ES2524408T3 - Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato - Google Patents

Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato Download PDF

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Abstract

Un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en el que; a) la primera capa comprende rilpivirina HCl y está sustancialmente libre de tenofovir disoproxil fumarato, y en el que menos de aproximadamente el 12,2 por ciento en peso de la primera capa es rilpivirina HCl; b) la segunda capa comprende tenofovir disoproxil fumarato y está sustancialmente libre de rilpivirina HCl; y c) el comprimido comprende además emtricitabina.

Description

E11791161
19-11-2014
DESCRIPCIÓN
Composiciones terapéuticas que comprenden rilpivirina HCl y tenofovir disoproxil fumarato
Antecedentes de la invención
El clorhidrato de rilpivirina HCl (RPV), un nuevo fármaco en investigación para el tratamiento de la infección por el VIH, tiene la siguiente fórmula I:
imagen1
10 Es un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa (INNTI) de segunda generación con una semivida más larga y un mejor perfil de efectos secundarios en comparación con otros INNTI comerciales, incluyendo efavirenz. 15 La emtricitabina (FTC) es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa que tiene la siguiente fórmula II:
La emtricitabina está presente como principio activo en EMTRIVA® (emtricitabina) cápsulas, TRUVADA®
20 (emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos y ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos, que se comercializan para el tratamiento de la infección por VIH. El tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF o TDF) es un inhibidor de la transcriptasa inversa que tiene la siguiente fórmula III:
imagen2
25 El tenofovir DF también está presente como principio activo en VIREAD® (tenofovir DF) comprimidos, TRUVADA® (emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos y ATRIPLA® (efavirenz, emtricitabina y tenofovir DF) comprimidos.
Actualmente se está estudiando en ensayos clínicos una combinación de rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF
30 para el tratamiento de la infección por VIH (por ejemplo TMC278-C209-TiDP6: Un ensayo clínico en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 no tratados previamente que compara TMC278 con efavirenz en combinación con tenofovir + emtricitabina en www.clinicaltrials.gov/ct2/show/-NCT00540449?term= TMC278&rank=10. En los estudios clínicos actuales esta combinación se administra como dos comprimidos: un comprimido que contiene rilpivirina HCl, siendo el segundo comprimido el producto comercial TRUVADA® (emtricitabina 200 mg/tenofovir DF
35 300 mg).
Sería deseable un producto de combinación de dosis fija que contenga rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF en una forma farmacéutica oral sólida. Tal combinación de dosis fija proporcionaría al paciente una administración cómoda de una vez al día. Los estudios clínicos han demostrado altos niveles de cumplimiento y satisfacción con el
40 tratamiento, con terapias de gran actividad antirretroviral (TARGA) sencillas una vez al día, lo que tiene como resultado la supresión duradera del ARN del VIH-1.
La publicación de solicitud de patente internacional WO 2005/021001 discute un proceso de cogranulación en húmedo para preparar un único comprimido que comprende rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF.
45 Desgraciadamente, la estabilidad química de tenofovir DF se ve afectada en presencia de rilpivirina HCl. Por lo tanto, la formulación proporcionada por el proceso de cogranulación en húmedo discutido en el documento WO 2005/021001 no es ideal para uso clínico humano.
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Actualmente existe una necesidad de un producto de combinación de dosis fija que contenga rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF. Idealmente, el producto de combinación de dosis fija proporcionará estabilidad química adecuada para los principios activos y sería de un tamaño aceptable como una forma de dosis unitaria. Además, sería beneficioso para que la forma de dosis fija produjese concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes individuales.
