的单一原子去除一个氢原子衍生的单价杂芳族基团。典型的杂芳基包括(但不限于)衍生自以下的基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、啡啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、碟啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。在一些实施例中，杂芳基为5-14元杂芳基，其中5-10元杂芳基尤其优选。一些优选的杂芳基是衍生自任何环杂原子为氮的母杂芳环系统，如咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、萘啶、蝶啶、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、吡咯、喹唑啉、喹啉等的基团。

如本文所用，术语“杂芳二基”是指通过从母杂芳环系统的两个不同碳原子分别去除一个氢原子或通过从母杂芳环系统的单一碳原子去除两个氢原子衍生的二价杂芳族基团。两个单价基团中心或单个二价中心的每个价态可与一个或多个相同或不同原子形成键。典型的杂芳二基包括(但不限于)衍生自以下的二价基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯(perimidine)、啡啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。在一些实施例中，杂芳二基为5-14元杂芳二基或5-10元杂芳二基。一些优选的杂芳二基为衍生自任何环杂原子为氮的母杂芳环系统，如咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、萘啶、蝶啶、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、吡咯、喹唑啉、喹啉等的二价基团。

如本文所用，术语“亚杂芳基”是指通过从母杂芳环系统的两个相邻碳原子分别去除一个氢原子衍生的具有两个相邻单价基团中心的二价桥接基团。将亚杂芳基桥连基团(例如吡啶基)附接至母芳环系统(例如苯)产生稠合杂芳环系统，例如喹啉。假定桥具有与其附接至所得稠合环系统一致的最大数量的非累积双键。为避免环原子的两次计数，当通过将包含替代取代基的结构上的两个相邻取代基连在一起形成亚杂芳基取代基时，亚杂芳基桥的环原子置换所述结构的桥连环原子。作为实例，考虑以下结构：

其中R¹当单独存在时为氢，或当与R²连在一起时为5-14元亚杂芳基；且R²当单独存在时为氢，或当与R¹连在一起时为5-14元亚杂芳基；

当R¹和R²各自为氢时，所得化合物为苯。当R¹与R²连在一起为6元亚杂芳基吡啶基)时，所得化合物为异喹啉、喹啉或喹嗪。当R¹与R²连在一起为10元亚杂芳基(例如异喹啉)时，所得化合物为例如吖啶或啡啶。典型的亚杂芳基包括(但不限于)吖啶并、咔唑并、β-咔啉并、色烯并、噌啉并、呋喃、咪唑并、亚吲唑基、亚吲哚基、吲哚嗪并、异苯并呋喃并、异色烯并、亚异吲哚基、异喹啉并、亚异噻唑基、亚异噁唑基、萘啶并、亚噁二唑基、亚噁唑基、萘嵌间二氮杂苯并、菲啶并、菲咯啉并、吩嗪并、酞嗪并、蝶啶并、嘌呤并、吡喃并、吡嗪并、亚吡唑基、哒嗪并、吡啶并、嘧啶并、亚吡咯基、吡咯嗪并、喹唑啉并、喹啉并、喹嗪并、喹喔啉并、亚四唑基、亚噻二唑基、亚噻唑基、噻吩并、亚三唑基、氧杂蒽并等。在预期特定连接的情况下，所涉及的桥连原子(亚杂芳基桥的桥连原子)在括号中表示，例如[1,2]吡啶并、[2,3]吡啶并、[3,4]吡啶并等。因此，在以上实例中，当R¹与R²连在一起为[1,2]吡啶并时，所得化合物为喹嗪。当R¹与R²连在一起为[2,3]吡啶并时，所得化合物为喹啉。当R¹与R²连在一起为[3,4]吡啶并时，所得化合物为异喹啉。在优选实施例中，亚杂芳基为5-14元亚杂芳基，或5-10元亚杂芳基。一些优选的亚杂芳基为衍生自任何环杂原子为氮的母杂芳环系统的基团，如咪唑并、吲哚并、吲唑并、异吲哚并、萘啶并、蝶啶并、异喹啉并、酞嗪并、嘌呤并、吡唑并、吡嗪并、哒嗪并、pyndmo、吡咯并、喹唑啉并、喹啉并等。

如本文所用，术语“杂芳基-杂芳基”是指通过从环系统的单个原子去除一个氢原子衍生的单价杂芳族基团，在所述环系统中，两个或更多个相同或不相同的母杂芳环系统是通过单键直接接合在一起，其中此类直接环接合点的数量比所涉及的母杂芳环系统的数量少一个。典型的杂芳基-杂芳基包括(但不限于)联吡啶基、三吡啶基、吡啶基嘌呤基、联嘌呤基等。当指定环原子的数量时，所述数量是指构成每个母杂芳环系统的原子的数量。举例来说，5-14元杂芳基-杂芳基是每个母杂芳香环系统包括5至14个原子的杂芳基-杂芳基，例如联吡啶基、联三吡啶基等。在一些实施例中，每个母杂芳环系统独立地为5-14元杂芳基，更优选为5-10元杂芳基。另外优选的是所有母杂芳环系统都相同的杂芳基-杂芳基。一些优选的杂芳基-杂芳基是每个杂芳基衍生自任何环杂原子是氮的母杂芳环系统，如咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、萘啶、蝶啶、异喹啉、酞嗪、嘌呤、吡唑、吡嗪、哒嗪、吡啶、吡咯、喹唑啉、喹啉等的基团。

如本文所用，术语“联杂芳基”是指两个相同母杂芳环系统通过单键直接接合在一起的杂芳基-杂芳基。典型的联杂芳基包括(但不限于)联吡啶基、联嘌呤基、联喹啉基等。在一些实施例中，杂芳环系统为5-14元杂芳环或5-10元杂芳环。一些优选的联杂芳基为杂芳基衍生自任何环杂原子为氮的母杂芳环系统的联杂芳基，如联咪唑基、联吲哚基、联吲唑基、联异吲哚基、联萘啶基、联蝶啶基、联异喹啉基、联酞嗪基、联嘌呤基、联吡唑基、联吡嗪基、联哒嗪基、联吡啶基、联吡咯基、联喹唑啉基、联喹啉基等。

如本文所用，术语“杂芳基烷基”是指键结至碳原子，典型地末端或sp2碳原子的一个氢原子经杂芳基置换的非环状烷基。在预期特定烃基部分的情况下，使用命名法杂芳基烷基、杂芳基烯基和/或杂芳基炔基。在一些实施例中，杂芳基烷基为6-20元杂芳基烷基，例如所述杂芳基烷基的烷基、烯基或炔基部分为1-6元部分且杂芳基部分为5-14元杂芳基。在一些优选实施例中，杂芳基烷基为6-13元杂芳基烷基，例如烷基、烯基或炔基部分为1-3元的，且杂芳基部分为5-10元杂芳基。

如本文所用，术语“经取代”是指一个或多个氢原子各独立地经相同或不同取代基置换的基团。典型的取代基包括(但不限于)-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、NR、全卤(C1-C6)烷基、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中每个X独立地为卤素(例如-F或-Cl)且每个R独立地为氢、烷基(alkyl)、烷基(alkanyl)、烯基、烷基(alkanyl)、芳基、芳基烷基、芳基芳基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂芳基，如本文中所定义。取代任何特定基团的实际取代基将取决于经取代的基团的身份。

如本文所用，术语“溶剂合物”是指包含一个或多个本公开的化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集物。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂合物可以是水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本公开的化合物可以水合物，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应溶剂化形式存在。本发明的化合物可以是真溶剂合物，而在其它情况下，本发明的化合物可仅保留外来水或为水加一些外来溶剂的混合物。

如本文所用，术语“氧固醇”意图涵盖氧化胆固醇的一种或多种形式。本文所描述的氧固醇独立地或共同地对患者骨生长具有活性，如以全文引用的方式并入本文中的WO2013169399 A1中所描述。

氧固醇可呈药学上可接受的盐形式。潜在的药学上可接受的盐的一些实例包括不大体上增加化合物的毒性的那些形成盐的酸和碱，如碱金属，如镁、钾和铵的盐；无机酸，如氢氯化物、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐；以及有机酸，如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、甘醇酸、葡萄糖酸、古洛糖酸、琥珀酸、芳基磺酸，例如对甲苯磺酸的盐等。

氧固醇的药学上可接受的盐包括由药物学上可接受的无毒碱或酸，包括无机或有机碱、无机或有机酸和脂肪酸制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、经取代的胺(包括天然存在的经取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。当本申请的化合物呈碱性时，盐可由药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸制备。此类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、丙二酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等。也可使用脂肪酸盐，例如具有超过2个碳、超过8个碳或超过16个碳的脂肪酸盐，如丁酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、二十烷酸盐等。

在一些实施例中，为了降低氧固醇的溶解度以帮助获得控制释放储库效应，将氧固醇用作游离碱或用于具有相对较低溶解度的盐中。举例来说，本申请可利用不溶盐，如脂肪酸盐。代表性脂肪酸盐包括油酸盐、亚油酸盐，或具有8至20个之间的碳溶解度的脂肪酸盐，如棕榈酸盐或硬脂酸盐。

如本文所用，术语“生物活性”组合物或“药物”组合物可互换使用。两个术语均指可向个体投予的组合物。生物活性或药物组合物在本文中有时被称作本发明的“药物组合物”或“生物活性组合物”。有时，短语“投予Oxy133”在本文中用于向个体投予此化合物(例如使个体与所述化合物接触、注射所述化合物、以植入物形式投予所述化合物等)的上下文中。应理解，用于此类用途的化合物一般可呈包含氧固醇(例如Oxy133)的药物组合物或生物活性组合物形式。

“治疗有效量”或“有效量”使得当投予时，氧固醇(例如Oxy133)引起生物活性的改变，例如增强骨生长等。取决于多种因素，包括药物的投予的药物动力学特性、投药途径、患者的状况和特征(性别、年龄、体重、健康状况、体格等)和症状的程度、同时进行的治疗、治疗的频率以及所期望的效果，向患者投予的剂量可呈单次剂量或多次剂量形式。在一些实施例中，调配物经设计用于立即释放。在其它实施例中，调配物经设计用于持续释放。在其它实施例中，配调配物包含一个或多个立即释放表面和一个或多个持续释放表面。

“储库(depot)”包括(但不限于)胶囊、微米球、微米粒子、微胶囊、微纤维粒子、纳米球、纳米粒子、涂层、基质、粉片、丸剂、团粒、乳液、脂质体、胶束、凝胶或其它药物递送组合物，或其组合。适合用于储库的材料理想地是药学上可接受的可生物降解和/或任何生物可吸收材料，优选为FDA批准或GRAS材料。这些材料可为聚合材料或非聚合材料，以及合成或天然存在的材料，或其组合。在一些实施例中，基质可为可生物降解储库。

如本文所用，术语“可植入”是指保留成功置于哺乳动物体内的潜力的生物相容性装置(例如植入物)。如本文所用，表述“可植入装置”和类似表述是指可通过手术、注射或其它适合手段植入的物品，所述物品通过其物理存在或机械特性实现主要功能。

“局部”递送包含这样一种递送，其中将一种或多种药物沉积于组织，例如骨腔内，或与所述组织极为接近(例如在约0.1cm范围内，或优选在约10cm范围内)。举例来说，从植入物局部递送的氧固醇剂量可比口服剂量或可注射剂量低例如10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％、99.9％或99.999％。

术语“哺乳动物”是指来自分类学种类“哺乳动物”的生物体，包括(但不限于)人类、其它灵长类动物，如猴、黑猩猩、猿、猩猩和猴，大鼠、小鼠、兔、猫、狗、猪、牛、马等。

术语“粒子”是指具有规则、不规则或任意几何结构的所有形状、尺寸、厚度和构造的物质块片，如纤维、线、窄条、薄片、片段、碎片等。应理解，在制造所述粒子时将存在一些尺寸变化，且展现此类尺寸变化的粒子在本申请的范围内。举例来说，矿物质粒子(例如陶瓷)可为约0.5mm至约1.5mm。在一些实施例中，矿物质粒子可为约0.2mm至约0.5mm。

在一些实施例中，医疗装置包含基质。本申请的“基质”被用作骨和/或软骨修复、再生和/或加强的支架。典型地，基质提供互连孔隙的3-D矩阵，其充当细胞迁移的支架。基质的形态引导细胞迁移且细胞能够分别迁移至基质中或基质上。接着，细胞能够增殖且合成新组织且形成骨和/或软骨。在一些实施例中，基质为可吸收的。

在一些实施例中，基质可为有延展性的、粘结性的、可流动的和/或可成形为任何形状。术语“有延展性的”包括所述基质能够通过施加压力而从第一形状转变成第二形状。

如本文所用，术语“粘结性”意指灰泥在移动时往往会保持单一、连接的团块形式，包括在拉伸后不断裂的情况下展现大体上伸长的能力。

术语“囊封(encapsulated/encapsulation)”是指在涂层(例如可生物降解聚合物)内包围或围封液体或固体药物以产生具有有用特性的小胶囊、微球和/或花粉粒。囊封也可用于将固体或液体围封于由硬性或软性可溶膜制成的测微壁/涂层内部，以降低给药频率和预防药物降解。在一些实施例中，壁有时称作壳体、涂层或膜。

术语“控制释放”包括氧固醇以预定时间间隔或经某一时间段逐渐释放的情况。举例来说，氧固醇可经1天至60天释放。但是，释放可为线性或非线性的且可存在经某一时间段或存在某一条件，例如某一pH、某一时段等的氧固醇的突发性释放。短语“延长释放(prolonged release)”、“持续释放(sustained release)”或“持续释放(sustainrelease)”(也称为缓释(extended release)或控制释放)在本文中用于指引入至人类或其它哺乳动物体内且经预定时间段且以足以在整个预定时间段中实现所需治疗效果的治疗水准连续或持续地释放一种或多种治疗剂流的一种或多种治疗剂。提及的连续或持续释放流意图涵盖由于医疗装置和/或其组件的体内生物降解，或由于治疗剂或治疗剂的结合物的代谢转化或溶解而发生的释放。释放不必为线性的且可为脉冲型投药。

术语“缓慢释放”包括氧固醇经某一时间段以减小的速度引入至系统中的情况。缓慢释放可包括初始突发性释放，接着为控制释放。

术语“可模制”包括基质可在目标组织部位(例如骨缺损、骨折或空隙)用手或机器成形或注射为多种构造。在一些实施例中，基质可成形为片状、块状、环状、支柱、板状、圆盘、锥形、针状物、螺钉、管状、齿状、骨、部分骨、楔形、圆柱形、带螺纹的圆柱形等，以及更复杂的几何构造。

术语“压缩”是指当向基质施加力时，尺寸的减小或密度的增加。

氧固醇可为“成骨性”的，在此情况下，其可增强或加速新骨组织的向内生长。

提供用于可植入有延展性的成骨性医用材料的新组合物和方法，所述医用材料包含可生物降解聚合物、矿物质粒子和包含氧固醇的活性剂的组合。

提供抗压缩性植入物以及制造和使用那些植入物的方法。抗压缩性植入物可经成形以易于在骨缺损内配合。抗压缩性植入物内并有矿物质粒子并且还维持抗压强度和粘结性的所需组合。另外，提供并有成骨药剂的抗压缩性植入物，如其中的氧固醇。

以下章节标题不应当受限，并且可与其它章节标题互换。

氧固醇

在一些实施例中，有延展性的植入物可为可具有高矿物含量或同种异体移植物含量，仍结合且具有粘结性的稳定植入物。在一些实施例中，存在一种有延展性的植入物，所述植入物被配置呈在骨缺损处或附近配合以促进骨生长，所述有延展性的植入物包括：所述植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物、所述植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子，和氧固醇，所述植入物被配置成在用流体润湿时变得可模制。

在一些实施例中，存在被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的抗压缩性植入物，所述抗压缩性植入物包含含以植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子的以植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，和安置于抗压缩性植入物之中或之上的氧固醇。

