RU2161032C2 - Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов - Google Patents

Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов Download PDF

Info

Publication number
RU2161032C2
RU2161032C2 RU96121563/14A RU96121563A RU2161032C2 RU 2161032 C2 RU2161032 C2 RU 2161032C2 RU 96121563/14 A RU96121563/14 A RU 96121563/14A RU 96121563 A RU96121563 A RU 96121563A RU 2161032 C2 RU2161032 C2 RU 2161032C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bone
bisphosphonate
bone resorption
pharmaceutically acceptable
subject
Prior art date
Application number
RU96121563/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96121563A (ru
Inventor
Дж. ЭЙТС Эшли (GB)
Дж. ЭЙТС Эшли
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of RU96121563A publication Critical patent/RU96121563A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2161032C2 publication Critical patent/RU2161032C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к ортопедии. В настоящем изобретении предложен способ лечения и предотвращения околопротезной потери кости, включающий введение бисфосфонатного ингибитора резорбции кости, например алендроната, пациентам, имеющим ортопедические имплантированные устройства. Препараты вводят перорально, парентерально, а также в участок околопротезной костной ткани. Способ позволяет облегчать боль, предупреждая расшатывание ортопедического протеза. Способ приводит к улучшению врастания вновь образовавшейся костной ткани в ортопедический протез, способствуя фиксации протезного имплантата. 6 с. и 9 з.п.ф-лы, 1 табл., 1 ил.

