ES2197329T3 - Bisfosfonatos topicos para la prevencion de la reabsorcion osea. - Google Patents

Abstract

LOS BISFOSFONATOS INHIBEN LA OSTEORRESORCION ASOCIADA A LA CIRUGIA PERIODONATAL U ORTOPEDICA CUANDO SE APLICA TOPICAMENTE AL HUESO. UNA NUEVA FORMULACION PARA APLICACION TOPICA CONTIENE UNA MATRIZ DE GELATINA, EMPAPADA EN UNA SOLUCION QUE CONTIENE UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA IMPEDIR LA ABSORCION OSEA DE UN BISFOSFONATO O UNA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO.

Description

Bisfosfonatos tópicos para la prevención de la reabsorción ósea.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a la fabricación de medicamentos tópicos de bisfosfonatos para su uso en la prevención de la reabsorción ósea posterior a la cirugía o en caso de enfermedad periodontal y a las formulaciones tópicas de bisfosfonatos y gelatina.

Antecedentes de la invención

Para tratar la periodontitis se usan colgajos mucoperiósticos para poder acceder al hueso y a las superficies radiculares. Además, se usan también para la eliminación de tejido muerto o restos celulares, eliminación de bolsas, tratamiento de defectos periodontales, implantes quirúrgicos y en procesos regenerativos. Durante el procedimiento de disección, el periostio se suele separar del propio hueso alveolar, en particular, del área que está pegada a la encía que se extiende por detrás de la unión mucogingival. Una capa de células alineadas permanece pegada a la superficie ósea y el resto de la capa de tejido fibroso queda retenido como parte del colgajo. Muchos informes demuestran que la cirugía periodontal estimula la actividad osteoclástica con variaciones en la cantidad de pérdida de cresta alveolar lo cual da como resultado, de manera impredecible, la dehiscencia ósea y la pérdida dental.

En la cirugía ortopédica, así como en la cirugía periodontal, la sorprendente actividad de remodelación ósea sucede en el lugar adyacente al sitio del daño. Esta reacción se ha denominado ``fenómeno acelerado regional'' (RAP). Se ha sugerido que el RAP sucede porque no existe un número suficiente de osteoclastos (que reabsorben el hueso) y de osteoblastos (que forman nuevo hueso) para curar el hueso posteriormente a la cirugía.

En el pasado, se han usado ciertos bisfosfonatos para inhibir la reabsorción ósea, entre los que se incluyen: clodronato, pamidronato, etidronato y alendronato. El alendronato se comercializa actualmente en su forma oral como tratamiento para la osteoporosis postmenopáusica y otros se comercializan para el tratamiento sistémico de la enfermedad de Paget y para situaciones asociadas con cánceres de hueso. Muchos bisfosfonatos sufren de una baja biodisponibilidad y, en algunos casos, la cantidad de bisfosfonato que debe administrarse con el fin de producir un efecto biológico es tan alta que pueden aparecer efectos secundarios adversos.

Previamente, el bisfosfonato alendronato (4-amino-1-hidroxi-butilideno 1, 1,- ácido bisfosfónico) se administró por vía intravenosa para prevenir y tratar la enfermedad periodontal (véase la patente de EEUU 5.270.356).

La patente de EEUU 5.403.829 discute el uso de los bisfosfonatos, en particular del clodronato, para mejorar la formación ósea después de la cirugía oral u ortopédica. El clodronato se administraba por vía intramuscular a los animales de experimentación.

Yaffe y col., 1995J. Periodontology 66 (11): 999-1003 estudiaron el efecto del alendronato sobre la reabsorción ósea alveolar después de la cirugía. El alendronato se administró por vía intravenosa o usando aplicaciones tópicas. Mientras que la administración intravenosa demostró reducir la cantidad de reabsorción ósea alveolar, no se halló que las soluciones de alendronato aplicadas de forma tópica fueran efectivas en la inhibición de la reabsorción ósea.

Sería deseable desarrollar un bisfosfonato tópico que pueda aplicarse directamente en el sitio del daño óseo, que prevendría la reabsorción ósea, de esta forma no sería necesaria la administración sistémica generalizada de bisfosfonatos.

