CZ305596A3

CZ305596A3 - Application of biphosphonates for preparing pharmaceutical preparations inhibiting bone tissue resorption

Info

Publication number: CZ305596A3
Application number: CZ963055A
Authority: CZ
Inventors: Ashley J Yates
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1994-04-21
Filing date: 1995-04-17
Publication date: 1997-06-11
Also published as: ES2194050T3; AU2374895A; CA2188030A1; IL113361A; JPH09512268A; HUT74911A; MY114265A; HRP950239A2; PL318552A1; TW406021B; US5891863A; NO312124B1; HU9602888D0; BG63102B1; DE69530293D1; FI964213A; PT756483E; EP0756483B1; FI964213A0; ATE236641T1

Description

(54) Název přihlášky vynálezu:

Použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro inhibici resorpce kostní tkáně (57) Anotace:

Řešení se týká použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutických prostředků určených pro inhibici resorpce kostní tkáně, k níž dochází zejména po implantaci ortopedických protéz. Vhodnými látkami pro toto použití jsou zejména alendronát, clodronát, tiludronát, YM 175, BM 21.0995, etidronát, risedronát, piridronát, pamidronát, je však možno použít také směsi těchto látek.

(13) Druh dokumentu: A3 (51) Int. Cl.⁶:

A 61 K31/66 A 61 K31/675

•o 09 <

o o

o co<

Použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro inhibicí resorpce kostní tkáně

Oblast techniky

Vynález se týká použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutických prostředků pro inhibicí resorpce kostní tkáně, zejména po implantaci ortopedických protéz.

Dosavadní stav techniky

Značným problémem u nemocných s ortopedickými implantáty nebo umělými klouby, například s náhradou kyčelního kloubu je skutečnost, že řada těchto implantátů se po několika letech, obvykle po 5 letech počíná uvolňovat. Množství selhání těchto implantátů vzrůstá exponenciálně s časem, takže řada menocných s protézou kyčelního kloubu po delší době (10 až 15 let) cítí bolest v-místě implantátu a popřípadě je zapotřebí provést revizi. Původně se tyto jevy pokládaly za důsledek fragmentace cementového materiálu, užívaného u starších protéz kyčelních kloubů, avšak stejný problém se vyskytuje i u novějších protéz, u nichž se již cementové materiály nepoužívají. U těchto nemocných dochází k tomu, že po určité době počíná kloub bolet a dochází také k jeho uvolnění v důsledku zvýšené výměny kostní tkáně, zvláště resorpce kosti v bezprostřední blízkosti implantátu. Důkazem zvýšené výměny kostní tkáně může být skutečnost, že často dochází k příjmu bifosfonátů, značených techneciem touto kostní tkání ve vysoké koncentraci, což je známkou zvýšené výměny v bezprostředním okolí implantátu.

Bylo by tedy zapotřebí nalézt lékové formy s řízeným nebo prodlouženým uvolněním účinných látek, podporujících růst kostní tkáně vzhledem k tomu, že ve Spojených státech ročně dochází k 5 milionům zlomenin a z toho je zapotřebí zavést 265 OCO prostetických implantátů. Z tohoto množství dochází po peci letech od operace ve 20 až 30 % k selhání protézy, takže je zapotřebí chirurgický zákrok opakovat a uložit novou protézu.

Normální kost je živá tkáň, u niž stále dochází ke vstřebávání a současně tvorbě nové kostní tkáně, přičemž kost si uchovává stálou rovnováhu minerálních látek. U normálních rostoucích kostí převažuje ukládání minerálních látek nad jejich resorpci, kdežto za některých pathologických podmínek naopak převažuje resorpce kostní tkáně nad její tvorbou, například v případě některých zhoubných nádorů, u primárního hyperparathyroidismu nebo u osteoporosy. V případě jiných pathologických podmínek se může nová kostní tkáň tvořit v nežádoucím množství a na nežádoucích místech, například při heterotopické ossifikaci, při osteosklerose a u Pagetovy nemoci, která je kombinací abnormálně vysoké resorpce kostní tkáně, která je následována abnormálním ukládáním vápníku. V případě ortopedických implantátů může docházet rychleji k resorpci kostní tkáně v oblasti, uložené bezprostředně v okolí protézy, čímž dochází ke ztrátám kostní tkáně.