Sumario de la invención
El solicitante ha descubierto una formulación única de múltiples capas de rilpivirina HCl, emtricitabina y tenofovir DF que proporciona estabilidad química adecuada para los principios activos, así como concentraciones plasmáticas de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas mediante la administración de Emtriva (emtricitibina 200 mg) cápsulas), Viread (tenofovir DF 300 mg) comprimidos y un tercer comprimido que contiene rilpivirina HCl que se está evaluando actualmente en ensayos clínicos. Además, las formulaciones de múltiples capas individuales identificadas por el solicitante proporcionan una exposición al fármaco similar, medida por el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática, cuando se administran con y sin alimentos en comparación con la administración de los componentes individuales con alimentos. La administración de los componentes individuales sin alimentos mostró una disminución en la exposición a rilpivirina (AUC) de un 21 % en comparación con la administración de los componentes individuales con alimento. Tener una restricción de la administración por los alimentos sólo puede complicar el régimen de administración y comprometer el cumplimiento del paciente con la administración.
Por consiguiente, en una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en la que; a) la primera capa comprende rilpivirina HCl; b) la segunda capa comprende tenofovir DF y c) el comprimido comprende además emtricitabina.
En una realización, la invención proporciona un método para tratar la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar al ser humano un comprimido de la invención, en el que el AUC de rilpivirina logrado después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina logrado cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un método para tratar la infección por VIH en un ser humano que comprende administrar al ser humano un comprimido de la invención, en el que la Cmáx de rilpivirina lograda después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina lograda cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que el AUC de rilpivirina logrado después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina logrado cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que la Cmáx de rilpivirina lograda después de la administración al ser humano alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina lograda cuando se administraba al ser humano en ayunas.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención para uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En una realización, la invención proporciona el uso de un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-32 para la preparación de un medicamento para tratar la infección por VIH en un ser humano.
La invención también proporciona procedimientos descritos en la presente memoria para preparar comprimidos de la invención, así como nuevas mezclas intermedias que son útiles para preparar comprimidos de la invención.
Los comprimidos de la invención representan un avance en el desarrollo de la terapia multi-fármaco para el tratamiento de infecciones virales tales como el VIH.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra un comprimido de la invención. La Figura 2 ilustra un comprimido de la invención. La Figura 3 ilustra un comprimido de la invención. La Figura 4 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención que se describe en el Ejemplo 1. La Figura 5 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención
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que se describe en el Ejemplo 2. La Figura 6 es un diagrama de flujo que ilustra la preparación de un comprimido representativo de la invención que se describe en el Ejemplo 3. La Figura 7 ilustra el porcentaje de degradación de TDF total a lo largo del tiempo medido en el Ejemplo
5 Comparativo 1. La Figura 8 ilustra el porcentaje de degradación de TDF total a lo largo del tiempo medido en el Ejemplo Comparativo 4. La Figura 9 ilustra el porcentaje de RPV disuelta medido en el Ejemplo 5.
10 Descripción detallada
Como se usa en la presente memoria con respecto a los métodos de la invención, la administración a un ser humano “alimentado” significa la administración de un comprimido de la invención a un ser humano en los 5 minutos siguientes al consumo por el ser humano de una comida normal de 300 a 600 calorías y con aproximadamente 10 a
15 aproximadamente 15 gramos de grasa.
Como se usa en la presente memoria con respecto a los métodos de la invención, la administración a un ser humano “en ayunas” incluye la administración de un comprimido de la invención a un ser humano que no ha consumido alimentos en el período de tiempo de aproximadamente 8 horas antes de la administración del
20 comprimido hasta aproximadamente 4 horas después de la administración del comprimido.
Como se usa en la presente memoria, cuando un comprimido de la invención comprende una capa que está “sustancialmente libre” de un componente dado significa que menos del 5 % del peso total del componente dado presente en el comprimido se encuentra en esa capa. En una realización de la invención, cuando un comprimido de
25 la invención comprende una capa que está “sustancialmente libre” de un componente dado significa que menos del 1 % del peso total del componente dado presente en el comprimido se encuentra en esa capa.
Los valores específicos enumerados a continuación para los intervalos y los términos son sólo a modo ilustrativo; no excluyen otros valores.
30 En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la segunda capa comprende emtricitabina.
En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl.
