BR112013012245B1

BR112013012245B1 - Comprimido compreendendo hcl de rilpivirina e fumarato de tenofovir disoproxila seu uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por hiv

Info

Publication number: BR112013012245B1
Application number: BR112013012245-5A
Authority: BR
Inventors: Reza Oliyai; Lauren Wiser; Mark Menning
Original assignee: Janssen Sciences Ireland Uc; Gilead Sciences, Inc
Priority date: 2010-11-19
Filing date: 2011-11-18
Publication date: 2022-09-27
Also published as: AU2011329642A1; PL2640362T5; US20130243857A1; CL2013001402A1; AP2013006931A0; CN103491948B; HRP20140946T1; PL2640362T3; SMT201400150B; WO2012068535A1; CO6761300A2; KR101923103B1; PE20211657A1; EA201390651A1; KR20140037799A; AR084500A1; AR123409A2; DK2640362T4; ECSP19078196A; SG10201509521WA

Abstract

COMPRIMIDO COMPREENDENDO HCL DE RILPIVIRINA E FUMARATO DE TENOFOVIR DISOPROXILA SEU USO NO TRATAMENTO PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO DE UMA INFECÇÃO POR HIV. A presente invenção refere-se a comprimidos multicamadas que contém hidrocloreto de rilpivirina, entricitabina, e fumarato de tenofovir disoproxila. Os comprimidos são úteis para o tratamento do HIV.

Description

Prioridade da Invenção

[0001] Este requerimento reivindica prioridada para o Requerimento Provisório de Patente dos Estados Unidos Número 61/415.600 que foi arquivado em 19 de novembro de 2010. O conteúdo integral deste requerimento provisório é por este incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência.

Antecedentes da Invenção

[0002] HCl de Rilpivirina (RPV), um novo fármaco experimental para o tratamento de infecção por HIV, tem a seguinte fórmula I:

[0003] É um inibidor da transcriptase reversa não nucleosídico de segunda geração (NNRTI) com meia-vida mais longa e melhor perfil de efeitos colaterais comparado com outros NNRTIs comerciais, inclusive o efavirenz.

[0004] A Entricitabina (FTC) é um inibidor da transcriptase reversa nucleosídico tendo a seguinte fórmula II:

[0005] A Entricitabina está presente como um ingrediente ativo em EMTRIVA® (entricitabina) cápsulas, TRUVADA® (entricitabina e tenofovir DF) comprimidos, e ATRIPLA® (efavirenz, entricitabina, e tenofovir DF) comprimidos, os quais são comercializados para o tratamento de infecção por HIV.

[0006] O Fumarato de tenofovir disoproxila (Tenofovir DF ou TDF) é um inibidor da transcriptase reversa tendo a seguinte fórmula III:

[0007] O Tenofovir DF também está presente como um ingrediente ativo em VIREAD® (tenofovir DF) comprimidos, TRUVADA® (entricitabina e tenofovir DF) comprimidos, e ATRIPLA® (efavirenz, entricitabina, e tenofovir DF) comprimidos.

[0008] Uma combinação de HCl de rilpivirina, entricitabina, e tenofovir DF está sendo atualmetne investigada em estudos clínicos para o tratamento do HIV (por exemplo TMC278-TiDP6-C209: A Clinical Trial in Treatment Naive HIV-1 Patients Comparing TMC278 to Efavirenz in Combination With Tenofovir + Emtricitabine (Um Estudo Clínico no Tratamento de Paciente com HIV-1 Naive Comparando TMC278 com Efavirenz em Combinação Com Tenofovir + Entricitabina) em www.clinicaltrials.gov/ct2/show/- NCT00540449?term=TMC278&rank=10. Nos estudos clínicos correntes esta combinação é administrada como dois comprimidos: um comprimido contendo HCl de rilpivirina, e o segundo comprimido sendo o produto comercial TRUVADA® (entricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg).

[0009] Seria desejável um produto de combinação de dose fixa contendo HCl de rilpivirina, entricitabina, e tenofovir DF em uma forma de dosagem oral sólida. Uma combinação de dose fixa semelhante proporcionaria ao paciente conveniência de dosagem para administração uma vez ao dia. Os estudos clínicos demonstraram altos níveis de cumprimento e satisfação com o tratamento, com terapias anti-retrovirais simples e altamente ativas de uma vez ao dia (HAART), resultando em supressão durável do RNA do HIV-1.

[00010] A publicação do requerimento de patente internacional número WO 2005/021001 discute um processo de co-granulação umidificada (co-wet granulation process) para preparar um único comprimido que compreende HCl de rilpivirina, entricitabina, e tenofovir DF. Infelizmente, a estabilidade química do tenofovir DF é afetada na presença de HCl de rilpivirina. Deste modo, a formulação proporcionada pelo processo de co-granulação umidificada discutido na publicação do requerimento de patente internacional número WO 2005/021001 não é ideal para utilização clínica em humanos.

[00011] Atualmente existe a necessidade de um produto de combinação de dose fixa contendo HCl de rilpivirina, entricitabina, e tenofovir DF. De modo ideal, o produto de combinação de dose fixa proporcionaria estabilidade química adequada para os ingredientes ativos e seria de uma medida aceitável como uma forma de dose unitária. Adicionalmente, seria benéfico para a forma de dose fixa produzir concentrações plasmáticas em humanos de cada um dos três agentes que fossem equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração dos agentes individuais.