Description

Изобретение относится в основном к использованию алендроната для предотвращения околопротезной потери костной ткани у пациентов с имплантированным ортопедическим устройством.
Основной проблемой пациентов, которые имеют имплантированные ортопедические устройства или протезы суставов, такие, как заменители тазобедренного сустава, является то, что многие из них (протезов) становятся непригодными после пяти лет или около того со времени их вживления. Степень непригодности увеличивается по времени экспоненциально таким образом, что многие пациенты, имеющие старые протезы тазобедренного сустава (от 10 до 15 лет) испытывают боль в месте имплантации, и в конечном итоге, требуется повторение первоначальной операции. Хотя изначально считалось, что это является результатом включения цементирующих веществ, использовавшихся в старых протезах, проблема продолжает существовать даже в новейших устройствах, в которых не используется цемент. Отличительной особенностью таких пациентов является то, что во время появления боли и расшатывания сустава у них возникает значительно возросшее движение костной ткани, особенно резорбция костной ткани, в кости, непосредственно прилегающей к имплантату. Очевидность такого движения костной ткани можно наблюдать из того факта, что агенты для сканирования кости, какими являются бисфосфонаты, меченные технецием, часто накапливаются в данных областях в очень высоких концентрациях, что указывает на то, что бисфосфонаты имеют значительное средство к околопротезной костной ткани.
В данной области существует необходимость в разработке локальных лекарственных форм, стимулирующих рост кости контролируемым длительным высвобождением, так как в Соединенных Штатах происходит приблизительно 5 миллионов переломов и 265000 имплантаций протезов в год. Из этого количества степень пригодности в течение пяти лет после операции составляет 20 - 30%, что требует повторного хирургического вмешательства и имплантации устройства.
Нормальные кости представляют собой живые ткани, которые претерпевают постоянную резорбцию и образование новой костной ткани с чистым эффектом сохранения постоянного минерального баланса. Двойственный процесс обычно называют "оборотом костной ткани" ("bone turnover"). В нормальных растущих костях минеральное отложение превышает минеральную резорбцию, тогда как в определенных патологических состояниях резорбция кости превышает накопление костной ткани, например, в результате злокачественной опухоли или первичного гиперпаратироидизма или в случае остеопороза. При других патологических состояниях отложение новой костной ткани может происходить в нежелательных количествах и областях, что ведет, например, к гетеротопическому окостенению, остеосклерозу и болезни Педжета, которая является комбинацией аномально высокой резорбции кости с последующим аномальным отложением кальция. В случае ортопедических имплантатов резорбция кости может происходить с повышенной скоростью в околопротезной области, что ведет к ячеистой потере костной ткани.
Большинство доступных в последнее время терапевтических агентов для лечения остеопороза, например, эстрогены действуют путем уменьшения резорбции кости у пациентов с остеопорозом, как описано в обзорной статье "British Medical Bulletin" 46(1), стр. 94-112 (1990).
Бисфосфонаты также известны в данной области как ингибиторы резорбции кости.
Алендронат тригидрат мононатрий 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты является известным ингибитором резорбции кости и описан в U.S. Patents 4922007 и 5019651 (Merck).
Клондронат, динатриевая соль (дихлорометилен)бисфосфоновой кислоты (Proctor and Gamble, описан в Belgium Patent 672205 (1966), а способ ее получения описан в J. Org. Chem. 32, 4111 (1967).
Тилюдронат, ([(4-хлорофенил)тиометилен] бисфосфоновая кислота) (Sanofi) описан в U.S.Patent 4876248, выданном 24 октября 1989 года.
YM 175 (динатриевая соль[(циклогептиламино)метилен]-бисфосфоновой кислоты) по Yamanouchi описан в U.S.Patent 4970335, выданном 13 ноября 1990 года.
BM 21.0995 (1-гидрокси-3-(метилпентиламино)пропилиден-бисфосфонат) по Boehringer-Mannheim-описан в U.S.Patent 4927814, выданном 22 мая 1990 года.
Исследования, проведенные Proctor and Gamble (Norwich Eaton Pharmaceuticals) с использованием ризедроната, химическое название которого - тригидро[1-гидрокси-2- (3-пиридинил)этилиден] бисфосфонат натрия в комбинации с эстрогеном показали положительный эффект в отношении потери кости у крыс с удаленными яичниками (опубликовано в рефератах 731 и 732 в Fall 1992 ASBMR meeting in Minnesota).
Статья, "J. Clin. Invest.", январь 1992, 89(1), стр.74-78, написанная J. Chow et al. , описывает эффект эстрогена на крыс с удаленными яичниками, у которых резорбция кости была подавлена памидронатом, химическое название которого динатриевая соль 3-амино-1-гидроксипропилиденбисфосфоновой кислоты. Был сделан вывод, что эстроген ингибирует резорбцию кости, а также стимулирует образование костной ткани.
Другое соединение Proctor and Gamble, пиридронат, мононатриевая соль [2-(2-пиридинил)этилиден] бисфосфоновой кислоты, описано в USP 4761406 как имеющее активность, ингибирующую резорбцию кости.
Статья, "Monatschhefte" 99, 2016 (1968), написанная F. Kasparet, описывает синтез этидроната, динатриевой соли (1-гидроксиэтилиден)бисфосфоновой кислоты (Proctor and Gamble).
Однако работы, приведенные выше, не предполагают и не описывают использование бисфосфонатов непосредственно для предотвращения резорбции кости в околопротезной области кости ортопедического имплантированного устройства.
Желательной в данной области является терапия для оптимального лечения резорбции кости в околопротезной области имплантированного устройства, т.е. в области кости, которая контактирует и тесно прилегает к имплантируемому устройству, замедление расшатывания устройства и облегчение боли, связанной с данным состоянием.
Обнаружено, что бисфосфонат может использоваться для пациентов для профилактики и лечения повреждений, связанных с протезами суставов, например, тазобедренного сустава или коленного сустава. Введение в течение длительного времени относительно низких доз бисфосфоната, например алендроната, может предотвратить процесс околопротезной резорбции кости и, таким образом, сохранить целостность общей структуры.