在一些实施例中，提供用于促进骨生长的缓慢释放组合物，所述缓慢释放组合物包含用于控制氧固醇的释放的囊封于可生物降解聚合物中的氧固醇。

氧固醇是由胆固醇的含氧衍生物组成的一类分子。氧固醇参与众多生物过程，且已被发现具有成骨特性。举例来说，一种天然存在的氧固醇，即20(S)-羟基胆固醇具有成骨特性和抗脂肪生成特性。此类氧固醇可用于骨折愈合、长骨融合程序、脊柱融合程序、椎间脊柱融合程序、后外侧脊柱融合程序、颈椎间盘切除和融合程序、牙科程序和颅/颌面程序。

氧固醇还在如细胞分化、发炎、细胞凋亡和类固醇制造的多种生理过程中起作用。氧固醇为胆固醇氧化的产物并且在体内由多种细胞类型形成，包括成骨细胞(Schroepfer,《生理学评论(Phyiol Rev)》80:361-554,2000；Bjorkhem和Dicsfalusy,《动脉硬化、血栓与血管生物学(Arterioscler Thromb Vase Biol)》22:734-742,2002)。某些氧固醇，如20(S)-羟基胆固醇以及22(S)-羟基胆固醇或22(R)-羟基胆固醇诱导多能间充质细胞，如M2-10B4(M2)骨髓基质细胞和C3H10T1/2胚胎成纤维细胞的成骨分化(Kha等人,《骨骼与矿物质研究杂志(J Bone Miner Res)》19:830-840,2004)。氧固醇可通过活化刺猬信号传导路径，而刺猬信号传导路径转而调节分别控制成骨分化和脂肪生成分化的总开关(masterswitch)，即Runx2和PPARγ，由此诱导间充质干细胞的成骨分化并抑制脂肪生成分化(Richardson等人,《细胞生物化学杂志(J Cell Biochem)》100:1131-1145,2007；Dwyer等人,《生物化学杂志(J Biol Chem)》282:8959-8968,2007；Kim等人,《骨骼与矿物质研究杂志》22:1711-1719,2007)。一些氧固醇还提供治疗用途，用于治疗骨缺损或如骨质疏松的病症。

本文所述的植入物可用于产生用以诱导局部骨形成并治疗骨缺损的包括氧固醇的新型治疗性植入物和基质。氧固醇被保持在基质中并随时间释放，同时基质允许骨细胞的流入以使骨生长并填充缺损。在一些实施例中，此类应用是基于这些氧固醇化合物诱导刺猬信号传导路径的能力。在一些实施例中，植入物使间充质干细胞显示成骨细胞分化标记物的诱导性表达。本文所述的植入物和基质可用于多种治疗用途，包括(但不限于)诱导局部骨形成和治疗骨缺损。在一些实施例中，如本文所述的含有氧固醇的植入物在植入物接触人类或动物细胞时诱导生物反应。在一些实施例中，细胞可为间充质干细胞或骨髓基质细胞。在一些实施例中，生物反应包含刺激成骨细胞分化、抑制脂肪细胞分化或刺激软骨形成。在一些实施例中，植入物被配置成在手术部位或骨缺损部位处或附近释放氧固醇以诱导生物反应的植入物形式。

氧固醇可用于诱导全身骨形成以治疗骨缺损，如骨质疏松；诱导局部骨形成以治疗如骨折不愈合，或其它骨病症，如牙科应用/植入物中的颌骨缺损等病况；以及诱导脊柱融合。在一些实施例中，植入物可包括单独或与一种或多种骨形态发生蛋白质或成骨药剂组合的氧固醇。在一些实施例中，在植入物中存在超过一种氧固醇。在一些实施例中，植入物包括Oxy133和/或Oxy153。

在一些实施例中，所述植入物或基质包括帮助骨生成的氧固醇。在一些实施例中，所述植入物或基质包括Oxy34、Oxy49和/或Oxy133。在一些实施例中，所述植入物或基质包括包含以下结构的氧固醇：

或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R1包含具有至少一个碳原子的脂族或环状取代基。

在一些实施例中，R包含烷基(alkyl)、杂烷基(heteroalkyl)、烷基(alkanyl)、杂烷基(heteroalkanyl)、烯基、杂烯基、炔基、杂炔基、烷二基、杂烷二基、亚烷基、亚杂烷基、芳基、芳二基、亚芳基、芳基芳基、联芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳二基、亚杂芳基、杂芳基-杂芳基、联杂芳基、杂芳基烷基或其组合。在一些实施例中，R取代基包含(C1-C20)烷基或杂烷基、(C₂-C₂₀)芳基或杂芳基、(C₆-C₂₆)芳基烷基或杂烷基和(C₅-C₂₀)芳基烷基或杂芳基-杂烷基、(C₄-C₁₀)烷二基或杂烷二基，或(C₄-C₁₀)亚烷基或亚杂烷基。R取代基可为环状或非环状、支链或非支链、经取代或未经取代的芳族饱和或不饱和链，或其组合。在一些实施例中，R取代基为脂族基。在一些实施例中，R取代基为环基。在一些实施例中，R取代基为己基。

本发明包括包括成骨性氧固醇(例如OXY133)的植入物或基质，以及其促进体外成骨分化的能力。Oxy133为尤其有效的成骨药剂。在各种应用中，Oxy133适用于治疗将受益于局部骨形成刺激的病况，例如脊柱融合、骨折修复、骨再生/组织应用、对于牙科植入物的颌部骨密度加强、骨质疏松等。Oxy133的一个特定优势为当与其它成骨性氧固醇相比时，其更易于合成且改善融合时间。Oxy133是能够充当用于骨生长的合成代谢治疗剂以及用于治疗多种其它病况的有用药剂的小分子。

本申请公开的一个方面是一种植入物或基质，包括具有下式的Oxy133：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。Oxy133可以包含Oxy133或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和药学上可接受的载剂的生物活性或药物组合物的形式使用。Oxy133具有IUPAC名称(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)-17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇。

本发明的另一方面为用于诱导(刺激、增强)细胞或组织中的刺猬(Hh)路径介导的反应的方法，所述方法包含使细胞或组织与治疗有效量的Oxy133接触。细胞或组织可在体外或在个体，如哺乳动物内。刺猬(Hh)路径介导的反应涉及刺激成骨细胞分化、骨形态发生和/或骨增殖；刺激毛发生长和/或软骨形成；刺激新血管生成，例如血管生成，由此增加缺血组织的血液供应；或其为抑制脂肪细胞分化、脂肪细胞形态发生和/或脂肪细胞增殖；或刺激祖细胞经历神经形成。Hh介导的反应可包含多种类型的组织中的任一种的再生，用于再生医学。本发明的另一方面为一种用于治疗患有骨病症、骨质减少、骨质疏松或骨折的个体的方法，所述方法包括向所述个体投予有效量的包含Oxy133的生物活性组合物或药物组合物。可按选定的时间间隔向个体投予治疗有效剂量的呈有效剂型的生物活性组合物或药物组合物，例如以增加骨质量，改善骨质疏松症状，减少、消除、预防或治疗动脉粥样硬化病变等。可按选定的时间间隔向个体投予治疗有效剂量的呈有效剂型的生物活性组合物或药物组合物以改善骨质疏松症状。在一些实施例中，包含Oxy133的组合物可包括间充质干细胞以在目标手术区域诱导细胞的成骨细胞分化。

在各种方面中，可通过局部投药将Oxy133投予到细胞、组织或器官。举例来说，Oxy133可用乳膏等局部施用，或其可注射或以其它方式直接引入细胞、组织或器官中，或其可用适合医疗装置，如如本文所论述的植入物引入。

在一些实施例中，Oxy133的剂量为每天约10pg至每天约80g。在一些实施例中，Oxy133的剂量为每天约1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5 50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5g至每天约60.0g。Oxy133的附加剂量包括约2.4纳克/天至约50毫克/天；约50纳克/天至约2.5毫克/天；约250纳克/天至约250微克/天；约250纳克/天至约50微克/天；约250纳克/天至约25微克/天；约250纳克/天至约1微克/天；约300纳克/天至约750纳克/天或约0.50微克/天至500纳克/天。在各种实施例中，所述剂量可为每天约0.01至约10mcg，或每天约1ng至每天约120mcg。在一些实施例中，Oxy133的剂量为更高量。举例来说，在一些实施例中，Oxy133的剂量为每天0.01mg至每天5g。

在一些实施例中，氧固醇(例如Oxy133)囊封于可生物降解聚合物(例如微球)中。在一些实施例中，基质可包含均匀安置在整个基质中或基质的离散区域或离散层中的氧固醇(例如Oxy133)。氧固醇可囊封于微球中且可占基质、组合物和/或植入物的总重量的约0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5至约50％w/v、w/w和/或v/v。

在一些实施例中，氧固醇可囊封于微球中且可包含约0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5至约60mg/cc的基质、组合物和/或植入物。在一些实施例中，氧固醇可以约400mg/cc的量囊封至微球中。在一些实施例中，氧固醇可以约60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490至约500mg/cc的量囊封至微球中。在一些实施例中，可囊封400mg/cc。

在一些实施例中，基质可包含均匀安置在整个基质中或基质的离散区域或离散层中的氧固醇(例如Oxy133)。氧固醇可装载于基质中且可占基质的总重量的约0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5至约60％w/v、w/w和/或v/v。

在一些实施例中，可将高浓度的氧固醇装载至基质中且占基质的约20重量％至约99重量％。在一些实施例中，氧固醇可以基质约20重量％至约90重量％、35重量％至约80重量％或约50重量％至约90重量％的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇可以约20重量％至约30重量％、约30重量％至约40重量％、约40重量％至约50重量％、约50重量％至约60重量％、约60重量％至约70重量％、约70重量％至约80重量％、约80重量％至约90重量％，或约90重量％至约99重量％的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇可以基质的约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95至约99重量％的量装载至所述基质中。

在一些实施例中，氧固醇可装载于基质中且可包含约0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0、50.5、51.0、51.5、52.0、52.5、53.0、53.5、54.0、54.5、55.0、55.5、56.0、56.5、57.0、57.5、58.0、58.5、59.0、59.5至约60mg/cc的基质。

在一些实施例中，氧固醇可以约400mg/cc的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇可以约60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490至约500mg/cc的量装载至基质中。在一些实施例中，400mg/cc可装载至基质中。

在一些实施例中，氧固醇可以高度浓缩的量装载至基质中。举例来说，在一些实施例中，氧固醇以至少500mg/cc的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇以约1mg/cc至约1g/cc、约100mg/cc至约1g/cc、约500mg/cc至约900mg/cc，或约600mg/cc至约800mg/cc的量添加至基质。在其它实施例中，氧固醇以约500mg/cc至约600mg/cc、约600mg/cc至约700mg/cc、约700mg/cc至约800mg/cc、约800mg/cc至约900mg/cc，或约900mg/cc至约1g/cc的量添加至基质。

除化合物Oxy133外，，本公开的其它实施例涵盖Oxy133中存在的立体中心中的任一个处的任何和所有个别立体异构体，包括所述化合物的非对映异构体、外消旋体、对映异构体和其它异构体。在本发明的实施例中，Oxy133可包括所述化合物的所有多晶型物、溶剂合物或水合物，如水合物和与有机溶剂形成的那些。

制备盐的能力取决于化合物的酸性或碱性。化合物的适合的盐包括(但不限于)酸加成盐，如用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、碳酸肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和2-乙酰氧基苯甲酸制成的盐；用糖精制成的盐；碱金属盐，如钠盐和钾盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐；以及与有机或无机配体形成的盐，如季铵盐。额外适合的盐包括(但不限于)所述化合物的乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙内酰胺苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙碘化物和戊酸盐。

在各种实施例中，Oxy133包含一种或多种生物功能。也就是说，Oxy133可在与间充质干细胞或骨髓基质细胞接触时诱导生物反应。举例来说，Oxy133可刺激成骨细胞分化。在一些实施例中，当向哺乳动物细胞，例如体外细胞或人类或动物体内的细胞投予时，包括Oxy133的生物活性组合物可包括一种或多种生物功能。举例来说，此类生物活性组合物可刺激成骨细胞分化。在一些实施例中，此类生物功能可源自刺猬路径的刺激。

Oxy133的纯化

在一些实施例中，氧固醇，例如Oxy133是高度纯化的。在一些实施例中，Oxy133可经结晶或再结晶。在一些实施例中，纯化的Oxy133是通过使Oxy133在3:1的丙酮/水混合物中再结晶而形成，如下文所示：

流程1

如上所示，在结晶时，纯化的Oxy133形成水合物。但是，在一些实施例中，Oxy133呈无水形式。在一些实施例中，本文所述的Oxy133的结晶形式中的任一种的结晶度％可随Oxy133的总量而变化。

在某些实施例中，Oxy133的盐、水合物、溶剂合物或结晶形式的结晶度％可为至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少99％。在一些实施例中，结晶度％可大体上为100％，其中如最佳可使用本领域中已知的方法测定，大体上100％指示全部量的Oxy133看来都是结晶。因此，Oxy133的治疗有效量可包括结晶度不同的量。这些包括一定量呈固体形式的结晶Oxy133随后溶解、部分溶解或悬浮或分散于液体中的情形。

在一个实施例中，纯化的Oxy133以单水合物形式结晶。然而，在其它实施例中，纯化的Oxy133可结晶成其它水合形式，例如二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及对应的溶剂化形式。在一些实施例中，Oxy133以非晶形式结晶。在其它实施例中，纯化的Oxy133以共晶体或药学上可接受的盐形式结晶。

在一些实施例中，可以使用的氧固醇(例如Oxy133)可呈非晶形式且较快从基质溶解和释放。例如，在24或48小时内从基质突发性释放约10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％至约50％的氧固醇。

在一些实施例中，未纯化的Oxy133可通过与庚烷混合而固化。产物可随后经过滤且悬浮于二氯甲烷中。在一些实施例中，可从悬浮液过滤出未纯化的Oxy133且使用丙酮和水或其它有机或无机溶剂(例如，乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸或其组合)使其结晶。

在各种实施例中，未纯化的Oxy133可通过任何其它传统手段分离和纯化。也就是说，可通过过滤，离心，基于相对挥发性蒸馏以分离易挥发液体，结晶，再结晶，蒸发以从非挥发性溶质中去除易挥发液体，溶剂萃取以去除杂质，将组合物溶解于可溶解其它组分的溶剂中，或其它纯化方法将未纯化的Oxy133分离和纯化至所希望的纯度，例如约95％至约99.9％。

在一些实施例中，通过结晶使纯化的Oxy133形成为晶体形式，所述结晶通过冷却液体进料流或添加沉淀剂而降低反应混合物中的副产物和未使用的反应物的溶解度，使得Oxy133形成晶体，将Oxy133从液体进料流分离。在一些实施例中，接着通过过滤或离心将固体晶体从其余液体分离。所述晶体可再溶解于溶剂中且接着再结晶，且接着通过过滤或离心将晶体从其余液体分离以获得高纯度的Oxy133样品。在一些实施例中，晶体可接着粒化成所希望的粒度。举例来说，矿物质粒子(例如陶瓷)可为约0.5mm至约1.5mm。在一些实施例中，矿物质粒子可为约0.2mm至约0.5mm。

在一些实施例中，可对未纯化的Oxy133进行纯化，其中纯化的Oxy133以结晶形式形成于溶剂中且接着从溶剂中去除以形成纯度为约98％至约99.99％的高纯度Oxy133。在一些实施例中，Oxy133可在纯化之前或之后通过过滤或真空过滤回收。

植入物和用途

在一些实施例中，植入物包含为细胞提供组织支架来以三维形式在体内引导组织形成过程的基质。在一些实施例中，所述植入物提供了用于促进骨向内生长的多孔支架。基质的形态引导细胞迁移且细胞能够迁移至基质中或基质上。接着，细胞能够增殖且合成新组织且形成骨和/或软骨。在一些实施例中，一种或多种组织基质以一个在另一个之上的方式堆叠。

在一些实施例中，提供在植入之后改进稳定性和机械强度且抵抗移位、挤压和旋转的抗压缩性基质。在一些实施例中，提供了被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的抗压缩性植入物。抗压缩性植入物包含含多孔陶瓷粒子的可生物降解聚合物，和安置于抗压缩性植入物之中或之上的氧固醇。

