CN103142518B

CN103142518B - 一种阿格列汀脂质体固体制剂及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103142518B
Application number: CN201310057299.XA
Authority: CN
Inventors: 王学文; 李玲梅; 张志生; 孙晔; 杜丽丽; 陈超; 徐甜
Original assignee: GUANGDONG XIANQIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Guangdong Xianqiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2013-02-22
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2014-10-29
Anticipated expiration: 2033-02-22
Also published as: CN103142518A

Abstract

本发明公开了一种阿格列汀脂质体固体制剂。先制备脂质体，脂质体由阿格列汀、大豆卵磷脂、胆固醇组成，各组分重量份数为：阿格列汀1份，大豆卵磷脂2-15份、胆固醇0.5-5份；再进一步将脂质体与药学可接受的其他赋形剂制备成药学上接受的固体制剂，通过制备成脂质体起到对药物保护的作用，增加了药物的溶出度，提高了药物的生物利用度及稳定性。

Description

一种阿格列汀脂质体固体制剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及阿格列汀脂质体固体制剂及其制备方法和应用。

背景技术

阿格列汀为二肽基肽酶抑制剂，二肽基酶是一种分解胰高血糖素样肽-1的酶，是一种促进胰岛素分泌的激素，因此具有治疗糖尿病的作用。

脂质体(liposome)是于1965年被Bangham博士发现并命名的，其结构维以双分子膜为夹层囊壁的闭合囊泡。各种脂质和脂质混合物均可用于制备脂质体，而磷脂是最常用的。磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸等。磷脂是细胞膜的主要成分，因此脂质体在结构类似于人体细胞，对人体细胞具有高度的亲和性。磷脂为两亲性分子，其结构中含有亲水基团(磷酸基团和含氮的碱基)，及疏水基团(两个较长的烃链)。在某一特定浓度条件下，极性基团面向两侧水相，而非极性基团的烃链彼此面对面缔合成一个稳定的双分子层结构。利用脂质体的结构特点可在双层分子中间加载亲油性成分，而在球心处密封包埋亲水性成分。构成脂质的另一类物质是胆固醇，它的疏水性较亲水性强，嵌在磷脂形成的双分子层中间，主要起着改变纯磷脂层性质的作用，它像“缓冲剂”一样起着调节膜结构“流动性”的作用。

脂质体广泛应用于医药、保健食品、化妆品和基因工程领域。其中一个重要的应用是作为药物载体，将药物包裹在脂质体内，提高药物生物利用度可以减少所需药物的剂量。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有阿格列汀脂质体及其制备方法，获得了具有较高包封率的阿格列汀脂质体，进一步将其制备成药学上可接受的固体给药剂型。

本发明的另一个目的还在于提供一种包含阿格列汀脂质体固体制剂及其制备方法，所述的固体制剂是由阿格列汀及药学上可接受的其他赋形剂组成。

本发明的另一个目的还在于提供一种阿格列汀脂质体在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。

本发明具体技术方案如下：

一种阿格列汀脂质体，其特征在于主要由阿格列汀、大豆卵磷脂、胆固醇各组分重量份数为：

阿格列汀 1份

大豆卵磷脂 2-15份

胆固醇 0.5-5份

本发明优选的实施方案中，所述的阿格列汀脂质体各组分重量份数优选为：

阿格列汀 1份

大豆卵磷脂 5-12份

胆固醇 1.5-3份

本发明所述的阿格列汀可以是其药学上可接受的盐形式存在，其例子是可与苯甲酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸等成盐，优选苯甲酸。

本发明药学可接受的其他赋形剂药学可接受的其他赋形剂为10-60份，优选15-35份。

本发明固体制剂包括药学上可接受的给药剂型，包括普通片剂、包衣片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂等。

本发明其药学上可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣基材、包衣添加剂、胶囊壳等，其用量根据各赋形剂在固体制剂中的一般用量进行选择。

进一步地，作为优选，稀释剂选自甘露醇、乳糖、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、结晶纤维素、无水磷酸钙、硅酸钙一种或几种混合物，更优选为甘露醇和微晶纤维素。

进一步地，作为优选，崩解剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉一种或几种混合物，更优选为交联羧甲基纤维素钠。

进一步地，作为优选，粘合剂选自结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯比咯烷酮、阿拉伯胶一种或几种混合物，更优选羟丙基纤维素。

进一步地，作为优选，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅一种或几种混合物，更优选为硬脂酸镁。