Sumário da Invenção

[00012] O Requerente descobriu uma formulação multicamada única de HCl de rilpivirina, entricitabina, e tenofovir DF que proporciona estabilidade química adequada para os ingredientes ativos bem como concentrações plasmáticas dos três agentes que são equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração de Emtriva (entricitibina 200 mg) cápsulas, Viread (tenofovir DF 300 mg) comprimidos, e um terceiro comprimido contendo HCl de rilpivirina que está sendo atualmente avaliado em testes clínicos. Adicionalmente, as formulações multicamada únicas identificadas pelo Requerente proporcionam uma exposição aos fármacos similar, conforme medido pela área sob a curva (AUC) da concentração plasmática, quando dosadas com e sem alimento em comparação com a dosagem dos componentes individuais com alimento. A dosagem dos componentes individuais sem alimento apresentou uma redução na exposição à rilpivirina (AUC) por 21% comparada com a dosagem dos componentes individuais com alimento. Ter uma restrição da dosagem com alimento somente pode complicar o regime de dosagem e comprometer o cumprimento da dosagem pelo paciente.

[00013] Por conseguinte, em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada em que; a) a primeira camada compreende HCl de rilpivirina; b) a segunda camada compreende tenofovir DF; e c) o comprimido compreende adicionalmente entricitabina.

[00014] Em uma modalidade a invenção proporciona um método para tratar infecção por HIV em um humano compreendendo administrar ao humano um comprimido da invenção, em que a AUC da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais de cerca de 25% maior do que a AUC da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

[00015] Em uma modalidade a invenção proporciona um método para tratar infecção por HIV em um humano compreendendo administrar ao humano um comprimido da invenção, em que a Cmax da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais de cerca de 25% maior do que a Cmax da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

[00016] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV, em que a AUC da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais de cerca de 25% maior do que a AUC da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

[00017] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV, em que a Cmax da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais de cerca de 25% maior do que a Cmax da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

[00018] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção para utilização no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV.

[00019] Em uma modalidade a invenção proporciona a utilização de um comprimido conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 32 para preparar um medicamento para tratar infecção por HIV em um humano.

[00020] A invenção também proporciona processos descritos aqui, neste requerimento de patente, para preparar os comprimidos da invenção bem como novas misturas de intermediários que são úteis para preparar os comprimidos da invenção.

[00021] Os comprimidos da invenção representam um avanço no desenvolvimento de terapia de múltiplos fármacos para o tratamento de infecções virais tais como o HIV.

Breve Descrição das Figuras

[00022] A FIG. 1. Ilustra um comprimido da invenção.

[00023] A FIG. 2. Ilustra um comprimido da invenção.

[00024] A FIG. 3. Ilustra um comprimido da invenção.

[00025] A FIG. 4. é um fluxograma que ilustra a preparação de um comprimido típico da invenção que é descrito no Exemplo 1.

[00026] A FIG. 5. é um fluxograma que ilustra a preparação de um comprimido típico da invenção que é descrito no Exemplo 2.

[00027] A FIG. 6. é um fluxograma que ilustra a preparação de um comprimido típico da invenção que é descrito no Exemplo 3.

[00028] A FIG. 7. Ilustra a percentagem total de degradação de TDF ao longo do tempo medida no Exemplo Comparativo 1.

[00029] A FIG. 8. Ilustra a percentagem total de degradação de TDF ao longo do tempo medida no Exemplo Comparativo 4.

[00030] A FIG. 9. Ilustra a percentagem de RPV dissolvido conforme medido no Exemplo 5.

Descrição Detalhada

[00031] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, com respeito aos métodos da invenção, a administração a um humano quando "alimentado" significa a administração de um comprimido da invenção a um humano dentro de 5 minutos do humano consumir uma refeição padronizada de cerca de 300 a 600 calorias e cerca de 10 a cerca de 15 gramas de gordura.

[00032] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, com respeito aos métodos da invenção, a administração a um humano quando "em jejum" inclui a administração de um comprimido da invenção a um humano que não tenha consumido alimento no período de tempo de a partir de cerca de 8 horas antes da administração do comprimido até cerca de 4 horas depois da administração do comprimido.

[00033] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, quando um comprimido da invenção compreende uma camada que é "substancialmente livre" de um determinado componente significa que menos de 5% do peso total do determinado componente presente no comprimido é encontrado naquela camada. Em uma modalidade da invenção quando um comprimido da invenção compreende uma camada que é "substancialmente livre" de um determinado componente significa que menos de 1% do peso total do determinado componente presente no comprimido é encontrado naquela camada.

[00034] Valores específicos listados abaixo para alcances e termos são para ilustração somente; não excluem outros valores.

[00035] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a segunda camada compreende a entricitabina.

[00036] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido o qual compreende 27,5 ± 1,4 mg de HCl de rilpivirina.

[00037] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido o qual compreende 200 ± 10,0 mg de entricitabina.

[00038] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido o qual compreende 300 ± 15,0 mg de tenofovir DF.

[00039] Em uma modalidade da invenção a primeira camada compreende adicionalmente um ou mais diluentes, desintegrante, aglutinantes, ou lubrificantes.

[00040] Em uma modalidade da invenção o peso total da primeira camada no comprimido da invenção é 275 ± 75 mg.

[00041] Em uma modalidade da invenção o peso total da primeira camada no comprimido é maior do que 225 mg.

[00042] Em uma modalidade da invenção o peso total da primeira camada no comprimido da invenção é 275 ± 50 mg.

[00043] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende mono-hidrato de lactose, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 20, celulose microcristalina, e estearato de magnésio.

[00044] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende um agente de basificação. Em uma modalidade da invenção o agente de basificação é selecionado entre croscarmelose sódica, carbonato de cálcio, hidróxido de sódio, óxido de alumínio, hidróxidos de metais de álcali (por exemplo, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio), hidróxidos de metais terrosos alcalinos (por exemplo, hidróxido de cálcio, e hidróxido de magnésio), hidróxido de alumínio, di-hidroalumínio, carbonato de sódio, sulfato de hidróxido de alumínio magnésio, hidróxido de alumínio carbonato de magnésio, hidróxidos de amônio, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, piperazina, acetato de sódio, citrato de sódio, tartarato de sódio, maleato de sódio, e succinato de sódio e misturas dos mesmos.

[00045] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende croscarmelose sódica, e polissorbato 20.

