ES2524690T3

ES2524690T3 - Composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que contiene una suspensión acuosa de bisfosfonato

Info

Publication number: ES2524690T3
Application number: ES12186963.0T
Authority: ES
Inventors: Jack Yongfeng Zhang; Mary Ziping Luo; Dingyuan Fei; Kevin Xie; Jie Fei Ding
Original assignee: Amphastar Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Amphastar Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2014-12-11
Anticipated expiration: 2027-12-13
Also published as: SI2120585T1; CN101616591B; RU2453316C2; EP2120585B1; ES2396733T3; US20150157649A1; WO2008085281A1; CN101616591A; JP2010513483A; US8974801B2; US20080153784A1; PT2120585E; PL2548441T3; PT2548441E; EP2548441A1; PL2120585T3; BRPI0720605A2; MX2009006447A; CA2673058A1; DK2120585T3

Abstract

Una composición farmacéutica adecuada para inyección en forma de una suspensión acuosa para la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de un fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina inferior al 0,05 % en peso en forma de ácido bisfosfónico para su uso como un medicamento.

Description

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DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que contiene una suspensión acuosa de bisfosfonato

Campo técnico

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estériles para la liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

Antecedentes

La osteoporosis es una enfermedad ósea caracterizada por masa ósea baja y deterioro estructural del tejido óseo, que conduce a un aumento de la fragilidad ósea y la propensión a sufrir fracturas, especialmente en las zonas de la columna vertebral, las caderas y las muñecas. La osteoporosis es un problema importante de salud pública y a nivel económico. De acuerdo con la Fundación Nacional de la Osteoporosis de los Estados Unidos, la osteoporosis afecta a aproximadamente 44 millones de estadounidenses. Se estima que 10 millones de individuos en Estados Unidos padecen ya la enfermedad y se estima que casi 34 millones más tienen masa ósea baja, lo que les sitúa en un mayor riesgo de padecer osteoporosis. Aproximadamente el 80 % de los afectados por osteoporosis son mujeres. Los datos indican que una de cada dos mujeres y uno de cada cuatro varones de más de 50 años sufrirán una fractura relacionada con la osteoporosis a lo largo de su vida. Sin embargo, la osteoporosis puede atacar a cualquier edad. La osteoporosis es responsable de más de 1,5 millones de fracturas anualmente. Los gastos directos nacionales estimados (hospitales y hogares de ancianos) por osteoporosis y fracturas afines ascienden a aproximadamente 14.000 millones de dólares al año.

La osteoporosis y/u otras enfermedades óseas afines reducen la calidad de vida de un paciente, lo que hace que la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades constituyan un objetivo importante. Hay muchas alternativas disponibles para prevenir y/o tratar la osteoporosis, tales como terapia de reemplazamiento de estrógenos/hormonas (ERT/hRt) disponible comercialmente con las denominaciones Estrace®, Estraderm®, Premarin® etc.; moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) disponibles comercialmente con la denominación Evista®; bisfosfonatos disponibles comercialmente con las denominaciones Fosamax®, Boniva®, Actonel®, etc. Están disponibles también otras medicaciones tales como calcitonina, disponible comercialmente con la denominación Miacalcin®; suplementos de calcio; vitamina D; y fluoruro de sodio.

Los bisfosfonatos parecen ser una de las opciones más eficaces y populares para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades afines tales como enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna y enfermedad metastásica ósea, etc. Los bisfosfonatos comercializados actualmente están disponibles para la administración oral

o intravenosa. En general, la administración oral es favorable debido a su facilidad de administración. Sin embargo, la administración oral del bisfosfonato está asociada con una baja biodisponibilidad, y también se sabe que causa efectos secundarios gastrointestinales afines que incluyen: esofagitis, ulceración esofágica, dolor retroesternal e irritación local de la mucosa gastrointestinal superior. Además, la administración de bisfosfonatos implica procedimientos complicados e incómodos. En las mejores condiciones, la biodisponibilidad oral de bisfosfonatos tales como Fosamax®, Boniva® y Actonel® es inferior al 1 %, y la biodisponibilidad es aún menor si no se siguen las recomendaciones de administración. Se estima que solo aproximadamente el 50 % de los bisfosfonatos absorbidos por vía oral alcanzan los sitios terapéuticos, mientras que el resto se excreta en la orina.

La administración intravenosa ("IV") de bisfosfonatos es común para el tratamiento de la hipercalcemia, pero no es el método normal de administración para el tratamiento de la osteoporosis. Además, la administración IV de bisfosfonatos implica procedimientos de administración complicados e incómodos y está asociada con más efectos adversos, tales como osteonecrosis maxilar ("ONM"). Se ha publicado que el 97 % de los casos de ONM relacionados con fármacos de bisfosfonato estaban asociados con la administración IV. En cualquier administración, el fármaco alcanza su máximo en un período de tiempo breve, y se elimina del sistema en un par de horas.

Debido a su deficiente biodisponibilidad, los fármacos de bisfosfonato precisan ser administrados continuamente durante años para que sean eficaces en la prevención/el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, debido a sus incómodas exigencias de administración y sus efectos secundarios asociados, su aplicación para la prevención y el tratamiento a largo plazo en los pacientes con osteoporosis es recusable y limitada.

Sumario de la invención

De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, la administración de los fármacos de bisfosfonato solo es necesaria una vez cada varios meses, y los efectos secundarios de los bisfosfonatos se reducen sustancialmente o se eliminan. Como tales, algunas realizaciones de la presente invención proporcionan beneficios inestimables a largo plazo, que incluyen el aumento de la densidad mineral ósea y la reducción de fracturas.

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Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas estériles para la liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato mediante administración intramuscular. En una realización, la composición farmacéutica comprende una suspensión acuosa de un fármaco de bisfosfonato. En otra realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de un sólido constituido por una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente. La suspensión acuosa del sólido está adaptada para liberar el fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo durante aproximadamente dos meses o más. La composición es adecuada para la administración intramuscular, y es útil para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

De acuerdo con una realización, el fármaco de bisfosfonato tiene una estructura general, en su forma ácida (ácido bisfosfónico) de (HO)2PO-R-OP(OH)2, donde R puede incluir diversos grupos de modo que el bisfosfonato incluye, pero sin limitación, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico y ácido tiludrónico.

Una realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, en la que las sales son sales de calcio, cinc, magnesio y combinaciones de las mismas. Las sales de los fármacos de bisfosfonato incluyen, pero sin limitación, sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas. Las sales de los fármacos de bisfosfonato pueden incluir también sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos. Las sales del oxácido de fósforo pentavalente incluyen, pero sin limitación, sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas. Las sales del oxácido de fósforo pentavalente pueden incluir también fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos y combinaciones de los mismos. Además, las sales del oxácido de fósforo pentavalente pueden incluir sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos.

Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas del oxácido de fósforo pentavalente incluyen fosfato dicálcico dihidratado, fosfato dicálcico anhidro, fosfato octacálcico, fosfato α-tricálcico, fosfato β-tricálcico, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita, y fosfato tetracálcico.

Otra realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende un sólido que incluye una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, en la que el sólido tiene una solubilidad en solución salina menor que aproximadamente 0,05 % en peso como ácido bisfosfónico. El sólido puede ser amorfo, cristalino (en cuyo caso puede tener diversas estructuras cristalinas) o una mezcla de los mismos. En una realización, el sólido tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 100 micrómetros.