Лечение может быть далее распространено на пациентов с симптоматическими повреждениями протезов суставов или приспособлений для внутренней фиксации. Бисфосфонаты, например алендронат способны устранять расшатывание протеза, если таковое имело место, а также несколько облегчать костную боль, которая сопровождает данное осложнение при замене суставов.
Данное изобретение предлагает способ лечения и/или предотвращения (уменьшения риска) околопротезной потери кости у субъектов с ортопедическими имплантированными устройствами, включающий введение данным субъектам фармацевтически эффективных доз бисфосфоната. Бисфосфонаты, применимые в данном способе, включают: алендронат, клодронат, тилюдронат, YM 175, BM 21.0995, этидронат, ризедронат, пиридронат, памидронат и их комбинации.
Чертеж иллюстрирует соответствие различных концентраций алендроната на резорбцию кости на модели удаления костного мозга у крыс, в которой кость регенерируется на выделенных участках кости.
Бисфосфонаты, описанные выше, используются в способе по настоящему изобретению. Предпочтительными являются резидронат, клодронат, тилюдронат и алендронат, а особенно предпочтительным является алендронат.
Способ, описанный здесь, может быть использован для лечения людей, имеющих протезы, т.е. медицинские имплантированные устройства.
Способ включает введение бисфосфоната в остеогенно эффективных количествах для ингибирования резорбции кости в околопротезной области кости медицинского имплантированного устройства.
Термином "околопротезная область кости", который используется здесь, обозначается область кости, которая контактирует с медицинским имплантированным устройством или находится в непосредственной близости от него.
Термин "ингибирование резорбции кости", который используется здесь, обозначает предотвращение потери костной ткани, в частности, ингибирование вымывания из существующей кости или из минеральной фазы, и/или из фазы органической матрицы, посредством прямого или косвенного изменения образования или активности остеокластов. Таким образом, термин "ингибитор резорбции кости", который используется здесь, относится к агентам, которые предотвращают потерю костной ткани прямым или косвенным изменением образования или активности остеокластов.
Термин "остеогенно эффективная", который используется здесь, означает такое количество, которое уменьшает оборот зрелой костной ткани. Остеогенно эффективная доза, используемая здесь, является также "фармацевтически эффективной".
Термин "субъект", который используется здесь, относится к живому позвоночному животному, такому как млекопитающее, нуждающееся в лечении, т.е. нуждающемуся в восстановлении околопротезной костной ткани. Околопротезная потеря кости может возрасти в случаях системных заболеваний костной ткани, таких как остеопороз (любой этиологии), остеоартрит, болезнь Педжета, остеомаляция, множественная миелома и другие формы рака.
Термин "лечение", который используется здесь, будет означать (1) обеспечение субъекта количеством бисфосфоната, достаточным для профилактического действия на околопротезную костную ткань в целях предотвращения развития ослабленного и/или нездорового состояния; и/или (2) обеспечения субъекта достаточным количеством бисфосфоната для того, чтобы облегчить или устранить болезненное состояние и/или симптомы болезненного состояния в области околопротезной костной ткани.
Способы изобретения используются для лечения дефектов и расстройств в околопротезной области кости, которые приводят к ослабленной структуре и/или к боли.
В соответствии с одним способом использования бисфосфонат может вводиться в околопротезную область кости системно или перорально, и/или парентерально, включая подкожные и внутривенные инъекции. В дополнение, бисфосфонат может доставляться в виде медленно высвобождающейся из подходящего носителя формы.
В соответствии с другим способом использования бисфосфонат может вводиться местно в определенные околопротезные области, нуждающиеся в росте или восстановлении кости. Таким образом, бисфосфонат может быть имплантирован непосредственно в место, нуждающееся в лечении, например, при помощи инъекции или хирургической имплантации в носителе, обеспечивающем длительное высвобождение. Подходящие носители включают в себя гидрогели, устройства, обеспечивающие контролируемое или длительное высвобождение (например, мининасос AlzetR), полимолочная кислота и коллагеновые матрицы. В настоящее время предпочтительные носители являются по составу ателопептидным коллагеном, содержащим отдельные минеральные компоненты фосфата кальция, такие комбинации, как гомологического или псенографического фибриллярного ателопептидного коллагена (например, коллагеновый имплантат ZydermR, выпускаемый Collagen Corporation, Palo Alto, Calif.) с фосфатом гидроксиапатиттрикальция (НА-ТСР, который производится Zimmer, Inc., Warsaw, In.). В настоящее время предпочтительным является введение композиций для имплантации, содержащих алендронат в смешанном коллаген/минеральном имплантате.
Бисфосфонат, доставляемый носителями, обеспечивающими длительное высвобождение, используется для улучшения фиксации имплантата, например, для улучшения роста новой костной ткани в металлическом протезе в реконструкции сустава или в ортопедических имплантатах.
Альтернативно, ортопедические имплантаты могут быть покрыты бисфосфонатом для усиления крепления имплантируемого устройства к кости во время операции имплантации.
В общих чертах, имплантируемые устройства могут быть покрыты бисфосфонатом следующим образом. Бисфосфонат растворяют в концентрации в пределах от 0,01 мкг/мл до 200 мг/мл в фосфатно-буферном растворе (PBS), содержащем 2 мг/мл сывороточного альбумина. Пористый конец имплантата погружают в раствор и сушат на воздухе (или лиофилизируют) или имплантируют немедленно в костный участок. При желании вязкость покрывающего раствора увеличивают добавлением гиалуроната в конечной концентрации от 0,1 мг/мл до 100 мг/мл или добавлением других фармацевтически приемлемых наполнителей. Альтернативно, раствор, содержащий бисфосфонат, смешивают с коллагеновым гелем или с коллагеном человека (например, коллагеновый имплантат ZydermR, Collagen Corp., Palo Alto, Calif. ) до конечной концентрации коллагена от 2 мг/мл до 100 мг/мл с образованием пасты или геля, который затем используется для покрытия пористого конца имплантируемого устройства. Покрытое имплантируемое устройство помещают немедленно в околопротезный участок кости или сушат на воздухе и вновь увлажняют PBS перед имплантацией с целью максимизации образования новой костной ткани внутри и вокруг имплантата при минимизации врастания мягких тканей внутрь и вокруг участка имплантации.