在一些实施例中，本申请的基质可减少或防止可植入基质压缩的发生。时常，可植入基质的压缩使得基质内含有的活性剂(例如氧固醇)被迫进入周围环境，这可能导致如局部瞬态骨吸收的非所需不良事件。这可能导致植入物与周围主体组织的不佳整合和失败的修复。因此，通过使用抗压缩性植入物，氧固醇的非所需渗漏得以减少或避免。在一些实施例中，氧固醇的局部释放可引起对周围组织的局部刺激。在一些实施例中，氧固醇从植入物的渗漏可减少用于新骨和/或软骨生长的稳定微环境。它还使得植入物无法随时间保留其完整功效以最大限度地促进目标部位处的骨生长。

在一些实施例中，氧固醇(例如Oxy133)平均分布于整个基质内部中以促进整个基质中的均匀骨生长。在一些实施例中，氧固醇(例如Oxy133)临时保留在基质内以将新骨形成限制于基质内。

在一些实施例中，通过减少压缩，本文所述的基质允许氧固醇在基质内部内保持均匀分布且因此避免氧固醇的不均匀分布，例如在低剂量的氧固醇分布于基质的上部部分中的情况下，这可促进目标组织部位处的软骨或软组织形成。

在一些实施例中，提供用于促进骨生长的缓慢释放组合物和/或植入物，其包含用于控制氧固醇的释放的囊封于可生物降解聚合物中的氧固醇。在一些实施例中，可生物降解聚合物呈安置于可生物降解基质内的微球形式。在一些实施例中，基质为细胞提供组织支架来以三维形式在体内引导组织形成过程。在一些实施例中，植入物提供多孔支架(例如可生物降解基质)以促进骨向内生长。基质的形态引导细胞迁移且细胞能够迁移至基质中或基质上。接着，细胞能够增殖且合成新组织且形成骨和/或软骨。在一些实施例中，一种或多种组织基质以一个在另一个之上的方式堆叠。

在一些实施例中，缓慢释放组合物和/或植入物包含氧固醇，所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。在一些实施例中，可生物降解聚合物呈微球形式。在一些实施例中，缓慢释放组合物和/或植入物包括组合物的约0.1重量％至约50重量％的量的氧固醇。在一些实施例中，微球经约1至约30天的时段通过缓慢释放来释放氧固醇。在一些实施例中，微球的尺寸为约1至约750μm。在一些实施例中，微球为多孔的且包含尺寸为约0.01μm至约100μm的孔隙。在一些实施例中，氧固醇以1.0克/天至约15.0克/天的剂量投予。在一些实施例中，可生物降解聚合物包含以下中的至少一种：聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-交酯、D,L-交酯、L-交酯、D,L-交酯-共-ε-己内酯、L-交酯-共-ε-己内酯、D,L-交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、聚(D,L-交酯-共-己内酯)、聚(L-交酯-共-己内酯)、聚(D-交酯-共-己内酯)、聚(D,L-交酯)、聚(D-交酯)、聚(L-交酯)、聚(酯酰胺)或其组合。在一些实施例中，可生物降解聚合物包含聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)。

在一些实施例中，氧固醇为Oxy133且可通过使Oxy133和非水性溶剂(例如丙酮、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸或其组合)穿过过滤器(例如0.22微米)而过滤。这将会从组合物中去除细菌和其它较大尺寸微粒。组合物中使用的Oxy133可在与溶剂和其它赋形剂混合之前经微粉化。在各种实施例中，Oxy133的粒度可在约1微米至1000微米范围内。在一些实施例中，Oxy133的粒度可为约5微米至约100微米或约20微米至50微米。Oxy133可与聚合物混合以形成平均尺寸为约20微米至约1000微米，或约100微米至约500微米，或约200微米至约400微米的微球。

在一些实施例中，微球安置于可生物降解基质内。在一些实施例中，可生物降解基质包含至少一种聚合物，所述聚合物包含人源性胶原蛋白、人I型胶原蛋白、人II型胶原蛋白、人III型胶原蛋白、人IV型胶原蛋白、人V型胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶或其组合。在一些实施例中，可生物降解基质进一步包含植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子。

在一些实施例中，植入物和/或基质在干粘结块中。在一些实施例中，所述植入物和/或基质包含可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇的粘结块。可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇包含无需任何额外载剂而形成粘结块的纤维、薄片或粒子。在一些实施例中，所述纤维、薄片或粒子以在无需额外密封或粘合剂的情况下实现可生物降解聚合物、矿物质粒子与氧固醇之间的粘结的方式处理。在一些实施例中，例如，可研磨可生物降解聚合物以产生卷曲的纤维。通过使相邻纤维、薄片和/或粒子之间的表面与表面相互作用，以物理方式使纤维和粒子缠结。在一些实施例中，在用流体润湿之前，纤维、薄片和/或粒子的缠结/相互作用引起植入物的粘结性。因此，在一些实施例中，植入物包含尺寸和形状使表面积增加并且能够彼此机械连锁以形成粘结块的纤维、薄片和/或粒子。

在一些实施例中，所述植入物为包含可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇的干物质的基质。可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇各自包含彼此均匀混合的粒子。如图1中所示，基质10的粉末组分包含至少三种已用流体润湿的组分。在一些实施例中，基质10包含可生物降解聚合物12、矿物质粒子14和氧固醇16。在一些实施例中，基质也包含可扩张相，如羧甲基纤维素或其它纤维素衍生物。如图1中所示，基质以粒子混合物形式存在，这些粒子可以机械方式彼此结合以改善保持特性。在一些实施例中，可生物降解聚合物12、矿物质粒子14和氧固醇16是均匀分散的，以使得一旦基质经润湿，植入物将总体具有均一的特性。

在一些实施例中，氧固醇囊封于尺寸为约1至约750μm的可生物降解聚合物(例如微球)中。在一些实施例中，囊封于可生物降解聚合物(例如微球)中的氧固醇的尺寸为约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250、255、260、265、270、275、280、285、290、295、300、305、310、315、320、325、330、335、340、345、350、355、360、365、370、375、380、385、390、395、400、405、410、415、420、425、430、435、440、445、450、455、460、465、470、475、480、485、490、495、500、505、510、515、520、525、530、535、540、545、550、555、560、565、570、575、580、585、590、595、600、605、610、615、620、625、630、635、640、645、650、655、660、665、670、675、680、685、690、695、700、705、710、715、720、725、730、735、740、745和/或750μm。

在一些实施例中，微球为多孔的且包含尺寸为约0.01μm至约100μm的孔隙。在一些实施例中，孔隙的尺寸为约0.01、0.05、0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.35、0.40、0.45、0.50、0.55、0.60、0.65、0.70、0.75、0.80、0.85、0.90、0.95、1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95和/或100μm。

在一些实施例中，可生物降解聚合物(例如微球)包含脱模层。在一些实施例中，可生物降解聚合物(例如微球)包括1至10个脱模层，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个脱模层。

在一些实施例中，囊封氧固醇的可生物降解聚合物(例如微球)可具有经24或48小时释放约10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％至约50％的氧固醇的突发性释放表面/一个或多个层。

在一些实施例中，基质经1-30天、1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天、3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至180天，或3天至6个月的时段释放氧固醇。在一些实施例中，将在至少14天，例如14至90天、14至30天、14至60天、21至90天、21至180天、14至210天，或14天至6个月的时间内观察到骨生长。

在一些实施例中，干燥植入物材料包含多孔体，其包括与可生物降解聚合物均匀混合的平均粒径为约0.4mm至约5.0mm的微粒矿物材料。在一些实施例中，矿物质粒子的平均粒度为约0.5mm至约1.5mm。在一些实施例中，矿物质粒子的平均粒度为约125微米至约750微米。

在一些实施例中，微粒矿物(例如TCP:HA)可以如下的粒度均匀安置在整个基质中：约0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30、0.31、0.32、0.33、0.34、0.35、0.36、0.37、0.38、0.39、0.40、0.41、0.42、0.43、0.44、0.45、0.46、0.47、0.48、0.49、0.5、0.51、0.52、0.53、0.54、0.55、0.56、0.57、0.58、0.59、0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、071、0.72、0.73、0.74、0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1.0、1.25、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.25至约2.5mm。这些粒子可呈颗粒、薄片、纤维或其组合的形式。

在各种实施例中，可生物降解聚合物的粒度分布可为约10微米、13微米、85微米、100微米、151微米、200微米和其间的所有子范围。在一些实施例中，至少75％的粒子具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，至少85％的粒子具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，至少95％的粒子具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，所有的粒子都具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，至少75％的粒子具有约20微米至约180微米的尺寸。在一些实施例中，至少85％的粒子具有约20微米至约180微米的尺寸。在一些实施例中，至少95％的粒子具有约20微米至约180微米的尺寸。在一些实施例中，所有的粒子都具有约20微米至约180微米的尺寸。

在一些实施例中，一种或多种氧固醇可例如具有约2.2至约10微米的平均粒度。在一些实施例中，氧固醇粒子具有约2.2微米，或约2.5微米，或约3微米，或约4微米的最小平均粒度。粒子还可具有约10微米，或约8微米，或约7微米，或约5微米的最大平均粒度。在一些实施例中，氧固醇的粒度为约5微米至30微米，或约2微米至约20微米，或30微米至100微米，不过在各种实施例中，可使用约1微米至250微米范围的粒度。在一些实施例中，氧固醇的粒度为约0.1nm至约1微米以提供增强的溶解和从植入物较快的释放。在一些实施例中，氧固醇(例如Oxy133)呈纳米粒子形式且直径为约10.0、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490至约500nm。

在一些实施例中，氧固醇包括约0.1mm至约5mm的粒度，以通过减慢Oxy133溶解速率来延长从植入物释放的持续时间，这可能调节骨形成。此外，氧固醇粒子可具有单相分布。此外，在一些实施例中，为了产生所述植入物无法提供的急性消炎/镇痛作用，优选具有水溶性氧固醇。

在各种实施例中，氧固醇呈溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐形式。氧固醇可替代地以非晶形式结晶。在一些实施例中，氧固醇呈单水合物形式。在一些实施例中，氧固醇(例如Oxy133)可呈非晶形式。在各种实施例中，植入物包含呈非晶形、结晶或半结晶形式的Oxy133和可生物降解聚合物；其中所述结晶形式可包括多晶型物、溶剂合物或水合物。

在一些实施例中，本申请的基质包含约0.1mg/cc至约500mg/cc的量的氧固醇。所述基质包括的氧固醇的量可为约10mg/cc、20mg/cc、25mg/cc、30mg/cc、40mg/cc、50mg/cc、60mg/cc、70mg/cc、80mg/cc、90mg/cc、100mg/cc、110mg/cc、120mg/cc、130mg/cc、140mg/cc、150mg/cc、160mg/cc、170mg/cc、180mg/cc、190mg/cc、200mg/cc、210mg/cc、220mg/cc、230mg/cc、240mg/cc、250mg/cc、260mg/cc、270mg/cc、280mg/cc、290mg/cc、300mg/cc、310mg/cc、320mg/cc、330mg/cc、340mg/cc、350mg/cc、360mg/cc、370mg/cc、380mg/cc、390mg/cc、400mg/cc、410mg/cc、420mg/cc、430mg/cc、440mg/cc、450mg/cc、460mg/cc、470mg/cc、480mg/cc、490mg/cc至约500mg/cc，或其间的任何量。在一些实施例中，所述基质每小时释放40ng至约5mg氧固醇。

在一些实施例中，氧固醇可以高度浓缩量装载至基质。举例来说，在一些实施例中，氧固醇以至少500mg/cc的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇以约1mg/cc至约1g/cc、约100mg/cc至约1g/cc、约500mg/cc至约900mg/cc，或约600mg/cc至约800mg/cc的量添加至基质。在其它实施例中，氧固醇以约500mg/cc至约600mg/cc、约600mg/cc至约700mg/cc、约700mg/cc至约800mg/cc、约800mg/cc至约900mg/cc或约900mg/cc至约1g/cc的量添加至基质。在一些实施例中，氧固醇以约134mg/cc的量装载至基质中。

在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，在润湿之前或之后，氧固醇所占范围为约5.0重量％至约50重量％。在一些实施例中，植入物包含按基质植入物的总重量计约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或50％的重量％的至少一种可生物降解材料。

或者或另外，在一些实施例中，含有氧固醇的基质可具有经24或48小时释放约10％、15％、20％、25％、30％、35％、45％至约50％的氧固醇的突发性释放表面。

在一些实施例中，高浓度的氧固醇可被装载至基质中且占基质的约20重量％至约90重量％。在一些实施例中，氧固醇可以基质的约35重量％至约80重量％或约50重量％至约90重量％的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇可以约20重量％至约30重量％、约30重量％至约40重量％、约40重量％至约50重量％、约50重量％至约60重量％、约60重量％至约70重量％、约70重量％至约80重量％、约80重量％至约90重量％，或约90重量％至约99重量％的量装载至基质中。在一些实施例中，氧固醇可以基质的20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95重量％的量装载至基质中。

在一些实施例中，基质经1-90天、1-10天、1-3天、3-7天、3-12天、3-14天、7-10天、7-14天、7-21天、7-30天、7-50天、7-90天、7-140天、14-140天、3天至135天、3天至180天，或3天至6个月的时段释放氧固醇。在一些实施例中，将在至少14天，例如14至90天、14至30天、14至60天、21至90天、21至180天、14至210天，或14天至6个月时间内观察到骨生长。

在一些实施例中，一种或多种可生物降解聚合物(例如胶原蛋白)占基质的1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5、50.0w/w、w/v或v/v。

在一些实施例中，可生物降解聚合物以所述基质的约0.1重量％至约20重量％的量存在。在一些实施例中，可生物降解聚合物以所述基质的约0.01重量％至约50重量％、约8.0重量％至约20重量％或约8.0重量％至约13重量％之间的量存在。在一些实施例中，可生物降解聚合物以约0.1重量％至约10重量％、约10重量％至约20重量％、约20重量％至约30重量％、约30重量％至约40重量％或约40重量％至约50重量％的量存在。

在一些实施例中，植入物被润湿而形成有延展性的基质。有延展性的基质被配置成可模制为任何所希望的形状以配合骨缺损部位。在一些实施例中，有延展性的植入物可模制成配合到手术部位，如骨缺损部位中。基质的形状可根据其位于的部位而调适。举例来说，其可呈小块、塞状、针状、栓钉、圆柱形、块状、楔形、片状、条带等的形状。术语“形状”是指相比于不确定或模糊形式或构造(如在无特殊形式的团块或其它固体块的情况下)的确定或规则的形式或构造且为如薄片、板、圆盘、芯、管、楔、圆柱等的材料的特征。这包括规则的几何形状到不规则、成角度的或非几何形状，或具有这些特征中的任一种的特征组合的形式。在一些实施例中，植入物在植入手术部位中之前是有延展性的。在此类实施例中，医疗人员可将植入物模制成所希望的形状并在植入之前使植入物固化或干燥。在一些实施例中，植入物在体内是有延展性的。在此类实施例中，医疗人员可直接在骨缺损部位中模制植入物。植入物是有延展性的并且被配置成压入骨缺损部位中以填充骨缺损部位中的缝隙。在一些实施例中，植入物当润湿时是有延展性的并且被配置成在与骨缺损部位接触时保持延展性。

在一些实施例中，有延展性的基质可成形为配合到椎间融合器的空隙空间中或椎骨间空间中的融合器外部周围。

干燥的粘结块可用多种流体润湿或水合以形成有延展性且可模制的植入物。在一些实施例中，用无菌水、生理盐水、氯化钠、右旋糖、乳酸林格氏溶液、PBS、血液、骨髓抽吸物、骨髓成分或其组合润湿基质。可润湿基质的流体的量包括约0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、15.5、16.0、16.5、17.0、17.5、18.0、18.5、19.0、19.5、20.0、20.5、21.0、21.5、22.0、22.5、23.0、23.5、24.0、24.5、25.0、25.5、26.0、26.5、27.0、27.5、28.0、28.5、29.0、29.5、30.0、30.5、31.0、31.5、32.0、32.5、33.0、33.5、34.0、34.5、35.0、35.5、36.0、36.5、37.0、37.5、38.0、38.5、39.0、39.5、40.0、40.5、41.0、41.5、42.0、42.5、43.0、43.5、44.0、44.5、45.0、45.5、46.0、46.5、47.0、47.5、48.0、48.5、49.0、49.5至约50.0ml。