Otra realización adicional de la presente invención se dirige a una composición de liberación sostenida a largo plazo en la que el sólido está suspendido en un medio acuoso y tiene un pH que varía de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,5. Un medio acuoso para la composición de la presente invención es agua para inyección,

U.S.P.

La composición farmacéutica de liberación sostenida de acuerdo con una realización puede tener además una proporción en peso de calcio a fósforo que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0.

La composición de acuerdo con una realización puede incluir también uno o más excipientes farmacéuticos inactivos. Los ejemplos no limitantes de excipientes adecuados incluyen agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes dispersantes, agentes de tonicidad, conservantes, tampones de pH, agentes para el ajuste de la presión osmótica, agentes para el ajuste de la viscosidad, agentes para el ajuste de la densidad y análogos.

Otra realización de la presente invención se dirige a un método de preparación de la composición. Los ejemplos no limitantes de métodos adecuados incluyen coprecipitación, cocristalización, difusión, infiltración, adsorción y análogos.

En suma, en una realización de la presente invención, una composición farmacéutica estéril comprende una suspensión acuosa de un fármaco de bisfosfonato para la administración inyectable. La composición es un sólido que incluye una sal bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente. La composición tiene por objeto la liberación sostenida de la sal bisfosfonato. El sólido tiene solubilidad baja, concretamente inferior al aproximadamente 0,05 % en solución salina en peso y como el ácido bisfosfónico.

De acuerdo con una realización, el fármaco de bisfosfonato tiene una estructura general, en su forma ácida (ácido bisfosfónico), de

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En la fórmula, R puede tener diversas estructuras, que incluyen cualquier bisfosfonato, con inclusión, pero sin carácter limitante, de

5 1-hidroxi-4-amino-butilideno (ácido alendrónico), 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilideno (ácido ibandrónico), 1-hidroxi-3-amino-1-propilideno (ácido pamidrónico) 1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etileno (ácido risedrónico), 4-(cloro-fenil)-tio-metileno (ácido tiludrónico), 1-hidroxi-2-imidazol-1-il-etileno (ácido zoledrónico).

En otra realización, las sales pueden ser sales de calcio, cinc, magnesio y combinaciones de las mismas. La sal del fármaco de bisfosfonato puede ser una sal normal, una sal ácida, una sal básica o una combinación de las mismas. La sal del fármaco de bisfosfonato puede ser una sal anhidra, un hidrato o una combinación de diversos hidratos de

10 fármacos bisfosfónicos. La sal del oxácido de fósforo pentavalente puede ser un fosfato, un pirofosfato, un metafosfato, un polifosfato o una combinación de los mismos. La sal del oxácido de fósforo pentavalente puede ser una sal normal, una sal ácida, una sal básica o una combinación de las mismas. La sal del oxácido de fósforo pentavalente puede ser una sal anhidra, un hidrato, o una combinación de diversos hidratos. Los ejemplos no limitantes de las sales adecuadas del oxácido de fósforo pentavalente incluyen:

15 fosfato dicálcico dihidratado (DCPD), CaHPO4 2H2O fosfato dicálcico anhidro (DCPA), CaHPO4 fosfato octacálcico (OCP), Ca8(HPO4)2(PO4)4 5H2O fosfato α-tricálcico (α-TCP), α-Ca3(PO4)2

20 fosfato β-tricálcico (β-TCP), β-Ca3(PO4)2 fosfato de calcio amorfo (ACP), Cax(PO4)y nH2O hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA), Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x (x = 0~1) hidroxiapatita (HA), Ca10(PO4)6(OH)2 fosfato tetracálcico (TTCP), Ca4(PO4)2O.

25 En una realización, el sólido puede ser amorfo o cristalino, teniendo diversas estructuras cristalinas, o una mezcla de los mismos.

De acuerdo con una realización, el porcentaje en peso de la sal del fármaco de bisfosfonato en la composición es

30 inferior al aproximadamente 50 %. La proporción en peso del calcio con respecto al fósforo en la composición varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0. El tamaño medio de partícula de la composición varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 micrómetros.

En una realización, el vehículo farmacéutico acuoso en la suspensión acuosa farmacéutica estéril de la composición

35 es agua para inyección, U.S.P. El pH de la composición de suspensión acuosa farmacéutica estéril para la administración inyectable varía de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,5.

En otra realización, la suspensión acuosa farmacéutica estéril de la composición puede contener diversos excipientes farmacéuticos inactivos, tales como agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes

40 dispersantes, agentes de tonicidad, agentes conservantes, tampones de pH, agentes para el ajuste de la presión osmótica, agentes para el ajuste de la viscosidad, agentes para el ajuste de la densidad, etc.

La composición se puede preparar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo pero sin limitación, coprecipitación, co-cristalización, difusión, infiltración, etc.

45 De acuerdo con una realización, una composición de suspensión acuosa farmacéutica estéril para la administración inyectable de fármacos de bisfosfonato incluye un sólido que tiene una sal de calcio de un fármaco de bisfosfonato y una sal de calcio de un oxácido de fósforo pentavalente. La composición tiene por objeto la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, y la suspensión acuosa del sólido está adaptada para liberar el fármaco de bisfosfonato

50 en el paciente durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, durante aproximadamente dos meses o más. La composición tiene una solubilidad baja inferior al aproximadamente 0,05 % en peso en solución salina, y como el ácido bisfosfónico. La composición contiene la sal de calcio del fármaco de bisfosfonato en una cantidad del aproximadamente 50 % o menos en peso. El tamaño de partícula de la composición de suspensión varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 micrómetros. El pH de la composición de suspensión acuosa

55 farmacéutica estéril varía de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,5. La proporción en peso del calcio y del fósforo en la suspensión acuosa varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0.

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Breve descripción de las figuras

Las anteriores y otras características y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor por referencia a la descripción detallada que figura a continuación considerada en combinación con las figuras adjuntas, en las que:

la FIG. 1 es un gráfico de la solubilidad de un complejo de alendronato de calcio-fosfato de calcio de acuerdo con una realización de la presente invención basada en la cantidad de principio farmacéutico activo del complejo; la FIG. 2 es un gráfico que compara las excreciones de orina diarias de la rata a lo largo del tiempo de un complejo de alendronato de calcio-fosfato de calcio de acuerdo con una realización de la presente invención y un control de agente activo de la técnica anterior; y la FIG. 3 es un gráfico de los cambios en la densidad mineral ósea de la rata a lo largo del tiempo después de la administración de dos dosis diferentes de un complejo de alendronato de calcio-fosfato de calcio de acuerdo con una realización de la presente invención y un placebo de solución salina.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con una realización de la presente invención, una composición farmacéutica estéril comprende una suspensión acuosa de un fármaco de bisfosfonato. La composición farmacéutica es una composición de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de un sólido que incluye una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente. La suspensión acuosa del sólido está adaptada para liberar el fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo durante aproximadamente dos meses o más. La composición es adecuada para la administración intramuscular, y es útil para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

Sorprendentemente, los solicitantes han descubierto que las composiciones de la presente invención, concretamente las suspensiones de sales complejas de ácido bisfosfónico, producen una solubilidad significativamente inferior (aproximadamente 100 a 1000 veces inferior) a la de las sales de calcio de la técnica anterior. Esto permite que las formulaciones de la presente invención presenten perfiles de liberación sostenida mucho más lentos y a más largo plazo, como se ilustra en los ejemplos que se exponen más adelante. Por ejemplo, como se ha indicado anteriormente, la suspensión acuosa del sólido está adaptada para liberar el fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un período de tiempo prolongado, tal como durante aproximadamente dos meses o más.