Většina účinných látek, v současné době používaných pro léčení osteoporosy, například estrogeny, snižují vstřebávání kostní tkáně, jak je popsáno například v souhrnné publikaci British Medical Bulletin, 46(1), str. 94 - 112, 1990.

Dalšími látkami, o nichž je známo že mohou zbrzdit resorpci kostní tkáně, jsou bifosfonáty.

Alendronát, trihydrát monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutýliden-1,1-bifosfonové je známým inhibitorem resorpce kostní tkáně, tato látka byla popsána například v US patentových spisech č. 4 922 007 a 5 019 651 (Merck).

Clodronát, disodná sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové byla popsána v belgickém patentovém spisu 672 205 (Procter and Gamble, 1966) a příprava této látky byla popsána v J. Org. Chem., 32, 4111, 1967.

Tilurdronát, kyselina /(4-chlorfenyl)thiomethylen/bifosfonová (Sanofi) byla popsána v US č. 4 876 248 z 24. října 1989.

YM 175, disodná sůl kyseliny /(cykloheptylamino)methylen/bifosfonové (Yamanouchi) byla popsána v US patentovém spisu č. 4 970 335, z 13. listopadu 1990.

3M 21.0995, l-hydroxy-3-(methylpentyiamino)propylidenbifosfonát (Soehringer-Mannheim) byl popsán v US patentovém spisu č. 4 927 814 z 22. května 1990.

Při pokusech, provedených firmou Proctor and Gamble (Norwich Eaton Pharmaceuticals) s použitím risedronátu, erihydrogen-/l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyiiden/bifosfonátu sodného v kombinaci s estrogeny, bylo možno prokázat příznivý účinek na ztrátu kostní tkáně u krys po odstranění vaječníků (výsledky byly zveřejněny v abstraktech 731 a 732 na podzim 1992 při konferenci ASBMR, Minnesota).

V publikaci J. Chow a další, J. Clin, Invest, leden 1992, 89 (1), str. 74 - 78 se popisuje účinek estrogenů na krysy po odstranění vaječníků. Resorpce kostní tkáně u těchto krys byla potlačena aplikací pamindronátu, disodné soli kyseliny 3-amino-l-hydroxypropylidenbifosfonové. Je zřejmé, že tato látka způsobuje inhibici resorpce kostní tkáně a podporuje její tvorbu.

Piridronát, monosodná sůl kyseliny /2-(2-pyridinyl)ethyliden/bifosfonové byl popsán jako další produkt firmy Proctor and Gamble v US č. 4 761 406 jako látka, způsobující inhibici resorpce kostní tkáně.

V publikaci F. Kasparet, Monatshefte, 99, 2016, 1968 se popisuje výroba etidronátu, disodné soli kyseliny (1-hydroxyethyliden)bifosfonové (Proctor and Gamble).

Svrchu uvedené publikace však nenavrhují ani nepopisují použití bifosfonátů v situacích, kdy je zapotřebí specificky zabránit resorpci konstní tkáně v bezprostřední blízkosti implantované ortopedické protézy.

Vynález si klade za úkol navrhnout využití účinných látek pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k zábraně resorpce kostní tkáně v bezprostřední blízkosti implantované protézy, to znamená v oblasti, která je v bezprostředním styku s implantátem tak, aby došlo k oddálení jeho uvolnění a ke zmírnění bolestivých stavů, které souvisejí s tímto uvolněním.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že k prevenci selhání umělých kloubů, například kyčelních nebo kolenních kloubů je možno použít bifosfonátů. Při dlouhodobém podávání poměrně nízkých dávek bifosfonátů, například alendronátu je možno zabránit resorpci kostní tkáně v bezprostřední blízkosti protézy a udržet integritu celé struktury.