35 En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende 200 ± 10,0 mg de emtricitabina.
En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende 300 ± 15,0 mg de tenofovir DF.
En una realización de la invención, la primera capa comprende además uno o más diluyentes, disgregantes, 40 aglutinantes o lubricantes.
En una realización de la invención, el peso total de la primera capa en el comprimido de la invención es de 275 ± 75 mg.
45 En una realización de la invención, el peso total de la primera capa en el comprimido es mayor que 225 mg.
En una realización de la invención, el peso total de la primera capa en el comprimido de la invención es de 275 ± 50 mg.
50 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende lactosa monohidrato, povidona, croscarmelosa sódica, polisorbato 20, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende un
55 agente alcalinizante. En una realización de la invención el agente alcalinizante se selecciona de croscarmelosa sódica, carbonato de calcio, hidróxido de sodio, óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio), hidróxidos de metales alcalinotérreos (por ejemplo, hidróxido de calcio e hidróxido de magnesio), hidróxido de aluminio, dihidroaluminio, carbonato de sodio, hidróxidosulfato de aluminio y magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio, hidróxidos de amonio,
60 carbonato de magnesio, estearato de magnesio, piperazina, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, maleato de sodio y succinato de sodio y mezclas de los mismos.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende croscarmelosa sódica y polisorbato 20.
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En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende lactosa monohidrato, povidona, croscarmelosa sódica, polisorbato 20, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
5 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la segunda capa comprende celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la segunda capa comprende lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de 10 magnesio.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa está en contacto con la segunda capa.
15 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención que comprende además una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa. En una realización, la tercera capa comprende lactosa monohidrato o celulosa microcristalina o una mezcla de los mismos.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa es un 20 recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular polimérico que cubre completamente la segunda capa.
25 En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende además un recubrimiento pelicular. En una realización, el recubrimiento pelicular comprende 34 ± 12 mg de Opadry II púrpura 33G100000.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que al menos aproximadamente 5,4 por ciento en peso de la primera capa es croscarmelosa sódica y al menos aproximadamente 63,3 por ciento en peso de la 30 primera capa es lactosa monohidrato.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que menos de aproximadamente 12,2 por ciento en peso de la primera capa es clorhidrato de rilpivirina.
35 En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que menos de aproximadamente 12 por ciento en peso de la primera capa es clorhidrato de rilpivirina.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 230 mg.
40 En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 240 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de 45 clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 250 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 260 mg.
50 En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 270 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 280 mg.
55 En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 290 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de 60 clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 300 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 230 mg y es menor de aproximadamente 325 mg.
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En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 300 mg y es menor de aproximadamente 325 mg.
5 En una realización, la invención proporciona un comprimido en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 290 mg y es menor de aproximadamente 310 mg.
En una realización, la invención proporciona un comprimido preparado como se describe en la presente memoria. 10 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende:
Ingrediente
Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
27,5 ± 1,4
Celulosa microcristalina
60,0 ± 3
Polisorbato 20
0,4 ± 0,02
Croscarmelosa sódica
16,1 ± 0,8
y la segunda capa comprende:
Ingrediente
Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
Emtricitabina
200 ± 10
Tenofovir DF
300 ± 15
Celulosa microcristalina
150 ± 7,5
Croscarmelosa sódica
60 ± 3
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
9,2 2,4 27,5
Celulosa microcristalina
20,0 5,2 60,0
Lactosa monohidrato
63,3 16,5 189,8
Povidona
1,1 0,3 3,3
Polisorbato 20
0,1 0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
5,4 1,4 16,1
Estearato de magnesio
1,0 0,3 3,0
20 y la segunda comprende:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
23,5 17,4 200,0
Tenofovir DF
35,3 26,1 300,0
Celulosa microcristalina
17,6 13,0 150,0
Lactosa monohidrato
9,4 7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
5,9 4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
7,1 5,2 60,0
Estearato de magnesio
1,2 0,9 10,0.