Фармацевтические композиции изобретения, которые включают бисфосфонатный ингибитор резорбции кости для введения, обычно содержат остеогенно эффективное количество бисфосфоната для стимуляции роста кости и фармацевтически приемлемый наполнитель. Подходящие наполнители включают в себя большинство носителей, пригодных для парентерального введения, включая воду, физиологический раствор, раствор Рингера, раствор Хенка, а также растворы глюкозы, лактозы, декстрозы, этанола, глицерина, альбумина и тому подобные. Данные композиции необязательно могут содержать стабилизаторы, антиоксиданты, антимикробные компоненты, предохраняющие агенты, буферные агенты, поверхностно-активные вещества и другие дополнительные добавки. Бисфосфонатный ингибитор резорбции кости может также доставляться в виде формы длительного высвобождения из подходящего носителя.
В настоящее время предпочтительный носитель включает фосфатно-буферный физиологический раствор (PBS) и изотонический цитратный буфер. Подробное обсуждение подходящих носителей для парентерального введения можно найти в E. W. Martin, "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Mack Pub. Co., главы текущего издания, относящиеся к наполняющим носителям и технологии приготовления, приведенным здесь в качестве ссылок). Такие полупозиции в общих чертах известны специалистам в данной области и вводятся системно для проведения системного лечения.
Необходимые точные дозы бисфосфоната изменяются в зависимости от возраста, веса, пола и состояния субъекта, природе и серьезности расстройств, подлежащих лечению, и тому подобному; таким образом, точное эффективное количество не может быть определено заранее и будет определяться лечащим врачом. Однако, подходящие количества могут быть определены экспериментально на животных моделях, как описано ниже. Как правило, эффективная доза бисфосфоната составляет приблизительно от 1,5 до 3000 мкг/кг массы тела в день и предпочтительно от примерно 10 мкг/кг до примерно 200 мкг/кг массы тела в день. Особенно предпочтительной дозой является 10 мг в день на пациента.
Эффективные дозы для местного введения будут составлять приблизительно от 0,001 мкг до 1 мг на место применения.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, содержащие бисфосфонат, могут быть получены для использования в форме капсул или таблеток, или в виде раствора для перорального введения или для системного использования. Композиции преимущественно готовят вместе с инертными носителями, такими как сахара (сахароза, глюкоза, лактоза), крахмал и его производные, целлюлоза и ее производные, смолы, жирные кислоты и их соли, многоатомные спирты, тальк, ароматические эфиры.
Некоторые типичные фармацевтические композиции, содержащие алендронат, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутан-1,1-дифосфоновой кислоты, приведены в таблице.
Лекарства на основе бисфосфоната, предотвращающие потерю кости и/или восполняющие утраченную костную ткань, могут быть оценены на крысах с удаленными яичниками. Данная животная модель хорошо известна в данной области (смотри, например, Wronski, et а1., (1985) "Calcif. Tissue Int." 37:324-328; Kimmel, et а1., (1990) "Calcif. Tissue Int." 46:101-110; и Durbridge, et а1. , (1990) "Calcif. Tissue Int." 47:383-387; данные работы включены сюда в качестве ссылки). Wronski, et а1., (1985) "Calcif. Tissue Int." 43:179-183) описывает связь между потерей кости и оборотом костной ткани у крыс с удаленными яичниками. Лекарства на основе бисфосфонатов, применяемые по настоящему изобретению, показали активность в данном исследовании.
ПРИМЕР 1
Действие алендроната на формирование кости и способность костной ткани, сформированной во время лечения алендронатом, к резорбции
Для исследования действия алендроната во время быстрого формирования кости использовали модифицированную модель удаления костного мозга у крыс, описанную в J.Bone Miner. Res. Vol. 8, pp. 379-388 (1993), L. J. Suva et а1. У крыс извлечение костного мозга (удаление) из длинных костей приводит к быстрому образованию костной ткани, которая заполняет 25% полости костного мозга губчатой костной тканью (Cn) в течение 6 - 7 дней. Данная костная ткань затем полностью резорбируется (удаляется) в течение следующих 15 дней. Когда крыс лечили перорально 1, 2, 8 или 40 мкг/кг алендроната в день в течение б дней после удаления, не наблюдалось изменений в объеме кости в течение 7 дней (см. чертеж), что свидетельствует о том, что алендронат не оказывает видимого действия на формирование кости. На чертеже Cn-BV/TV% представляет объем губчатой костной ткани, деленный на общий объем структуры; SEM представляет собой стандартную ошибку значения; ALN означает алендронат; Fisher PLSD является стандартным статистическим методом наименьших квадратов. После того, как лечение прекращали, количество костной ткани, остающееся в костно-мозговой полости при различных дозах, было измерено через 4, 14, 24, 54 дня. Для дозы алендроната 1 мкг/кг, костная ткань была полностью резорбирована к 14 дням, что не отличалось от контроля. При 2 мкг/кг/день костная ткань была полностью резорбирована через 24 дня после прекращения лечения. При 8 и 40 мкг/кг/день костная ткань также была резорбирована, хотя и более медленно, что вело к сохранению примерно 33% и 50% соответственно, через 54 дня (см. чертеж). Эти открытия показывают, что при уровнях дозы гораздо более высоких, чем доза для человека, не наблюдается какого-либо влияния на образование кости в этой модели при всех дозах, и что кость, сформированная при данных дозах, является полностью рассасываемой, хотя и более медленно, чем это происходит при более низких дозах.
Эти данные согласуются со способом введения бисфосфоната, например, алендроната, в околопротезную область кости пациента для предотвращения резорбции кости и ослабления в участке медицинского имплантированного устройства. Уменьшение скорости резорбции кости, но не полное ее ингибирование, как было предсказано, связано с улучшением локального костного баланса в околопротезной костной ткани, что обеспечит большую целостность кости в целом и структуры протеза.