Bifosfonáty je možno použít také u nemocných s příznaky selhání kloubních protéz nebo implantovaných fixačních přístrojů. Tyto látky, například alendronát, mohou způsobit opětné zpevnění protézy i v případě, že již začínalo docházet k jejímu uvolnění, současně dochází také ke zmírnění bolestí, které obvykle doprovázejí tuto komplikaci chirurgického zavedení protéz.

Podstatu vynálezu tedy tvoří použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení a/nebo prevenci ztráty kostní tkáně v bezprostřední blízkosti protézy u nemocných s ortopedickým implantátem. Použitelným bifosfonátem je alendronát, clodronát, tiludronát, YM 175,

BM 21.0995, etidrinát, risedronát, piridronát, pamidronát nebo kombinace těchto látek.

Popis výkresu

Na přiloženém výkresu je graficky znázorněn účinek alendronátu na resorpci kostní tkáně v různých koncentracích. Jde o pokus, prováděný na krysím modelu, po podání alendronátu dochází k regeneraci kostní tkáně v oblasti resorpce této tkáně při ablaci kostní dřeně.

Ze svrchu uvedených bifosfonátů jsou zvláště vhodnými sloučeninami residronát, clodronát, tiludronát a alendronát, zvláště výhodný je alendronát.

Použití uvedených látek je vhodné i v lidském lékařství u nemocných s implantovanou kloubní protézou.

Postupuje se tak, že se bifosfonáty podávají v množství, účinné pro inhibici resorpce kostní tkáně v oblasti kosti v bezprostřední blízkosti implantátu.

Pod pojmem oblast v bezprostřední blízkosti protézy se rozumí oblast, která je ve styku s implantátem nebo se nachází v jeho bezprostřední blízkosti.

Pod pojmem inhibice resorpce kostní tkáně se rozumí prevence ztrát kostní tkáně, zejména úbytků minerální fáze a/nebo organické matrice, existující kostní tkáně přímou nebo nepřímou změnou tvorby nebo aktivity osteoklastu. Pod pojmem inhibice resorpce kostní tkáně se tedy rozumí schopnost různých látek zabránit ztrátě této tkáně přímou nebo nepřímou změnou tvorby nebo aktivity osteoklastu.

Pod pojmem osteogenně účinný se rozumí účinek, který snižuje výměnu zralé kostní tkáně. Jde tedy o farmaceutický účinek γ uvedeném smyslu.

Uvedené farmaceutické prostředky je tedy možno použít u obratlovců, například u ssavců, u nichž je zapotřebí nahradit kostní tkáň v blízkosti protézy nebo zabránit její ztrátě. Tato ztráta může vzniknout i v případě systemického nemocnění kostí, jako jsou osteoporoza jakéhokoliv původu, osteoarthritis, Pagetova nemoc, osteomalacie, mnohočetný myelom a další formy zhoubných nádorů.

Pod pojmem léčení se rozumí 1) podání množství bifosfonátu, účinného jako preventivní prostředek proti zeslabení nebo porušení kostní tkáně v blízkosti protézy a/neb

2) podání dostatečného množství bifosfonátů ke zleošení nebo potlačení chorobného stavu a/nebo příznaků choroby v blízkosti protézy v kostní tkáni.

Podle vynálezu je tedy možno zabránit defektům a poruchám v bezprostřední blízkosti protézy a také příznakům těch to poruch, například bolesti.

Bifosfonáty je možno k tomuto účelu podávat systemic-. ky, perorálně a/nebo parenterálně, například podkožně nebo nitrožilně. Mimoto je při podávání bifosfonátů možno užít také formy se zpomaleným uvolněním s vhodným nosičem.Bifosfonáty je však možno podávat také místně, přímo do oblasti kostní tkáně v bezprostřední blízkosti protézy.

