CN101756931A - 阿仑膦酸钠维生素d3肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片及其制备方法，将阿仑膦酸钠、维生素D3与辅料按照给定的比例混合均匀过筛，然后加入粘合剂制作成软材，制粒、烘干、整粒，压制成片。然后制备肠溶包液备用，按常规包衣进行喷包、干燥，分包装即得。本发明为骨质疏松症患者提供一种在肠内溶解释放，从而避免胃肠道影响的药物治疗选择。能够满足长期用药的临床需求，达到减少服用次数、降低毒副作用、产生协同作用和提高生物利用度，并适合工业化生产。

Description

阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明公开了一种阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片及制备方法，用于治疗骨质疏松症。

背景技术

骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约2亿人患有骨质疏松，其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。当前，我国已进入老龄社会，老年病尤其是骨质疏松症的防治成为重要的研究课题。老年性骨质疏松症是老年人，尤其是绝经期后妇女的常见病、多发病。因此对于骨质疏松治疗的药物也引起关注与重视。

现有的防治老年性骨质疏松的药物基本上有两大类，即降钙素类药物和雌性激素类药物。降钙素价格昂贵，在国内难以推广；长期使用雌性激素有一定的副作用，且雌性激素不能使丢失的骨组织恢复。二膦酸盐类药物是近二十年发展起来的一类新药，对老年性骨质疏松的防治在国外已引起重视，其用于临床有如下特点：①不仅能抑制骨吸收，还能增加骨量，使丧失的骨组织恢复；②能促进骨小梁的重建，也能减少吸收陷窝深度；③短期用药，长期显效。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。

阿仑膦酸钠是双膦酸盐中的一种，其化学名称为4-氨基-(1-羟基亚丁基)-1，1-二膦酸单钠盐三水合物，结构式为：

分子式：C4H12NNaO7P2·3(H2O)，分子量：325.12。

阿仑膦酸钠由意大利Instituto Gentili公司创制，1993年在意大利以商品名Alendros上市，1995年美国以Fosamax的名称上市，用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎，1997年5月FDA再次批准其预防骨质疏松和预防骨折的扩大适应症，成为第一个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物，阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素，优于降钙素，能显著增加骨密度，降低骨折发生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和较高的安全性。

阿仑膦酸钠有着巨大的市场开发潜力，1998年阿仑膦酸钠已被列入国家基本药物新目录。其主要临床应用如下：适用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。以预防髋部和脊柱骨折(脊骨压缩性骨折)；适用于治疗男性骨质疏松症，以增加骨量。

维生素D3(胆骨化醇)是钙调激素钙化醇(1，25-二羟基维生素D3)天然前身的开环甾醇。其化学名称为：9，10-开环胆甾-5，7，10(19)-三稀-3β-醇，分子式：C27H44O，分子量：384.6。体内维生素D3是由皮肤内的7-去羟胆骨醇经紫外线照射产生前维生素D3，通过非酶异构化转变为而成。在缺少充足阳光照射时，维生素D3是一种必要的饮食营养物质。现版药典收载有维生素D3原料药、注射液和含维生素D3的制剂维生素AD胶丸及滴剂。其主要临床应用如下：促进肠道钙吸收，骨形成和骨再吸收，可预防脊柱和股骨骨折，作为治疗骨质疏松症疾病的辅助用药。

阿仑膦酸钠维生素D3复方制剂在2005年4月被美国FDA批准，为默克公司上市的骨质疏松复方治疗药物，含有70mg阿仑膦酸钠(福善美，Fosamax)和2800IU维生素D3，每周只需服用一次。阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素，优于降钙素，能显著增加骨密度，降低骨折发生率，口服有效，作用持久，具有良好的耐受性和较高的安全性。维生素D3可促进钙的吸收。阿仑膦酸钠复方制剂从防止钙的流失和促进钙的吸收两方面双管齐下。阿仑膦酸钠复方制剂临床适应症：预防和治疗绝经后骨质疏松症；变形性骨炎；恶性肿瘤所致高钙血症及肿瘤骨转移性骨痛。本品是目前美国市场上唯一一周用量的、维生素D3配伍的双磷酸化合物类药物。2006年在澳大利亚和印度上市。