En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa que comprende:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
9,2 2,4 27,5
Celulosa microcristalina
20,0 5,2 60,0
Lactosa monohidrato
63,3 16,5 189,8
Povidona
1,1 0,3 3,3
Polisorbato 20
0,1 0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
5,4 1,4 16,1
Estearato de magnesio
1,0 0,3 3,0
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una segunda capa que comprende:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
23,5 17,4 200,0
Tenofovir DF
35,3 26,1 300,0
Celulosa microcristalina
17,6 13,0 150,0
Lactosa monohidrato
9,4 7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
5,9 4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
7,1 5,2 60,0
Estearato de magnesio
1,2 0,9 10,0
y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa consiste en:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
9,2 2,4 27,5
Celulosa microcristalina
20,0 5,2 60,0
Lactosa monohidrato
63,3 16,5 189,8
Povidona
1,1 0,3 3,3
Polisorbato 20
0,1 0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
5,4 1,4 16,1
Estearato de magnesio
1,0 0,3 3,0
10 y la segunda capa consiste en:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
23,5 17,4 200,0
Tenofovir DF
35,3 26,1 300,0
Celulosa microcristalina
17,6 13,0 150,0
Lactosa monohidrato
9,4 7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
5,9 4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
7,1 5,2 60,0
Estearato de magnesio
1,2 0,9 10,0.
En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa que consiste en:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
9,2 2,4 27,5
Celulosa microcristalina
20,0 5,2 60,0
Lactosa monohidrato
63,3 16,5 189,8
Povidona
1,1 0,3 3,3
Polisorbato 20
0,1 0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
5,4 1,4 16,1
Estearato de magnesio
1,0 0,3 3,0
una segunda capa consiste en:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
23,5 17,4 200,0
Tenofovir DF
35,3 26,1 300,0
Celulosa microcristalina
17,6 13,0 150,0
Lactosa monohidrato
9,4 7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
5,9 4,3 50,0
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Croscarmelosa sódica
7,1 5,2 60,0
Estearato de magnesio
1,2 0,9 10,0
y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
5 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl y la segunda capa comprende:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
23,5 17,4 200,0
Tenofovir DF
35,3 26,1 300,0
Celulosa microcristalina
17,6 13,0 150,0
Lactosa monohidrato
9,4 7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
5,9 4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
7,1 5,2 60,0 y
Estearato de magnesio
1,2 0,9 10,0.
10 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl y la segunda capa consiste en:
Ingrediente
Capa (% p/p) Total por comprimido Fórmula unitaria para
(% p/ p)
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
23,5 17,4 200,0
Tenofovir DF
35,3 26,1 300,0
Celulosa microcristalina
17,6 13,0 150,0
Lactosa monohidrato
9,4 7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
5,9 4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
7,1 5,2 60,0
Estearato de magnesio
1,2 0,9 10,0.
15 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa comprende:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
2,4 27,5
Celulosa microcristalina
5,2 60,0
Lactosa monohidrato
16,5 189,8
Povidona
0,3 3,3
Polisorbato 20
0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
1,4 16,1
Estearato de magnesio
0,3 3,0
y la segunda capa comprende:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
17,4 200,0
Tenofovir DF
26,1 300,0
Celulosa microcristalina
13,0 150,0
Lactosa monohidrato
7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
5,2 60,0
Estearato de magnesio
0,9 10,0.
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En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa que comprende:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
2,4 27,5
Celulosa microcristalina
5,2 60,0
Lactosa monohidrato
16,5 189,8
Povidona
0,3 3,3
Polisorbato 20
0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
1,4 16,1
Estearato de magnesio
0,3 3,0
una segunda capa que comprende:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
17,4 200,0
Tenofovir DF
26,1 300,0
Celulosa microcristalina
13,0 150,0
Lactosa monohidrato
7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
5,2 60,0
Estearato de magnesio
0,9 10,0
y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
10 En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa consiste en:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
2,4 27,5
Celulosa microcristalina
5,2 60,0
Lactosa monohidrato
16,5 189,8
Povidona
0,3 3,3
Polisorbato 20
0,03 0,4
Croscarmelosa sódica
1,4 16,1
Estearato de magnesio
0,3 3,0
y la segunda capa consiste en:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
17,4 200,0
Tenofovir DF
26,1 300,0
Celulosa microcristalina
13,0 150,0
Lactosa monohidrato
7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
5,2 60,0
Estearato de magnesio
0,9 10,0.