Je tedy možno bifosfonáty podávat ve formě injekce nebo chirurgického implantátu spolu s nosičem, který zajistí zpomalené uvolnění účinné látky. Vhodným nosičem je například hydrogen, některé prvky s řízeným uvolněním, například miničerpadlo (Alzet), kyselina polomléčná a kolagenová matrice.

V současné době-je jako výhodný nosič možno uvést zejména atelopeptidkolagen, obsahující jako složku fosforečnan vápenatý a kombinace homologního nebo xanografického fibrilárního atelopeptidkolagenu (například implantát Zyderm Collagen, Collagen Corporation, Palo Alto, CA) s hydroxyapatictrikalciumfosfátem (HA-TCP, Zimmer lne., Warsaw, IN). V současné době se dává přednost implantátům, které obsahují alendronát ve směsi kolagenu a minerálních látek.

Bifosfonát v této formě je možno využíz také pro zlepšení fixace implantátu, například pro zlepšené prorůstání nové kostní tkáně do kovové protézy při rekonstrukci kloubů nebo u jiných chirurgických implantátů.

Ortopedické implantáty je také možno opatřit povlakem bifosfonátů k zlepšení upevnění implantátu v kosti v průběhu jeho operativního zavedení.

Obecně je možno implantáty povlékat bifosfonátem tak, že se bifosfonát rozpustí v koncentraci 0,01 mikrogranu až 200 mg/ml ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s obsahem fosfátového pufru a s obsahem 2 mg/ml sérového albuminu. Porézní konec implantátu se ponoří do roztoku a pak se suší na vzduchu nebo se lyofilizuje nebo se přímo implantuje do kosti. Viskositu roztoku pro povlékání je možno zvýšit v případě potřeby přidáním hyaluronátu do konečné koncentrace 0,1 až 100 mg/ml nebo přidáním jiných farmaceutických pomocných látek. Roztok, obsahující bifosfonát je také možno mísit s kolagenovým gelem nebo s lidským kolagenem (například implantát Zyderm Collagen, Collagen Corp., Palo Alto, CA) až do konečné koncentrace kolagenu 2 až 100 mg/ml za vzniku pasty nebo gelu, který se pak užije k povlékání porézního konce implantátu. Implantát, opatřený povlakem se pak uloží bezprostředné do kostní tkáně nebo se suší na vzduchu a rehydratuje fyziologickým roztokem chloridu sodného s fosfátovým pufrem (PSS) před implantací tak, aby došlo k co největší tvorbě nové kostní tkáně v implantátu a v kolem implantátu a současně došlo k co největšímu snížení prorůstání měkkých tkání v této oblasti.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu, které budou obsahovat bifosfonát jako inhibitor resorpce kostní tkáně, budou obvykle obsahovat ostebgenně účinné množství těchto látek k podpoře růstu kostní tkáně a farmaceuticky přijatelné pomocné látky. Pomocnými látkami mohou být nosiče pro parenterální podání, jako voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, Hankův roztok, roztoky glukosy, laktosy, dextrosy, dále ethanol, glycerol, albumin a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat ještě stabilizátory, antioxidační činidla, antimikrobiální látky, konzervační činidla, pufry, smáčedla a další přísady. Bifosfonát může být také zpracován na formu se zpomaleným uvolněním účinné látky spolu s vhodným nosičem.

V současné době je výhodným nosným prostředím PBS nebo isotonický citrátový pufr. Souhrnnou publikací, týkající se vhodných prostředí pro parenterální podání, je například E. W. Martin, Remington s Pharmaceutical Sciences Mack Pub. Co, zvláště oddíly, týkající se nosných prostředí a zpracování farmaceutických prostředků. Jde o známé prostředky, podávané systematicky.