[00046] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende mono-hidrato de lactose, povidona, croscarmelose sódica, polissorbato 20, celulose microcristalina, e estearato de magnésio.

[00047] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a segunda camada compreende celulose microcristalina e croscarmelose sódica.

[00048] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a segunda camada compreende mono-hidrato de lactose, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio.

[00049] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada está em contato com a segunda camada.

[00050] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção que compreende adicionalmente uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada. Em uma modalidade a terceira camada compreende mono- hidrato de lactose, ou celulose microcristalina, ou uma mistura dos mesmos.

[00051] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento de película que cobre a segunda camada.

[00052] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento de película polimérica que cobre completamente a segunda camada.

[00053] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido que compreende adicionalmente um revestimento de película. Em uma modalidade o revestimento de película compreende 34 ± 12 mg de Opadry II Purple 33G100000.

[00054] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que no mínimo cerca de 5,4 por cento em peso da primeira camada é croscarmelose sódica e no mínimo cerca de 63,3 por cento em peso da primeira camada é mono-hidrato de lactose.

[00055] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que menos de cerca de 12,2 por cento em peso da primeira camada é hidrocloreto de rilpivirina.

[00056] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que menos de cerca de 12 por cento em peso da primeira camada é hidrocloreto de rilpivirina.

[00057] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 230 mg.

[00058] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 240 mg.

[00059] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 250 mg.

[00060] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 260 mg.

[00061] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 270 mg.

[00062] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 280 mg.

[00063] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 290 mg.

[00064] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 300 mg.

[00065] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 230 mg e é menos de cerca de 325 mg.

[00066] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 300 mg e é menos de cerca de 325 mg.

[00067] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de hidrocloreto de rilpivirina e em que o peso total da primeira camada é no mínimo cerca de 290 mg e é menos de cerca de 310 mg.

[00068] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido preparado conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.

[00069] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende:

[00070] e a segunda camada compreende:

[00071] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende:

[00072] e a segunda camada compreende:

[00073] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que compreende:

[00074] uma segunda camada que compreende:

[00075] e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ± 8,0 mg de celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose, ou uma mistura dos mesmos.

[00076] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada consiste de:

[00077] e a segunda camada consiste de:

[00078] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que consiste de:

[00079] uma segunda camada que consiste de:

[00080] e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ± 8,0 mg de celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose, ou uma mistura dos mesmos.

[00081] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento de película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HCl de rilpivirina; e a segunda camada compreende:

[00082] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento de película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HCl de rilpivirina; e a segunda camada consiste de:

[00083] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada compreende:

[00084] e a segunda camada compreende:

[00085] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que compreende:

[00086] uma segunda camada que compreende:

[00087] e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ± 8,0 mg de celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose, ou uma mistura dos mesmos.

[00088] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada consiste de:

[00089] e a segunda camada consis te de:

[00090] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido compreendendo uma primeira camada que consiste de:

[00091] uma segunda camada que consiste de:

[00092] e uma terceira camada que está entre e que separa a primeira camada e a segunda camada que compreende 150 ± 8,0 mg de celulose microcristalina ou mono-hidrato de lactose, ou uma mistura dos mesmos.

[00093] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento de película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HCl de rilpivirina; e a segunda camada compreende:

[00094] Em uma modalidade a invenção proporciona um comprimido da invenção em que a primeira camada é um revestimento de película que cobre a segunda camada e em que a primeira camada compreende 27,5 ± 1,4 mg de HCl de rilpivirina; e a segunda camada consiste de:

[00095] Os comprimidos da invenção podem incluir um ou mais veículos aceitáveis. O um ou mais veículos devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e fisiologicamente inócuos para o receptor dos mesmos. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo veículo inclui excipientes, deslizantes, enchimentos, aglutinantes, lubrificante, diluentes, preservantes, agentes tensoativos, agentes dispersantes e semelhantes. Por exemplo, vide o Handbook of Pharmaceutical Excipients (Manual de Excipientes Farmacêuticos) (APhA Publications, Washington, DC), o qual é por este incorporado por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade. O termo veículo também inclui agentes tais como agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes preservantes. Além disso, estes termos incluem os valores mencionados aqui, neste requerimento de patente, bem como valores de acordo com a prática ordinária.

[00096] Os comprimidos da invenção também podem compreender um revestimento de película que cobre uma porção ou todo o comprimido. Revestimentos de película são conhecidos na arte e podem ser compostos de materiais poliméricos hidrofílicos, porém não estão limitados a, materiais polissacarídicos, tais como hidroxipropilmetil celulose (HPMC), metilcelulose, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), poli(vinil álcool-co-etileno glicol) e outros polímeros hidrossolúveis. Embora o material hidrossolúvel incluído no revestimento de película da presente invenção possa incluir um único material polimérico, também pode ser formado usando uma mistura de mais de um polímero. Em uma modalidade da invenção, o revestimento de película compreende Opadry II Purple 33G100000, o qual está disponível na Colorcon.

[00097] Os comprimidos da invenção podem ser convenientemente apresentados em forma de unidade de dosagem e podem ser preparados por qualquer um dos métodos de conhecimento geral na arte de farmácia. Técnicas e formulações de modo geral são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), a qual é por este incorporada por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade. Os métodos referidos incluem a etapa de trazer em associação o um ou mais ingredientes ativos com o veículo o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios.

[00098] Um comprimido pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de livre escoamento tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturada com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, preservante, agente tensoativo ou agente dispersante. Comprimidos moldados podem ser produzidos modelando em uma máquina adequada uma mistura do ingrediente ativo pulverizado umidificado com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos, por exemplo com um revestimento de película polimérica que pode compreender opcionalmente um composto de fórmula I.

[00099] A Figura 1 mostra uma seção transversal de um comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (103) que compreende HCl de rilpivirina. O comprimido também inclui uma segunda camada (105) que compreende tenofovir DF. A primeira e a segunda camadas também podem cada uma compreender adicionalmente entricitabina.