Claims (15)

1. Способ лечения и/или предотвращения резорбции околопротезной костной ткани у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий введение указанному субъекту фармацевтически эффективного количества бисфосфонатного ингибитора резорбции кости и его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где субъектом является человек.
3. Способ по п.1, где лечение является профилактическим лечением.
4. Способ по п.1, где упомянутый ингибитор резорбции кости вводится в пероральной дозированной форме.
5. Способ по п.1, где упомянутый ингибитор резорбции кости вводится парентерально.
6. Способ по п.5, где упомянутый ингибитор резорбции кости вводится парентерально в участок околопротезной костной ткани.
7. Способ по п.1, где упомянутый бисфосфонатный ингибитор резорбции кости выбирается из группы, состоящей из алендроната, клодроната, тилюдроната, цимадроната, ибандроната, этидроната, ризедронатом пиридроната, памидроната, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
8. Способ по п.7, где упомянутый ингибитор резорбции кости является алендронатом и его фармацевтически приемлемой солью.
9. Способ предотвращения расшатывания ортопедического протеза у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий пероральное введение пациенту ингибирующего резорбцию кости количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ предотвращения или облегчения боли, связанной с расшатыванием ортопедического протеза у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий введение пациенту ингибирующего резорбцию кости количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ прекращения или замедления расшатывания ортопедического протеза у субъекта, имеющего ортопедические протезы, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества бифосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ улучшения фиксации протезного имплантанта у субъекта, имеющего ортопедический протез, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.
13. Способ улучшения врастания вновь образовавшейся кости в ортопедический протез у субъекта, имеющего ортопедический протез, включающий введение пациенту фармацевтически эффективного количества бисфосфоната или его фармацевтически приемлемой соли.
14. Способ по любому из пп.9,10,11,12 или 13, в котором указанный бисфосфонат выбирают из группы, включающей алендронат, клодронат, тилудронат, цимадронат, ибандронат, этидронат, ризедронат, пиридронат, памидронат, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси.
15. Способ по любому из пп.9,10,11,12 или 13, в котором бисфосфонат представляет собой аледронат или его фармацевтически приемлемые соли.
RU96121563/14A 1994-04-21 1995-04-17 Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов RU2161032C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/230,670 US5646134A (en) 1994-04-21 1994-04-21 Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
US230,670 1994-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96121563A RU96121563A (ru) 1999-01-10
RU2161032C2 true RU2161032C2 (ru) 2000-12-27