在一些实施例中，植入物用透明质酸、纤维素醚(如羧甲基纤维素)、胶原蛋白、明胶、高压灭菌的骨粉、骨传导性载体、全血、血液成分、骨髓抽吸物、浓缩的骨髓抽吸物和其混合物水合。血液成分的非限制性实例包括血清、血浆、富血小板血浆、浓缩富血小板血浆、贫血小板血浆和浓缩的贫血小板血浆。水合之后，植入物变成灰泥或糊浆，其可模制成预定形状或被投予至骨缺损处且以将促进愈合的方式操作以符合骨缺损。举例来说，所述组合物可以每2.5g组合的DBM和骨膜粉末约2mL生理盐水血液来水合。

图2示出已用适合流体润湿的包括如图1中所示的基质的植入物20。植入物20已用血液润湿而呈现红色，并且被模制成圆柱形形状。图3显示已用血液润湿并且被模制成球状的植入物20。图4显示已用生理盐水润湿而呈现白色并且被模制成圆柱形形状的植入物20。图5显示已用生理盐水润湿并且被模制成球状的植入物20。用足量的血液润湿植入物20以防止当医疗人员使植入物成形时形成裂缝。植入物20具有可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇，其均匀分散以使得植入物将具有总体均一的特性。在一些实施例中，植入物20包括具有不成比例的量的一种或多种组分的区域。举例来说，在一些实施例中，植入物20可具有矿物质粒子浓度相对较高的区域以赋予植入物20的一个或多个区域增加的抗压缩特性。

在一些实施例中，植入物包含多孔基质，所述多孔基质被配置成允许至少骨和/或软骨细胞流入其中。在一些实施例中，基质还被配置成释放活性剂，如氧固醇。“多孔”意指基质具有多个孔。基质的孔径足够大以允许血液、其它体液和祖细胞和/或骨和/或软骨细胞流入内部中以在体内以三维形式引导组织形成过程。

在一些实施例中，基质包含多个孔。在一些实施例中，至少10％的孔在其最宽点处是在约50微米与约500微米之间。在一些实施例中，至少20％的孔在其最宽点处是在约50微米与约250微米之间。在一些实施例中，至少30％的孔在其最宽点处是在约50微米与约150微米之间。在一些实施例中，至少50％的孔在其最宽点处是在约10微米与约500微米之间。在一些实施例中，至少90％的孔在其最宽点处是在约50微米与约250微米之间。在一些实施例中，至少95％的孔在其最宽点处是在约50微米与约150微米之间。在一些实施例中，100％的孔在其最宽点处是在约10微米与约500微米之间。

在一些实施例中，基质的孔隙率为至少约30％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％，或至少约95％，或至少约99％。所述孔可支持细胞向内生长，骨、软骨和/或血管组织的形成或重塑。

在一些实施例中，多孔陶瓷粒子形成陶瓷骨架，所述骨架具有直径在1-10mm范围内的孔，和50-98％的总孔隙率。在一些实施例中，多孔骨架具有直径为约0.01mm至约50.0mm的孔。在一些实施例中，多孔骨架具有直径为约0.1mm至约20.0mm的孔。

在一些实施例中，在呈固体或半固体形式的植入物中投予氧固醇，如Oxy133。所述装置的固体或半固体形式可具有在约1至约2000厘泊(cps)、1至约200cps，或1至约100cps范围内的预给予粘度。在各种实施例中，半固体或固体植入物可包含具有约0.10dL/g至约1.2dL/g或约0.20dL/g至约0.50dL/g的如由固有粘度所示的分子量(MW)的可生物降解聚合物。其它IV范围包括(但不限于)约0.05至约0.15dL/g、约0.10至约0.20dL/g、约0.15至约0.25dL/g、约0.20至约0.30dL/g、约0.25至约0.35dL/g、约0.30至约0.35dL/g、约0.35至约0.45dL/g、约0.40至约0.45dL/g、约0.45至约0.55dL/g、约0.50至约0.70dL/g、约0.55至约0.6dL/g、约0.60至约0.80dL/g、约0.70至约0.90dL/g、约0.80至约1.00dL/g、约0.90至约1.10dL/g、约1.0至约1.2dL/g、约1.1至约1.3dL/g、约1.2至约1.4dL/g、约1.3至约1.5dL/g、约1.4至约1.6dL/g、约1.5至约1.7dL/g、约1.6至约1.8dL/g、约1.7至约1.9dL/g或约1.8至约2.1dL/g。

在一些实施例中，基质具有在约1×10²至约6×10⁵dyn/cm²，或2×10⁴至约5×10⁵dyn/cm²，或5×10⁴至约5×10⁵dyn/cm²范围内的弹性模量。在一些实施例中，基质呈固体或半固体形式。

在一些实施例中，基质的密度在约1.6g/cm³与约0.05g/cm³之间。在一些实施例中，基质的密度在约1.1g/cm³与约0.07g/cm³之间。举例来说，密度可为小于约1g/cm³、小于约0.7g/cm³、小于约0.6g/cm³、小于约0.5g/cm³、小于约0.4g/cm³、小于约0.3g/cm³、小于约0.2g/cm³或小于约0.1g/cm³。

在一些实施例中，基质的直径或对角线可在1mm至50mm范围内。在一些实施例中，基质的直径或对角线可在1mm至30mm或5mm至10mm范围内，其小到足以通过内窥镜套管安装，但大到足以使填充较大骨缺损(例如骨软骨缺损)所需的基质数量减到最少。在一些实施例中，在手术时，基质可用氧固醇浸没且由外科医生模塑为所需形状以配合组织或骨缺损。

在一些实施例中，多孔内部可将氧固醇保持在基质内且由于内部为多孔的，故当将氧固醇并入基质中时，氧固醇均匀地分布于整个基质中，如本文所论述。

在一些实施例中，氧固醇将保持在基质内部并且在基质随时间降解时释放于包围基质的环境(例如骨缺损、骨软骨缺损等)中。

在一些实施例中，可用收获的骨细胞和/或骨组织，如皮质骨、自体骨、同种异体骨和/或异种骨接种基质。在一些实施例中，可用收获的软骨细胞和/或软骨组织(例如，自体、同种异体和/或异种软骨组织)接种基质。举例来说，在插入目标组织部位中之前，基质可用约3:1、2:1、1:1、1:3或1:2体积比率的移植骨组织/细胞，通常用从患者抽吸的骨组织/细胞润湿。使骨组织/细胞浸泡于所提供的基质中，且可用手或机器捏合基质，由此获得可随后填充至骨缺损中的可弯曲且粘结的连结。在一些实施例中，基质提供准许精确放置并保持在植入部位处的有延展性、非水溶性的载体。在一些实施例中，收获的骨和/或软骨细胞可与氧固醇混合并接种于基质内部。

制造囊封氧固醇的方法

在一些实施例中，提供一种用于制造缓慢释放植入物的方法，所述方法包含：通过将干燥粉末形式的氧固醇溶解于第一溶剂中以与在水中降解的可生物降解聚合物形成具有连续相的混合物而囊封氧固醇；将第二溶剂引入至混合物中，其中第二溶剂与第一溶剂不可混溶，将水引入至混合物中，其中水使得氧固醇沉淀以产生微球；和将微球安置到可生物降解基质上，其中氧固醇包含Oxy133。

在一些实施例中，溶剂为包含DMSO、乙酸、丙酮、DME、DMF、MTBE、乙腈、丁醇、丁酮、叔丁醇、乙醇、聚乙二醇、甲醇、氯苯、氯仿、甲苯、丙醇、戊烷、庚烷、乙醇、Capryol-90^TM和/或乙醚的有机溶剂。在一些实施例中，Oxy133以单水合物形式结晶。在一些实施例中，氧固醇进一步包含Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。在一些实施例中，氧固醇呈植入物的约0.1重量％至约50重量％的量。在一些实施例中，可生物降解聚合物为聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)，微球进一步包含溶菌酶，可生物降解基质包含胶原蛋白，和/或植入物进一步包含植入物的约0.1重量％约95重量％的量的矿物质粒子。

在一些实施例中，提供了提供一种用于制造缓慢释放植入物的方法。在一些实施例中，方法包括制造磷脂脂质体。方法包括提供磷脂材料、疏水性药物和由超临界、临界或近临界流体组成的第一流体；和在所述第一流体中形成所述磷脂材料、疏水性药物的第一疏水性药物溶液；提供水溶液和亲水性药物且形成第二亲水性药物溶液；在所述第二亲水性药物溶液存在下对所述第一疏水性药物溶液进行减压，因为所述第一疏水性药物溶液在所述第二亲水性药物溶液、所述磷脂材料、疏水性药物和亲水性药物存在下离开一个或多个孔，形成磷脂脂质体，且在减压期间去除所述第一流体。

在一些实施例中，提供了提供一种用于制造缓慢释放植入物的方法。方法产生装载有药物的聚合微球，且包含向分散溶剂中添加含有高分子化合物、药物和水不溶性有机溶剂的分散相以产生O/W(水包油)型或O/O(油包油)型乳液，或将含通过乳化水溶液制备的溶解有药物的W/O(油包水)型乳液的溶解有高分子化合物的水不溶性有机溶剂添加至分散溶剂以产生W/O/W(水包油包水)型乳液；且将氨水溶液添加至步骤a)中产生的乳液以将水不溶性有机溶剂转化为水溶性溶剂。

治疗方法

在一些实施例中，植入物包含可生物降解聚合物、矿物质粒子和氧固醇，例如Oxy133，以促进骨生成。使用时，Oxy133提供针对骨病况的治疗性治疗。在一些实施例中，植入物促进骨生成。使用时，Oxy133提供针对骨病况的治疗性治疗。Oxy133有助于骨形成、成骨细胞分化、骨形态发生和/或骨增殖。可投予治疗剂以治疗开放性骨折和有较高不愈合风险的骨折，以及患有脊柱病症的个体。也就是说，Oxy133可诱导脊柱融合并且可帮助治疗退行性椎间盘疾病或影响腰椎或颈椎椎骨的关节炎。

在一些实施例中，提供一种用于治疗骨缺损部位的方法。在一些实施例中，如本文所述的抗压缩性植入物植入在骨缺损处或附近以促进骨生长，抗压缩性植入物包含按植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷颗粒，其在按植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物中，和安置于抗压缩性植入物之中或之上以治疗骨缺损的氧固醇。

在一些实施例中，提供一种用于治疗骨缺损部位的方法，所述方法包含：在骨缺损部位处植入植入物，所述植入物包含活性剂，所述活性剂包含植入物的约0.1重量％至约50重量％的量的囊封于微球中的氧固醇；和可生物降解基质，其中微球安置于可生物降解基质内且控制氧固醇的释放以治疗骨缺损部位，且氧固醇包含Oxy133。在一些实施例中，Oxy133结晶为单水合物。在一些实施例中，微球包含含聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)的可生物降解聚合物，微球另外包含溶菌酶，可生物降解基质包含胶原蛋白，和/或微球通过经约1至约30天的时间段的缓慢释放而释放氧固醇。

在一些实施例中，植入物通过首先润湿基质以赋予植入物延展性和可模制性特性而投予。植入物可被模制成不同尺寸、形状和构造。在确定植入物的尺寸、形状和构造时应考虑若干因素。举例来说，尺寸和形状可允许在植入时容易地在所选目标组织部位安置植入物。此外，所述系统的形状和尺寸的选择应使植入物在植入之后的移动减到最少或得到阻止。在各种实施例中，植入物可成形为如杆状或平坦表面，如薄膜或薄片(例如带状)等。为便于装置的放置，应考虑柔性。

用Oxyl33治疗的间充质干细胞具有增加的成骨细胞分化。因此，在一些实施例中，可将包含Oxy133的基质植入至具有间充质干细胞的脊柱部位中以通过成骨细胞分化诱导骨生长。骨膜组织是在正常骨折修复过程期间早期所涉及的一种组织类型，且可募集骨折修复所需的各种细胞类型(例如，间充质干细胞)和骨生长因子。因此，在一些实施例中，骨膜组织被用作去矿物质骨组合物中的间充质干细胞和/或生长因子的来源。

在一些实施例中，包括Oxy133的植入物可直接植入或注射至患者的手术部位。在一些实施例中，植入物被配置成以储库形式释放Oxy133。在各种实施例中，可向手术部位投予多个储库(例如球粒)。在一些实施例中，提供多个基质(例如呈成套装置形式)且投予至手术部位且在需要骨生长的部位处成三角形和/或包围所述部位。在各种实施例中，多个基质包含约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个储库。在一些实施例中，为了影响植入物的稳定性，使用塑化剂来降低玻璃化转变温度。

可在植入物上包括放射线照相标记物以准许使用者将其精确地放置在患者的目标部位中。这些放射线照相标记物还准许使用者跟踪植入物在所述部位处随时间的移动和降解。在此实施例中，使用者可使用多种诊断成像程序中的任一种将植入物精确地放置于所述部位中。此类诊断成像程序包括例如X射线成像或荧光透视。此类放射线照相标记物的实例包括(但不限于)陶瓷、钡、磷酸盐、铋、碘、钽、钨和/或金属珠粒或粒子。在各种实施例中，放射线照相标记物可呈球状或在植入物周围呈环状。所述组合物中的陶瓷也可用作放射线照相标记物。

在一些实施例中，包含氧固醇的植入物可通过根据临床操作需要成形并穿过“套管”或“针”向目标部位投予，所述套管或针可为递送装置，例如注射器、枪式递送装置或适于将植入物递送至目标器官或解剖学区域的任何医疗装置的一部分。所述装置的套管或针被设计成对患者造成极小身体和心理创伤。

可生物降解聚合物

在一些实施例中，基质和/或微球包含可生物降解聚合物，例如胶原蛋白。示例性胶原蛋白包括人类或非人类(牛、绵羊、鱼类和/或猪)，以及重组胶原蛋白或其组合。适合胶原蛋白的实例包括(但不限于)人I型胶原蛋白、人II型胶原蛋白、人III型胶原蛋白、人IV型胶原蛋白、人V型胶原蛋白、人VI型胶原蛋白、人VII型胶原蛋白、人VIII型胶原蛋白、人IX型胶原蛋白、人X型胶原蛋白、人XI型胶原蛋白、人XII型胶原蛋白、人XIII型胶原蛋白、人XIV型胶原蛋白、人XV型胶原蛋白、人XVI型胶原蛋白、人XVII型胶原蛋白、人XVIII型胶原蛋白、人XIX型胶原蛋白、人XXI型胶原蛋白、人XXII型胶原蛋白、人XXIII型胶原蛋白、人XXIV型胶原蛋白、人XXV型胶原蛋白、人XXVI型胶原蛋白、人XXVII型胶原蛋白和人XXVIII型胶原蛋白，或其组合。胶原蛋白另外可包含上述胶原蛋白类型中的任一种的异三聚体和同三聚体。在一些实施例中，胶原蛋白包含人I型胶原蛋白、人II型胶原蛋白、人III型胶原蛋白或其组合的异三聚体或同三聚体。

在一些实施例中，基质和/或微球包含来自植入物市场的含胶原蛋白的生物材料，其在置于骨缺损中时提供支架，患者的新骨骼和/或软骨将在所述支架周围生长，当目标部位愈合时逐渐替换载体基质。适合载体基质的实例可包括(但不限于)，由田纳西州孟菲斯(Memphis,Tenn.)的Medtronic Sofamor Danek,Inc.制造的基质；由田纳西州孟菲斯的Medtronic Sofamor Danek,Inc.制造的灰泥；由新泽西州平原市(Plainsboro,N.J.)的Integra Corporation制造的可吸收性胶原蛋白海绵(AbsorbableCollagen Sponge，“ACS”)；涂有羟基磷灰石的牛皮肤胶原蛋白纤维，例如由美国强生公司(Johnson&Johnson)出售的胶原蛋白海绵，例如由法国Coletica S A出售的或例如由美国Integra Life Sciences Inc.出售的和由印第安纳州华沙(Warsaw,Ind)的Zimmer Holdings,Inc.制造的移植骨基质。