[000100] A Figura 2 mostra uma seção transversal de um comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (103) que compreende HCl de rilpivirina. O comprimido também inclui uma segunda camada (105) que compreende tenofovir DF e uma terceira camada (107) que é inert. A primeira e a segunda camadas também podem cada uma compreender adicionalmente entricitabina.

[000101] A Figura 3 mostra uma seção transversal de um comprimido (101) da invenção. O comprimido inclui uma primeira camada (109) que compreende HCl de rilpivirina e uma segunda camada (105) que compreende tenofovir DF e entricitabina, em que a primeira camada (109) é um revestimento que cobre a segunda camada (105).

Exemplos Comparativos Exemplo Comparativo 1. Preparação e Avaliação da Estabilidade de Formulação de Co-granulação umidificada de FTC, RPV, e TDF

[000102] Um único processo de co-granulação umidificada foi usado para formular FTC, RPV, e TDF, com base na composição de formulação de TRUVADA ® (entricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) e na formulação clínica Fase 3 de RPV. Como um processo de co-granulação umidificada tem o benefício de facilidade de fabricação é frequentemente a abordagem de primeira escolha para desenvolver produtos de FDC. A baixa dose de RPV e a utilização de excipientes comuns em VIREAD® (tenofovir DF), TRUVADA ® (entricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg), e EMTRIVA® (entricitibina) tornaram FTC/RPV/TDF passível de um processo de granulação a úmido de camada única. Um desafio foi manter a estabilidade do TDF na presença de um tensoativo.

[000103] As composições e os parâmetros do processamento das formulações de co-granulação umidificada avaliadas estão resumidos na Tabela CE1.1 e CE1.2, respectivamente. Foi realizada granulação a úmido na presença e na ausência de tensoativos não iônicos (poloxâmero 188 e polissorbato 20).

[000104] Os comprimidos não revestidos foram embalados com 3 g de dessecante de sílica gel e armazenados dentro de câmaras 50°C e 40°C/75% de umidade relativa estabilidade câmaras para estressar as amostras de comprimidos e acelerar a taxa de degradação para proporcionar uma indicação da estabilidade dos comprimidos a longo prazo sob condições ambiente (25°C/60% de umidade relativa). Estudos de pré-formulações mostraram que TDF sobre hidrólise em uma solução aquosa e em um menor grau no estado sólido depois de exposição a umidade e calor. Os produtos de degradação são mono- POC PMPA, isopropanol, dióxido de carbono, e formaldeído. A taxa e a extensão da degradação de TDF nas formulações de co-granulação umidificada foram significativamente maiorres do que nos comprimidos comerciais TRUVADA ® (entricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg). O total de impurezas relacionadas com TDF e produtos de degradação aumentou para mais de 4% depois de 2 semanas a 50°C. Várias tentativas de melhorar a estabilidade química do TDF nas formulações de co-granulação umidificada removendo tensoativo ou aumentando as concentrações de celulose microcristalina e de amido pré- gelatinizado não tiveram êxito em melhorar a estabilidade das formulações. Estes resultados demonstram que um processo de co- granulação umidificada não é ideal para utilização clínica em humanos. Os dados de estabilidade a 50°C estão resumidos na Figura 7. Todas as formulações apresentam uma taxa de degradação de TDF muito maior do que nos comprimidos TRUVADA ® (entricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg).

[000105] Conforme ilustrado abaixo no Exemplo 6, comprimidos típicos da invenção superam o problema de reduzida estabilidade do TDF presente na formulação co-umidificada acima.

Exemplo Comparativo 2. Preparação da Formulação 1

[000106] A Formulação 1 foi fabricada misturando FTC, RPV, e TDF junto com excipientes e em seguida granulando os mesmos juntos a seco usando um processo de granulação a seco, o qual emprega um compactador de rolo e moinho. Os grânulos foram misturados com excipientes extragranulares e prensados em núcleos de comprimidos, os quais foram em seguida revestidos com película. Os parâmetros da composição para a formulação de co-granulação a seco (Formulação 1) estão resumidos na Tabela CE2.1

a - Equivalente a 25,0 mg de rilpivirina base livre b - Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil Exemplo Comparativo 3. Preparação da Formulação 2

[000107] A Formulação 2 foi preparada usando dois processos de granulação separados nos quais HCl de rilpivirina foi granulado a úmido por um processo de granulação de leito fluido e entricitabina e tenofovir DF foram co-granulados em um processo de granulação a úmido de alto cisalhamento. Esta formulação foi projetada para usar a formulação de HCl de rilpivirina intragranular e o processo de granulação de leito fluido usado para preparar o comprimido de RPV que está sendo agora avaliado em testes clínicos de Fase 3. A mistura de pó de entricitabina / tenofovir DF foi produzida usando o processo e a composição intragranular usada na fabricação de TRUVADA ® (entricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg). As duas granulações foram em seguida combinadas juntas com lubrificante, prensadas em um comprimido de camada única, e em seguida revestidas com película. Os parâmetros da composição da Formulação 2 estão resumidos na Tabela CE3.1

a - Equivalente a 25,0 mg rilpivirina base livre. b - Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil

Exemplo Comparativo 4. Estabilidade da Formulação 1 e da Formulação 2

[000108] A identidade e as potências dos APIs e dos produtos de degradação foram determinados usando um método de HPLC, o qual empregou uma coluna de 4,6 x 250 mm C-12 (medida de partícula de 4 μm) para separação cromatográfica por cromatografia de fase reversa usando uma fase móvel consistindo de tampão de acetato de amônio e acetonitrilo com gradiente de elutriação durante aproximadamente 60 minutos. Amostras compostas de 10 comprimidos foram dissolvidas e diluídas até concentrações finais de aproximadamente 0,08 mg/mL de RPV, 0,64 mg/mL de FTC, e 0,96 mg/mL de TDF com uma solução a 4:3:3 de pH 3 de tampão de fosfato : acetonitrilo : metanol. A potência e o teor de produtos de degradação de FTC, RPV, e TDF foram determinados por HPLC usando normalização de área e padrões de referência externa em um comprimento de onda de 262 nm. Os dados de estabilidade para 30 comprimidos contados armazenados a 40°C/75% de umidade relativa dentro de frascos selados de indução contendo 3 g de dessecante de sílica gel estão resumidos na Figura 8.

