CN101862336A

CN101862336A - 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂

Info

Publication number: CN101862336A
Application number: CN201010211291A
Authority: CN
Inventors: 陶灵刚
Original assignee: 陶灵刚
Current assignee: Hainan Meilan Shike Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2010-06-29
Filing date: 2010-06-29
Publication date: 2010-10-20
Anticipated expiration: 2030-06-29
Also published as: CN101862336B

Abstract

本发明涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其由厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体和其他固体制剂辅料制成，所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体是由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠制成。与现有制剂相比较，本发明制剂极大提高了稳定性和生物利用度，释药平稳，副作用小，疗效更显著。

Description

一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂

技术领域

本发明涉及了一种药物组合物脂质体固体制剂，具体涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

高血压是当今世界最常见、发病率最高的疾病。我国高血压患病率约为12％，现有高血压患者超过1亿人，且每年以300万人的速度增长。然而，高血压本身并不可怕，诊断治疗都很容易，可怕的是高血压的各种并发症：高血压患者由于动脉压持续性升高，引发全身小动脉硬化，从而影响组织器官的血液供应，造成各种严重的后果，成为高血压病的并发症。

厄贝沙坦是一种口服有效的抗高血压药物。它通过特异性地阻断血管紧张素II介导的收缩血管和醛固酮分泌作用，而使血压下降。氢氯噻嗪是一噻嗪类利尿药。它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，市尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排除增加，使血钾降低。肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素II介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素II受体拮抗剂厄贝沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。厄贝沙坦氢氯噻嗪片由美国SANOFI药业公司开发，于1997年获得美国FDA批准上市，商品名为：IRBESARTAN-HYDROCHLOROTHIAZIDE，有效成份为厄贝沙坦和氢氯噻嗪。1998年BRISTOL-MYERS SQUIBB公司研制的商品名为Avapro HCT片，获得美国FDA新药批准文号。2009年9月由BRISTOL-MYERSSQUIBB公司研制的厄贝沙坦氢氯噻嗪片，商品名为：AVALIDE，获得了美国的批准文号，剂型为口服片剂。多项临床试验表明，厄贝沙坦氢氯噻嗪固体制剂副作用小，安全性和耐受性好，是治疗高血压的理想的一线用药。

中国专利CN 1823784A公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片，该发明中的样品每片含有厄贝沙坦50～200mg，氢氯噻嗪5～20mg，药用载体选自乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，十二烷基硫酸钠，淀粉，矫味剂选自阿司帕坦，蔗糖，甜叶菊，糖精等，润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶。该发明所提供的产品提高了药物溶出速度和溶解度。分散，混悬，吸入体内能够快速释药且利用度高。

中国专利专利CN 1714794A公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片及其制备方法。其制备方法为称取厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等，混合均匀，16～24目筛制粒，40～70℃干燥，然后16～24目筛整粒；外加硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，压片即得。本发明的厄贝沙坦氢氯噻嗪分散片具有遇水迅速崩解、均匀分散、溶出度高、服用后吸收快等特点。

中国专利CN 1806804A公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片及其制备方法，这种厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片由主药厄贝沙坦和氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、粘合剂组成，该厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片可用于吞服普通片剂有困难的病人，药物顺应性好；通过在口中咀嚼而被慢慢服用，可以使其中的药物不用水而被口服，具有起效快、生物利用度高的优点；不仅口感好，且矫正了刺激性气味，有香气；服用方便便于携带。

以上专利均涉及了厄贝沙坦氢氯噻嗪的固体制剂，主要是筛选了一些特定的辅料进行制备，具有一定的优点，但是样品的长期稳定性不理想，不利于长期存放；药物释放速度及药物释放过程不能控制，因而会给临床使用带来隐患。因此临床需要提供一种稳定性高，用药安全性高的厄贝沙坦氢氯噻嗪固体制剂。本发明为了这种需求提供了一种利用脂质体制备技术制锝的厄贝沙坦氢氯噻嗪固体制剂。