Descripción detallada de la invención

Esta invención está dirigida a un medicamento para la prevención o minimización de la reabsorción ósea después de una cirugía ortopédica o periodontal que comprende la aplicación de una formulación de bisfosfonato tópico en el hueso, en la que la formulación del bisfosfonato tópico comprende una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de bisfosfonato o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de esta invención es el uso del bisfosfonato o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, bajo una formulación tópica para fabricar un medicamento para inhibir la reabsorción ósea después de una cirugía periodontal u ortopédica que comprende una matriz de liberación lenta.

Otro aspecto de esta invención es la formulación tópica para inhibir la reabsorción ósea después de una cirugía periodontal u ortopédica que comprende una matriz de liberación lenta y un bisfosfonato o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

En una de las formas preferidas de esta invención, el compuesto de bisfosfonato se selecciona de un grupo que consiste en alendronato, pamidronato, cimadronato, ibandronato y etidronato y en sus sales farmacéuticamente efectivas, ya sean solos o combinados. En la forma de realización preferida en particular, el bisfosfonato es alendronato y, mejor aun, el alendronato sódico.

Otro aspecto de esta invención es una formulación tópica de un bisfosfonato adecuada para su aplicación durante la cirugía o el tratamiento de la enfermedad periodontal. La formulación tópica contendrá una forma activa de bisfosfonato (ya sea el anión, el ácido o la sal) o una mezcla de bisfosfonatos y un material formulado para permitir la liberación lenta.

Se sabe que el material formulado de liberación lenta usado libera el ingrediente activo durante un periodo relativamente largo de tiempo. La formulación de lenta liberación es soluble y puede adherirse al hueso. El material de liberación lenta es una matriz de gelatina que se usa comúnmente en la cirugía periodontal y ortopédica y a menudo se refiere a una esponja estéril absorbente. Uno de estos materiales se comercializa bajo el nombre comercial de GELFOAM© (Upjohn and Co.).

El bisfosfonato puede incorporarse en el material de liberación lenta de cualquier forma conocida. En una de las formas de realización preferidas de esta invención, el bisfosfonato se disuelve en una solución acuosa, como la solución salina de modo que la solución acuosa contiene una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de bisfosfonato. La matriz de liberación lenta se empapa con la solución de bisfosfonato durante un tiempo hasta que esté sustancialmente saturada y, entonces, se aplica al hueso.

Se ha hallado, de acuerdo con esta invención, que mientras que el bisfosfonato disuelto en solución salina y aplicado de forma tópica durante un corto periodo de tiempo no es efectivo inhibiendo la reabsorción ósea, un bisfosfonato que está en una formulación de liberación lenta es muy efectivo inhibiendo la reabsorción ósea y, sorprendentemente, da mejores resultados que un bisfosfonato administrado de forma sistémica, incluso cuando la administración sistémica es una dosis mayor.

El alendronato puede prepararse según cualquiera de los procedimientos descritos en las patentes de EEUU 5.019.651, 4.992.007 y WO 95/06052, publicada el 2 de Marzo de 1995. Las sales de alendronato farmacéuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos (p.ej., Na, K), metales alcalinos térreos (p.ej., Ca), sales de ácidos inorgánicos, como el HCl y sales de ácidos orgánicos como el ácido cítrico y aminoácidos. Se prefieren las formas de sales de sodio, en particular la sal monosódica trihidratada.

La formulación de lenta liberación contendrá generalmente menos bisfosfonato del que se requiere para las formulaciones orales o intravenosas para el tratamiento o la prevención de la reabsorción ósea. La solución de ácido bisfosfónico contendrá preferiblemente de 0,01 a 2,0 mg/Kg de peso corporal de bisfosfonato y variará en función de la actividad relativa del bisfosfonato elegido. Por ejemplo, con alendronato, la solución contendrá de 0,1 a 1,0 mg/Kg de peso corporal y, en una forma de realización preferida, aproximadamente 0.5 mg/Kg de peso corporal.