[000109] No Exemplo Comparativo 5 abaixo foram avaliadas as biodisponibilidades da Formulação 1 e da Formulação 2 dos Exemplos Comparativos 2 e 3. Ambas as Formulações 1 e 2 falharam em demonstrar bioequivalência para rilpivirina com área sob a curva (AUC) e níveis de Cmax significativamente maiores do que os obtidos com o comprimido de rilpivirina que está sendo atualmente avaliado em testes clínicos. Por conseguinte, a concentração plasmática humana da rilpivirina produzida pela Formulação 1 e pela Formulação 2 não é equivalente à concentração plasmática da rilpivirina produzida nos testes clínicos atuais. Um comprimido típico da invenção demonstrou a propriedade benéfica de proporcionar uma concentração plasmática de rilpivirina que é equivalente ao nível plasmático produzido nos testes clínicos atuais (Vide o Exemplo 5 abaixo).

Exemplo Comparativo 5. Biodisponibilidade da Formulação 1 e da Formulação 2

[000110] Foi conduzido um estudo clínico para avaliar a biodisponibilidade e a bioequivalência das Formulações 1 e 2 em relação à co-administração dos componentes individuais, com todos os tratamentos administrados no estado alimentado. Ambas as Formulações 1 e 2 falharam em demonstrar bioequivalência para rilpivirina com área sob a curva (AUC) e níveis de Cmax significativamente maiores do que os obtidos com o comprimido de rilpivirina que está sendo atualmente avaliado em testes clínicos Fase 3. Em contraste, tanto a AUC para entricitabina e tenofovir quanto os níveis da Cmax das Formulações 1 e 2 foram bioequivalentes às formulações comerciais de EMTRIVA® (Emtracitabine) e VIREAD® (tenofovir DF), respectivamente. Os níveis de exposição significativamente maiores de rilpivirina observados das Formulações 1 e 2 no estudo de bioequivalência podes ser devidos às interações fisicoquímicas diretas entre o HCl de rilpivirina e quer entricitabina quer tenofovir DF. Estes resultados sugerem que a formulação e o processo de fabricação necessitaram de modificações significativas de modo a obter as exposições desejadas de rilpivirina.

Cmax: ng/mL, AUC: ng*hr/mL

[000111] A invenção será agora ilustrada pelos Exemplos não limitantes que se seguem.

Exemplos Exemplo 1. Síntese de um Comprimido Bicamada Típico da Invenção

[000112] Em uma modalidade da invenção o procedimento de fabricação pode ser decomposto em múltiplos segmentos: granulação de leito fluido e secagem do HCl de rilpivirina, granulação a úmido de alto cisalhamento da entricitabina e do tenofovir DF, moagem e mistura de cada granulação, produção de comprimidos bicamada, revestimento com película dos comprimidos em massa, e acondicionamento. O procedimento em etapas é detalhado abaixo. Para conciliar as capacidades do equipamento, o produto durante o processo pode ser granulado e secado em múltiplas porções, as quais são em seguida combinadas antes das etapas finais de moagem e mesclagem. Conforme ilustrado na Figura 4, um comprimido típico da invenção pode ser preparado como se segue. Granulação de Leito Fluido de HCl de Rilpivirina 1) Pesar o HCl de rilpivirina e os excipientes (mono-hidrato de lactose e croscarmelose sódica). Corrigir o peso do HCl de rilpivirina com base no fator de teor de fármacos, com uma redução concomitante no peso do mono-hidrato de lactose. 2) Pesar a água purificada, o polissorbato 20, e a povidona. Misturar em 2 etapas dentro de um vaso de aço inoxidável para formar o fluido de aglutinante da granulação. Primeiro, adicionar a povidona, em seguida adicionar o polissorbato 20 e misturar até dissolver totalmente. 3) Adicionar o HCl de rilpivirina, o mono-hidrato de lactose, e a croscarmelose sódica ao granulador / secador de leito fluido e fluidificar o leito para pré-misturar os componentes. 4) Pulverizar o volume inteiro de solução de aglutinante enquanto mantendo a fluidização do leito de pó. 5) Depois da adição da solução, secar os grânulos no granulador / secador de leito fluido até um teor de umidade adequado conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Moagem e Mesclagem da Combinação de Rilpivirina 6) Transferir a granulação seca através de um moinho para redução de tamanho das partículas. 7) Adicionar os grânulos secos, moídos bem como o mono-hidrato de lactose, a celulose microcristalina, e a croscarmelose sódica extragranulares e misturar em um liquidificador. 8) Adicionar estearato de magnésio extragranular e misturar. Granulação a Úmido de Entricitabina / Tenofovir DF 9) Pesar a entricitabina, o tenofovir DF, e os excipientes (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, e estearato de magnésio). Corrigir o peso do tenofovir DF e da entricitabina com base no fator de teor de fármacos e ajustar proporcionalmente o peso do mono-hidrato de lactose. 10) Adicionar a entricitabina, o tenofovir DF, e os excipientes intragranulares (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, e mono-hidrato de lactose) ao granulador / misturador de alto cisalhamento e misturar com o impulsor ajustado para baixa velocidade. 11) Adicionar água à mistura a seco enquanto misturando com o impulsor (mixer) e granulador (triturador) para formar a granulação a úmido. Depois da adição de água, umedecer a massa para completar a formação de grânulos. 12) Moer o material granulado a úmido. Secagem de Leito Fluido 13) Transferir a granulação a úmido para o secador de leito fluido e secar os grânulos até o teor de umidade adequado conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Moagem e Mesclagem da Combinação de Entricitabina / Tenofovir DF 14) Transferir os grânulos secos e o excipiente extragranular (croscarmelose sódica) através de um moinho para a redução de tamanho das partículas. 15) Mesclar a mistura. 16) Adicionar o estearato de magnésio à mistura e mesclar. Produção de comprimidos 17) Comprimir a mistura de pó final de entricitabina / tenofovir DF seguida pela mistura de pó final de rilpivirina até o peso e a dureza alvo em uma prensa de comprimido bicamada. Revestimento com Película 18) Revestir com película os núcleos de comprimidos não revestidos com uma suspensão aquosa de Opadry II Purple 33G100000 para obter o ganho de peso alvo. Exemplo 2. Síntese de um Comprimido Tricamada Típico da Invenção