Family

ID=22866129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96121563/14A RU2161032C2 (ru) 1994-04-21 1995-04-17 Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов

Country Status (29)

Country Link
US (3) US5646134A (ru)
EP (2) EP0756483B1 (ru)
JP (1) JPH09512268A (ru)
CN (1) CN1078073C (ru)
AT (1) ATE236641T1 (ru)
AU (1) AU2374895A (ru)
BG (1) BG63102B1 (ru)
CA (1) CA2188030C (ru)
CO (1) CO4370025A1 (ru)
CZ (1) CZ305596A3 (ru)
DE (1) DE69530293T2 (ru)
DK (1) DK0756483T3 (ru)
DZ (1) DZ1873A1 (ru)
ES (1) ES2194050T3 (ru)
FI (1) FI964213A (ru)
HR (1) HRP950239A2 (ru)
HU (1) HUT74911A (ru)
IL (1) IL113361A (ru)
MY (1) MY114265A (ru)
NO (1) NO312124B1 (ru)
NZ (1) NZ284295A (ru)
PL (1) PL318552A1 (ru)
PT (1) PT756483E (ru)
RU (1) RU2161032C2 (ru)
SK (1) SK133396A3 (ru)
TW (1) TW406021B (ru)
WO (1) WO1995028936A1 (ru)
YU (1) YU25295A (ru)
ZA (1) ZA953185B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2653627C1 (ru) * 2016-11-09 2018-05-11 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского" Способ моделирования асептического аминобисфосфонатного остеонекроза нижней челюсти у лабораторных белых крыс
RU2661677C2 (ru) * 2011-05-27 2018-07-18 Аблинкс Нв Ингибирование резорбции кости с помощью связывающих rank-l пептидов