Použité dávky bifosfonátu se budou měnit v závislosti na věku, pohlaví, celkovém stavu nemocného, pcvaze léčeného onemocnění a podobně. Přesnou účinnou látku musí vždy určit ošetřující lékař. Obecná příslušná množství je však možno stanovit běžnými pokusy na živočišných modelech, jao bude dále popsáno. Uvedeno obecně, pohybuje se denní účinná dávka bifosfonátu v rozmezí 1,5 až 3000, s výhodou 10 až 200 mikrogramu/kg hmotnosti. Zvláště výhodnou dávkou je 10 mg denně pro jednoho nemocného.

Účinná dávka pro místní podání se pohybuje v rozmezí 0,001 mikrogramu až 1 mg do místa onemocnění.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu s obsahem bifosfonátu je možno připravit například ve formě tablet, kap slí nebo roztoků pro perorální nebo jiné systemické podání. Při výrobě těchto prostředků se s výhodou užívají inertní nosiče, například cukry, jako sacharosa, glukosa nebo laktosa, škrob a jeho deriváty, celulosa a její deriváty, gumy, mastné kyseliny a jejich soli, polyalkoholy, mastek a aromatické estery.

Dále budou uvedeny některé typické farmaceutické prostředky, které obsahují alendronát, to znamená trihydrát monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutan-l,1-difosfonové.

V následující tabulce jsou množství, označená hvězdic kou vztažena na účinnou látku ve formě bezvodé monosodné soli.

Alendronátové tablety (bílé), 200 mg složka množství v mg na tabletu složka 2,5 mg* 5,0 mg* 10,0 mg* 40,0 mg

Alendronát	3,26	6,5o	13,05	51,21
bezvodá laktosa NF	113,74	110,45	103,95	64,79
mikrokrystalická celulosa NF	80,0	80,0	80,0	80,0
stearan hořečnatý NF	1,00	1,00	1,00	1,00
zesítěná sodná sůl karmelosy NF typ A	2,00	2,00	2,00	2,00

Uzavřené kaosle (mg) 2 (mg)

Alendronát	6,5	2,5
laktosa	110,0	110,0
Avucek Ph 101	80,0	80,0
Aldisol/NF typ A	2,0	2,0
stearan hořečnatý	1,0	1,0
celkem	202,5	197,5
Eferescentní granulát
složka	mg
Alendronát	5,0
bezvody uhličitan sodný	12,0

hydrogenuhličitan sodný	63,0
bezvodá kyselina citrónová	110,0
sacharinát sodný	5,0
sacnarosa	493,0
sušená citrónová štáva	55,0
přírodní citrónová silice	2,0
celkem	748,0
Prostředek pro injekční podání
složka	mg	mg
Alendronát	0,5	1,00
hydroxid sodný	0,25	0,25
chlorid sodný	8,40	16,30
čištěná voda do	1,0 ml	12,0 ml
Účinek bifosfonátů na prevenci	ztráty	kostní ti

a/nebo na náhradu této tkáně je možno vyhodnotit na krysách po odstranění vaječníků. Tento živočišný model je v oboru běžně užíván, jak bylo popsáno například v publikacích Wronski a další, 1985, Calcif. Tissue Int., 37, 324 až 328, Kimmel a další, 1990, Calcif. Tissue Int., 45, 101 až 110 a Durbridge a další, 1990, Calcif. Tissue Int., 47, 383 až 387. V publikaci Wronski a další, 1985, Calcif. Tissue Int., 43, 179 až 183 se popisuje spojení ztráty kost ní tkáně a výměny této tkáně u krys po odstranění vaječníků Bifosfonáty jsou v tomto případě účinné.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícím příkladem, zejména pokud jde o účinnost na krysách.

Příklad provedení vynálezu

Účinek alendronátu na tvorbu kostní tkáně a vstřebatelnost kostní tkáně, vytvořené v průběhu podávání alendronátu

Aby bylo možno sledovat účinek alendronátu v průběhu rychlé tvorby kostní tkáně, byl použit modifikovaný model s ablací kostní dřeně u krys podle publikace L. J. Sůva a další, J. Bone Miner. Res., sv. 8, str. 379 - 388, 1993.