脂质体(Liposome)是一种新型的靶向微粒给药载体，主要作用机理是将药物微粒或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的内水相中或以一定比例嵌入脂质体磷脂双层膜中，这种微粒具有类细胞结构。普通脂质体进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

发明内容

现有上市本品均存在稳定性不理想，储存条件苛刻；在临床使用中，释药速度不易控制，用药风险大等缺点。本发明旨在提供一种稳定性好，药物效价高和释药速度恒定的厄贝沙坦氢氯噻嗪固体制剂。本发明人经过参阅大量文献和资料，经过反复试验论证，确定了以制备脂质体制剂的方向来完成此发明。先通过活性成分厄贝沙坦、氢氯噻嗪和特定的组合二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠制备成脂质体，再和其他固体制剂辅料混合制成固体制剂，极大提高了制剂的稳定性和生物利用度，释药平稳，副作用小，疗效更显著。

本发明技术方案如下：

本发明提供一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体，其特征在于由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠制成。进一步地，作为优选，其中按重量份计算，厄贝沙坦75～300份，氢氯噻嗪12.5份，二硬脂酰磷脂酰胆碱60～1200份，牛胆酸钠20～200份。

本发明还提供一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其是由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠和其他固体制剂辅料组成，各组分重量分数为：

厄贝沙坦 75～300份

氢氯噻嗪 12.5份

二硬脂酰磷脂酰胆碱 60～1200份

牛胆酸钠 20～200份

其他辅料 100～1000份。

作为本发明一优选实施方案，所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体制剂各组分重量分数为：

厄贝沙坦 75～300份

氢氯噻嗪 12.5份

二硬脂酰磷脂酰胆碱 120～800份

牛胆酸钠 50～160份

其他辅料 300～500份。

其中，作为优选，复方厄贝沙坦/氢氯噻嗪的规格为每单位制剂分别为75mg/12.5mg，150mg/12.5mg，300mg/12.5mg，优选规格为150mg/12.5mg。

本发明的优选实施方案中，其中厄贝沙坦化学名为：2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3-二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，分子式：C₂₅H₂₈N₆O，分子量：428.5，结构式为：

厄贝沙坦的用量为50-500mg，优选为75-300mg。

本发明的优选实施方案中，其中氢氯噻嗪化学名为6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，分子式C₇H₈ClN₃O₄S₂，分子量为297.74，结构式为：

氢氯噻嗪的用量为2.5-30mg，优选为5-20mg，更优选12.5mg。

上述所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其中所述的其他固体制剂辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂或它们的组合，其用量根据各辅料在固体制剂中的一般用量进行选择。

作为优选，上述所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其中按重量份计算，所述的其他固体制剂辅料为填充剂240-310份、崩解剂30-140份、粘合剂4-25份、助流剂或/和润滑剂20-70份。

本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，所述的填充剂可以选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、可压性淀粉、山梨醇、糊精、葡萄糖、蔗糖中的一种或多种的组合，优选为微晶纤维素和山梨醇。

本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，所述崩解剂可以选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种的组合，优选为羧甲淀粉钠和交联聚维酮。

本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，所述粘合剂可以选自聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种的组合，优选为羟丙甲纤维素和聚维酮K30。

本发明上述的优选实施方案中，进一步地，作为优选，所述助流剂或润滑剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸锌、聚乙二醇4000、硬脂酸中的一种或多种的组合，优选为滑石粉和硬脂酸镁。

本发明还提供了一种制备厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体制剂的方法，包括制备脂质体和制备固体制剂两个步骤：

(1)制备脂质体：将厄贝沙坦、氢氯噻嗪和二硬脂酰磷脂酰胆碱、牛胆酸钠混合制备成脂质体固体；

(2)制备固体制剂：将脂质体固体和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂混合制备厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。