但是，阿仑膦酸钠因其结构中与一个碳原子相连的两个氢原子被两个磷酸基团所取代，因此这类化合物可释放出较多的氢原子，从而具有较强的腐蚀性，一般认为，在服用这类药物时，部分活性成分会被溶解，在食道的粘膜表面产生较高的浓度，从而导致上消化道的上皮和粘膜受损，患者就会感到吞咽时疼痛、食道灼热、胃灼热，严重的可产生消化道溃疡等；另外，因这类化合物具有极强极性，难于透过消化道的上皮细胞入血，因而生物利用度底，国外临床统计发现，阿仑膦酸钠与阿司匹林相比，消化道不良反应发生率有过之而无不及，致使患者的依从性差，影响了药物的疗效。

为防止药物在胃内分解失效、对胃的刺激或控制药物在肠道内定位释放，可对片剂包肠溶衣制成肠溶衣片。肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8的磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的药物制剂。肠溶片通过调节药物释放速度，既提高了疗效，降低了毒副作用，增加了病人的顺应性，同时该类制剂成本较低，工艺简单，适用于常规的生产设备和工艺条件，机械化程度高，生产质控可定量化，重现性好。

阿仑膦酸钠与维生素D3两药合用防治骨质疏松症，具有药理性协同作用，研究开发阿仑膦酸钠维生素D3复方肠溶片的目的在于可为骨质疏松症患者多提供一种在肠内溶解释放，从而避免胃肠道影响的药物治疗选择。

发明内容

本发明目的为满足防治骨质疏松症患者需长期用药的临床需求，达到减少服用次数、降低毒副作用、产生协同作用和提高生物利用度的目的，并能适合工业化大生产的需要。

本发明通过如下的技术方案实现的：一种阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片，由下述重量百分含量的组分构成：

5-50％的阿仑膦酸钠

0.0001-0.1％的维生素D3

10-50％的预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇6000、吐温-80中的一种或一种以上，5-30％的羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上。

2-10％的丙烯酸树脂

0.01-1％的二丁基羟基甲苯

0.2-3％硬脂酸镁

0.2-5％微粉硅胶或滑石粉

适量5％-8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。

本发明还提供了实现上述肠溶片的制备方法：取阿仑膦酸钠，维生素D3，还有预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，将上述原料过筛后，混合均匀，将乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片。制备肠溶包液备用，按常规包衣进行喷包、干燥，分包装即得。包衣液的制备方法为取羟丙基甲纤维素、丙烯酸树脂加入到50％的乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅拌均匀，即可。

上述所用乙醇溶液为80％体积比的乙醇水溶液，乙醇溶液中5％-8％聚乙烯吡咯烷酮。

具体实施方式

以下所述内容仅用于说明本发明，而不限制本发明。对于本领域技术人员依据本发明在实施例中列出的剂型处方等技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

实施例1：

片芯处方：

包衣液处方

羟丙基甲纤维素         5g

丙烯酸树脂             2.5g

30％乙醇溶液           适量

吐温-80                5g

滑石粉                 2g

                            

100ml

取阿仑膦酸钠，维生素D3，还有预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，将上述原料过筛后，混合均匀，将乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片。制备肠溶包液备用，按常规包衣进行喷包、干燥，分包装即得。包衣液的制备方法为取羟丙基甲纤维素、丙烯酸树脂加入到50％的乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅拌均匀，即可。

实施例2：

片芯处方：

包衣液处方

羟丙基甲纤维素           2.5g

丙烯酸树脂               2.5g

30％乙醇溶液             适量

吐温-80                  2.5g

滑石粉                   2.0g

                               