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646134A (en) * 1994-04-21 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration
US6117856A (en) * 1996-02-14 2000-09-12 Binderman; Itzhak Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption
DE69722190T2 (de) * 1996-02-14 2004-05-27 Itzhak Binderman Topische bisphosphonate zur verhinderung der knochenresorption
US5853759A (en) * 1996-05-17 1998-12-29 Merck & Co.. Inc. Effervescent alendronate formulation
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
PL195272B1 (pl) * 1997-07-22 2007-08-31 Merck & Co Inc Zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich mieszaniny
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6015801A (en) * 1997-07-22 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IT1296495B1 (it) * 1997-11-21 1999-06-25 Prodotti Antibiotici Spa Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare
US6414006B1 (en) 1998-10-15 2002-07-02 Merck Frosst Canada & Co. Methods for inhibiting bone resorption
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
DK1135140T3 (da) 1998-12-04 2005-12-19 Roche Diagnostics Gmbh Ibandronsyre til fremme af osseointegration af endoproteser
JP3219402B2 (ja) * 1998-12-25 2001-10-15 山之内製薬株式会社 多発性骨髄腫の骨病変治療用医薬組成物
WO2000064516A1 (en) * 1999-04-22 2000-11-02 Hydromed Sciences A Division Of Gp Strategies Corporation Controlled delivery of bisphosphonates
AU781068B2 (en) * 1999-08-19 2005-05-05 Sydney Children's Hospitals Network (Randwick and Westmead) (incorporating The Royal Alexandra Hospital for Children), The Drug for treating fractures
AUPQ232599A0 (en) * 1999-08-19 1999-09-09 Royal Alexandra Hospital For Children, The Drug for treating fractures
AU2001287260A1 (en) * 2000-07-12 2002-01-21 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Active biocoating for bone implant
CH694935A5 (de) * 2000-07-26 2005-09-30 Straumann Holding Ag Oberflaechenmodifizierte Implantate.
AU2001221607A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) Endosseous implant
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
NZ527351A (en) 2001-02-06 2005-01-28 Royal Alexandra Hosp Children Use of bisphosphonate for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing ostenonecrosis
WO2002080933A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 The Royal Alexandra Hospital For Children A drug for use in bone grafting
KR20020080018A (ko) * 2001-04-10 2002-10-23 한국화학연구원 비스포스포네이트 골 흡수억제제의 이식형 서방성제제
CA2372450A1 (en) * 2001-05-10 2001-09-19 Pharmaceutical Partners Of Canada Inc. Liquid injectable formulation of disodium pamidronate
AUPR553701A0 (en) * 2001-06-07 2001-07-12 Royal Alexandra Hospital For Children, The A device for the delivery of a drug to a fractured bone
PL371264A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 The Procter & Gamble Company Method for the treatment of bone disorders
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
US7488496B2 (en) * 2002-03-06 2009-02-10 Christer Rosen Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
BR0309877A (pt) 2002-05-03 2005-04-26 Millenium Biologix Inc Peptìdeos estimuladores de tecido conectivo
US20040137058A1 (en) * 2002-07-09 2004-07-15 Katdare Ashok V. Effervescent bisphosphonate formulation
EP1508343B1 (en) * 2003-08-21 2015-11-04 AddBIO AB Bisphosponate coated implant device and method therefor
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US7674454B2 (en) * 2004-03-06 2010-03-09 Innovata Limited Enzyme-prodrug therapy for prosthetic joint repair
KR100564628B1 (ko) * 2004-06-16 2006-03-28 삼성전자주식회사 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
US8071574B2 (en) * 2005-02-22 2011-12-06 John Dennis Bobyn Implant improving local bone formation
WO2006100527A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Uni-Pharma Kleon Tsetis Pharmaceutical Laboratories S.A. Effervescent tablet containing sodium alendronate and related use and process
US20070087052A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Katdare Ashok V Effervescent bisphosphonate formulation
FR2904784B1 (fr) * 2006-08-10 2010-09-03 Surfactis Technologies Procede de recouvrement de surfaces metalliques et minerales par de monocouches autoassemblees de composes bisphosphoniques et leurs utilisations
EP2136814A4 (en) * 2007-03-21 2012-05-30 Univ Duke MEDICAL KITS AND FORMULATIONS FOR PREVENTING, TREATING OR REDUCING SECONDARY FRACTURES FROM A PREVIOUS FRACTURE
WO2009061516A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 New York University School Of Medicine Medical implants containing adenosine receptor agonists and methods for inhibiting medical implant loosening
US9867838B2 (en) 2009-09-01 2018-01-16 Duke University Methods for treating heart failure using bisphosphonate compositions
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
CA2820019A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Effrx Pharmaceuticals Sa Stable effervescent bisphosphonate formulations with rapid solubilization characteristics
US8858979B1 (en) 2011-01-28 2014-10-14 Clemson University Service induced byproducts for localized drug delivery in orthopaedic implants
US9949992B2 (en) 2011-11-16 2018-04-24 Duke University Bisphosphonate compositions and methods for treating and\or reducing cardiac dysfunction

