CN108815117A - 一种镇痛药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种镇痛药物组合物及其制备方法，属于医药制剂领域。该组合物注射液含有唑来膦酸、葡甲胺、麦芽糖醇、pH调节剂和水，制备方法为将麦芽糖醇溶于10～50％的水中，然后将葡甲胺、唑来膦酸溶于水中，两液混合；使用pH调节剂对混合液调节pH值至5.0‑7.0，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。本发明优选了渗透压调节剂，尤其是使用了葡甲胺、麦芽糖醇之后，活性物质含量高，在高温、光照、加速、长期试验等条件下能保持主药的稳定性，更制备工艺简单，适于工业化生产。

Description

一种镇痛药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种镇痛药物组合物及其制备方法，具体涉及一种唑来膦酸注射液及其制备方法。

背景技术

唑来膦酸化学名为[1-羟基-2-(1-咪唑基)乙叉]二磷酸单水化合物。结构式如下：

分子式为C5H10N2O7P2·H2O，分子量290.1。

肿瘤骨转移的发生非常普遍，晚期癌症患者20％～75％发生骨转移，尤以乳腺癌、前列腺癌患者为甚，约占全部骨转移病人的80％以上。肿瘤转移到骨上，伴随着骨质溶解性的骨破坏，其症状为骨痛、病理性骨折、脊椎压迫和高钙血症。临床数据表明：在乳腺癌患者中平均3～4个月就会出现一次上述症状。这种骨转移导致癌症患者生活质量和生存率的下降，成为致死的主要原因。因此预防及抑制癌症病人发生骨转移，改善病人生活质量及提高存活率的一个关键问题。

双膦酸盐是一个很老的化合物，20世纪30年代用于洗衣粉和水中，用作防水锈和抗腐蚀以及预防水中钙的沉积。后来利用这种功能用于人类，预防异位的钙化。这种早期研究表明，双膦酸盐对骨具有强烈的亲和力。由于双膦酸盐在体内能与骨羟基膦灰石紧密结合，抑制机体钙沉积，对钙代谢产生较大影响，并对骨吸收增加的疾病有明显的作用。因此近年来，临床将其用于防治骨变形性疾病、恶性肿瘤、骨髓瘤、骨转移的高钙血症以及骨质疏松症等。

双膦酸盐是焦磷酸盐类似物，具有P-C-P的骨架结构，并通过位于骨架中心碳原子的侧链不同而互相有所区别。侧链结构的变化支配着抗吸收的能力，含有氮原子或氨基的双膦酸盐目前是抗吸收能力最强的双膦酸盐。早期的第一代双膦酸盐是羟乙膦酸钠(etidronate)和氯甲膦酸钠(clodronate)，含有简单的取代基(CH3/OH，Cl)。羟乙膦酸钠在目前获得的双膦酸盐中抑制骨吸收的能力最弱，因此只用于良性的骨疾病，如骨质疏松症，而用于转移的骨疾病没有任何意义。氯甲膦酸钠的作用大约是羟乙膦酸钠的10倍，是目前用于临床治疗骨转移疾病的两个膦酸盐之一。另一个用于骨转移疾病的双膦酸盐是第二代分子帕米膦酸钠(pamidronate)，其能力是羟乙膦酸钠的100倍，现在是用于骨转移的标准双膦酸盐，用于恶性肿瘤引起的高钙血症及骨质破坏溶解，消除疼痛，改善运动能力，减少病理性骨折，减少患者放射治疗的剂量，延缓骨溶解性病变的发展。氯甲膦酸钠大部分用于口服，帕米膦酸钠用于静脉注射。

唑来膦酸盐(zoledronate)属于第三代分子的双膦酸盐，其抗吸收能力是第一代分子的1000倍。由于其抗吸收能力强，服用剂量小，因此服用更方便有效。剂量小可减少胃肠毒性，输入时间短，有利于病人的治疗。而现有的技术均没有对以上缺陷提出改善的建议：

现有技术关于唑来膦酸的制剂也有相关的报道。

中国专利CN200710002672.6公开了一种用于治疗骨质疏松症的药物组合物，含有雷尼酸锶和双膦酸盐，没有解决上述技术缺陷。中国专利CN02138852.0公开了一种唑来膦酸的制备方法。用咪唑与卤代乙酸乙酯反应，再用酸水解，得到咪唑乙酸，然后制备唑来膦酸，没有解决上述技术缺陷。

中国专利CN201310709854.2公开了一种唑来膦酸注射液及其制备方法，包括唑来膦酸一水合物、渗透压调节剂、pH调节剂，注射用水。还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5％，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3％，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1％，本发明提供的唑来膦酸注射液，制备工艺简单、质量稳定、安全有效，适合临床使用和规模化生产。