100ml

取阿仑膦酸钠，维生素D3，还有预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，将上述原料过筛后，混合均匀，将乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片。制备肠溶包液备用，按常规包衣进行喷包、干燥，分包装即得。包衣液的制备方法为取羟丙基甲纤维素、丙烯酸树脂加入到50％的乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅拌均匀，即可。

实施例3：片芯处方

包衣液处方

羟丙基甲纤维素           2g

丙烯酸树脂               1.5g

30％乙醇溶液             适量

吐温-80                  1.25g

滑石粉                   1.25g

                                       

100ml

取阿仑膦酸钠，维生素D3，还有预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，将上述原料过筛后，混合均匀，将乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片。制备肠溶包液备用，按常规包衣进行喷包、干燥，分包装即得。包衣液的制备方法为取羟丙基甲纤维素、丙烯酸树脂加入到50％的乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅拌均匀，即可。

实施例4处方筛选试验

选用微晶纤维素(MCC)、乳糖、羟丙基纤维素作为稀释剂，以5％、8％聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，以羧甲淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，以硬脂酸镁为润滑剂，以二丁基羟基甲苯(BHT)为抗氧剂，工艺采用湿法制粒压片法，处方筛选结果见表1。

表1复方阿仑膦酸钠VitD3片的处方筛选试验结果表(重量单位：g)

从结果可见：用乳糖与微晶纤维素配合做稀释剂有较好的可压性，压成的片子光洁美观，释放药物快，生产过程易把握，当片中含有微晶纤维素20％以上时，有较好的内崩解作用，但乳糖对阿仑膦酸钠有关物质中4-氨基丁酸的测定(用HPLC-ELSD检测)有影响；用处方含量为8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇(80％)溶液作粘合剂具有良好的可压性，制成的片剂后无引湿性，硬度良好；用交联羧甲基纤维素钠做崩解剂片剂崩解效果良好。因此初步选用处方4，其溶出度也符合质量要求。在处方4的基础上，压制复方阿仑膦酸钠VitD3片剂，并进行相应的质量研究，结果表明效果较好。所以综合考虑，最终选定处方4为复方阿仑膦酸钠VitD3普通片的最佳处方。

实施例5含量均匀度检查

表2复方阿仑膦酸钠VitD3肠溶片中维生素D3含量均匀度检查结果表

结果：三批样品的A+1.80S均小于15，符合规定

实施例6加速试验6个月的试验

表3：复方阿仑膦酸钠VitD3肠溶片加速试验6个月的试验结果表(％)(n＝3)

结果：加速6个月后，本品的外观性状、溶出度、含量无明显变化，各项指标均符合规定，有关物质略有增加。

Claims (3)

1.一种阿仑膦酸钠维生素D3肠溶片，由下述重量百分含量的组分构成：

5-50％的阿仑膦酸钠

0.0001-0.1％的维生素D3

10-50％的预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚乙二醇6000、吐温-80中的一种或一种以上，5-30％的羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上。

2-10％的丙烯酸树脂

0.01-1％的二丁基羟基甲苯

0.2-3％硬脂酸镁

0.2-5％微粉硅胶或滑石粉

适量5％-8％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。

2.如权利要求1所述的阿仑膦酸钠肠溶片，其制备方法：取阿仑膦酸钠，维生素D3，还有预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖中的一种或一种以上，以及羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲纤维素钠中的一种或一种以上，将上述原料过筛后，混合均匀，将乙醇溶液加入上述混合物中制软材，过14-30目筛制粒，50-80℃干燥4-6小时，过14-30目筛制粒，加入微粉硅胶或滑石粉和硬脂酸镁，混合均匀，压片。制备肠溶包液备用，包衣液的制备方法为取羟丙基甲纤维素、丙烯酸树脂加入到50％的乙醇中，使其膨胀溶解，然后加入滑石粉和钛白粉、吐温-80，充分搅拌均匀。按常规包衣法进行喷包、干燥，分包装即得。

3.上述所用乙醇溶液为60-90％体积比的乙醇水溶液。