本发明提供了制备阿格列汀脂质体固体制剂的方法，其方法包括以下步骤：

a.脂质体的制备：将阿格列汀、大豆卵磷脂和胆固醇混合制备成脂质体；

b.固体制剂的制备：将含有阿格列汀的脂质体和药学中可接受的其他赋形剂混合制备阿格列汀脂质体固体制剂。

作为本发明优选实施方案，其制备脂质体的过程包括如下步骤：

a.将大豆卵磷脂、胆固醇溶于有机溶剂中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压蒸发除去有机溶剂，得到均匀分散的磷脂膜；

b.按照重量份数称取阿格列汀，加入pH值为5.6-7.0的缓冲液使溶解；

c.将步骤b制备成的溶液加入到步骤a磷脂膜中水化，待其水化完全后超声乳化，制得均匀分散的脂质体混悬液；

d.将上述脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得阿格列汀脂质体。

本发明制备阿格列汀脂质体包衣片的制备过程包括如下步骤：

a.将阿格列汀脂质体和稀释剂、崩解剂均匀混合，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥得颗粒；

b.将制得的颗粒和润滑剂均匀混合，过筛整粒；

c.上机压片制得素片；

d.制备水溶膜包衣基材和包衣添加剂的包衣液，将素片增重1％-5％，制得阿格列汀脂质体包衣片。

进一步地，作为优选，缓冲液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸缓冲液、醋酸缓冲液、硼酸盐缓冲液及碳酸盐缓冲液，更优选pH值为6.5的磷酸盐缓冲液。

进一步地，作为优选，有机溶剂选自氯仿、乙醇、乙醚中的一种或几种，更优选乙醇。

进一步地，作为优选，水溶膜包衣基材为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚乙烯比咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，更优选羟丙甲纤维素；包材添加剂为二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉一种或几种混合物。

除上述优选实施方案中使用的添加剂外，还可包含药物制剂技术领域上其他科接受的添加剂。包括：着色剂、表面活性剂、稳定剂、酸化剂、香料等。除非特别强调，否则以上所述添加剂用量为药物制剂技术领域的通常使用量。

进一步地，作为优选，着色剂选自氧化铁红、氧化铁黄或食用色素。

进一步地，作为优选，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80或泊洛沙姆188。

进一步地，作为优选，稳定剂选自生育酚、依地酸二钠(钙钠)、烟酰胺或环糊精。

进一步地，作为优选，酸化剂选自抗坏血酸、柠檬酸或酒石酸。

进一步地，作为优选，香料选自薄荷醇、薄荷油、柠檬油或香草醛。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

(1)本发明制备的阿格列汀脂质体，包封率高，其包封率最高可达到80％以上；

(2)本发明先制备阿格列汀脂质体然后将其与其他赋形剂制备成固体制剂，获得了阿格列汀脂质体固体制剂不仅克服了脂质体自身的不稳定性，比如易氧化等性质，并且具有脂质体和固体制剂的双重特性，使其易于存储、运输，具有很好的临床应用效果。

(3)采用常规的工艺设备，可较好的实现工业化生产，产品质量均一稳定，较易获得质量可保证的产品。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

制备阿格列汀脂质体

阿格列汀 30g

大豆卵磷脂 150g

胆固醇 37.5g

a.将处方量大豆卵磷脂、胆固醇溶于乙醚中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压蒸发除去乙醚，得到均匀分散的磷脂膜；