Además de la matriz de liberación lenta y del bisfosfonato, la formulación tópica puede además incluir otros diluyentes, excipientes o vehículos (a los que se hace mención colectivamente en la presente invención como ``materiales vehículo''). Además, cuando se desee o sea necesario, pueden incorporarse también a la mezcla de ingrediente(s) activos y materiales vehículo inertes aglutinantes apropiados, agentes desintegrantes y similares. Los aglutinantes apropiados pueden incluir al almidón, la gelatina y a azúcares naturales como la glucosa, la lactosa anhidra, la lactosa de flujo libre, la beta-lactosa y endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como la acacia, el tragacanto o alginato sódico, la carboximetil celulosa, el polietilén glicol, ceras y similares.

Los siguientes ejemplos, no limitativos, se presentan para ilustrar mejor la invención.

Ejemplo 1

Se usaron 25 ratas Wistar en el siguiente experimento. El lado derecho de la mandíbula se usó como lado experimental y el lado izquierdo se usó como control.

Las ratas se anestesiaron antes de la cirugía usando una mezcla de 25 mg/Kg de peso corporal de KETALAR (Malgene, Lyon, Francia) y 42 mg/Kg de peso corporal de XILAZYNE (Rampun Bayer, Leverkusen, Alemania) intraperitonealmente (IP).

Se hizo un colgajo mucoperióstico bucal y lingual en la región de los premolares y molares en ambos lados de la mandíbula, dos cuadrantes por rata. El colgajo se levantó usando un pequeño separador perióstico especial. Un trozo de GELFOAM (Upjohn Co., Kalamazoo, MI) de 1 mm de diámetro empapado en 0,025 ml de solución de alendronato (detallada abajo) se aplicó al hueso alveolar en la zona bucal y lingual del lado experimental (derecho) y, después, el colgajo se readaptó inmediatamente en su sitio sin suturas.

La solución de alendronato se preparó disolviendo 20 mg de alendronato en 1 ml de solución salina.

Una bolita de GELFOAM de 1 mm de diámetro, idéntica a la bolita empapada en alendronato pero, que carecía de alendronato, se aplicó en el hueso alveolar del lado control. El procedimiento completo duró entre 20 y 40 segundos. Las bolitas de GELFOAM permanecieron in situ durante al menos dos horas mientras la anestesia fue efectiva. Se alimentó a las ratas con dieta blanda durante 24 horas tras la cirugía para evitar el desplazamiento del colgajo. Las ratas se sacrificaron 21 días después de la cirugía.

Se realizó un análisis mediante microrradiografí de rayos X de alta resolución. Los cortes histológicos fueron de 1-1,5 mm de grosor, y se realizaron entre la región premolar y molar de la mandíbula en dirección buco-lingual (4-5 secciones en cada lado de la mandíbula). El análisis de rayos X se realizó en dirección mesio distal usando una película de seguridad Ektaspeed E de KODAK en un sistema de cabina de rayos X FAXITRON (FAXITRON series Hewlett Packard) durante 5 segundos y 20 KVP.

En el lado control, una típica reabsorción del hueso alveolar, específicamente de la cresta y del lado del ligamento periodontal, produjo una pérdida excesiva del hueso alveolar. Si no había más daño, el hueso recuperaba su forma y volumen original después de aproximadamente tres meses.

En el lado experimental, donde el alendronato se aplicó tópicamente, se inhibió la reabsorción ósea.

Ejemplo comparativo

En este experimento se usaron 63 ratas Wistar. Y se dividieron en cuatro grupos. Grupo A: 15 ratas recibieron 0,05 mg/kg de peso corporal de alendronato. Grupo B: 15 ratas recibieron 0,25 mg/kg de peso corporal de alendronato. Grupo C: 15 ratas recibieron 0,5 mg/kg de peso corporal de alendronato. Grupo D: fue el grupo control, donde 18 ratas recibieron solución salina. El alendronato sódico o la solución salina se administró una semana antes de la cirugía, el día que la cirugía antes de que se realizase la cirugía y una semana después de la cirugía. El fármaco se administró IV en la vena dorsal del pene.