中国专利CN200510038871.3公开了以咪唑为起始原料一步合成的唑来膦酸制备方法。是以咪唑为起始原料一步合成唑来膦酸。中国专利CN200510040094.6公开了唑来膦酸原料、冻干及其注射液有关物质和含量的检验方法。中国专利CN200510038615.4公开了一种双膦酸类抗骨痛药物唑来膦酸冻干制剂及其制备方法。

现有技术中唑来膦酸在注射液中不稳定，容易降解，在临床用药过程带来一定的安全隐患，采用冻干制剂虽然能解决，但是冻干制剂需要二次溶解，就难以避免二次污染，另外，溶解还需要有复溶、不容微信的条件限制。

发明内容

鉴于现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种优质、静脉输注的的唑来膦酸注射液。

为了达到本发明的目的，发明人通过大量试验，筛选处方组成及用量，优化工艺操作和工艺参数，最终得到了解决本发明技术问题的技术方案，如下：

本发明的含有唑来膦酸的注射液，由有效量的唑来膦酸、渗透压调节剂、pH调节剂和水组成。各组分占注射液总体积的百分比为：以mg/l计算，含量配比如下

唑来膦酸	2-6(w/v)
		葡甲胺	5～15(w/v)
麦芽糖醇	5～25(w/v)
		pH调节剂	适量
加水至	100ml

优选地，本发明的唑来膦酸注射液的各组分占注射液总体积的百分比为：以g/l计算，含量配比如下

唑来膦酸	4(w/v)
		葡甲胺	10(w/v)
麦芽糖醇	15(w/v)
		pH调节剂	适量
加水至	100ml

优选地，本发明的唑来膦酸注射液用盐酸溶液适量调药液的pH值为5.0-7.0；进一步优选地，本发明的唑来膦酸注射液用盐酸溶液或氢氧化钠溶液适量调药液的pH值为6.0。

本发明提供了一种制备唑来膦酸注射液的方法，包括如下步骤：

将麦芽糖醇溶于10～50％的水中，然后将葡甲胺、唑来膦酸溶于水中，两液混合；使用pH值调节剂对混合液调节pH值至5.0-7.0，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。

pH值调节剂选自盐酸、枸橼酸、硫酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或多种，优选为枸橼酸。

进一步地，制备方法为：

1)将麦芽糖醇溶解于30％水中，备用；

2)将葡甲胺、唑来膦酸溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量，备用；

3)调节步骤2)所得混合液pH值至5.0-7.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。

本发明的唑来膦酸注射液灭菌工艺为残存概率法，本发明的唑来膦酸注射液灭菌工艺为过度灭菌法(F0≥12，116℃×40min、121℃×15min、121℃×30min)。

本发明具有如下进步性：

本发明优选了渗透压调节剂，尤其是使用了葡甲胺、麦芽糖醇之后，活性物质含量高，在高温、光照等条件下能保持主药的稳定性，更制备工艺简单，适于工业化生产，便于市场推广。

下面通过唑来膦酸注射液的处方和研究试验来对本发明的技术方案进一步描述：

(1)不同处方组成及用量对产品质量的影响

结合原辅料性质、剂型特点及工业化生产要求，发明人通过一系列的试验摸索处方组成及其用量。具体地，按表1的处方组成，将唑来膦酸、葡甲胺、麦芽糖醇分别用适量水搅拌全溶，pH值调节剂选自枸橼酸，加水至全量后混匀，取样检测。试验内容和结果见表1。

表1不同处方组成以及用量对产品质量的影响试验

由试验结果可知，按表1的处方组成，可以看出，采用不同的赋形剂进行注射液的制备产生的技术效果是不一样的，例如处方2、3不同赋形剂导致最终的盐酸产生浑浊现象，处方6不是本发明的处方用量，虽然溶液颜色无色透明，但是出现析晶现象，给临床用药带来一定安全隐患。

(2)不同pH值对产品质量的影响

按照表2的处方和pH值，将制备的样品置于60℃条件下10天和20天后，考察产品pH值、含量和有关物质的变化，结果见表2和表3。

表2不同pH值对产品质量的影响试验

表3 60℃条件下10天后，各处方的pH值、含量和有关物质的变化情况

试验结果表明，唑来膦酸注射液在pH值为5.0～7.0的范围之内质量稳定，60℃条件下放置10天、20天的样品检测结果与0天检测结果相比无显著性差异。因此在本发明中，唑来膦酸注射液的pH值范围优选为5.0-7.0。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但这些实施例不以任何方式限制本发明。以下实施例为中的含有量为每瓶量，在制备过程中以100瓶为基础量进行的相关试验。

实施例1：

处方：

制备工艺：

1)将麦芽糖醇溶解于30％水中，备用；

2)将葡甲胺、唑来膦酸溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量，备用；

3)调节步骤2)所得混合液pH值至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。

实施例2：

处方：

制备工艺同实施例1。

实施例3：

处方：

制备工艺同实施例1。

实施例4：

处方：

制备工艺同实施例1。

对比实施例1:

处方

唑来膦酸 40mg

葡甲胺 100mg

盐酸 适量

制备工艺同实施例1。

对比实施例2：

处方

唑来膦酸 40mg

麦芽糖醇 150mg

盐酸 适量

制备工艺同实施例1。

对比实施例3：

处方

结合具体实施方案，进一步考察处方的稳定性，如下：

1、影响因素试验

1.1高温试验

对具体实施例1-4和对比实施例1-3中，取116℃灭菌40分钟的唑来膦酸注射液样品进行60℃±2℃高温试验。分别于第5天、10天取样检测，试验的结果见表4。

表4 116℃灭菌40分钟的唑来膦酸注射液高温试验结果

结果表明，在高温条件下放置，第5、10天样品的检测结果与0天样品的检测结果相比均无显著性差异，重现性良好，因此高温试验条件下产品质量稳定。

1.2光照试验

对具体实施例1-4和对比实施例1-3中，取116℃灭菌40分钟的唑来膦酸注射液样品进行4500lx±500lx光照试验。分别于第5天、10天取样检测，试验的结果见表5。

表5 116℃灭菌40分钟的唑来膦酸注射液光照试验结果

结果表明，在光照条件下放置，第5、10天样品的性状、含量、pH值等检测结果与0天样品的检测结果相比均无显著性差异，重现性良好，有关物质则有较显著增加，因此唑来膦酸注射液在光照试验条件下相对不稳定，应避光保存。

2、加速试验

2.1对具体实施例1-4的包装样品置于加速试验条件下(40℃±2℃，RH75％±5％)6个月，分别于第1,2，3，6月末各取样一次检测，试验结果见表6。

表6加速试验结果

结果表明实例1-4样品经过6个月的加速试验后，产品质量稳定，各项质量指标的检测结果与0天检测结果相比均无显著性差异，重现性良好，因此唑来膦酸注射液在加速试验条件下质量稳定。

2.2对具体对比实施例1-3的包装样品置于加速试验条件下(40℃±2℃，RH75％±5％)6个月，分别于第1,2，3，6月末各取样一次检测，试验结果见表6。

表6加速试验结果

3、长期试验

2.1将实施例1-4的包装样品置于长期试验条件下放置(25℃±2℃，RH60％±10％)，分别于第3，6，9，12月末各取样一次检查，试验结果见表7。

表7长期试验结果

结果表明实例6样品经过12个月的长期试验后，产品质量稳定，各项质量指标的检测结果与0天检测结果相比均无显著性差异，重现性良好，因此唑来膦酸注射液在长期试验条件下质量稳定。

2.2对具体对比实施例1-3的包装样品置于加速试验条件下(40℃±2℃，RH75％±5％)6个月，分别于第1,2，3，6月末各取样一次检测，试验结果见表8。

表8加速试验结果

4、试验结论

经影响因素试验、加速试验和长期试验，试验结果表明，本发明制备的唑来膦酸注射液产品质量稳定，结果重现性良好，能够保证药品的安全性、有效性和稳定性，确保患者安全用药。对比实施例1中不加入麦芽糖醇，对比实施例2不加入葡甲胺，均没有达到本发明的技术效果，对比实施例3使用了乳酸作为pH值调节剂，在0天检测时和本发明在有关物质的含量和外观等检测中相差不多，但是在储存过程中pH值急速降解，有关物质的含量增加较快，这给临床用药带来一定的安全隐患。

本发明提供的注射液直接进入血液，尤其是静脉注射，无吸收过程，起效迅速可靠，临床使用时方便，可与多种药物配伍，还避免了小容量注射剂或粉针剂在临床用药前稀释的二次污染。

Claims (8)

1.一种镇痛药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是一种含有唑来膦酸的注射液及辅料组成，所述辅料包括葡甲胺、麦芽糖醇、pH调节剂以及水组成。

2.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的注射液含有以下成分，以mg/L计算，

3.如权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述的注射液含有以下成分：

4.一种制备权利要求1所述注射液的方法，其特征在于，制备方法如下：

将麦芽糖醇溶于10～50％的水中，然后将葡甲胺、唑来膦酸溶于水中，两液混合；使用pH值调节剂对混合液调节pH值至5.0-7.0，然后过滤、分装、灭菌、灯检、包装即得。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的pH值为6.0。

6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的值调节剂选自盐酸、枸橼酸、硫酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或多种。

7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的pH值的调节剂为枸橼酸。

8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的制备方法如下：

1)将麦芽糖醇溶解于30％水中，备用；

2)将葡甲胺、唑来膦酸溶解于50％水中，与步骤1)的缓冲液混合，定容至全量，备用；

3)调节步骤2)所得混合液pH值调节至6.0，经0.22μm微孔滤膜过滤后分装于玻璃输液瓶中，加塞，轧盖，灭菌，灯检，包装即得。