En una realización, el fármaco de bisfosfonato puede tener una estructura general, en su forma ácida (ácido bisfosfónico) de (HO)2PO-R-OP(OH)2, donde R puede incluir cualquier grupo para el bisfosfonato, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 1-hidroxi-3-amino-1-propilideno (ácido pamidrónico), 1-hidroxi-4-amino-butilideno (ácido alendrónico), 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilideno (ácido ibandrónico), 1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etileno (ácido risedrónico),1-hidroxi-2-imidazol-1-il-etileno (ácido zoledrónico) y (4-cloro-fenil)-tio-metileno (ácido tiludrónico).

De acuerdo con una realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida que comprende un sólido que incluye una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente. El sólido está suspendido en un medio acuoso. El sólido tiene una solubilidad en solución salina inferior al aproximadamente 0,05 % en peso como ácido bisfosfónico. El sólido tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 100 micrómetros, pudiendo tener, por ejemplo, el sólido un tamaño de partícula que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 micrómetros. El sólido puede ser amorfo, cristalino (teniendo una densidad de estructuras cristalinas), o una mezcla de los mismos. Un ejemplo no limitante de un medio acuoso adecuado es agua para inyección, U.S.P.

Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas para la composición incluyen sales de calcio, cinc, magnesio y combinaciones de las mismas. La sal del fármaco de bisfosfonato puede incluir, pero sin limitación, sales normales, sales ácidas, sales básicas, sales anhidras, hidratos y combinaciones de las mismas. La sal del oxácido de fósforo pentavalente puede incluir, pero sin limitación, sales normales, sales ácidas, sales básicas, fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos, sales anhidras, hidratos y combinaciones de las mismas.

Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas del oxácido de fósforo pentavalente incluyen fosfato dicálcico dihidratado (DCPD), CaHPO4 2H2O; fosfato dicálcico anhidro (DCPA), CaHPO4; fosfato octacálcico (OCP), Ca8(HPO4)2(PO4)4 5H2O; fosfato α-tricálcico (α-TCP), α-Ca3(PO4)2; fosfato β-tricálcico (β-TCP), β-Ca3(PO4)2; fosfato de calcio amorfo (ACP), Cax(PO4)y nH2O; hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA), Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x (x = 0~1); hidroxiapatita (HA), Ca10(PO4)6(OH)2; fosfato tetracálcico (TTCP), Ca4(PO4)2O.

De acuerdo con una realización, la composición tiene una proporción en peso de calcio a fósforo que varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0; por ejemplo, la proporción en peso de calcio a fósforo puede variar de aproximadamente 1,5 a 2,5. El pH de la composición puede variar de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,5; por ejemplo, el pH de la composición puede variar de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,5. Opcionalmente, la composición puede contener también diversos excipientes farmacéuticos inactivos. Los ejemplos no limitantes de excipientes adecuados incluyen agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes

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dispersantes, agentes de tonicidad, conservantes, tampones de pH, agentes para ajuste de la presión osmótica, agentes para el ajuste de la viscosidad, agentes para el ajuste de la densidad, y mezclas de los mismos.

En una realización, la composición es una formulación de liberación sostenida a largo plazo de un sólido que comprende: (a) una sal de un fármaco de bisfosfonato, y (b) una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, en la que el sólido está suspendido en una solución acuosa formando una suspensión. La sal del fármaco de bisfosfonato está presente en la composición en una cantidad inferior al aproximadamente 50 % en peso; por ejemplo, la sal del fármaco de bisfosfonato está presente en una cantidad que varía del aproximadamente 5 % al aproximadamente 30 %. Una sal ilustrativa de la composición es una sal de calcio. La proporción en peso del calcio con respecto al fósforo en la composición varía de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3,0; por ejemplo, la proporción en peso del calcio con respecto al fósforo puede variar de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 2,5. El sólido tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 100 micrómetros; por ejemplo, el sólido puede tener un tamaño de partícula que varía de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 micrómetros. La solución acuosa puede ser agua para inyección, U.S.P. La suspensión acuosa puede tener un pH que varía de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,5; por ejemplo, el pH puede variar de aproximadamente 6,5 a aproximadamente 8,5. La suspensión acuosa puede contener uno o más excipientes farmacéuticos inactivos que incluyen, pero sin limitación, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes dispersantes, agentes de tonicidad, conservantes, tampones de pH, agentes para el ajuste de la presión osmótica, agentes para el ajuste de la viscosidad, agentes para el ajuste de la densidad y análogos.

Ciertas composiciones de la presente invención proporcionan liberación sostenida a largo plazo de los fármacos de bisfosfonato. Además, ciertas combinaciones evitan diversos efectos secundarios adversos asociados con la administración oral de fármacos de bisfosfonato. La dosis suministrada de las composiciones de la invención es muy inferior a la dosis oral, que tiene biodisponibilidad alta, evitando con ello muchos de los efectos secundarios adversos asociados con las dosis orales elevadas. Las composiciones de liberación sostenida de la invención eliminan también sustancialmente las dosis pico (sobredosis) y las dosis valle (infradosis). Las composiciones de la invención son cómodas para los pacientes y reducen la irritación tisular debido a su solubilidad extremadamente baja.

Como se ha indicado anteriormente y se ilustra en los ejemplos que figuran más adelante, ciertas realizaciones de las composiciones de la presente invención tienen mejores perfiles de liberación sostenida en comparación con las composiciones de la técnica anterior. En particular, de acuerdo con una realización de la presente invención, la composición libera un bolo inicial inferior al aproximadamente 10 %. El bolo inicial se define como la cantidad del fármaco liberada en los tres primeros días subsiguientes a la administración. Por ejemplo, una realización de la presente invención libera un bolo inicial del aproximadamente 8 % (que es muy inferior al de la técnica anterior, del aproximadamente 55 %), como se ilustra en los ejemplos que figuran más adelante.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, la composición libera una concentración máxima, o cantidad pico (designada Cmáx), inferior a aproximadamente 10 µg/día. Por ejemplo, una realización de la presente invención tiene una Cmáx de aproximadamente 8 µg/día, que es muy inferior a la de la técnica anterior, de 74 µg/día.

En otra realización adicional, la composición libera la cantidad pico (Cmáx) durante un período de tiempo prolongado. El tiempo transcurrido para liberar Cmáx se designa tmáx, y de acuerdo con una realización, tmáx es superior a aproximadamente 10 días. Por ejemplo, una realización de la presente invención tiene un tmáx de aproximadamente 13 días, que es muy superior al de la técnica anterior, de 1 día.