U krys vede extrakce (ablace) kostní dřeně z dlouhých kostí k rychlé tvorbě kostní tkáně, která v průběhu 6 až 7 dnů vyplní 25 % dutiny pro kostní dřeň kostním svalkem (Cn).

Tato kost je pak plně vstřebána (a nahrazena) v průběhu dalších 15 dnů. V případě, že se krysám perorálně podává množství 1, 2, 8 nebo 40 mikrogramů/kg alendronátu denně podkožně celkem 6 dnů po ablaci, není možno po 7 dnech pozorovat žádný rozdíl v objemu kosti (jak je zřejmé z výkresu), což prokazuje, že alendronát nemá žádný prokazatelný účinek na tvorbu kosti. Na výkrese znamená označení Cn-BV/TV % objem svalku kostní tkáně, dělený celkovým objemem struktury, SEM znamená standardní odchylku od průměru, ALN znamená alendronát, Fisher PLSD je standardní statistická technika s použitím nejmenších čtverců. Po ukončení léčení bylo po době 4, 14, 24 a 54 dnů zaznamenáno množství kostní tkáně, zbývající v dutině pro kostní dřeň po podání různých dávek alendronátu. V případě použití dávky alendronátu 1 mikrogram/kg došlo k úplné resorpci tkáně kosti v průběhu 14 dnů stejně jako u kontrolních zvířat. Při použití alendornátu v množství 2 mikrogramy/kg/den došlo rovněž v průběhu 24 dnů po ukončení léčení k úplné resorpci kostní tkáně. Při použití dávek 8 a 40 mikrogramů/kg/den došlo rovněž ke vstře bání kostní tkáně, avšak daleko pomaleji a po 54 dnech po ukončení léčení bylo možno pozorovat ještě zachované množství kostní tkáně 33 a 50 %, jak je rovněž zřejmé z výkresu.

Tyto výsledky prokazují, že v dávkách, které jsou daleko vyšší než dávky, užívané u člověka, nedochází k žádným rozdílům při tvorbě kostní tkáně a že tkáň, vytvořená při použití těchto dávek je plně resorbovatelr.á, i když pomaleji než při použití nižších dávek.

Tyto údaje souhlasí s údaji při podávání bifosfonátů, například alendronátů nemocným k zábraně resorpce tkáně v bezprostřední blízkosti implantátu nebo v případě zeslabení kostní tkáně v místě chirurgického implantátu. Dochází ke zpomalení rychlosti resorpce kostní tkáně, avšak nikoliv k úplné inhibicí resorpce, jde patrně o zlepšení celkové rovnováhy kostní tkáně v této oblasti.se zvýšením integrity kostní tkáně v uvedené oblasti.

JW'14 ·« : rc rc o<

to tc

PATENTOVÉ t\s a,

Cn

Claims

1. Použití bifosfonátů pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení a/nebo prevenci ztráty kostní tkáně v bezprostřední blízkosti protézy u nemocných s ortopedickým implantátem.

2. Použití bifosfonátů ze skupiny alendronát, clodronát, tiludronát, YM175, BM 21.0995, etidronát, risedronát, piridronát, pamidronát a jejich směsí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci ztráty kostní tkáně v bezprostřední blízkosti protézy u nemocných s ortopedickým implantátem.

3. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci ztráty kostní tkáně v bezprostřední blízkosti protézy u nemocných s ortopedickým implantátem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje bifosfonát jako inhibitor resorpce kostní tkáně.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a čující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alendronát, clodronát, tiludronát YM175, BM 21.0995, etidronát, risedronát, piridronát, pamidronát nebo směsi těchto sloučenin.

5. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se t í m, že je upraven pro podání do kostní tkáně v blízkosti protézy nebo pro povlékání implantátu.

6 Farmaceutický prostředek podle 3 až 5,vyznačující se t činnou složku obsahuje alendronát.

některého z nároků