在一些实施例中，胶原蛋白含有可溶性胶原蛋白和不溶性胶原蛋白纤维两种。可溶性胶原蛋白和不溶性胶原蛋白纤维可首先分开制备，且接着组合。可溶性胶原蛋白和不溶性胶原蛋白纤维均可来源于多种来源，包含人类、牛科动物、绵羊科动物、鱼类或猪科动物来源。

在某些实施例中，所述基质包括可模制组合物，所述组合物包括占所述基质0.04g/cc至0.1g/cc水平的不溶性胶原蛋白纤维，和占所述基质0.01g/cc至0.08g/cc水平的可溶性胶原蛋白。在其它实施例中，此类组合物包括占所述基质约0.05至0.08g/cc水平的不溶性胶原蛋白纤维，和占所述基质约0.02至约0.05g/cc水平的可溶性胶原蛋白。一般来说，基质包括的不溶性胶原蛋白纤维的量(重量百分比)将至少等于或大于可溶性胶原蛋白的量，以有益地促成基质材料所希望的处理和植入物特性。在一些实施例中，胶原基质包括的不溶性胶原蛋白纤维与可溶性胶原蛋白将以4:1至1:1，更有利地约75:25至约60:40的重量比存在。在其它实施例中，基质包括的不溶性胶原蛋白纤维与可溶性胶原蛋白的重量比可为约75:25至约65:35，且在一个实施例中为约70:30。

在一些实施例中，基质和/或微球包含可生物降解聚合或非聚合材料。在一些实施例中，基质可包括能立即释放或持续释放氧固醇的可生物降解生物聚合物。举例来说，可生物降解聚合物包含聚醚醚酮(PEEK)。在一些实施例中，所述基质可包含以下一种或多种：聚(α-羟基酸)、聚乙交酯(PG)、聚(α-羟基酸)的聚乙二醇(PEG)结合物、聚原酸酯(POE)、聚阿司匹林(polyaspirins)、聚磷酸肌酸(polyphosphagenes)、胶原蛋白、水解胶原蛋白、明胶、水解明胶、水解明胶的成分、弹性蛋白、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物，如α生育酚乙酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D,L-丙交酯或L-丙交酯、己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、PEO-PPO-PAA共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆(poloxamer)407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、POE、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(sucroseacetate isobutyrate，SAIB)、聚二噁烷酮、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、MMA和N-乙烯吡咯烷酮、聚酰胺、氧基纤维素、乙醇酸与三亚甲基碳酸酯的共聚物、聚酯酰胺、聚醚醚酮、聚甲基丙烯酸甲酯、硅酮、透明质酸、壳聚糖或其组合。

在一些实施例中，微球、基质和/或植入物可能不完全可生物降解。举例来说，装置可包含聚氨基甲酸酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚酯和苯乙烯类热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和低铁相对比例的金属合金、碳装置、玻璃装置、塑料、陶瓷、甲基丙烯酸酯聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PEO-PPO-PEO(普朗尼克(pluronics))或其组合。通常，在一定量的时间之后，可能需要去除这些类型的基质。

在一些实施例中，微球、基质和/或植入物包含可生物降解聚合物，所述可生物降解聚合物包含其中至少一种可生物降解聚合物包含以下中的一种或多种：聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-交酯、D,L-交酯、L-交酯、D,L-交酯-共-ε-己内酯、L-交酯-共-ε-己内酯、D,L-交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、聚(D,L-交酯-共-己内酯)、聚(L-交酯-共-己内酯)、聚(D-交酯-共-己内酯)、聚(D,L-交酯)、聚(D-交酯)、聚(L-交酯)、聚(酯酰胺)或其组合。在一些实施例中，氧固醇囊封于可生物降解聚合物中。

在一些实施例中，微球、基质和/或植入物包含一中或多种具有约15,000至约150,000Da或约25,000至约100,000Da的MW的聚合物(例如PLA、PLGA等)。

在一些实施例中，微球、基质和/或植入物包含至少一种以基质或植入物的总重量计占约99.5％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、76％、75％、74％、73％、72％、71％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、35％、25％、20％、15％、10％或5％的重量％的可生物降解材料。在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，可生物降解聚合物占约0.1％至约20％的范围。在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，可生物降解聚合物占约0.1％至约15％的范围。在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，可生物降解聚合物占14％、13％、12％、11％、9％、8％、7％、6％或5％。

在一些实施例中，可生物降解聚合物以基质的约0.01重量％至约50重量％或约8.0重量％至约50重量％的量存在。在一些实施例中，可生物降解聚合物以约0.1重量％至约10重量％、约10重量％至约20重量％、约20重量％至约30重量％、约30重量％至约40重量％或约40重量％至约50重量％的量存在。

甘露糖醇、海藻糖、葡聚糖、mPEG和/或PEG可用作所述聚合物的塑化剂。在一些实施例中，也可将所述聚合物和/或塑化剂涂布于植入物上以提供所希望的释放特征。在一些实施例中，涂层厚度可能较薄，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45或50微米至较厚涂层60、65、70、75、80、85、90、95、100微米，以延迟从植入物释放氧固醇。在一些实施例中，植入物上的涂层范围在约5微米至约250微米或5微米至约200微米范围内以延迟从植入物的释放。

对于许多组织工程应用，如胫骨坪骨折、髋臼缺损、长骨粉碎性骨折、口腔颌面部缺损、脊柱融合和软骨-软骨下骨缺损来说，可能需要抗压缩性。抗压缩性基质将帮助促进新形成的骨的适当体积。

在一些实施例中，所述基质具有抗压缩性，在此情况下，当施加力时，相较于其中未安置细长粒子的基质，所述基质不会出现尺寸减小或密度增加。在各种实施例中，当对基质施加力时，所述基质在一个或所有方向上抵抗10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更高的压缩。

矿物质粒子

在一些实施例中，基质包含矿物质粒子，例如陶瓷。在一些实施例中，所述基质中的粒子包含再吸收陶瓷、骨、合成的可降解聚合物、透明质酸、壳聚糖或其组合。在一些实施例中，所述粒子包含皮质、松质骨和/或皮质松质骨、同种异体、异种或转基因骨组织。骨成分可为完全矿化或部分或完全去矿物质的，或其组合。骨成分可由完全矿化或部分或完全去矿物质的骨组成。

在一些实施例中，所述基质可包含再吸收陶瓷(例如，羟基磷灰石、磷酸三钙、生物玻璃、硫酸钙等)酪氨酸衍生的聚碳酸酯聚(DTE-共-DT碳酸酯)，其中通过酪氨酸(一种氨基酸)连接的侧基为乙酯(DTE)或游离羧酸酯(DT)，或其组合。

在一些实施例中，基质可含有无机材料，如无机陶瓷和/或骨替代材料。示例性无机材料或骨替代材料包括(但不限于)霰石、碳磷灰石、方解石、透钙磷石、非晶形碳酸钙、球霰石、草酸钙石、水草酸钙石、鸟粪石、尿酸盐、水合针铁矿、碳氟磷灰石、单水碳钙石、磁铁矿、针铁矿、牙质、碳酸钙、硫酸钙、磷硅酸钙、磷酸钠、铝酸钙、磷酸钙、羟基磷灰石、α-磷酸三钙、磷酸二钙、β-磷酸三钙、磷酸四钙、无定形磷酸钙、磷酸八钙、BIOGLASS^TM氟磷灰石、氯磷灰石、镁取代的磷酸三钙、碳酸盐羟基磷灰石、羟基磷灰石的经取代形式(例如来源于骨的羟基磷灰石可经其它离子，如氟离子、氯离子、镁钠、钾等取代)，或其组合或衍生物。

在一些实施例中，通过在基质中包括无机陶瓷，如磷酸钙，这将用作试图沉积新骨的细胞的钙和磷酸盐的局部来源。无机陶瓷还向所述基质提供抗压缩性和承重特征。

在一些实施例中，基质中的矿物质粒子包含约80:20至约90:10比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。在一些实施例中，基质中的矿物质粒子包含约70:30至约95:5比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。在一些实施例中，基质中的矿物质粒子包含约85:15比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。

在一些实施例中，植入物可含有安置于其中的去矿物质骨材料。去矿物质骨材料可包含去矿物质骨、粉末、薄片、三角形棱柱、球体、方块、圆柱体、碎片、纤维或具有不规则或任意几何结构的其它形状。这些可包括例如“大体上去矿物质”、“部分去矿物质”或“完全去矿物质”的皮质和松质骨。这些还包括表面去矿物质，其中骨构造的表面经大体上去矿物质、部分去矿物质或完全去矿物质，而骨构造的主体是完全矿化的。在一些实施例中，覆盖物可包含一些完全矿化的骨材料。骨材料的构造可如例如美国专利第5,899,939号中所描述，通过碾磨、刮削、切割或机械加工完整骨而获得。完整公开内容在此以引用的方式并入本发明中。

在一些实施例中，植入物包含细长去矿物质骨纤维，所述纤维的平均长度与平均厚度比率或纵横比为约50:1至约1000:1。就整体外观来说，细长去矿物质骨纤维可呈线、窄条或薄片形式。细长去矿物质骨纤维可大体上呈线性外观或其可经卷曲而类似弹簧。在一些实施例中，细长去矿物质骨纤维具有不规则形状，包括例如线性、蛇形或弯曲形状。细长骨纤维可为去矿物质的，不过当特定实施例需要时，可保留部分初始矿物质含量。

在一些实施例中，植入物包含细长去矿物质骨纤维和薄片。在一些实施例中，植入物包含完全去矿物质的纤维和表面去矿物质的薄片。在一些实施例中，纤维与薄片或粉末的比率为约5、10、15、20、25、30、35、40或45个纤维比约30、35、40、45、50、55、60、65或70个薄片。

在一些实施例中，生物相容性材料包含30:60比率的去矿物质骨基质纤维和去矿物质骨基质薄片。在一些实施例中，生物相容性材料包含25:75至约75:25纤维比薄片比率的去矿物质骨基质纤维和去矿物质骨基质薄片。

在一些实施例中，基质包含提供抗压缩性的矿物质粒子。在一些实施例中，粒子占基质的至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％重量。在一些实施例中，所述粒子主要呈任何形状(例如圆形、球形、细长形、粉末、薄片、纤维、圆柱形等)。在一些实施例中，基质包含占所述基质的约0.1重量至约95重量％的量的矿物质粒子。在一些实施例中，基质包含占所述基质约50重量％至约80重量％的量的矿物质粒子。在一些实施例中，基质包含所述基质的51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％或79％重量。

在一些实施例中，基质包含基质的约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子。在一些实施例中，在基质中，基质包含约30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.5％重量的陶瓷粒子。

在一些实施例中，矿物质粒子以基质的约0.1重量％至约30重量％的量存在。在一些实施例中，矿物质粒子以基质在约0.01重量％至约50重量％之间的量存在。在一些实施例中，矿物质粒子以基质的约7.0重量％至约50重量％之间的量存在。在一些实施例中，矿物质粒子以约0.1重量％至约10重量％、约10重量％至约20重量％、约20重量％至约30重量％、约30重量％至约40重量％或约40重量％至约50重量％的量存在。

在一些实施例中，粒子的孔隙率包含0至50％，在一些实施例中，粒子的孔隙率包含5％至25％。在一些实施例中，粒子未彼此缠结但彼此接触，并且每个颗粒的一部分在基质中重叠以提供抗压缩性。在一些实施例中，至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或更多的粒子在基质中彼此重叠。

在一些实施例中，植入物包括高孔隙率水准。举例来说，在一些实施例中，孔隙率在约50％与约90％之间、约50％与约95％之间或约50％与约98％之间。在一些实施例中，植入物的孔隙率在约60％与约75％之间。

由于孔隙率和重叠粒子，可植入生物相容性多孔固体基质(如陶瓷)，且更确切地说具有互连孔隙的基质为有利的，因为其增加与生物培养基的交换表面积，为生物可吸收的，促进组织的血管再形成且具有极好骨传导特性。此外，生长剂可借助于沉淀沉积至孔隙中。在一些实施例中，植入物的抗压强度为至少约5MPa、至少约10MPa、至少约20MPa、至少约30MPa或至少约40MPa。在一些实施例中，植入物的抗压强度包括约1MPa、2MPa、3MPa、4MPa、5MPa、6MPa、7MPa、8MPa、9MPa、10MPa、11MPa、12MPa、13MPa、14MPa、15MPa、16MPa、17MPa、18MPa、19MPa、20MPa、21MPa、22MPa、23MPa、24MPa、25MPa、26MPa、27MPa、28MPa、29MPa、30MPa、31MPa、32MPa、33MPa、34MPa、35MPa、36MPa、37MPa、38MPa、39MPa、40MPa或其间的任何值。在一些实施例中，植入物的抗压强度在约2MPa与约40MPA之间、在约10MPa与约30MPa之间或在约15MPa与约25MPa之间。

在一些实施例中，植入物能够在超过一个维度或方向抵抗压缩。在一些实施例中，植入物在任何维度或方向抵抗压缩。在一些实施例中，植入物不在任一方向压缩大于约30％、不在任一方向压缩大于约20％、不在任一方向压缩大于10％或不在任一方向压缩大于5％。

在一些实施例中，植入物的上述抗压缩性程度在体内维持至少约30天、至少约40天、至少约50天、至少约60天、至少约75天、至少约90天、至少约120天、至少约150天或至少约180天的时段。在一些实施例中，植入物持续约5天、10天、15天、20天、25天、30天、35天、40天、45天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、90天、95天、100天、105天、110天、115天、120天、125天、130天、135天、140天、145天、150天、155天、160天、170天、175天、180天或其间的任何值的时段维持抗压缩性。

在一些实施例中，所述粒子在整个基质中随机地分布。在其它实施例中，所述粒子均一地或均匀地分布于整个基质中。在一些实施例中，可使用分散剂将这些粒子分散于基质中。在其它实施例中，可在聚合物中搅拌粒子且机械搅拌将所述粒子分布于基质中，直至达到所希望的分布(例如，随机或均一分布)。

在一些实施例中，可用收获的骨细胞和/或骨组织，如皮质骨、自体骨、同种异体骨和/或异种骨接种基质。在一些实施例中，可用收获的软骨细胞和/或软骨组织(例如，自体、同种异体和/或异种软骨组织)接种基质。举例来说，在插入目标组织部位中之前，基质可用约3:1、2:1、1:1、1:3或1:2体积比率的移植骨组织/细胞，通常用从患者抽吸的骨组织/细胞润湿。使骨组织/细胞浸泡于所提供的基质中，且可用手或机器捏合基质，由此获得可随后填充至骨缺损中的可弯曲且粘结的连结。在一些实施例中，基质提供准许精确放置并保持在植入部位处的有延展性、非水溶性的载体。在一些实施例中，收获的骨和/或软骨细胞可与抑制素混合并接种于基质内部。

在一些实施例中，组织将在植入基质之后约1个月至约6个月内浸润基质达到约至少50％的程度。在一些实施例中，在植入基质之后约2至3个月内，约75％的基质将被组织浸润。在一些实施例中，在植入基质之后约6个月内，基质将大体上(例如约90％或更高百分比)浸没于组织中或被组织包封。在一些实施例中，在植入之后约9至12个月内，基质将完全浸没于组织中或被组织包封。

在一些实施例中，在植入基质或接触基质的组分(例如在植入后与基质分离的插塞)后，基质的压缩得以降低或消除。如果发生非所需压缩，这使得非所需浓度的氧固醇，如Oxy133从植入物逸出。此高浓度的氧固醇可导致局部瞬态骨吸收和过量破骨细胞形成和骨分解。这可能导致植入物与周围主体组织的不佳整合和失败的修复。因此，通过使用抗压缩性植入物，氧固醇的非所需渗漏得以减少或避免。在一些实施例中，氧固醇的局部释放可引起对周围组织的局部刺激。在一些实施例中，氧固醇从植入物的渗漏可减少用于新骨和/或软骨生长的稳定微环境。它还使得植入物无法随时间保留其完整功效以最大限度地促进目标部位处的骨生长。