De acuerdo con otra realización adicional de la presente invención, la composición requiere un período de tiempo prolongado para liberar el 50 % y 90 % del fármaco. El tiempo transcurrido para que la composición libere el 50 % del fármaco se designa N50, y el tiempo transcurrido para que la composición libere el 90 % del fármaco se designa N90. De acuerdo con una realización, la composición tiene un N50 superior a aproximadamente 15 días, y un N90 superior a aproximadamente 35 días. Por ejemplo, en una realización, la composición tiene un N50 de aproximadamente 16,6 días, y un N90 de aproximadamente 38,5 días, que son también muy superiores a los de la técnica anterior, de 2,8 y 9 días, respectivamente.

Las composiciones de la presente invención se pueden preparar de diversas maneras. En una realización, por ejemplo, la composición se prepara por coprecipitación. En otra realización, la composición se prepara por cocristalización. En otra realización adicional, la composición se prepara por difusión. En otra realización adicional, la composición se puede preparar por infiltración o adsorción. Las composiciones de liberación sostenida de la presente invención y los métodos de preparación de las composiciones se ilustran además en los ejemplos que figuran más adelante, que se proporcionan únicamente con fines ilustrativos, y no deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención.

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Ejemplo comparativo 1: Preparación de alendronato de calcio (AC)

Con el fin de compararla con ciertas realizaciones de la presente invención, se preparó una composición de alendronato de calcio (AC) de acuerdo con el presente ejemplo que no incluye una sal de oxácido de fósforo pentavalente.

Se disolvieron 2,03 g (6,3 mM) de alendronato de sodio trihidratado en 60 ml de agua. Se disolvieron 0,94 g de cloruro de calcio dihidratado en 30 ml de agua. Ambas soluciones se enfriaron hasta la temperatura ambiente.

Se añadieron simultáneamente a la solución de alendronato soluciones de hidróxido de sodio y cloruro de calcio para mantener el pH de la solución a 7,0 hasta que se hubo añadido totalmente el cloruro de calcio. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó en una estufa a 120 ºC durante una noche, obteniéndose 1,5 g de alendronato de calcio, designado como CakY (donde Y es el anión alendronato). El valor medio de k para el alendronato de calcio generado en solución neutra (el pH de la sangre humana) era 1,5 ± 0,1. Químicamente, Ca1,5Y corresponde a Ca3Y2. La solubilidad de Ca1,5Y en solución salina, como ácido alendrónico, se determinó como 247 µg/ml o 0,0247 %.

La determinación de la solubilidad en solución salina se realizó de la siguiente manera (a no ser que se describa otra cosa, todos los valores de solubilidad de los productos complejos en solución salina se determinaron usando los siguientes procedimientos): se tamponó el pH de la solución salina a pH = 7,4. Se añadieron 200 mg del producto a 20 ml de la solución salina tamponada. Esta solución se agitó a la temperatura ambiente para alcanzar el equilibrio. Se separó el sobrenadante por centrifugación y filtración a través de un filtro de 0,1 µm. El alendronato se determinó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

Ejemplo 1: Preparación del complejo (sosoloide) de alendronato de calcio-fosfato de calcio (AC-PC)

La sal fosfato es una sal de un oxácido de fósforo pentavalente usada comúnmente. El presente ejemplo demuestra la preparación de un complejo o sosoloide de alendronato de calcio-fosfato de calcio (AC-PC) por coprecipitación de acuerdo con una realización de la presente invención.

Se disolvieron 4,06 g (12,5 mM) de alendronato de sodio trihidratado y la misma cantidad molar de fosfato de sodio monobásico (anhidro) 1,5 g (12,5 mM) en 160 ml de agua para obtener una Solución A. Se disolvieron 4,75 g de cloruro de calcio dihidratado en 50 ml de agua, obteniéndose una Solución B. Ambas soluciones A y B se enfriaron hasta la temperatura ambiente. Se añadió la Solución B a la solución alendronato-fosfato (Solución A), y la mezcla se mezcló bien, obteniéndose una Solución C. El pH de esta Solución C transparente era aproximadamente 3.

Se añadieron simultáneamente hidróxido de sodio 1 N y Solución C a 300 ml de agua a 40 ºC mientras se agitaba, para mantener el pH de la solución a 6,75 a 40 ºC hasta que se añadió totalmente la Solución C. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. Se secó el sólido en una estufa a 120 ºC durante más de 16 horas. Se obtuvieron así 5,61 g de una sal de calcio compleja de alendronato y fosfato con una proporción molecular de 1:1. Debido a la presencia de fosfato de calcio, se generó un complejo o sosoloide de alendronato de calcio-fosfato de calcio (AC-PC). El principio farmacéutico activo (API) del complejo AC-PC es la sal alendronato.

Se realizó el mismo procedimiento, pero con proporciones molares variables de alendronato de calcio y fosfato de sodio monobásico, concretamente n = 3, 5, 6, 8, 10, 12, 15 y 20, para preparar complejos de AC-PC. Los complejos AC-PC con cantidades variables de API se resumen en la Tabla que figura a continuación:

Tabla 1: Preparación del complejo AC-PC por coprecipitación

Proporción molar de AC-PC*: Condición de Reacción % de API como ácido alendrónico Solubilidad en solución salina**

Temperatura (ºC): pH en unidades de µg/ml en % en peso Veces menos que Ca3Y2

1:1 1:3: 40 6,75 40 6,75 54,3 30,2 2,41 0,00024 % 102 1,14 0,00011 % 217

1:5 1:5 1:5: 25 7,0 40 6,75 60 6,4 21,6 21,7 22,0 0,71 0,000071 % 348 0,75 0,000075 % 329 0,83 0,000083 % 298

1:6 1:8: 40 6,75 40 6,75 20,0 15,4 0,61 0,000061 % 405 0,51 0,000051 % 484

1:10 1:10: 40 6,75 65 8,0 12,6 12,7 0,44 0,000044 % 558 0,54 0,000054 % 457

1:12 1:15 1:20: 40 6,75 40 6,75 40 6,75 11,3 9,1 6,2 0,35 0,000035 % 714 0,31 0,000031 % 797 0,20 0,000020 % 1235

*: Como la proporción de sustancias reactivas: alendronato de sodio frente a fosfato de sodio monobásico **: A la temperatura ambiente y como ácido alendrónico.

10

15

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25

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35

40

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55

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Los datos de la Tabla 1 muestran que la solubilidad del complejo AC-PC, como ácido alendrónico, es sorprendentemente entre 100 y 1200 veces inferior a la del alendronato de calcio (AC) propiamente dicho. Por ejemplo, la solubilidad del API en solución salina para un complejo AC-PC con 12,6 % de API es solo de 0,44 µg/ml,

o 0,000044 %, lo cual es 558 veces inferior a la del alendronato de calcio, concretamente 247 µg/ml, como se presenta en el Ejemplo comparativo 1. Esta solubilidad sumamente baja de API para los complejos AC-PC proporciona una base para una liberación sostenida mucho mejor del API. La Figura 1 expresa que la solubilidad experimental de los complejos AC-PC se reduce uniformemente a medida que disminuye la cantidad de API en el complejo AC-PC.

Las reacciones de los métodos de coprecipitación anteriores para preparar complejos AC-PC pueden realizarse en diferentes condiciones, tales como diferentes valores de pH, temperaturas, secuencias de mezclado de las sustancias reactivas, etc. Sin embargo, el perfil para la obtención de complejos con solubilidad baja del API se mantiene igual.