En uno de los experimentos, se anestesió un grupo de ratas antes de la cirugía o de la administración del alendronato usando una mezcla de 25 mg/kg de peso corporal de KETALAR (Malgene, Lyon, Francia) y 42 mg/kg de peso corporal de XYLAZINE (Rampun Bayer, Leverkusen, Alemania) intraperitonealmente (IP). Parte de estas ratas recibieron además 25 mg/kg de peso corporal de alendronato IP. La cirugía para hacer el colgajo se realizó en la zona bucal y lingual de la región de los premolares y molares en el lado derecho de la mandíbula, un cuadrante por rata. El colgajo se levantó usando un pequeño separador perióstico especial y se readaptó inmediatamente en su lugar sin suturas. Se alimentó a las ratas con dieta blanda durante 24 horas tras la cirugía para evitar el desplazamiento del colgajo.

En otro grupo de experimentos el alendronato se aplicó localmente a tres dosis distintas usando una gasa esponjosa húmeda empapada con una solución de 0,15, 0,75 y 1,5 mg/ml en el hueso expuesto del lado experimental y solución salina en el hueso expuesto del lado control durante 10 segundos. Puesto que la esponja podía absorber 0,1 ml, la cantidad máxima de fármaco aplicado calculada fue de 0,5 mg/kg de peso corporal.

Las ratas se sacrificaron 3 semanas después de la realización del colgajo y se realizó mediante microrradiografía de rayos X de alta resolución un análisis de los cortes histológicos de 1-1,5 mm de grosor entre la región premolar y molar de la mandíbula en dirección buco-lingual.

En las ratas que no recibieron alendronato se observó una extensiva reabsorción ósea con pérdida alveolar ósea en más del 80% de las secciones. En uno de los grupos de ratas, el alendronato aplicado localmente durante 10 segundos directamente sobre el hueso alveolar durante la cirugía a tres concentraciones (0,15, 0,75, 1,5 mg/ml) no tuvo un efecto perceptible sobre la reducción de la reabsorción ósea. Las ratas que habían recibido el alendronato IV (todas las dosis) tuvieron una reabsorción ósea reducida.

Claims (10)

1. El uso de un bisfosfonato o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para prevenir o minimizar la reabsorción ósea tras una cirugía ortopédica o periodontal, caracterizado porque dicho medicamento tiene una formulación de liberación lenta tópica, que comprende:

(a) una cantidad de dicho bisfosfonato o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, profiláctica o terapéuticamente efectiva; y

(b) una matriz de gelatina.

2. El uso según la reivindicación 1 en el que dicha matriz de gelatina se empapa en una solución acuosa que comprende dicho bisfosfonato.

3. El uso según la reivindicación 2 en el que dicho bisfosfonato se selecciona del grupo constituido por alendronato, pamidronato, cimadronato, ibandronato y etidronato, las sales farmacéuticamente aceptables y las mezclas de los mismos.

4. El uso según la reivindicación 3 en el que dicho bisfosfonato es alendronato.

5. El uso según la reivindicación 4 en el que dicha solución acuosa comprende de 0,1 a 1,0 mg/Kg en peso corporal de alendronato.

6. Una composición de liberación lenta tópica útil para la prevención o minimización de la reabsorción ósea tras cirugía ortopédica o periodontal que comprende:

(a) una cantidad de dicho bisfosfonato o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable profiláctica o terapéuticamente efectiva; y

(b) una matriz de gelatina.

7. Una composición según la reivindicación 6 en la que dicha matriz de gelatina se empapa en una solución acuosa que comprende dicho bisfosfonato.

8. Una composición según la reivindicación 7 en la que dicho bisfosfonato se selecciona del grupo constituido por alendronato, pamidronato, cimadronato, ibandronato y etidronato, sus sales farmacéuticamente aceptables y las mezclas de los mismos.

9. Una composición según la reivindicación 8 en la que dicho bisfosfonato es alendronato.

10. Una composición según la reivindicación 9 en la que dicha solución acuosa comprende de 0,1 a 1,0 mg/Kg en peso corporal de alendronato.