可扩张相

在一些实施例中，植入物可包含例如可扩张相的材料以促进植入物膨胀。可扩张相包含在溶于流体(例如生理盐水、水、体液等)中时膨胀且因此增加植入物的体积，且随时间将植入物进一步保持在适当位置的聚合物。

在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，可扩张相占约0.1％至约20％的范围。在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，可生物降解聚合物占约0.1％至约10％的范围。在一些实施例中，以基质或植入物的总重量计，可扩张相占0.1％、0.25％、0.5％、0.75％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。

在一些实施例中，可扩张相包含当与流体(水、生理盐水、体液等)接触时膨胀的聚合物、单体、淀粉、树胶、聚(氨基酸)或其组合。在各种实施例中，膨胀量可在5％至100％、5％至40％或5％至20％范围内变化。达到最大膨胀的时间可取决于植入物的位置和所希望的特性而变化。在实践中，达到最大膨胀的时间可在5天、3天、2天的时段内或在24小时的时段内发生。

适合的可膨胀材料可包括(例如)羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和其盐、卡波莫(Carbopol)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲氧基乙氧基-甲基丙烯酸乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、PEG 200、PEG300、PEG 400、PEG500、PEG 550、PEG 600、PEG 700、PEG 800、PEG 900、PEG 1000、PEG 1450、PEG 3350、PEG4500、PEG 8000或其组合。

在一些实施例中，可扩张相包括胶凝聚合物，包括(但不限于)纤维素聚合物；乙烯基聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；丙烯酸类聚合物和共聚物，如丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物等；或其混合物。

可扩张相可包含的可膨胀材料的非限制性清单包括聚乙烯醇(PVA)、经亲水性共聚单体改性的PVA(例如AMPS)、经快速交联基团改性的PVA(例如NAAADA)、经聚乙烯吡咯啉(PVP)改性的PVA、羧甲基纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚(乙烯醚)、PVA与PEG的共聚物、聚丙二醇(PPG)、PEG与PPG的共聚物、PVA或PPG的共聚物、聚丙烯腈、亲水胶体，例如琼脂、海藻酸盐、胶原蛋白、弹性蛋白、几丁质、壳聚糖、明胶、糖、甘露糖醇等。在各种实施例中，可膨胀材料包括例如聚(N-异丙基丙烯酰胺-共-丙烯酸)-聚(L-乳酸)(NAL)；移植至其它聚合物，如羧甲基纤维素(CMC)共聚物或聚合物，包括嵌段共聚物和末端官能化的聚合物的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)，含有热敏感性聚(2-乙氧基乙基乙烯基醚)和/或聚(羟乙基乙烯基醚)和/或(EOVE200-HOVE400)的复合物或共聚物，其溶胶-凝胶转变温度为20.5℃。在各种实施例中，可膨胀材料可用于控制氧固醇向组织和/或滑膜间隙中的释放。

在一些实施例中，可扩张相包括透明质酸。在一些实施例中，可扩张相包括葡糖胺聚糖。葡糖胺聚糖的非限制性实例包括硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素和透明质酸。在一些实施例中，可扩张相包括甘露糖醇、PEG、海藻酸镁或甘油。

所述聚合物可为交联、轻度交联的亲水性聚合物。尽管这些聚合物可为非离子性、阳离子性、两性离子性或阴离子性的，但在各种实施例中，可膨胀聚合物为阳离子性或阴离子性的。在各种实施例中，可膨胀聚合物可含有多个酸官能团，如羧酸基，或其盐。适用于本文中的此类聚合物的实例包括由可聚合含酸单体，或含有可在聚合反应之后转化成酸基的官能团的单体制备的聚合物。此类聚合物的实例还包括多糖类聚合物，如羧甲基淀粉和纤维素，和聚(氨基酸)聚合物，如聚(天冬氨酸)。在吸收剂聚合物的制备中也可包括通常呈微小量的一些非酸单体。此类非酸单体包括(例如)含有以下类型的官能团的单体：羧酸酯或磺酸酯、羟基、酰胺基、氨基、腈基、季铵盐基团，和芳基(例如苯基，如衍生自苯乙烯单体的那些)。其它可能的非酸单体包括不饱和烃，如乙烯、丙烯、1-丁烯、丁二烯或异戊二烯。

在一些实施例中，可扩张相包含在水性流体中水合之后能够变得自由可渗透的物质。此类物质包括多糖，如明胶、蔗糖、山梨糖醇、甘露聚糖、jaluronic酸、聚氨基酸、多元醇、聚二醇等。除前述以外，可膨胀聚合物还可包括额外赋形剂，如润滑剂、流动助剂、塑化剂和防粘剂。举例来说，可扩张相可另外包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、滑石、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂酸或二氧化钛。

在各种实施例中，可扩张相材料的粒度分布可为约10微米、13微米、85微米、100微米、151微米、200微米和其间的所有子范围。在一些实施例中，至少75％的粒子具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，至少85％的粒子具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，至少95％的粒子具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，所有的粒子都具有约10微米至约200微米的尺寸。在一些实施例中，至少75％的粒子具有约20微米至约180微米的尺寸。在一些实施例中，至少85％的粒子具有约20微米至约180微米的尺寸。在一些实施例中，至少95％的粒子具有约20微米至约180微米的尺寸。在一些实施例中，所有的粒子都具有约20微米至约180微米的尺寸。

制造基质的方法

在一些实施例中，如下制备基质：通过将约20重量％至约90重量％的量的氧固醇添加至可生物降解聚合物中以形成混合物，所述可生物降解聚合物的量以植入物的总重量计为约0.1重量％至约20重量％。在一些实施例中，混合物形成浆料。将多孔陶瓷粒子添加至所述混合物中以形成植入物，所述多孔陶瓷粒子的量以所述植入物的总重量计为约30重量％至约99.5重量％。在一些实施例中，基质经干燥、硬化或固化以形成植入物。

在一些实施例中，如下制备抗压缩性植入物：通过将以植入物的总重量计约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子添加至可生物降解聚合物以形成混合物，所述可生物降解聚合物的量以植入物的总重量计为约0.1重量％至约20重量％。在一些实施例中，混合物形成浆料。接着将氧固醇添加至混合物以形成抗压缩性植入物。在一些实施例中，基质经干燥、硬化或固化以形成植入物。

在一些实施例中，如下制备抗压缩性植入物：通过将氧固醇添加至多孔陶瓷粒子以形成混合物，所述多孔陶瓷粒子的量以植入物的总重量计为约30重量％至约99.5重量％。在一些实施例中，混合物形成浆料。接着以按植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量添加可生物降解聚合物以形成抗压缩性植入物。在一些实施例中，基质经干燥、硬化或固化以形成植入物。

在一些实施例中，如下制备抗压缩性基质：通过将氧固醇添加至可生物降解聚合物以形成混合物，所述可生物降解聚合物的量以植入物的总重量计为约0.1重量％至约20重量％。在一些实施例中，混合物形成浆料。将多孔陶瓷粒子添加至所述混合物中以形成植入物，所述多孔陶瓷粒子的量以所述植入物的总重量计为约30重量％至约99.5重量％。在一些实施例中，基质经干燥、硬化或固化以形成植入物。

在各种实施例中，多孔陶瓷粒子形成植入物的陶瓷骨架。陶瓷骨架可含有磷酸钙陶瓷材料，如磷酸二钙、磷酸三钙、非晶形羟基磷灰石、结晶羟基磷灰石、珊瑚羟基磷灰石、羟基磷灰石(例如ETEX CaP)、含有陶瓷的硅酸盐或其组合。在一些实施例中，陶瓷材料大体上由快速再吸收的CaPO4组成或包含快速再吸收的CaPO4。也有可能在陶瓷浆料中包括一些聚合物(例如天然或合成可降解聚合物)以给予骨架一定程度的延展性且使其脆性较小。

在一些实施例中，多孔陶瓷可通过将陶瓷浆料浇注至多孔模具中而制造，所述多孔模具由可在陶瓷定型之后溶解掉或烧毁的材料制成。多孔骨架也可在高温下，例如约900℃与约1700℃之间的温度下烧结。在一些实施例中，骨架在约900℃与约1100℃之间，或在约1100与约1300℃之间，或在约1300℃与约1500℃之间，或在约1500℃与约1700℃之间烧结。聚合物可接着在多孔陶瓷上方倾倒。

在一些实施例中，在制造植入物时，将基质材料(例如胶原蛋白和氧固醇)的混合物与矿物质粒子和液体组合以使所述材料润湿且形成灰泥或糊浆。在一些实施例中，在制造植入物时，将基质材料(例如含胶原蛋白和囊封氧固醇的可生物降解聚合物)的混合物与矿物质粒子和液体组合以使所述材料润湿且形成灰泥或糊浆。可使用任何适合的液体，包括例如水性制剂，如水、生理盐水溶液(例如生理盐水)、糖溶液、质子性有机溶剂，或液体多羟基化合物，如甘油和甘油酯，或其混合物。在模制操作之前，液体可例如占混合组合物的约5至约70重量％。一旦经润湿，植入物变得可模制且可由医疗人员手动成形。

在一个制造实施例中，可将胶原蛋白混合物与矿物质粒子、氧固醇和液体，合意地水性制剂组合以形成可模制粘结块。过量液体可通过任何适合的手段去除，包括例如通过将所述粘结块施加至液体可渗透模具或形式中并排掉过量液体。

在一些实施例中，将聚合物、矿物质粒子和/或氧固醇的混合物模制成植入物的形式。在模制(在一些情况下包括对基质施加压缩力)之前、期间或之后，可生物降解聚合物可经历一个或多个额外操作，如加热、冻干和/或交联。就这一点来说，可使用交联改善成形的基质的强度。或者，可使基质表面交联以减小多孔内部的孔隙的尺寸并由此形成不如多孔内部易渗透和/或多孔的基质外部。交联可例如通过化学反应；施加能量，如辐射能(例如紫外光或微波能)；干燥和/或加热和染料介导的光氧化；脱水热处理；酶处理等实现。

在一些实施例中，使用化学交联剂。适合交联剂的实例包括含有双官能或多官能反应性基团并且与基质反应的那些。化学交联可通过使基质材料接触化学交联剂溶液或暴露于化学交联剂的蒸气，使所述基质材料暴露于化学交联剂来引入。此接触或暴露可在模制操作之前、期间或之后发生。在任何情况下，如果最终可植入基质的性能或可接受性需要或希望，那么可接着洗涤所得材料以去除基本上所有残留量的化学交联剂。

适合的化学交联剂包括单醛和二醛，包括戊二醛和甲醛；聚环氧化合物，如甘油聚缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚和其它聚环氧基和二环氧基缩水甘油醚；鞣剂，包括多价金属氧化物，如二氧化钛、二氧化铬、二氧化铝、锆盐以及有机单宁(tannin)和衍生自植物的其它酚类氧化物；用于酯化或羧基，随后在胶原蛋白中与酰肼反应以形成活化的酰基叠氮基官能团的化学试剂；二环己基碳化二亚胺和其衍生物以及其它异双官能交联剂；六亚甲基二异氰酸酯；和/或糖，包括葡萄糖，也会交联基质材料。

在一些实施例中，通过将氧固醇与聚合物浆料，如胶原蛋白混合并将其倒入成形模具中来形成基质。将复合物混合物冷冻干燥并且可能以化学方式交联，并切割成最终所希望的形状。

在一些实施例中，通过将矿物质粒子、聚合物和氧固醇混合直至形成粘结块来形成植入物。在一些实施例中，将矿物质粒子、聚合物和氧固醇润湿且在混合注射器或装置中混合。

在一些实施例中，将氧固醇溶解且与可生物降解聚合物混合。在一些实施例中，将氧固醇溶解于有机溶剂(即，乙醇)中或任选存在共溶剂(即，PEG)。有机溶剂的适合实例包括四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亚砜、氨、叔丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸或其组合。在一些实施例中，氧固醇可与溶剂以25:75至75:25比率混合。在一些实施例中，氧固醇与溶剂以50:50比率混合以形成氧固醇的溶液或悬浮液，接着可将其添加至聚合物基质或陶瓷粒子中。

举例来说，如果氧固醇为Oxy133，那么其典型地仅略微溶解或不溶解于水中。Oxy133可溶解于非水性溶剂，如乙醇中并混合成溶液或悬浮液。在一些实施例中，可通过使Oxy133和溶剂穿过过滤器(例如0.22微米)来过滤Oxy133。这将会从组合物中去除细菌和其它较大尺寸微粒。组合物中使用的Oxy133可在与溶剂和其它赋形剂混合之前经微粉化。在各种实施例中，Oxy133的粒度可在约1微米至250微米范围内。在一些实施例中，Oxy133的粒度可为约5微米至约100微米或约20微米至50微米。可将含Oxy133的溶液或悬浮液添加至可生物降解聚合物和/或陶瓷粒子的浆液中，混合且接着任选地干燥。

所述植入物可用于修复目标组织部位，例如由损伤、手术过程期间产生的缺损、感染、恶性疾病或发育畸形引起的目标组织部位的骨和/或软骨。植入物可用于多种矫形外科、牙周、神经外科、口腔和颌面外科手术，如修复单纯性和/或有创骨折和/或不愈合；外固定和/或内固定；关节重建，如关节融合术；全身关节成形术；髋关节杯状关节成形术；股骨和人工肱骨头置换；股骨头表面置换和/或全关节置换；修复脊柱，包括脊柱融合和内固定；肿瘤手术，例如缺损填充；椎间盘切除术；椎板切除术；脊髓肿瘤切除；颈椎前路和胸部手术；修复脊柱损伤；脊柱侧凸、脊柱前凸和脊柱后凸治疗；骨折的颌间固定；颏成形术；颞下颌关节置换；齿槽嵴增高术和重建；嵌体可植入基质；植入物放置和修改术；窦提升术；整形术；等。可用本文中的可植入基质修复或置换的特定骨包括筛骨、额骨、鼻骨、枕骨、顶骨、颞骨、下颌骨、上颌骨、颧骨、颈椎骨、胸椎骨、腰椎骨、骶骨、肋骨、胸骨、锁骨、肩胛骨、肱骨、桡骨、尺骨、腕骨、掌骨、指骨、骼骨、坐骨、耻骨、股骨、胫骨、腓骨、髌骨、跟骨、跗骨和/或跖骨。

氧固醇施加至基质

在一些实施例中，治疗剂(氧固醇，具有或不具有一种或多种生长因子等)可以通过用手、喷射、浸渍、注射、刷拭和/或倾倒以注入植入物来安置于植入物上或植入物中。在一些实施例中，囊封治疗剂(氧固醇，具有或不具有一种或多种生长因子等)可以通过用手、喷射、浸渍、注射、刷拭和/或倾倒以注入植入物来安置于植入物上或植入物中。

将氧固醇施用至植入物可在手术时或由制造商或以任何其它适合的方式进行。举例来说，氧固醇或囊封氧固醇可使用注射器进一步复原且注射器可如下地置于植入物内部：通过插入针或插管(刺穿基质)且将其置于植入物内部且注射氧固醇，因此氧固醇均匀分布在整个多孔内部中。

在一些实施例中，氧固醇或囊封氧固醇可施用至基质，随后组合材料且使其成形为最终植入物形状。实际上，氧固醇或囊封氧固醇可掺合至天然或合成聚合物(即，胶原蛋白)中且倒入具有植入物的最终形状的模具中。或者，氧固醇或囊封氧固醇(如Oxy133)可在通过浸泡、滴注、注射、喷洒等将多孔装载基质成形为最终形状之后涂覆至所述基质上和/或基质中。

在一些实施例中，植入物内部装载有充当骨诱导因子的氧固醇或囊封氧固醇。在一些实施例中，氧固醇或囊封氧固醇可安置于小瓶中且接着，外科医生可混合流体与氧固醇，其可用于以氧固醇或囊封氧固醇来装载植入物。