Ejemplo 2: Preparación de complejo de risedronato de calcio y fosfato de calcio (PC)

El presente ejemplo demuestra que PC puede formar también complejos con sales de calcio de otro fármaco de bisfosfonato, risedronato de calcio.

Se disolvieron 0,61 g (2 mM) de risedronato de sodio anhidro y 2,4 g de fosfato de sodio monobásico (anhidro) en 30 ml de agua. Se disolvieron 5,6 g de cloruro de calcio dihidratado en 10 ml de agua. La solución risedronatofosfato y la solución de cloruro de calcio se mezclaron a la temperatura ambiente.

Se añadieron simultáneamente la solución de risedronato-calcio-fosfato e hidróxido de sodio 0,5 N a 100 ml de agua para mantener el pH a 7,00 hasta que se hubo añadido todo el risedronato. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó en una estufa a 105 ºC. Se obtuvieron así 3,93 g de sal compleja de calcio de risedronato con fosfato.

El análisis indica que el complejo tiene una cantidad del API (como ácido risedrónico) de 12,33 %. La solubilidad del API (como ácido risedrónico) a la temperatura ambiente en solución salina de este complejo era 2,8 µg/ml o 0,00028 %. Esta es una solubilidad muy baja y es adecuada para la liberación sostenida del fármaco de bisfosfonato.

Ejemplo 3: Preparación de complejo de zoledronato de calcio y fosfato de calcio (PC)

El presente ejemplo demuestra que PC puede formar también complejos con sales de calcio de otro fármaco de bisfosfonato, zoledronato de calcio.

Se disolvieron 0,27 g (1 mM) de ácido zoledrónico y 0,6 g (5 mM) de fosfato de calcio monobásico (anhidro) en 10 ml de agua. Se disolvieron 1,5 g de cloruro de calcio dihidratado en 5 ml de agua. La solución de zoledronato-fosfato y la solución de cloruro de calcio se mezclaron a la temperatura ambiente. Se añadieron 0,05 g de cloruro de calcio dihidratado y 0,3 g de cloruro de sodio a 20 ml de agua. Se añadieron simultáneamente hidróxido de sodio y la solución de zoledronato-calcio-fosfato para mantener el pH a 7,00 a la temperatura ambiente hasta que se hubo añadido toda la solución de zoledronato-fosfato. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó en una estufa a 120 ºC. Se obtuvieron así 1,15 g de sal compleja de calcio de zoledronato con fosfato en una proporción molecular de 1:5.

El análisis indica que este complejo tenía una cantidad del API (como ácido zoledrónico) de 24,1 %. La solubilidad a la temperatura ambiente de este complejo en agua, como ácido zoledrónico, era 7,5 µg/ml o 0,00075 %. Ésta es también una solubilidad muy baja.

Ejemplo 4: Preparación de complejo de AC y pirofosfato de calcio (PPC)

La sal pirofosfato es una sal común de un oxácido de fósforo pentavalente. El presente ejemplo muestra un método ilustrativo de preparación de un complejo de alendronato de calcio-pirofosfato de calcio (AC-PPC) por coprecipitación.

Se disolvieron 0,81 g de alendronato de sodio trihidratado y 1,12 g de pirofosfato de sodio decahidratado (Na4P2O7.10H2O) en 75 ml de agua. Se disolvieron 1,21 g de cloruro de calcio dihidratado en 75 ml de agua. La temperatura de la solución de alendronato-pirofosfato se llevó a una temperatura de 40 a 50 ºC. Se añadieron simultáneamente soluciones de cloruro de calcio e hidróxido de sodio a la solución de alendronato-pirofosfato mientras se agitaba para mantener el pH a 7,4 hasta que se hubo añadido toda la solución de cloruro de calcio. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó en una estufa a 105 ºC durante una noche. Se obtuvieron así 1,06 g de sal compleja de calcio de alendronato con pirofosfato, con una proporción molecular de 1:1.

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Debido a la presencia de pirofosfato de calcio, se generó un complejo o sosoloide de alendronato de calcio y pirofosfato de calcio (AC-PPC). Se siguió el mismo procedimiento que anteriormente, pero con proporciones molares variables de alendronato de sodio y pirofosfato de sodio, concretamente n = 2, 3, 5, y 10, para preparar más complejos AC-PPC. Los complejos AC-PPC con cantidades variables del API se resumen en la siguiente Tabla 2:

Tabla 2: Preparación de complejos AC-PPC por coprecipitación

Proporción molar de AC-PPC*: Condición de reacción % de API como ácido alendrónico Solubilidad en solución salina**

Temperatura (ºC): pH en unidades de µg/ml en % en peso

1 2 3 5 10: 50 40 50 50 50 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 36,7 28,4 19,8 14,4 7,9 18,2 5,3 3,9 0,8 0,4 0,00182 % 0,00053 % 0,00039 % 0,00008 % 0,00004 %

* Como la proporción de sustancias reactivas: alendronato de sodio frente a pirofosfato de sodio ** A la temperatura ambiente y como ácido alendrónico.

El complejo AC-PPC muestra la misma caracterización para solubilidad del API en solución salina que en el caso del complejo AC-PC. Específicamente, los complejos AC-PPC tienen solubilidad muy baja para el API, que varía del

10 0,00001 % al 0,001 %. Asimismo, cuanto menor es la cantidad del API en los complejos, tanto menor es la solubilidad del API.

Ejemplo 5: Preparación de complejo de AC y tripolifosfonato de calcio (TPC)

15 El presente ejemplo demuestra que las sales de calcio de otro oxácido de fósforo pentavalente, tripolifosfonato, pueden formar también un complejo alendronato de calcio-tripolifosfato de calcio (AC-TPC) por coprecipitación.

Se añadieron 2,03 g de alendronato de sodio anhidro (6,25 mmol) y 6,9 g de tripolifosfato de sodio, Na5P3O10 a 100 ml de agua y la mezcla se agitó hasta que se disolvió totalmente. Se disolvieron 10,34 g de cloruro de calcio

20 dihidratado en 200 ml de agua. La solución de cloruro de calcio se calentó hasta 40 ºC y el pH se ajustó a 7,0. La solución de alendronato-tripolifosfonato se añadió gota a gota a la solución de cloruro de calcio, manteniendo el pH de la solución resultante a 7,0 por adición de NaOH 1 N. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó en una estufa a 120 ºC durante una noche. Se obtuvieron así 8,82 g de sal compleja de calcio de alendronato con tripolifosfato.

25 El análisis indica que este complejo tiene 12,6 % de API, como ácido alendrónico. La solubilidad del API (como ácido alendrónico) en solución salina a la temperatura ambiente para este complejo era 2,69 µg/ml, o 0,000269 %. Por consiguiente, AT-TPC es también un complejo con solubilidad muy baja del API.

30 Ejemplo 6: Preparación de complejo de alendronato de cinc-fosfato de cinc

El metal del complejo AC-PC puede reemplazarse por otros metales divalentes tales como cinc, magnesio, etc. El presente ejemplo muestra la preparación de complejos de alendronato de cinc-fosfato de cinc por coprecipitación.