作为本发明一优选实施方案，其制备脂质体的具体步骤包括：

(1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转膜蒸发仪上减压除去有机溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入缓冲盐溶液，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪溶于水，用pH调节剂调节pH值至8.0～9.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体。

作为本发明一优选实施方案，其制备固体制剂的具体步骤包括：

(1)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪的脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

进一步地，作为优选，本发明制备厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体制剂的方法，包括如下步骤：

(3)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪溶于水，用pH调节剂调节pH值至8.0～9.0，微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30-60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪的脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(5)将干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒；

(6)压片或填充胶囊，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体制剂。

进一步地，作为优选，其中缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为pH值为6.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液；

进一步地，作为优选，其中所述pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠等，优选枸橼酸钠。

进一步地，作为优选，其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为乙醇和丙酮的混合溶剂，二者体积比为3∶2。

本发明所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体制剂的制备方法还可包括片剂包薄膜衣过程，其应用制药领域常用的胃溶包衣剂，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3％，制得薄膜衣片。进一步地，作为优选，其中胃溶薄膜衣所用的胃溶包衣剂，例如可以为瑞泰GS-H型包衣剂、爱勒易GAI型包衣剂、卡乐康欧巴代胃溶包衣剂等。。

制备脂质体常用的膜材料为磷脂和胆固醇，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一种或几种。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆固醇为膜材料制备的厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体在高温40℃、相对湿度75％±5％加速试验下，稳定性和包封率不佳。本发明人最终筛选到二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠的组合，解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的技术问题，获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠共同和/或协同作用的结果。

本发明的产品与现有上市制剂相比，由于厄贝沙坦氢氯噻嗪被包裹于脂质体内从而使活性成分得到保护，彻底改变了氢氯噻嗪不易溶出的缺点，提高了溶解性，并从根本上保证了厄贝沙坦氢氯噻嗪的稳定性；所用的二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠在体内降解、无毒性和无免疫原性，并且可以提高药物的治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用。本发明的产品作用平稳持久，稳定性更好，溶出度和生物利用度更高。

附图说明

图1厄贝沙坦释放曲线

曲线A为实施例1中所制备样品的厄贝沙坦释放曲线

曲线B为对比例1中所制备样品的厄贝沙坦释放曲线

曲线C为对比例2中所制备样品的厄贝沙坦释放曲线

曲线D为对比例3中所制备样品的厄贝沙坦释放曲线

图2氢氯噻嗪释放曲线

曲线1为实施例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线

曲线2为对比例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线

曲线3为对比例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线

曲线4为对比例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放曲线

具体实施方式

以下的实施例、对比例、试验例均是对本发明的进一步解释说明，不可理解为对本发明的进一步限制。

实施例1厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体片的制备处方(1000片)

厄贝沙坦 75g

氢氯噻嗪 12.5g

二硬脂酰磷脂酰胆碱 120g

牛胆酸钠 50g

微晶纤维素 180g

山梨醇 60g

羧甲淀粉钠 30g

聚维酮K30 10g

滑石粉 15g

硬脂酸镁 5g

制备过程：

(1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱120g和牛胆酸钠50g溶于800ml体积比为3∶2的乙醇和丙酮的混合溶剂，混合均匀，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值为6.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液500ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将75g厄贝沙坦和12.5g氢氯噻嗪溶于500ml水，用5％枸橼酸钠溶液调节pH值至8.0，再用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪的脂质体固体和180g微晶纤维素、60g山梨醇、30g羧甲淀粉钠混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和15g滑石粉、5g硬脂酸镁混合均匀，过筛整粒；

(6)压片，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体片。

实施例2厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体片的制备处方(1000片)