氧固醇或囊封氧固醇的量可足以引起骨和/或软骨生长。在一些实施例中，氧固醇或囊封氧固醇为Oxy133且以每立方厘米基质1至2mg的量包含于一种或多种基质中。

在一些实施例中，在液体载剂(例如水性缓冲溶液或有机溶剂)中供应氧固醇或囊封氧固醇。示例性水性缓冲溶液包括(但不限于)TE、HEPES(2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸)、MES(2-吗啉基乙磺酸)、乙酸钠缓冲液、柠檬酸钠缓冲液、磷酸钠缓冲液、Tris缓冲液(例如Tris-HCL)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、磷酸钠、磷酸钾、氯化钠、氯化钾、甘油、氯化钙或其组合。在各种实施例中，缓冲液浓度可为约1mM至100mM。在一些实施例中，氧固醇或囊封氧固醇提供于含有蔗糖、甘氨酸、L-谷氨酸、氯化钠和/或聚山梨醇酯80的媒剂(包括缓冲液)中。示例性有机溶剂或非水性溶剂包括DMSO、乙酸、丙酮、DME、DMF、MTBE、乙腈、丁醇、丁酮、叔丁醇、乙醇、聚乙二醇、甲醇、氯苯、氯仿、甲苯、丙醇、戊烷、庚烷、乙醇、乙醚等。

额外治疗剂

在一些实施例中，植入物进一步包含氧固醇或囊封氧固醇和一种或多种额外治疗剂，包括一种或多种生长因子、他汀等。包括在基质内的分离的骨诱导剂通常为无菌的。在一种非限制性方法中，易于例如通过经无菌滤膜(例如0.2微米膜或过滤器)过滤来实现无菌。在一个实施例中，所述基质包括骨诱导剂，所述骨诱导剂包含骨形态生成蛋白(“BMP”)家族的一个或多个成员。BMP是被认为对内源性骨组织具有骨诱导或生长促进活性，或充当前胶原蛋白前体的一类蛋白质。BMP家族的已知成员包括(但不限于)BMP-1、BMP-2、BMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7、BMP-8、BMP-9、BMP-10、BMP-11、BMP-12、BMP-13、BMP-14(GDF-5)、BMP-15、BMP-16、BMP-17、BMP-18以及其聚核苷酸或多肽，以及成熟多肽或编码其的聚核苷酸。

用作骨诱导剂的BMP包含以下中的一种或多种：BMP-1；BMP-2；BMP-3；BMP-4；BMP-5；BMP-6；BMP-7；BMP-8；BMP-9；BMP-10；BMP-11；BMP-12；BMP-13；BMP-15；BMP-16；BMP-17；或BMP-18；以及这些BMP中的一种或多种的任何组合，包括全长BMP或其片段，或其组合，呈多肽或编码所有所述BMP的多肽片段的聚核苷酸形式。分离的BMP骨诱导剂可以聚核苷酸、多肽、全长蛋白质或其组合形式投予。

实际上，优选的骨诱导因子是重组人类骨形态发生蛋白质(rhBMP)，因为这些蛋白质可无限供应且不传播传染病。在一些实施例中，骨形态生成蛋白为rhBMP-2、rhBMP-4、rhBMP-7或其异二聚体。

重组BMP-2的使用浓度可为约0.4mg/ml至约10.0mg/ml，优选地约1.5mg/ml。然而，涵盖任何骨形态生成蛋白，包括指定为BMP-1至BMP-18的骨形态发生蛋白质。BMP可购自马萨诸塞州剑桥(Cambridge,Mass.)的Wyeth并且BMP和其编码基因也可如以下文献中所描述，由本领域技术人员制备：颁予Wozney等人的美国专利号5,187,076；颁予Wozney等人的美国专利号5,366,875；颁予Wang等人的美国专利号4,877,864；颁予Wang等人的美国专利号5,108,922；颁予Wang等人的美国专利号5,116,738；颁予Wang等人的美国专利号5,013,649；颁予Wozney等人的美国专利号5,106,748；和颁予Wozney等人的PCT专利号WO93/00432；颁予Celeste等人的WO94/26893；和颁予Celeste等人的WO94/26892。涵盖所有骨诱导因子，无论是如上获得的还是从骨中分离的。用于从骨中分离骨形态生成蛋白的方法描述于例如颁予Urist的美国专利号4,294,753以及Urist等人,81,《美国国家科学院院刊(PNAS)》371,1984中。

除上述外，所述基质还可包括TGF-β超家族的一个或多个成员。举例来说，基质可包括AMH、ARTN、GDF1、GDF10、GDF11、GDF15、GDF2、GDF3、GDF3A、GDF5、GDF6、GDF7、GDF8、GDF9、GDNF、INHA、INHBA、INHBB、INHBC、INHBE、LEFTY1、LEFTY2、MSTN、NODAL、NRTN、PSPN、TGFB1、TGFB2、TGFB3、FGF、碱性FGF、VEGF、胰岛素样生长因子、EGF、PDGF、神经生长因子或其组合。

本申请的生长因子和氧固醇可与其它治疗剂一起安置在所述基质上或所述基质中。举例来说，可通过电喷雾、离子化喷射或浸渍、振动分散(包含超声处理)、喷嘴喷射、压缩空气辅助的喷射、刷拭和/或倾倒将生长因子安置于载体上或载体中。

示例性治疗剂包括(但不限于)IL-1抑制剂，如(阿那白滞素(anakinra))，其为人类白介素-1受体拮抗剂(IL-1Ra)的重组非糖基化形式；或AMG 108，其为一种阻断IL-1作用的单克隆抗体。治疗剂还包括兴奋性氨基酸，如谷氨酸和天冬氨酸，谷氨酸与NMDA受体、AMPA受体和/或海人草酸(kainate)受体结合的拮抗剂或抑制剂。白介素-1受体拮抗剂、沙立度胺(thalidomide)(一种TNF-α释放抑制剂)、沙立度胺类似物(其减少巨噬细胞产生的TNF-α)、喹那普利(quinapril)(一种血管紧张素II抑制剂，其上调TNF-α)、干扰素如IL-11(用于调节TNF-α受体表达)和金精-三羧酸(用于抑制TNF-α)也可以用作治疗剂以减少炎症。另外预期必要时，还可使用上述的聚乙二醇化形式。其它治疗剂的实例包括NFκB抑制剂，如抗氧化剂，如二硫代氨基甲酸酯，和其它化合物，例如柳氮磺胺吡啶、他汀等。

适合使用的治疗剂的实例还包括(但不限于)消炎剂、镇痛剂或骨诱导生长因子，或其组合。

试剂盒

可生物降解聚合物、矿物质粒子、氧固醇或囊封氧固醇以及投予植入物的装置可为可灭菌的。在各种实施例中，基质的一种或多种组分，和/或投予所述基质的医疗装置可通过在最后的灭菌步骤中于最终包装中辐射而进行灭菌。相较于需要对个别产物组分进行分别灭菌并在无菌环境中组装最终包装的方法，如无菌方法，最后对产物灭菌提供较高的无菌性保障。

典型地，在各种实施例中，使用γ辐射进行最后灭菌步骤，这涉及利用来自γ射线的深入地渗透于装置中的电离能量。γ射线高效地杀灭微生物，无残留，而且不会有足够能量来赋予装置放射性。当装置处于包装中时，可使用γ射线，且γ灭菌不需要高压或真空条件，因此包装密封件和其它组分不会经受应力。此外，γ辐射消除了对可渗透包装材料的需求。

在一些实施例中，可植入基质可包装于防潮包装中且接着通过γ照射进行最后灭菌。在使用时，外科医生从无菌包装中取出一种或所有组分以供使用。

在各种实施例中，可使用电子束(e束)辐射对所述基质的一种或多种组分灭菌。电子束辐射包含电离能形式，一般是以低穿透和高剂量率为特征。电子束照射与γ处理的相似之处在于，其在接触时改变各种化学和分子键，包括微生物的繁殖细胞。所制造的用于电子束灭菌的射束是由电加速和转换所产生的集中的、大量带电的电子流。

也可使用其它方法对可植入基质和/或所述基质的一种或多种组分灭菌，包括(但不限于)气体灭菌，例如用环氧乙烷灭菌，或蒸汽灭菌。

在各种实施例中，提供包含氧固醇或囊封氧固醇、基质、矿物质粒子和/或稀释剂的试剂盒。所述试剂盒可包括与可植入基质组合到一起以植入所述基质的额外部件(例如，拭纸、针、注射器、混合注射器或其它混合装置等)。试剂盒可在第一隔室中包括所述基质。第二隔室可包括容纳氧固醇、稀释剂的小瓶和局部递送所需的任何其它仪器。第三隔室可包括手套、盖单、伤口敷料和用于保持植入过程的无菌性的其它手术用品，以及说明书小册子，其可包括显示在基质复原之后如何植入的图表。第四隔室可包括额外的针和/或缝合线。每个工具可分别包装于经辐射灭菌的塑料小袋中。第五隔室可包括用于放射线照相成像的试剂。试剂盒的盖板可包括植入程序的说明且可将透明度塑料盖放在隔室上以保持无菌性。

本领域的技术人员将显而易见的是，在不脱离本文的教示的精神或范围的情况下，可对本文所述的各种实施例进行各种修改和改变。因此，预期各种实施例涵盖在本发明教示范围内的各种实施例的其它修改和改变。

在考量以下实例后，将进一步理解本申请的这些和其它方面，所述实例旨在说明本申请的某些特定实施例，但不打算限制由权利要求书所界定的本申请的范围。

实例

实例1

制备具有如表1中所示的组成的可模制植入物的第一配制物。

表1

CMC％	胶原蛋白％	陶瓷％	Oxy133％
				4	12	80	5
4	13	54	30
				2	12	80	5
2	13	54	30

表2中所列的值是指在用生理学上可接受的生理盐水润湿之前，基质的干燥粉末组分的组成。添加羧甲基纤维素以赋予植入物粘着特性。已发现，羧甲基纤维素还会使植入物在润湿后明显扩张。在一些情况下，羧甲基纤维素使植入物在一些维度上扩张至干燥化合物尺寸的两倍。添加至组合物中的胶原蛋白是猪科动物I型纤维化胶原蛋白。陶瓷包含85:15比率的β磷酸三钙和羟基磷灰石。陶瓷粒子的粒度为约125μm至约750μm。小粒子优选地产生较大的表面积比体积比，以在植入骨缺损中之后实现较快吸收。将相对较高量的陶瓷提供至组合物中以赋予抗压缩特性。添加至组合物中的Oxy133的量为约400mg/cc。添加的Oxy133呈单水合物结晶形式。

实例2

制备具有如表2中所示的组成的可模制植入物的配制物。

表2

胶原蛋白％	陶瓷％	Oxy133％
			8	51	41.5

表2中所列的值是指在用生理学上可接受的生理盐水润湿之前，基质的粉末组分的组成。在润湿后，发现胶原蛋白将植入物保持在一起，极少或不发生交联。添加至组合物中的胶原蛋白是猪科动物I型纤维化胶原蛋白。陶瓷包含85:15比率的β磷酸三钙和羟基磷灰石。陶瓷粒子的粒度为约125μm至约750μm。小粒子优选地产生较大的表面积比体积比，以在植入骨缺损中之后实现较快吸收。将相对较高量的陶瓷提供至组合物中以赋予抗压缩特性。添加至组合物中的Oxy133的含量为约400mg/cc。添加的Oxy133呈单水合物结晶形式。

实例3

根据以上实例1或2的规格制备组合物。所述组合物用灭菌水润湿。

实例4

根据以上实例1或2的规格制备组合物。所述组合物用血液润湿。

实例5

根据以上实例1或2的规格制备组合物。组合物用骨髓抽吸物润湿。

实例6

制备含有如本文中所描述的Oxy133、胶原蛋白和陶瓷粒子的基质的干燥组合物并用1.4cc的肝素化兔血润湿。将基质辊压成球形和圆柱形。据观察，成形的基质显示少量裂缝，并将额外的0.3cc肝素化兔血添加至基质中。添加的润湿流体使基质成形，无裂缝。

实例7

制备含有如本文中所描述的Oxy133、胶原蛋白、陶瓷粒子和羧甲基纤维素的基质的干燥组合物。干燥基质用肝素化兔血增量地润湿。发现体积低于约1.3cc的血液在充分润湿基质中无效。在添加1.43cc的血液之后，将基质辊压成粘结球形和圆柱形形状，无裂缝。发现羧甲基纤维素向基质提供粘结性和粘着性。

实例8

制备含有如本文中所描述的Oxy133、胶原蛋白和陶瓷粒子的基质的干燥组合物并用1.46cc生理学上可接受的生理盐水润湿。从兔髂嵴获得新鲜移植骨。将骨薄片渐进地添加至基质中。当添加至多2.0cc的量的移植骨时，将基质粘结地辊压成球形和圆柱形形状。

实例9

制备含有如本文中所描述的Oxy133、胶原蛋白和陶瓷的基质的干燥组合物并用无菌水润湿以植入大鼠脊骨中，如图6所示。用剃刀将润湿的基质切成两半，得到两半。将两个植入物模制成圆柱形形状，随后将其插入并放置在每一测试个体的后外侧间隙的两侧。每个植入物含有20mg Oxy133。在术后约10分钟、术后4周和术后8周获取放射线照片。如图6所示，在4周和8周的时间点处，植入物促进桥连骨穿过L3-L5横突。在8周处死时，通过手动触诊测试融合。植入物所处的脊柱区段在手动触诊评估中显示有限的柔性，指示已发生融合。在本研究中，在5个接受所述调配物的大鼠脊骨中有5个(100％)观察到融合。

实例10

制备含有如本文中所描述的Oxy133、胶原蛋白和陶瓷的基质的干燥组合物并用无菌水润湿以植入大鼠脊骨中，如图6所示。用剃刀将润湿的基质切成两半，得到两半。将两个植入物模制成圆柱形形状，随后将其插入并放置在每一测试个体的后外侧间隙的两侧。每个植入物含有125mg Oxy133。在术后约10分钟、术后4周和术后8周获取放射线照片。如图6所示，在4周和8周的时间点处，植入物促进桥连骨穿过L3-L5横突。在8周处死时，通过手动触诊测试融合。植入物所处的脊柱区段在手动触诊评估中显示有限的柔性，指示已发生融合。在本研究中，在5个接受所述调配物的大鼠脊骨中有5个(100％)观察到融合。

本发明中引用的所有专利和非专利公开案都并入本文中，其程度就如同这些专利和非专利公开案各自以全文引用的方式并入本文中一般。另外，尽管在本文中已参照特定实例和实施例描述本发明，但应理解，这些实例和实施例只是对本发明的原理和应用的说明。因此，应理解，在不脱离如由所附权利要求书所界定的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施例作出诸多修改且可设计出其它布置。

本领域的技术人员将显而易见的是，在不脱离本文的教示的精神或范围的情况下，可对本文所述的各种实施例进行各种修改和改变。因此，预期各种实施例涵盖在本发明教示范围内的各种实施例的其它修改和改变。

Claims (80)

1.一种被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的有延展性的植入物，所述有延展性的植入物包含：所述植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，所述植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子，和氧固醇，所述植入物被配置成在用流体润湿时变得可模制。

2.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物为可模制的且包含自体移植、同种异体移植和/或异种移植骨粒子。

3.根据权利要求1所述的植入物，其中所述植入物被配置成形成粘结块且在用所述流体润湿之后可模制。

4.根据权利要求1所述的植入物，进一步包含被配置成在用所述流体润湿后扩张的可扩张相，所述可扩张相是以所述植入物的约0.1重量％至约5.0重量％的量。

5.根据权利要求4所述的植入物，其中所述可扩张相是以所述植入物的约2.0重量％至约4.0重量％的量，所述可生物降解聚合物是以所述植入物的约8.0重量％至约13重量％的量，所述矿物质粒子是以所述植入物的约50重量％至约80重量％的量，且所述氧固醇是以所述植入物的约5.0重量％至约45重量％的量。

6.根据权利要求4所述的植入物，其中所述可扩张相包含羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、卡波姆(carbomer)、海藻酸、乙基纤维素、明胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、泊洛沙姆(poloxamer)、聚乙烯醇、海藻酸钠、黄蓍、黄原胶、葡糖胺聚糖、透明质酸(hyaluronic acid)、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸(hyaluronan)、甘露糖醇、PEG、海藻酸镁、甘油或其组合。