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4446052A (en) * 1982-05-17 1984-05-01 The Procter & Gamble Company Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate
US4753652A (en) * 1984-05-04 1988-06-28 Children's Medical Center Corporation Biomaterial implants which resist calcification
CN1046853C (zh) * 1988-01-20 1999-12-01 山之内制药株式会社 制备药用组合物的方法
US5270365A (en) * 1991-12-17 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
NZ253524A (en) * 1992-05-29 1997-01-29 Procter & Gamble Pharma Sulphur-containing phosphonate derivatives and medicaments (for treating abnormal calcium and phosphate metabolism)
AU5953894A (en) * 1992-12-23 1994-07-19 Merck & Co., Inc. Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
US5403829A (en) * 1993-03-24 1995-04-04 Leiras Oy Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery
FI92465C (fi) * 1993-04-14 1994-11-25 Risto Tapani Lehtinen Menetelmä endo-osteaalisten materiaalien käsittelemiseksi
US5646134A (en) * 1994-04-21 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
GB9408775D0 (en) * 1994-05-04 1994-06-22 Ciba Geigy Ag Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2661677C2 (ru) * 2011-05-27 2018-07-18 Аблинкс Нв Ингибирование резорбции кости с помощью связывающих rank-l пептидов
RU2653627C1 (ru) * 2016-11-09 2018-05-11 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского" Способ моделирования асептического аминобисфосфонатного остеонекроза нижней челюсти у лабораторных белых крыс

Also Published As

Publication number Publication date
DE69530293T2 (de) 2004-02-05
DE69530293D1 (de) 2003-05-15
ZA953185B (en) 1995-12-27
US5646134A (en) 1997-07-08
FI964213A0 (fi) 1996-10-18
EP1197213A2 (en) 2002-04-17
SK133396A3 (en) 1997-05-07
CA2188030A1 (en) 1995-11-02
NO964441L (no) 1996-10-18
WO1995028936A1 (en) 1995-11-02
PT756483E (pt) 2003-07-31
EP0756483B1 (en) 2003-04-09
CN1078073C (zh) 2002-01-23
FI964213A (fi) 1996-10-18
MY114265A (en) 2002-09-30
AU2374895A (en) 1995-11-16
CA2188030C (en) 2003-07-29
EP0756483A1 (en) 1997-02-05
EP1197213A3 (en) 2002-09-25
CZ305596A3 (en) 1997-06-11
YU25295A (sh) 1999-09-27
IL113361A0 (en) 1995-07-31
CN1146152A (zh) 1997-03-26
IL113361A (en) 1999-11-30
ES2194050T3 (es) 2003-11-16
BG63102B1 (bg) 2001-04-30
NO312124B1 (no) 2002-03-25
DZ1873A1 (fr) 2002-02-17
HUT74911A (en) 1997-03-28
NZ284295A (en) 2000-06-23
HU9602888D0 (en) 1996-12-30
PL318552A1 (en) 1997-06-23
TW406021B (en) 2000-09-21
NO964441D0 (no) 1996-10-18
US5891863A (en) 1999-04-06
BG100910A (en) 1998-03-31
DK0756483T3 (da) 2003-04-28
CO4370025A1 (es) 1996-10-07
JPH09512268A (ja) 1997-12-09
US5972913A (en) 1999-10-26
HRP950239A2 (en) 1997-04-30
ATE236641T1 (de) 2003-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2161032C2 (ru) Использование бисфосфонатов для ингибирования резорбции кости, возникающей вследствие имплантации ортопедических протезов
CA2151240A1 (en) Biophosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss
US5403829A (en) Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery
US7612050B2 (en) Drug for the treatment of osteonecrosis and for the management of patients at risk of developing osteonecrosis
EP0635270B1 (en) Parathyroid hormone and raloxifene for increasing bone mass
Gatti et al. New bisphosphonates in the treatment of bone diseases
AU693541B2 (en) Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prosthesis loosening and prosthesis migration
PT1473040E (pt) Utilização de hormona paratiróide humana
US6399592B1 (en) Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
JPH09328430A (ja) 骨粗鬆症治療のための組み合わせ療法
Fleisch Bisphosphonates
AU9745901A (en) Use of bisphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopaedic prosthesis
AU2005203308A1 (en) Use of bisphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopaedic prosthesis
AU3574799A (en) Use of biphosphonates for inhibiting bone resorption following implantation of orthopedic prosthesis
MXPA96004968A (en) Use of bisphosphonates to inhibit bone rebassion after the implantation of orthopedic protesis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20040418