35 Se disolvieron 3,25 g de alendronato de sodio trihidratado y 1,42 g de fosfato de sodio dibásico (anhidro) en 100 ml de agua. La temperatura de solución se mantuvo a 50 ºC sobre una placa caliente. Esta temperatura se mantuvo a lo largo de todo el proceso. Mientras se agitaba, se añadió una solución de 5,8 g de acetato de cinc dihidratado en 50 ml de agua a la solución alendronato-fosfato. El pH de la solución se mantuvo a 7,4 por adición de solución de hidróxido de sodio simultáneamente hasta que se añadió toda la solución de acetato de cinc. El precipitado se

40 recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó luego a 120 ºC durante una noche. Se obtuvieron así 5,28 g de sal compleja de cinc de alendronato y fosfato con una proporción molecular de 1:1. La solubilidad del API (como ácido alendrónico) en solución salina a la temperatura ambiente para este complejo es de 2,4 µg/ml, es decir del 0,00024 %. El mismo tiene también una solubilidad muy baja del API.

45 Ejemplo 7: Preparación de complejo AC-PC por adsorción

Además del método de coprecipitación, los complejos AC-PC se pueden preparar por otros diversos métodos tales como, por ejemplo, adsorción y difusión. En el presente ejemplo, se usa un hidroxiapatita (HA) comercial, que es una de diversas formas de fosfato de calcio, para preparar un complejo AC-PC por adsorción.

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Se añadieron 0,66 g (2,0 mM) de alendronato de sodio trihidratado a 50 ml de agua, y la solución se agitó hasta que se disolvió por completo. El pH se ajustó al intervalo de 8,0 a 8,5. Se añadieron 2 g de hidroxiapatita (Spectrum, CA165) y se agitó la solución a la temperatura ambiente durante 20 horas. Después de agitar, se añadieron 200 ml de agua y se separó el sólido por filtración. Se transfirió el sólido, se añadieron 200 ml de agua, y se filtró de nuevo

5 el sólido. Este proceso se repitió una vez más. El producto sólido se secó a 105 ºC durante más de 3 horas. El complejo tenía un 8,8 % de API, como ácido alendrónico, y su solubilidad del API a la temperatura ambiente en solución salina era 7,9 µg/ml o del 0,00079 %.

Ejemplo experimental 1: Estudio farmacocinético (PK) del complejo AC-PC en el modelo de ratas

10 En el presente estudio, se inyectó por vía intramuscular el complejo AC-PC con el API al 12,6 % preparado en el Ejemplo I en un Grupo A de ratas hembra Sprague-Dawley (nA = 12). La edad de las ratas hembra era de aproximadamente 4 meses. Se inyectaron a cada rata 8 mg del complejo AC-PC, que contenía 1 mg de API (ácido alendrónico). Se estudió el perfil PK para la liberación sostenida a largo plazo por la excreción de alendronato en la

15 orina. Se recogieron muestras de orina durante intervalos de 24 horas. El alendronato procedente del complejo AC-PC excretado en la orina se precipitó primero por coprecipitación con fosfato de calcio, se derivatizó luego con 2,3naftalenodialdehído, y se determinó por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en fase inversa equipada con un detector de fluorescencia.

20 Un control de agente activo de la técnica anterior, alendronato de calcio, preparado en el Ejemplo comparativo 1, se usó en dicho estudio PK en un Grupo B de ratas hembra (nB = 10). El control de agente activo tenía una solubilidad del API en solución salina de 404 µg/ml o del 0,0404 %, que es mucho mayor que la de los complejos AC-PC del Ejemplo 1. La Tabla 3 resume la excreción diaria de alendronato en orina como ácido alendrónico, después de la administración del complejo AC-PC del Ejemplo 1 y del control de agente activo.

25 La Figura 2 presenta la curva de excreción diaria en la orina de la rata frente al número de días después de la administración, para el complejo AC-PC del Ejemplo 1 (curva azul) y para el control de agente activo de la técnica anterior (curva roja). La figura expresa que los complejos de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención pueden proporcionar efectos de liberación sostenida significativamente mejores y más prolongados que la

30 técnica anterior.

Tabla 3: Excreción diaria de alendronato en la orina de rata 10

Días después de la administración: Técnica anterior, µg/día La presente invención, µg/día

0: 0,1 0,0

1: 73,5 6,7

3: 17,5 5,1

5: 16,7 4,7

7: 7,5 6,5

10: 5,5 7,4

13: 8,3

16: 1,4

17: 7,1

21: 5,8

23: 0,5

25: 4,2

30: 2,8

35: 1,8

42: 1,3

49: 0,8

56 63 70: 0,5 0,3 0,2

15

20

25

30

35

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Como se resume en la siguiente Tabla 4, los dos productos, complejos AC-PC de la presente invención y la técnica anterior (AC solo) se estudiaron con el mismo modelo animal (rata), a la misma dosis (1 mg por rata) y demostraron la misma cantidad de excreción total. Las composiciones ensayadas de la presente invención (complejos AC-PC) mostraron efectos de liberación sostenida mucho mejores, como se expone a continuación:

(1) Bolo inicial: 7 veces inferior

El bolo inicial se define como el porcentaje de la cantidad liberada en los 3 primeros días basada en la cantidad liberada total. Para una liberación sostenida, se desea un bolo inicial pequeño con el fin de reducir la sobredosis y evitar la aparición de posibles efectos adversos causados por un bolo inicial alto. Ciertas realizaciones de la presente invención solo liberan el 8 % del fármaco liberado total en los tres primeros días (determinado por la excreción en la orina de la rata). Sin embargo, el producto de la técnica anterior libera el 55 % del fármaco total liberado durante el mismo período, es decir que más de la mitad del fármaco se libera en los 3 primeros días. Por consiguiente, el bolo inicial para ciertas realizaciones de la presente invención es siete (7) veces inferior al de la técnica anterior.

(2) Cmáx: 9 veces inferior

La liberación sostenida evita cantidades pico altas de los fármacos en el cuerpo humano. La cantidad pico se designa Cmáx. Un fármaco satisfactorio de liberación sostenida debería tener Cmáx comparativamente menor con el fin de reducir la posible toxicidad y los efectos adversos causados por una Cmáx alta. El presente ejemplo usó la excreción en orina como la indicación de liberación sostenida. Cmáx corresponde a la excreción máxima diaria en orina, que era de 74 µg/día para la técnica anterior y de 8 µg/día para los complejos ensayados de la presente invención. Es decir, ciertas realizaciones de la presente invención tienen un valor Cmáx nueve (9) veces inferior a la del producto de la técnica anterior.

(3) tmáx: 13 veces retardado

El tiempo en el que se alcanza la Cmáx se define como el tmáx. Los fármacos de liberación sostenida a largo plazo podrían tener también un tmáx retardado. El tmáx era 1 día para la técnica anterior y de 13 días para los complejos ensayados de la presente invención. Es decir, ciertas realizaciones de la presente invención tienen un tmáx trece

(13) veces más retardado que el del producto de la técnica anterior.