[000113] Em uma modalidade da invenção a fabricação pode ser decomposta em múltiplos segmentos: granulação de leito fluido e secagem do HCl de rilpivirina, granulação a úmido de alto cisalhamento da entricitabina e do tenofovir DF, moagem e mesclagem de cada granulação, produção de comprimdios tricamada, revestimento com película dos comprimidos em massa, e acondicionamento. O procedimento em etapas é detalhado abaixo. Para conciliar as capacidades do equipamento, o produto durante o processo pode ser granulado e secado em múltiplas porções, as quais são em seguida combinadas antes das etapas finais de moagem e mesclagem. Conforme ilustrado na Figura 5, um comprimido típico da invenção pode ser preparado como se segue. Granulação de Leito Fluido de HCl de Rilpivirina 1) Pesar o HCl de rilpivirina e os excipientes (mono-hidrato de lactose e croscarmelose sódica). Corrigir o peso do HCl de rilpivirina com base no fator de teor de fármacos, com uma redução concomitante no peso do mono-hidrato de lactose. 2) Pesar a água purificada, o polissorbato 20, e a povidona. Misturar em 2 etapas dentro de um vaso de aço inoxidável para formar o fluido de aglutinante da granulação. Primeiro, adicionar a povidona, em seguida adicionar o polissorbato 20 e misturar até dissolver totalmente. 3) Adicionar o HCl de rilpivirina, o mono-hidrato de lactose, e a croscarmelose sódica ao granulador / secador de leito fluido e fluidificar o leito para pré-misturar os componentes. 4) Pulverizar toda a quantidade da solução de aglutinante enquanto mantendo a fluidização do leito de pó para assegurar o crescimento de grânulos uniformes. 5) Depois da adição da solução, secar os grânulos no granulador / secador de leito fluido até um teor de umidade adequado conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Moagem e Mesclagem da Mistura de Rilpivirina 6) Transferir a granulação seca através de um moinho para a redução de tamanho das partículas. 7) Adicionar os grânulos secos, moídos bem como o mono-hidrato de lactose, a celulose microcristalina, e a croscarmelose sódica extragranulares e misturar em um liquidificador. 8) Adicionar o estearato de magnésio extragranular e misturar. Granulação a Úmido de Entricitabina / Tenofovir DF 9) Pesar a entricitabina, o tenofovir DF, e os excipientes (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, e estearato de magnésio). Corrigir o peso do tenofovir DF e da entricitabina com base no fator de teor de fármacos e ajustar proporcionalmente o peso do mono-hidrato de lactose. 10) Adicionar a entricitabina, o tenofovir DF, e os excipientes intragranulares (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, e mono-hidrato de lactose) ao granulador / misturador de alto cisalhamento e misturar com o impulsor ajustado para baixa velocidade. 11) Adicionar água à mistura a seco enquanto misturando com o impulsor (mixer) e granulador (triturador) para formar a granulação a úmido. Depois da adição de água, umedecer a massa para completar a formação de grânulos. 12) Moer o material granulado a úmido. Secagem de Leito Fluido 13) Transferir a granulação a úmido para o secador de leito fluido e secar os grânulos até o teor de umidade adequado conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Moagem e Mesclagem da Combinação de Entricitabina / Tenofovir DF 14) Transferir os grânulos secos e o excipiente extragranular (croscarmelose sódica) através de um moinho para a redução de tamanho das partículas. 15) Mesclar a mistura. 16) Adicionar o estearato de magnésio à mistura e mesclar. Produção de comprimidos 17) Comprimir a mistura de pó final de entricitabina / tenofovir DF seguida pela mistura de pó final de rilpivirina até o peso e a dureza alvo em uma prensa de comprimido tricamada com mono- hidrato de lactose ou celulose microcristalina como a camada do meio. Revestimento com Película 18) Revestir com película os núcleos de comprimidos não revestidos com uma suspensão aquosa de Opadry II Purple 33G100000 para obter o ganho de peso alvo. Exemplo 3. Síntese de um Comprimido Bicamada Típico da Invenção