b.称取处方量的阿格列汀，加入适量pH值为6.5的缓冲液使溶解；

c.将上述溶液加入到磷脂膜中水化，待其水化完全后超声乳化，制得均匀分散的脂质体混悬液；

d.将上述脂质体混悬液冷冻干燥或喷雾干燥，即得阿格列汀脂质体；

以高速离心法分离脂质体，高效液相法测定上清液中未包埋药物含量。根据下式计算阿格列汀脂质体的包封率：

包封率＝(制备中加入药物量-未包埋药物的含量)/制备中加入药物量

经计算阿格列汀脂质体包封率为：83.4％。

实施例2

制备阿格列汀脂质体

阿格列汀 60g

大豆卵磷脂 600g

胆固醇 150g

a.将大豆卵磷脂、胆固醇溶于乙醚中，混合均匀，于旋转蒸发仪上减压蒸发除去乙醚，得到均匀分散的磷脂膜；

b.称取阿格列汀，加入适量pH值为6.5的缓冲液使溶解；

经计算阿格列汀脂质体包封率为：81.3％。

实施例3

制备阿格列汀脂质体包衣片

a.将阿格列汀脂质体和处方量甘露醇、微晶纤维素过60目筛均匀混合，过加入5％羟丙纤维素水溶液160mL制备软材，过20目筛制粒，干燥；

b.将制得的颗粒和24g交联羧甲基纤维素钠及3.5g硬脂酸镁均匀混合，过20筛整粒；

c.上机压片制得素片；

d.将24g羟丙甲纤维素、2g二氧化钛及0.9g氧化铁黄溶于水中制备包衣液，将素片增重3％，制得阿格列汀脂质体薄膜包衣片。

实施例4

制备阿格列汀脂质体分散片

a.将阿格列汀脂质体和处方量甘露醇、微晶纤维素过60目筛均匀混合，过加入6％羟丙纤维素及黄氧化铁水溶液100mL制备软材，过20目筛制粒，干燥；

b.将制得的颗粒和14g交联羧甲基纤维素钠及2g硬脂酸镁均匀混合，过20筛整粒；

c.上机压片制得阿格列汀脂质体分散片。

实施例5

制备阿格列汀脂质体胶囊

a.将阿格列汀脂质体和处方量甘露醇、微晶纤维素过60目筛均匀混合，过加入5％羟丙纤维素水溶液100mL制备软材，过20目筛制粒，干燥；

b.将制得的颗粒和40g交联羧甲基纤维素钠及1.5g硬脂酸镁均匀混合，过20筛整粒；

c.安装模具，调整全自动胶囊充填机参数，填充于空胶囊中即得阿格列汀脂质体胶囊。

实施例6

制备阿格列汀脂质体普通片

a.将阿格列汀脂质体和处方量甘露醇、微晶纤维素过60目筛均匀混合，过加入3％羟丙纤维素和4％羟丙基甲基纤维素的水溶液100mL制备软材，过20目筛制粒，干燥；

b.将制得的颗粒和7.3g交联羧甲基纤维素钠及1.2g硬脂酸镁均匀混合，过20筛整粒；

c.上机压片制得制备阿格列汀脂质体普通片。

实施例7

按照实施例3的方法制备阿格列汀脂质体包衣片2000片(批号：111002)进行10天的影响因素试验，分别测定包衣片0、5、10天的阿格列汀含量和有关物质，并观察性状。

注：表中含量为标示含量；有关物质以峰面积计算。

影响因素试验结果表明，本发明中实施例得到产品有关物质的含量较低，含量略有降低。

实施例8

取实施例7制备的阿格列汀脂质体包衣片样品进行溶出度的测定。采用篮法100rpm，pH＝2的盐酸-氯化钾缓冲液，37℃进行溶出度测定。

由上表可见本发明制备的制剂在溶出度好。

Claims

1.一种阿格列汀脂质体，其特征在于脂质体由阿格列汀、大豆卵磷脂、胆固醇组成，各组分重量份数为：

阿格列汀 1份

大豆卵磷脂 2-15份

胆固醇 0.5-5份

其中，所述脂质体的制备步骤包括如下：

c.将步骤b制备成的溶液加入到步骤a磷脂膜中水化，待水化完全后超声乳化，制得均匀分散的脂质体混悬液；

2.根据权利要求1所述的阿格列汀脂质体，其特征在于制备步骤a所述的有机溶剂选自氯仿、乙醇、乙醚中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的阿格列汀脂质体，其特征在于制备步骤b所述的缓冲液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸缓冲液、醋酸缓冲液、硼酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液。

4.一种阿格列汀脂质体固体制剂，其特征在于所述固体制剂以重量份计，包含权利要求1所述的阿格列汀脂质体，其中以阿格列汀计1份，药学可接受的其他赋形剂10-60份。

5.根据权利要求4所述的阿格列汀脂质体固体制剂，其特征在于所述的固体制剂包括药学上可接受的给药剂型，包括普通片剂、包衣片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂。

6.根据权利要求4所述的阿格列汀脂质体固体制剂，其特征在于所述的药学上可接受的其他赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、包衣基材、包衣添加剂、胶囊壳。

7.根据权利要求5所述的阿格列汀脂质体固体制剂，其特征在于所述的包衣片剂的制备步骤包括以下步骤：

a.将权利要求1所述的阿格列汀脂质体和稀释剂、崩解剂均匀混合，加入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥得颗粒；

b.将制得的颗粒和润滑剂均匀混合，过筛整粒；

c.上机压片制得素片；

d.制备水溶膜包衣基材和包衣添加剂的包衣液，将素片增重1％-5％，制得阿格列汀脂质体包衣片剂。

8.根据权利要求7所述的阿格列汀脂质体固体制剂，其特征在于制备步骤中所述的稀释剂为甘露醇、乳糖、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、结晶纤维素、无水磷酸钙、硅酸钙一种或几种混合物；崩解剂为羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉一种或几种混合物；粘合剂为结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶一种或几种混合物；润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅一种或几种混合物。

9.根据权利要求7所述的阿格列汀脂质体固体制剂，其特征在于制备步骤中所述的水溶膜包衣基材为羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E；包材添加剂为二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉一种或几种混合物。