Tabla 4A: Comparación de los parámetros de liberación sostenida

Partidas: Técnica anterior La presente invención Ventaja de la presente invención

Modelo Administración Nº de ratas: Ratas IM 10 Ratas IM 12

Dosis, mg Excreción total Total neto absorbido en el hueso Tasa neta de absorción en el hueso, %: 1000 230 770 77 % 1000 210 790 79 % la misma la misma la misma la misma

Bolo inicial (en los 3 primeros días), % de fármaco liberado Cmáx para fármaco liberado (excreción diaria) tmáx para fármaco liberado Número de días para liberar el 50 % del API Número de días para liberar el 90 % del API: 55 % 74 1 2,8 9,0 8 % 8 13 16,6 38,5 7 veces inferior 9 veces inferior 13 veces más largo Duración 6 veces superior Duración 4 veces superior

(4) Número de días para liberar el 50 % del fármaco: 6 veces superior

El efecto de un fármaco de liberación sostenida puede caracterizarse por el número de días necesario para liberar el 50 % del fármaco, que puede designarse como N50. Los fármacos de liberación sostenida a largo plazo deberían tener un N50 más largo. El N50 era de 2,8 días para la técnica anterior y de 16,6 días para las composiciones ensayadas de la presente invención. Así pues, ciertas realizaciones de la presente invención tienen un valor N50 seis

(6) veces superior al del producto de la técnica anterior.

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(5) Número de días para liberar el 90 % del fármaco: 4 veces superior

El efecto de liberación sostenida de un fármaco puede caracterizarse también por el número de días necesario para liberar el 90 % del fármaco, que puede designarse como N90. Un fármaco de liberación sostenida a largo plazo

5 debería tener un valor N90 más largo. El N90 era de 9,0 días para el producto de la técnica anterior y de 38,5 días para las composiciones ensayadas de la presente invención. Así pues, ciertas realizaciones de la presente invención tienen un valor N90 cuatro (4) veces superior al del producto de la técnica anterior.

Ejemplo experimental 2: Estudio de eficacia del complejo AC-PC en el modelo de ratas

10 El presente ejemplo experimental demuestra la eficacia de la liberación sostenida a largo plazo de ciertos complejos AC-PC de la presente invención. En el presente estudio, las formulaciones de complejo AC-PC se inyectaron por vía intramuscular en ratas hembra Sprague-Dawley. Las ratas usadas en el presente estudio se sometieron a operaciones de ovariectomía (OVX). La edad de las ratas hembra era de aproximadamente 2 meses y medio

15 cuando se realizó la operación quirúrgica. Se dejó un período de recuperación 2 meses y medio después de las operaciones de ovariectomía/falsa para asegurar la recuperación postquirúrgica y establecer la hipoestrogenemia y la osteoporosis antes del tratamiento con los complejos AC-PC.

Las ratas se dividieron en tres (3) grupos:

20 Grupo-A: tratado con complejos AC-PC a dosis comparativamente bajas, 0,25 mg (ácido alendrónico) Grupo-B: tratado con complejos AC-PC a dosis comparativamente altas, 1,0 mg (ácido alendrónico) Grupo-C: tratado con placebos (solución salina).

25 Los fármacos de tratamiento o placebos (solución salina) se inyectaron una sola vez cada 2 meses. Se administraron tres inyecciones a los 0, 60 y 120 días.

Los complejos AC-PC usados en el presente ejemplo tenían el 12,6 % del API y se prepararon como en el Ejemplo

1. Los efectos de preservación ósea del complejo se determinaron como el cambio porcentual en la densidad

30 mineral ósea (BMD) por absorciometría dual de rayos X (DEXA) en el fémur derecho a 4,3 mm del extremo proximal en un superficie de 8,6 x 7,2 mm. La BMD para todas las ratas se determinó a los 0, 7, 14, 28, 35, 42, 49, 56, 90, 120, 135, 150, 165 y 180 días. Los datos obtenidos se resumen en la Tabla 5 y en la Figura 3.

Tabla 5: Cambio medio de la BMD, fémur derecho de ratas OVX

Grupo de ratas Tipo de ratas Tratamiento Dosis, mg, como ácido alendrónico Partidas: A B C

OVX
OVX
OVX

Solución salina: Complejo AC-PC Complejo AC-PC

Placebo: 0,25 x 3 1 x 3

Media D.E.
Media D.E.
Media D.E.

Determinada los días siguientes después de la administración: 0 7 14 21 0,0 % 0,0 % 0,3 % 1,4 % -1,8 % 2,3 % -0,9 % 2,2 % 0,0 % 0,0 % 0,2 % 1,7 % 2,5 % 2,3 % 3,6 % 2,3 % 0,0 % 0,0 % 0,3 % 1,0 % 1,1 % 1,6 % 2,9 % 1,2 %

28 35 42 49: -1,0 % 2,8 % -1,5 % 2,6 % -1,2 % 3,1 % -2,2 % 2,8 % 3,6 % 2,5 % 4,4 % 2,6 % 3,8 % 3,1 % 4,2 % 3,2 % 2,9 % 1,9 % 3,9 % 1,9 % 4,5 % 2,3 % 3,6 % 1,8 %

56 90 120 135: -2,4 % 3,0 % -1,5 % 3,8 % -2,3 % 3,7 % -2,5 % 2,9 % 5,1 % 2,6 % 5,7 % 2,1 % 5,5 % 3,2 % 6,4 % 3,1 % 4,4 % 1,7 % 5,9 % 1,8 % 6,4 % 2,3 % 7,3 % 2,3 %

150 165 180: -2,8 % 2,6 % -2,7 % 3,1 % -3,0 % 2,8 % 6,6 % 4,2 % 6,3 % 3,2 % 6,8 % 3,6 % 8,4 % 2,4 % 9,0 % 2,2 % 9,4 % 2,5 %

35 Los valores AUC0,180 (área bajo la curva) para los tres grupos de ratas se resumen en la Tabla 6 que figura a continuación. El valor p para la eficacia se evalúa con el grupo de placebo (grupo C). Todos los valores p son significativamente inferiores a 0,05, lo que confirmaba la eficacia del complejo ensayado para la osteoporosis por la liberación sostenida a largo plazo.

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Tabla 6: Eficacia del complejo de liberación sostenida a largo plazo

Tratamiento: Dosis mg/rata Tipo de ratas Grupo de ratas Nº de ratas n AUC0,180*, %-día Valor p frente a A

Media D.E.

Placebo: Solución salina AC-CDHA AC-CDHA: -0,25X3 1X3 ovx ovx ovx A B C 12 12 12 -3,5 4,8 9,1 4,5 10,0 2,9 -<0,0001 <0,0001

* El valor AUC negativo indica disminución en la BMD a lo largo del tiempo.

Ejemplo experimental 3: Evaluación de la tolerancia tisular (TT) del complejo AC-PC por el modelo de ratas

5 El objetivo del presente ejemplo es evaluar la tolerancia tisular local, para lo que se realizaron exámenes tanto macroscópicos como microscópicos (histopatológicos) de la toxicidad tisular/reacción de los complejos AC-PC.

La sal bisfosfonato puede causar daño tisular e irritación después de inyección intramuscular. Sin embargo, la solubilidad del bisfosfonato para los complejos AC-PC de acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención

10 se reduce en 100 a 1.000 veces en comparación con el alendronato de calcio de acuerdo con la técnica anterior. Por consiguiente, el nivel de tolerancia tisular para los complejos AC-PC puede alcanzar el mismo nivel que es aceptable para la FDA y los pacientes.