7.根据权利要求1所述的植入物，其中所述可生物降解聚合物包含猪源性胶原蛋白、人源性胶原蛋白、牛源性胶原蛋白、鱼源性胶原蛋白、羊源性胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶或其组合。

8.根据权利要求1所述的植入物，其中(i)所述矿物质粒子包含骨粉、去矿物质骨粉、多孔磷酸钙陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃或其组合；(ii)所述矿物质粒子包括约125μm与约750μm之间的粒度；(iii)所述矿物质粒子包含约70:30至约90:10比率的磷酸三钙和羟基磷灰石；或(iv)所述矿物质粒子包含约85:15比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。

9.根据权利要求1所述的植入物，其中所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

10.根据权利要求1所述的植入物，其中所述流体包含水、氯化钠、右旋糖、乳酸林格氏溶液、血液、骨髓或其组合。

11.一种被配置成在骨缺损部位处或附近配合以促进骨生长的有延展性的可植入基质，所述基质包含：所述基质的约0.1重量％至约15重量％的量的可生物降解聚合物，所述基质的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子，和包含氧固醇的活性剂，所述基质被配置成在用流体润湿时变得可模制。

12.根据权利要求11所述的基质，其中所述基质可模制为海绵、塞状、针状、栓钉或圆柱形形状且包含自体移植、同种异体移植和/或异种移植骨粒子。

13.根据权利要求11所述的基质，其中所述基质被配置成形成粘结块且在用所述流体润湿之后可模制。

14.根据权利要求11所述的基质，进一步包含被配置成在用所述流体润湿后扩张的可扩张相，所述可扩张相是以所述植入物的约0.1重量％至约5.0重量％的量。

15.根据权利要求14所述的基质，其中所述可扩张相包含羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、卡波姆、海藻酸、乙基纤维素、明胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、黄蓍、黄原胶、透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素、透明质素、甘露糖醇、PEG、海藻酸镁、甘油或其组合。

16.根据权利要求11所述的基质，其中所述可生物降解聚合物包含猪源性胶原蛋白、人源性胶原蛋白、牛源性胶原蛋白、鱼源性胶原蛋白、羊源性胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶或其组合。

17.根据权利要求11所述的基质，其中(i)所述矿物质粒子包含骨粉、去矿物质骨粉、多孔磷酸钙陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃或其组合；(ii)所述矿物质粒子包括约125μm与约750μm之间的粒度；(iii)所述矿物质粒子包含约70:30至约90:10比率的磷酸三钙和羟基磷灰石；或(iv)所述矿物质粒子包含约85:15比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。

18.根据权利要求11所述的基质，其中所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

19.根据权利要求11所述的基质，其中所述流体包含水、氯化钠、右旋糖、乳酸林格氏溶液、血液、骨髓抽吸物或其组合。

20.一种治疗骨缺损部位的方法，所述方法包含润湿植入物，所述植入物包含所述植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物、所述植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子和包含氧固醇的活性剂，所述植入物被配置成在用流体润湿后变得可模制；将所述植入物模制成配合到所述骨缺损部位中的所需形状；和在所述骨缺损部位处植入所述植入物。

21.一种被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的植入物，所述植入物包含：所述植入物的约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物和所述植入物的约20重量％至约90重量％的量的氧固醇。

22.根据权利要求21所述的植入物，其中所述植入物为可模制的且包含自体移植、同种异体移植和/或异种移植骨粒子。

23.根据权利要求21所述的植入物，其中所述植入物被配置成形成粘结块且在用所述流体润湿之后可模制。

24.根据权利要求21所述的植入物，进一步包含所述植入物的约0.1重量％至约75重量％的量的矿物质粒子。

25.根据权利要求24所述的植入物，其中所述可生物降解聚合物是以所述植入物的约8.0重量％至约20重量％的量，所述氧固醇是以所述植入物的约35重量％至约80重量％的量，且所述矿物质粒子是以所述植入物的约7.0重量％至约50重量％的量。

26.根据权利要求21所述的植入物，其中(i)所述可生物降解聚合物经交联且所述氧固醇以约1mg/cc至约1.0g/cc的量装载至所述植入物中；或(ii)所述可生物降解聚合物未经交联且所述氧固醇以约1mg/cc至约1.0g/cc的量装载至所述植入物中。

27.根据权利要求21所述的植入物，其中所述可生物降解聚合物包含猪源性胶原蛋白、人源性胶原蛋白、牛源性胶原蛋白、鱼源性胶原蛋白、羊源性胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶或其组合。

28.根据权利要求24所述的植入物，其中(i)所述矿物质粒子包含骨粉、去矿物质骨粉、多孔磷酸钙陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃或其组合；(ii)所述矿物质粒子包括约125μm与约750μm之间的粒度；(iii)所述矿物质粒子包含约70:75至约90:10比率的磷酸三钙和羟基磷灰石；或(iv)所述矿物质粒子包含约85:15比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。

29.根据权利要求21所述的植入物，其中所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

30.根据权利要求23所述的植入物，其中所述流体包含水、氯化钠、右旋糖、乳酸林格氏溶液、血液、骨髓或其组合。

31.一种被配置成在骨缺损部位处或附近配合以促进骨生长的可植入基质，所述基质包含：以所述基质的约0.1重量％至约15重量％的量的交联可生物降解聚合物和以所述基质的约20重量％至约90重量％的量的氧固醇，所述氧固醇具有约100mg/cc至约1.0g/cc的浓度。

32.根据权利要求31所述的基质，其中所述基质可模制为海绵、塞状、针状、栓钉或圆柱形形状且包含自体移植、同种异体移植和/或异种移植骨粒子。

33.根据权利要求31所述的基质，其中所述基质被配置成形成粘结块且在用所述流体润湿之后可模制。

34.根据权利要求31所述的基质，进一步包含所述基质的约0.1重量％至约75重量％的量的矿物质粒子。

35.根据权利要求34所述的基质，其中所述交联的可生物降解聚合物是以所述基质的约8.0重量％至约13重量％的量，所述氧固醇是以所述植入物的约35重量％至约80重量％的量，且所述矿物质粒子是以所述植入物的约7.0重量％至约50重量％的量。

36.根据权利要求31所述的基质，其中所述交联的可生物降解聚合物包含猪源性胶原蛋白、人源性胶原蛋白、牛源性胶原蛋白、鱼源性胶原蛋白、羊源性胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶或其组合。

37.根据权利要求34所述的基质，其中(i)所述矿物质粒子包含骨粉、去矿物质骨粉、多孔磷酸钙陶瓷、羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃或其组合；(ii)所述矿物质粒子包括约125μm与约750μm之间的粒度；(iii)所述矿物质粒子包含约70:75至约90:10比率的磷酸三钙和羟基磷灰石；或(iv)所述矿物质粒子包含约85:15比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。

38.根据权利要求31所述的基质，其中所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

39.根据权利要求33所述的基质，其中所述流体包含水、氯化钠、右旋糖、乳酸林格氏溶液、血液、骨髓抽吸物或其组合。

40.一种用于制造植入物的方法，所述方法包含将以所述植入物的总重量计约20重量％至约90重量％的量的氧固醇添加至可生物降解聚合物以形成所述植入物，所述可生物降解聚合物是以按所述植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量。

41.一种被配置成在骨缺损处或附近配合以促进骨生长的抗压缩性植入物，所述抗压缩性植入物包含含约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子的以所述植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，和安置于所述抗压缩性植入物之中或之上的氧固醇。

42.根据权利要求41所述的植入物，其中所述植入物在体内持续至少约30天的时段不在任一方向压缩大于约20％。

43.根据权利要求41所述的植入物，其中(i)所述多孔陶瓷粒子均匀地分布在整个所述植入物中；(ii)所述氧固醇均匀地分布在整个所述可生物降解聚合物中；和/或(iii)所述氧固醇均匀地分布在整个所述多孔陶瓷粒子中。

44.根据权利要求41所述的植入物，其中所述多孔陶瓷粒子形成陶瓷骨架，所述骨架具有直径在1-10mm范围内的孔隙，和50-98％的总孔隙率。

45.根据权利要求41所述的植入物，其中所述植入物包含自体移植、同种异体移植和/或异种移植骨粒子。

46.根据权利要求41所述的植入物，其中所述可生物降解聚合物包含猪源性胶原蛋白、人源性胶原蛋白、牛源性胶原蛋白、鱼源性胶原蛋白、羊源性胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶或其组合。

47.根据权利要求41所述的植入物，其中(i)所述多孔陶瓷粒子包含骨粉、去矿物质骨粉、多孔磷酸钙陶瓷、羟基磷灰石、非晶形羟基磷灰石、磷酸三钙、生物活性玻璃或其组合；(ii)所述多孔陶瓷粒子包括约125μm与约750μm之间的粒度；(iii)所述多孔陶瓷粒子包含约70:30至约90:10比率的磷酸三钙和羟基磷灰石；或(iv)所述多孔陶瓷粒子包含约85:15比率的磷酸三钙和羟基磷灰石。

48.根据权利要求41所述的植入物，其中所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

49.根据权利要求41所述的植入物，其中所述植入物的抗压强度为约2MPa至约40MPa。

50.根据权利要求41所述的植入物，其中所述植入物的抗压强度为约10MPa至约30MPa。

51.根据权利要求41所述的植入物，其中所述植入物的抗压强度为约15MPa至约25MPa。

52.根据权利要求50所述的植入物，其中所述可生物降解聚合物是以所述植入物的约8.0重量％至约13重量％的量，所述多孔陶瓷粒子是以所述植入物的约50重量％至约80重量％的量，且所述氧固醇是以所述植入物的约5.0重量％至约45重量％的量。

53.一种治疗骨缺损的方法，所述方法包含在所述骨缺损处或附近植入抗压缩性植入物以促进骨生长，所述抗压缩性植入物包含含约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子的以所述植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物，和安置于所述抗压缩性植入物之中或之上的氧固醇，以治疗所述骨缺损。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述植入物在体内持续至少约30天的时段不在任一方向压缩大于约20％。

55.根据权利要求53所述的方法，其中(i)所述多孔陶瓷粒子均匀地分布在整个所述植入物中；(ii)所述氧固醇均匀地分布在整个所述可生物降解聚合物中；和/或(iii)所述氧固醇均匀地分布在整个所述多孔陶瓷粒子中。

56.根据权利要求53所述的方法，其中所述多孔陶瓷粒子形成陶瓷骨架，所述骨架具有直径在1-10mm范围内的孔隙，和50-98％的总孔隙率。

57.根据权利要求53所述的方法，其中所述多孔陶瓷粒子形成连续安置在整个所述植入物中的陶瓷骨架，且所述植入物的抗压强度为约2MPa至约40MPa

58.一种用于制造抗压缩性植入物的方法，所述方法包含将约30重量％至约99.5重量％的量的多孔陶瓷粒子添加至按所述植入物的总重量计约0.1重量％至约20重量％的量的可生物降解聚合物以形成混合物和将氧固醇添加至所述混合物以形成所述抗压缩性植入物。

59.根据权利要求58所述的方法，其中所述多孔陶瓷粒子通过将陶瓷浆料浇注至多孔模具中以形成接着用所述可生物降解聚合物覆盖的多孔陶瓷骨架而添加。

60.根据权利要求59所述的方法，其中所述多孔陶瓷粒子在与所述可生物降解聚合物组合之前经烧结。

61.一种用于促进骨生长的缓慢释放组合物，所述缓慢释放组合物包含用于控制所述氧固醇的释放的囊封于可生物降解聚合物中的氧固醇。

62.根据权利要求61所述的缓慢释放组合物，其中所述氧固醇包含(3S,5S,6S,8R,9S,10R,13S,14S,17S)17-((S)-2-羟基辛-2-基)-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊[a]菲-3,6-二醇(Oxy133)、Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐。

63.根据权利要求61所述的缓慢释放组合物，其中所述可生物降解聚合物呈微球形式。

64.根据权利要求61所述的缓慢释放组合物，其中所述氧固醇是以所述组合物的约0.1重量％至约50重量％的量。

65.根据权利要求63所述的缓慢释放组合物，其中所述微球经约1至约30天的时段释放所述氧固醇。

66.根据权利要求63所述的缓慢释放组合物，其中(i)所述微球的尺寸为约1至约750μm；(ii)所述微球为多孔的且包含尺寸为约1μm至约100μm的孔隙；和(iii)所述氧固醇以1.0克/天至约15.0克/天的剂量投予。

67.根据权利要求61所述的缓慢释放组合物，其中所述可生物降解聚合物包含以下中的至少一种：聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-交酯、D,L-交酯、L-交酯、D,L-交酯-共-ε-己内酯、L-交酯-共-ε-己内酯、D,L-交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯、聚(D,L-交酯-共-己内酯)、聚(L-交酯-共-己内酯)、聚(D-交酯-共-己内酯)、聚(D,L-交酯)、聚(D-交酯)、聚(L-交酯)、聚(酯酰胺)或其组合。

68.根据权利要求61所述的缓慢释放组合物，其中所述可生物降解聚合物包含聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)。

69.根据权利要求61所述的缓慢释放组合物，其中所述微球安置于可生物降解基质内。

70.根据权利要求69所述的缓慢释放组合物，其中所述可生物降解基质包含至少一种包含人源性胶原蛋白、人I型胶原蛋白、人II型胶原蛋白、人III型胶原蛋白、人IV型胶原蛋白、人V型胶原蛋白、重组胶原蛋白、明胶、羧甲基纤维素或其组合的聚合物。

71.根据权利要求69所述的缓慢释放组合物，其中所述可生物降解基质进一步包含所述植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子。

72.一种制造缓慢释放氧固醇的方法，所述方法包含：混合非水性溶剂以形成氧固醇的悬浮液或溶液和混合所述氧固醇悬浮液或溶液与可生物降解聚合物以形成微球。

73.根据权利要求72所述的方法，其中(i)所述氧固醇在所述非水性溶剂或悬浮液中混合之前呈干燥粉末形式；(ii)向悬浮液或溶液中引入水，其中所述水使所述氧固醇沉淀以产生所述微球；和(iv)将所述微球安置到可生物降解基质上，其中所述氧固醇包含Oxy133。

74.根据权利要求72所述的方法，其中所述溶剂为包含DMSO、乙酸、丙酮、DME、DMF、MTBE、乙腈、丁醇、丁酮、叔丁醇、乙醇、聚乙二醇、甲醇、氯苯、氯仿、甲苯、丙醇、戊烷、庚烷、乙醇、Capryol-90^TM和/或乙醚的有机溶剂。

75.根据权利要求72所述的方法，其中(i)所述氧固醇进一步包含Oxy153或其水合物、溶剂合物、非晶形式或药学上可接受的盐；且(ii)所述Oxy133经结晶。

76.根据权利要求72所述的方法，其中所述氧固醇是以所述植入物的约0.1重量％至约50重量％的量。

77.根据权利要求72所述的方法，其中(i)所述可生物降解聚合物为聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)；(ii)所述微球进一步包含溶菌酶；(iii)所述可生物降解基质包含胶原蛋白；且(iv)所述植入物进一步包含所述植入物的约0.1重量％至约95重量％的量的矿物质粒子。

78.一种治疗骨缺损部位的方法，所述方法包含：在所述骨缺损部位处植入植入物，所述植入物包含活性剂，所述活性剂包含囊封于微球中的氧固醇，所述氧固醇是以所述植入物的约0.1重量％至约50重量％的量，其中所述微球安置于可生物降解基质内且缓慢释放所述氧固醇以治疗所述骨缺损部位。

79.根据权利要求78所述的方法，其中所述氧固醇包含Oxy133且所述Oxy133经结晶。

80.根据权利要求78所述的方法，其中(i)所述微球包含含聚(交酯-共-乙交酯)(PLGA)的可生物降解聚合物；(ii)所述微球另外包含溶菌酶；(iii)所述可生物降解基质包含胶原蛋白；且(iv)所述微球经约1至约30天的时段释放所述氧固醇。