厄贝沙坦 150g

氢氯噻嗪 12.5g

二硬脂酰磷脂酰胆碱 500g

牛胆酸钠 110g

乳糖 130g

淀粉 180g

交联聚维酮 42g

聚维酮K30 15g

滑石粉 25g

硬脂酸镁 8g

制备过程：

(1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱500g和牛胆酸钠110g溶于2000ml体积比为3∶2的乙醇和丙酮的混合溶剂，混合均匀，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值为6.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液1000ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将150g厄贝沙坦和12.5g氢氯噻嗪溶于800ml水，用5％枸橼酸钠溶液调节pH值至9.0，再用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌30分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪的脂质体固体和180g淀粉、130g乳糖、42g交联聚维酮混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的70％乙醇溶液300ml制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和25g滑石粉、8g硬脂酸镁混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片；

(7)包薄膜衣，将瑞泰GS-H型包衣剂配成固含量5％的浓度，溶剂为80％乙醇溶液，连续喷雾包薄膜衣，增重2.3％，干燥，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪薄膜衣片。

实施例3厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体胶囊的制备处方(1000粒)

厄贝沙坦 150g

氢氯噻嗪 12.5g

二硬脂酰磷脂酰胆碱 300g

牛胆酸钠 80g

微晶纤维素 280g

低取代羟丙纤维素 50g

羟丙甲纤维素 4g

滑石粉 27g

制备过程：

(1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱300g和牛胆酸钠80g溶于1000ml体积比为1∶2的二氯甲烷和正丁醇的混合溶剂，混合均匀，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(2)加入pH值为6.2的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲溶液800ml，振摇，搅拌使磷脂膜完全水化，高速匀质乳化，0.45μm微孔滤膜过滤，制得空白脂质体混悬液；

(3)将150g厄贝沙坦和12.5g氢氯噻嗪溶于800ml水，用10％碳酸氢钠溶液调节pH值至8.5，再用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌60分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪的脂质体固体和280g微晶纤维素、50g低取代羟丙纤维素混合，过60目筛混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素的20％乙醇溶液200ml制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和27g滑石粉混合均匀，过20目筛整粒；

(6)填充胶囊，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体胶囊。

实施例4厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体分散片的制备处方(1000片)

厄贝沙坦 300g

氢氯噻嗪 12.5g

二硬脂酰磷脂酰胆碱 800g

牛胆酸钠 160g

微晶纤维素 110g

淀粉 155g

交联聚维酮 80g

羧甲淀粉钠 60g

聚维酮K30 25g

滑石粉 50g

硬脂酸镁 20g

制备过程：

(1)将二硬脂酰磷脂酰胆碱800g和牛胆酸钠160g溶于3000ml体积比为3∶2的乙醇和丙酮的混合溶剂，混合均匀，于旋转膜蒸发仪上减压除去混合溶剂，制得磷脂膜；

(3)将150g厄贝沙坦和12.5g氢氯噻嗪溶于800ml水，用5％枸橼酸钠溶液调节pH值至8.3，再用0.45μm微孔滤膜过滤，滤液加入空白脂质体混悬液中，保温60℃搅拌45分钟，喷雾干燥，制得脂质体固体；

(4)将厄贝沙坦和氢氯噻嗪的脂质体固体和110g微晶纤维素、155g淀粉、80g交联聚维酮、60g羧甲淀粉钠混合，过60目筛混合均匀，加入5％聚维酮K30的80％乙醇溶液500ml制备软材，过20目筛制粒，60℃干燥；

(5)将干颗粒和50g滑石粉、20g硬脂酸镁混合均匀，过20目筛整粒；

(6)压片，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪薄分散片。

实施例5对比例试验

分别选用本发明优选组分之外的成分以及本发明组分优选含量配比之外的组合进行对比例试验，制备工艺同实施例1。各对比例组分如下表1。

表1 对比例试验

按以上处方组分制备厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体片剂，制备方法同实施例1。

试验例1 稳定性和溶出度考察

将以上各实施例制备的样品与上市的厄贝沙坦氢氯噻嗪片(南京正大天晴制药有限公司生产，批号20091003)在高温40℃、相对湿度75％±5％条件下6个月，进行加速试验考察，结果见表2。