(1) Procedimiento de estudio

15 Los complejos AC-PC, con 12,6 % de API, preparados como en el Ejemplo 1, se usaron para la evaluación de la tolerancia tisular por un modelo de rata. Se usó solución salina al 0,9 % como control negativo. Como control de referencia se usó una inyección de suspensión de acetato de medroxiprogesterona (MPA) (150 mg/ml) (que es un fármaco de liberación sostenida aprobado por la FDA).

20 Se usó en el presente estudio un total de 70 ratas. Treinta y cinco (35) ratas, asignadas al Grupo T, recibieron inyecciones por vía intramuscular (IM) con 0,25 ml del complejo AC-PC en el muslo derecho y con 0,25 ml de solución salina al 0,9 % en el muslo izquierdo. Otras 35 ratas, asignadas al Grupo R, recibieron inyecciones por vía IM con 0,25 ml de MPA (el control de referencia) en el muslo derecho. Las ratas se examinaron respecto a

25 condiciones generales de salud antes de la inyección el día 0. Todas las evaluaciones de respuesta tisular se realizaron a los 1, 7, 14, 28, 56, 84, y 120 días después de la inyección. Cinco (5) ratas de cada grupo (T y R) se sacrificaron en cada momento posterior a la inyección anteriormente indicada.

(2) Examen macroscópico de edema y eritema

30 Se realizaron exámenes macroscópicos de las zonas de tratamiento para evidencia de cualquier reacción tisular tal como eritema y edema. El sistema de registro de edema y eritema se adaptó de los ensayos de reactividad biológica USP <88> in vivo.

35 Para evaluar el edema y el eritema macroscópicos, se usó la puntuación media de reacción tisular (MTRS). La MTRS es el valor medio de todas las puntuaciones de edema y eritema. La MTRS para la totalidad de los tres (3) tratamientos en los 7 puntos de evaluación se presentan en la siguiente Tabla 7.

Como se muestra en la Tabla 7, a lo largo de todo período de estudio, las evaluaciones macroscópicas de edema y

40 eritema identificaban poca o ninguna irritación tisular observada para el complejo AC-PC y el control de referencia MPA, así como para el control negativo. La puntuación MTRS macroscópica para el complejo AC-PC fue de cero (0), lo que indicaba que es un fármaco no irritante a lo largo del período de estudio de 120 días con respecto al edema y eritema.

45 Tabla 7: Sumario de puntuaciones medias de reacción tisular (MTRS)

Día después de la inyección: Nº de ratas en los grupos T y R Complejo AC-PC Solución salina, control negativo MPA, control de referencia

Edema: Eritema Edema Eritema Edema Eritema

Día 1: 35 0 0 0 0 0 0

Día 7: 30 0 0 0 0 0 0

Día 14: 25 0 0 0 0 0 0

Día 28: 20 0 0 0 0 0 0

Día 56: 15 0 0 0 0 0 0

Día 84: 10 0 0 0 0 0 0

Día 120: 5 0 0 0 0 0 0

MTRS macroscópica: 0 0 0

Puntuación: 0 -Nulo, 1 -Leve, 2 -Bien definido, 3 -Moderado, 4 -Grave

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(3) Examen histopatológico microscópico

Se realizó una evaluación microscópica usando un sistema de clasificación de 0 a 4 que satisfacía los aspectos biológicamente relevantes de ASTM F 981 (2004) y las directrices ISO 10993-6: 1994 (E).

5 La puntuación media del examen histopatológico (MHES) se calculó usando un promedio de la totalidad de cinco (5) registros de examen histopatológico tisular en la misma fecha después de la inyección. Las MHES para los tres (3) tratamientos en los 7 puntos de evaluación se enumeran a continuación en la Tabla 8.

10 Tabla 8: Sumario de la puntuación media del examen histopatológico (MHES

Día después de la Inyección: Complejo AC-PC (T) Solución salina, control negativo MPA (R) Diferencia entre T y R, T-R

1: 8,8 2,8 10,5 -1,7

7: 7,4 1,6 8,8 -1,4

14: 12,0 0,6 9,6 2,4

28: 16,2 0,6 13,6 2,6

56: 12,2 0 7,4 4,8

84: 7,6 0 8,5 -0,9

120: 5,6 0 8,8 -2,1

* Escala para la conclusión: No irritante (0,0-2,9), ligeramente irritante (3,0-8,9), moderadamente irritante (9,015,0), gravemente irritante (>15,1)

Como se muestra en la Tabla 8, las puntuaciones del examen histopatológico microscópico para el complejo AC-PC fueron muy similares a las del control de referencia y MPA a lo largo del tiempo. Dado que las MHES disminuyeron a lo largo del tiempo, la resorción del complejo AC-PC con la disminución correspondiente de la reacción inflamatoria a

15 lo largo del tiempo fue probable.

(4) Conclusión para tolerancia tisular

En suma, basándose en la evaluación tanto macroscópica como microscópica, los complejos AC-PC de acuerdo con

20 ciertas realizaciones de la presente invención pueden asociarse con un nivel aceptable de tolerancia tisular en comparación con el control de referencia (MPA) disponible clínicamente y en el mercado.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica adecuada para inyección en forma de una suspensión acuosa para la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de un

5 fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina inferior al 0,05 % en peso en forma de ácido bisfosfónico para su uso como un medicamento.
2. Una composición farmacéutica adecuada para inyección en forma de una suspensión acuosa para la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de un

10 fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina inferior al 0,05 % en peso en forma de ácido bisfosfónico para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ósea en un paciente.
3. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la enfermedad ósea es 15 osteoporosis.
4. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la suspensión acuosa está adaptada para la liberación del fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un período prolongado de tiempo.

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5.

Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el período de tiempo prolongado comprende dos meses o más.
6.

Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el tiempo

25 que la composición requiere para liberar el 50 % del fármaco indicado como N50 es superior a aproximadamente 15 días, y el tiempo que la composición requiere para liberar el 90 % del fármaco indicado como N90 es superior a aproximadamente 35 días.
7. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la

30 concentración máxima Cmáx liberada por la composición es inferior a aproximadamente 10 µg/día, preferentemente aproximadamente 8 µg/día.
8. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la

composición libera en un bolo inicial de menos de aproximadamente el 10 %, preferentemente libera un bolo inicial 35 de aproximadamente el 8 %.
9. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal del fármaco de bisfosfonato está presente en una cantidad inferior a aproximadamente el 50 % en peso.

40 10. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco de bisfosfonato comprende un compuesto representado por (HO)2PO-R-OP(OH)2, en donde la composición química del grupo funcional R dicta el fármaco de bisfosfonato en forma de ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico o ácido tiludrónico.

45 11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de oxácido de fósforo pentavalente comprende una sal seleccionada del grupo que consiste en:

sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas; sales de calcio, sales de cinc, sales de magnesio y combinaciones de las mismas; 50 fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos y combinaciones de los mismos; y sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos.
12. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de un oxácido de fósforo pentavalente está seleccionada del grupo que consiste en fosfato dicálcico dihidratado, fosfato

55 dicálcico anhidro, fosfato octacálcico, fosfato α-tricálcico, fosfato β-tricálcico, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita y fosfato tetracálcico.
13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el

sosoloide tiene un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 100 micrómetros. 60
14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la suspensión acuosa tiene un pH que varía de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,5.

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