[000114] Para conciliar as capacidades do equipamento, o produto durante o processo pode ser granulado e secado em múltiplas porções, as quais são em seguida combinadas antes das etapas finais de moagem e mesclagem. Conforme ilustrado na Figura 6, um comprimido típico da invenção pode ser preparado como se segue. Granulação a Úmido de Entricitabina / Tenofovir DF 1) Pesar a entricitabina, o tenofovir DF, e os excipientes (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina, e estearato de magnésio). Corrigir o peso do tenofovir DF e da entricitabina com base no fator de teor de fármacos e ajustar proporcionalmente o peso do mono-hidrato de lactose. 2) Adicionar a entricitabina, o tenofovir DF, e os excipientes intragranulares (amido pré-gelatinizado, croscarmelose sódica, celulose microcristalina, e mono-hidrato de lactose) ao granulador / misturador de alto cisalhamento e misturar com o impulsor ajustado para baixa velocidade. 3) Adicionar água à mistura a seco enquanto misturando com o impulsor (mixer) e granulador (triturador) para formar a granulação a úmido. Depois da adição de água, umedecer a massa para completar a formação de grânulos. 4) Moer o material granulado a úmido. Secagem de Leito Fluido 5) Transferir a granulação a úmido para o secador de leito fluido e secar os grânulos até o teor de umidade adequado conforme determinado pela perda na secagem (LOD). Moagem e Mesclagem da Combinação de Entricitabina / Tenofovir DF 6) Transferir os grânulos secos e o excipiente extragranular (croscarmelose sódica) através de um moinho para redução de tamanho das partículas. 7) Mesclar a mistura. 8) Adicionar estearato de magnésio à mistura e mesclar. Produção de comprimidos 9) Comprimir a combinação final de pós de entricitabina / tenofovir DF até o peso e a dureza alvo em uma prensa de comprimido de camada única Revestimento de Película de RPV 10) Preparar uma solução ou suspensão de RPV em um solvente orgênico ou meios aquosos. A solução ou suspensão pode conter excipientes adicionais tais como povidiona, polietileno glicol, hipromelose, mono-hidrato de lactose, e/ou um agente umectante para auxiliar na adesão do revestimento de película à superfície do comprimido. 11) Revestir com película os núcleos de comprimidos não revestidos com a solução / suspensão de polímero e HCl de rilpivirina para obter o ganho de peso alvo para potência.

Exemplo 4. Preparação de Comprimidos Típicos da Invenção

[000115] Formulações bicamada foram investigadas onde uma camada continha HCl de rilpivirina (nas partes que se seguem designada como a camada de rilpivirina) e a outra camada continha entricitabina e tenofovir DF. Esata abordagem foi empregada para minimizar quaisquer potenciais interações fisicoquímicas entre o HCl de rilpivirina e a entricitabina e o tenofovir DF. A abordagem de formulações bicamada envolveu dois processos de granulação separados nos quais o HCl de rilpivirina foi granulado a úmido usando um processo de granulação de leito fluido e a entricitabina e o tenofovir DF foram co-granulados usando um processo de granulação a úmido de alto cisalhamento. As duas granulações foram fisicamente separadas comprimindo as duas misturas em um comprimido bicamada (Formulações 3 e 4). As composições quantitativas para as Formulações 3 e 4 estão listadas na Tabela 4.1 e na Tabela 4.2 respectivamente. Embora as Formulações 3 e 4 tenham utilizado o mesmo processo de fabricação, a composição da formulação da granulação de HCl de rilpivirina em cada uma das formulações diferiu na proporção relativa dos excipientes usados. Tabela 4.1. Composição Quantitativa dos Comprimidos da Formulação 3

a - Equivalente a 25,0 mg rilpivirina base livre. b - Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil Tabela 4.2.Composição Quantitativa dos Comprimidos da Formulação 4

[000116] As Formulações 3 e 4 foram projetadas para minimizar as diferenças das formulações e dos processos de fabricação entre os comprimidos de combinação de dose fixa e a formulação atualmente em testes clínicos usando a formulação de RPV intragranular existente e o processo de granulação de leito fluido. Além disso, o HCl de rilpivirina foi separado da entricitabina e do tenofovir DF. Isto foi realizado através de um processo de compressão bicamada para produzir os comprimidos. A mistura de pó de entricitabina / tenofovir DF foi produzida pelo mesmo processo de fabricação e usando a mesma composição intragranular de TRUVADA ® (entricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg). A disparidade de peso entre as camadas de rilpivirina e de entricitabina / tenofovir DF necessitaram de diluição da granulação do HCl de rilpivirina para assegurar um processo robusto de fabricação de comprimidos. Os pesos das camadas nas Formulações 3 e 4 foram conciliados ajustando as concentrações dos excipientes na camada de rilpivirina com celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio.

Exemplo 5. Biodisponibilidade das Formulações 3 e 4

[000117] Este estudo avaliou a bioequivalência da Formulação 3 do Exemplo 4 com a coadministração das três formas de dosagem individuais (FTC+RPV+TDF, Referência)

[000118] Um estudo aberto, randomizado, de dose única, Fase 1 em adultos saudáveis sob condições com alimento. Amostras sanguíneas seriais foram obtidas durante 192 horas depois da administração oral de cada tratamento e os parâmetros farmacocinéticos foram calculados. A bioequivalência da formulação foi avaliada por Intervalos de Confiança de 90% (CI) para a proporção de médias geométricas dos quadrados mínimos (GMR) para Cmax, AUClast e AUCinf para cada Fármaco do teste versus Tratamento de referência.

[000119] Resultados: 36 sujeitos registrados e 34 completaram o estudo. Todos os tratamentos foram bem tolerados de modo geral; a maioria dos eventos adversos vistos foram de severidade branda. A proporção da média aritmética e a média geométrica (GMR), junto com o Intervalo de Confiança de 90%, dos Parâmetros Farmacocinéticos são apresentados abaixo.

[000120] Foi visto que a Formulação 3 produz concentrações plasmáticas em humanos de cada um dos três agentes que foram equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração dos agentes individuais. A Formulação 4 do Exemplo 4 não produziu concentrações plasmáticas em humanos de cada um dos três agentes que fossem equivalentes às concentrações plasmáticas produzidas pela administração dos agentes individuais.

[000121] A Formulação 3 e a Formulação 4 diferem no peso de excipientes extragranulares e na quantidade de croscarmelose sódica presente. A formulação bioequivalente (Formulação 3) tinha quantidades significativamente maiores (38%) de excipientes extragranulares (celulose microcristalina e mono-hidrato de lactose) e de croscarmelose sódica na camada de rilpivirina do que a Formulação 4. Dados laboratoriais mostraram que a taxa de dissolução intrínseca da rilpivirina estava aumentada na presença de entricitabina e/ou tenofovir DF sugerindo que uma solubilidade aumentada pode contribuir para uma maior biodisponibilidade da rilpivirina quando co-formulada com entricitabina e tenofovir DF. Pode ser postulado que as maiores quantidades de diluentes na camada de rilpivirina da Formulação 3 que foi bioequivalente ao comprimido de referência de agente único de rilpivirina podem ter servido para reduzir a extensão de contato e as interações entre rilpivirina e entricitabina e/ou tenofovir DF e obter bioequivalência.