表2 加速试验结果

由以上结果发现，上市的厄贝沙坦氢氯噻嗪片溶出度低，加速6月时含量降低明显，氢氯噻嗪的有关物质升高；而本发明实施例1-4制备的样品溶出度高，加速6个月后含量和有关物质均无显著变化。充分说明了本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。

试验例2 释放度试验考察

将实施例1和对比例1、对比例2、对比例3中所制备的样品进行了释放度检查。该试验按照中国药典2010版附录XD释放度测定法中的第一法进行，并对统计的各样品试验结果制作了释放曲线。

本实验中取样时间点为：1、2、4、6、8小时。

实验结果：

厄贝沙坦释放数据：

曲线A为实施例1中所制备样品的厄贝沙坦释放数据。

曲线B为对比例1中所制备样品的厄贝沙坦释放数据。

曲线C为对比例2中所制备样品的厄贝沙坦释放数据。

曲线D为对比例3中所制备样品的厄贝沙坦释放数据。

曲线图见附图1。

氢氯噻嗪释放数据：

曲线1为实施例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放数据。

曲线2为对比例1中所制备样品的氢氯噻嗪释放数据。

曲线3为对比例2中所制备样品的氢氯噻嗪释放数据。

曲线4为对比例3中所制备样品的氢氯噻嗪释放数据。

曲线图见图2。

该试验结果及释放度曲线清晰的说明了本发明最终筛选的二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠的组合及其用量，解决了脂质体的稳定性和样品体外释放速度的技术问题，证实了本发明价值。

Claims

1.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于由厄贝沙坦、氢氯噻嗪、二硬脂酰磷脂酰胆碱和牛胆酸钠制成。

2.根据权利要求1所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其中，按重量份计算，厄贝沙坦75～300份，氢氯噻嗪12.5份，二硬脂酰磷脂酰胆碱60～1200份，牛胆酸钠20～200份。

3.一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于由权利要求1或2所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体和其他固体制剂辅料制成，各组分重量份数为：厄贝沙坦75～300份，氢氯噻嗪12.5份，二硬脂酰磷脂酰胆碱60～1200份，牛胆酸钠20～200份，其他固体制剂辅料100～1000份；优选为厄贝沙坦75～300份，氢氯噻嗪12.5份，二硬脂酰磷脂酰胆碱120～800份，牛胆酸钠50～160份，其他固体制剂辅料300～500份。

4.根据权利要求3所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于所述的其他固体制剂辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂或者它们的组合。

5.根据权利要求1-4所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂，其特征在于制剂的规格为每单位制剂厄贝沙坦/氢氯噻嗪分别为75mg/12.5mg，或者150mg/12.5mg，或者300mg/12.5mg，优选为150mg/12.5mg。

6.一种制备权利要求1-5任一项所述的厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂的方法，其特征在于包括制备脂质体和制备固体制剂的步骤：

(2)制备固体制剂：将所制得的脂质体固体和其他固体制剂辅料混合制得厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的制备脂质体的步骤为：

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的制备固体制剂的步骤为：

(1)将所制得的厄贝沙坦氢氯噻嗪脂质体固体和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均匀，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥；

(2)将所得的干颗粒和助流剂或润滑剂混合均匀，过筛整粒，压片或填充胶囊，制得厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述步骤还可包括片剂包薄膜衣过程，将所得素片包胃溶薄膜衣，增重2-3％，制得薄膜衣片。

10.根据权利要求6～9任一所述的制备方法，其特征在于所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种或几种，优选为pH值为6.2的磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲溶液；所述pH调节剂可以是碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸氢二钠或氢氧化钠等，优选枸橼酸钠；所述有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一种或几种，优选为乙醇和丙酮的混合溶剂，二者体积比为3∶2。