[000122] Além disso, a maior quantidade de croscarmelose sódica, um superdesintegrante, leva a desintegração da camada mais rápida e separação da camada de rilpivirina da camada de entricitabina / tenofovir DF minimizando quaisquer interações potenciais entre a rilpivirina com a entricitabina e/ou o tenofovir DF. A concentração de croscarmelose sódica, um excipiente de basificação, na camada de rilpivirina também teve um efeito inesperado sobre a taxa de dissolução da rilpivirina. Concentrações maiores deste superdesintegrante, inesperadamente diminuíram a taxa de dissolução conforme mostrado na Figura 9. Isto é possivelmente devido à natureza basificante deste excipiente.

Exemplo 6. Estabilidade dos Componentes da Formulação 3

[000123] A identidade e as potências dos APIs e dos produtos de degradação foram determinados usando um método de HPLC, o qual empregou uma coluna de 4,6 x 250 mm C-12 (medida de partícula de 4 μm) para separação cromatográfica por cromatografia de fase reversa usando uma fase móvel consistindo de tampão de acetato de amônio e acetonitrilo com gradiente de elutriação durante aproximadamente 60 minutos. Amostras compostas de 10 comprimidos foram dissolvidas e diluídas até concentrações finais de aproximadamente 0,08 mg/mL de RPV, 0,64 mg/mL de FTC, e 0,96 mg/mL de TDF com uma solução a 4:3:3 de pH 3 de tampão de fosfato : acetonitrilo : metanol. A potência e o teor de produtos de degradação de FTC, RPV, e TDF foram determinados por HPLC usando normalização de área e padrões de referência externa em um comprimento de onda de 262 nm. Os dados de estabilidade para 30 comprimidos contados armazenados a 40°C/75% de umidade relativa dentro de frascos selados de indução contendo 3 g de dessecante de sílica gel estão resumidos na tabela abaixo e demonstram estabilidade química aceitável sob condições de armazenamento aceleradas.

Exemplo 7. Estabilidade dos Componentes da Formulação 4

[000124] Os dados de estabilidade para 30 comprimidos contados armazenados a 40°C/75% de umidade relativa dentro de frascos selados de indução contendo 3 g dessecante de sílica gel estão resumidos na tabela abaixo e demonstram estabilidade química aceitável sob condições de armazenamento aceleradas comparável à Formulação 3.

Exemplo 8. Efeito do Alimento

[000125] A Formulação 3 foi avaliada em um estudo de biodisponibilidade comparativo para avaliar o efeito do alimento sobre a exposição do HCl de rilpivirina quando dosado no grupo de referência como três comprimidos individuais contendo entricitabina, HCl de rilpivirina, e tenofovir DF.

[000126] O estado "alimentado" ou "condições com alimento" se refere à administração dos fármacos do estudo dentro de 5 minutos de completar uma refeição padronizada (café da manhã). Os indivíduos foram impedidos de consumir alimento por aproximadamente 4 horas depois da dosagem. Uma refeição (almoço padronizado) foi fornecida aos indivíduos depois da coleta de sangue 4 horas pós dose. Todas as refeições e/ou os lanches foram padronizados para todos os indivíduos e deveriam ser similares em teor de calorias e de gordura e tomados aproximadamente na mesma hora todos os dias. O café da manhã padronizado nos dias de dosagem continha aproximadamente 400 calorias (kcal) e aproximadamente 13 g de gordura.

[000127] O estado "em jejum" se refere à administração dos fármacos do estudo na ausência de alimento. Os indivíduos ficaram em jejum de um dia para o outro, os fármacos do estudo foram administrados, e em seguida foram impedidos de consumir alimento por aproximadamente 4 horas depois da dosagem. Uma refeição (padronizada almoço) foi fornecida aos indivíduos depois da coleta de sangue 4 horas pós dose.

[000128] Uma comparação dos valores médios dos parâmetros farmacocinéticos é apresentada abaixo junto com os valores médios do grupo de Referência sob condições com alimento. Os valores da AUC para a Formulação 3 sob o estado em jejum são idênticos ao grupo de Referência sob as condições com alimento. O grupo de Referência sob o estado em em jejum mostra uma redução de 26% nos valores da AUC em comparação com as condições com alimento.

Cmax: ng/mL, AUC: ng*hr/mL

[000129] Todas as publicações, patentes, e documentos de patente são incorporados por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, como se individualmente incorporados por meio de referência. A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferenciais. No entanto, deve ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permanecendo dentro do espírito e do âmbito da invenção.

Claims

1. Comprimido, caracterizado pelo fato de que consiste em uma primeira camada e uma segunda camada, em que a primeira camada consiste em:

2. Comprimido caracterizado pelo fato de que compreende uma primeira camada, uma segunda camada e uma terceira camada, em que a terceira camada está entre a primeira e segunda camadas e as separa, em que a primeira camada consiste em:

3. Comprimido, caracterizado pelo fato de que consiste em uma primeira camada que consiste em:

4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV, em que a AUC da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais do que 25% maior do que a AUC da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

5. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV, em que a Cmax da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais do que 25% maior do que a Cmax da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV.

7. Uso de um comprimido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratamento profilático ou terapêutico de uma infecção por HIV em um humano.

8. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento terapêutico de uma infecção por HIV, em que a AUC da rilpivirina obtida depois da administração ao humano quando alimentado é não mais do que 25% maior do que a AUC da rilpivirina obtida quando administrada ao humano quando em jejum.

9. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento terapêutico de uma infecção por HIV.

10. Uso de um comprimido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratamento terapêutico de uma infecção por HIV em um humano.