En una realización, la invención proporciona un comprimido que comprende una primera capa que consiste en:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Rilpivirina HCl
2,4 27,5
Celulosa microcristalina
5,2 60,0
Lactosa monohidrato
16,5 189,8
Povidona
0,3 3,3
Polisorbato 20
0,03 0,4
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Croscarmelosa sódica
1,4 16,1
Estearato de magnesio
0,3 3,0
una segunda capa consiste en:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
17,4 200,0
Tenofovir DF
26,1 300,0
Celulosa microcristalina
13,0 150,0
Lactosa monohidrato
7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
5,2 60,0
Estearato de magnesio
0,9 10,0
5 y una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa que comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de 10 rilpivirina HCl y la segunda capa comprende:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
17,4 200,0
Tenofovir DF
26,1 300,0
Celulosa microcristalina
13,0 150,0
Lactosa monohidrato
7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
5,2 60,0 y
Estearato de magnesio
0,9 10,0.
En una realización, la invención proporciona un comprimido de la invención en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular que cubre la segunda capa y en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de 15 rilpivirina HCl y la segunda capa consiste en:
Ingrediente
% p/p Fórmula unitaria para
comprimidos
(mg/comprimido)
Emtricitabina
17,4 200,0
Tenofovir DF
26,1 300,0
Celulosa microcristalina
13,0 150,0
Lactosa monohidrato
7,0 80,0
Almidón pregelatinizado
4,3 50,0
Croscarmelosa sódica
5,2 60,0 y
Estearato de magnesio
0,9 10,0.
Los comprimidos de la invención pueden incluir uno o más vehículos aceptables. El vehículo(s) debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el 20 receptor de los mismos. Como se usa en la presente memoria, el término vehículo incluye excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, conservantes, agentes tensioactivos, agentes dispersantes y similares. Por ejemplo, véase Handbook of Pharmaceutical Excipients (APhA Publications, Washington, DC), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad. El término vehículo también incluye agentes tales como agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Además, estos términos incluyen los valores
25 mencionados en este documento, así como los valores de acuerdo con la práctica ordinaria.
Los comprimidos de la invención también pueden comprender un recubrimiento pelicular que cubre una parte o la totalidad del comprimido. Los recubrimientos peliculares son conocidos en la técnica y pueden estar compuestos de materiales poliméricos hidrófilos, pero no se limitan a, materiales polisacáridos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa 30 (HPMC), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), poli(alcohol vinílico-co-etilenoglicol) y otros polímeros hidrosolubles. Aunque el material hidrosoluble incluido en el recubrimiento pelicular de la presente invención puede incluir un único material polímero, también se puede formar usando una mezcla de más de un polímero. En una realización de la invención, el recubrimiento pelicular comprende Opadry II 33G100000 púrpura,
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que está disponible de Colorcon.
Los comprimidos de la invención pueden presentarse convenientemente en forma de forma farmacéutica unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las técnicas y formulaciones en general se encuentran en Remington Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA), la cual se incorpora aquí como referencia en su totalidad. Tales métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo(s) con el vehículo que constituye uno o más componentes accesorios.
Un comprimido puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del principio activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente estar recubiertos, por ejemplo con un recubrimiento pelicular polimérico que puede comprender opcionalmente un compuesto de fórmula I.
La figura 1 muestra una sección transversal de un comprimido (101) de la invención. El comprimido incluye una primera capa (103) que comprende rilpivirina HCl. El comprimido también incluye una segunda capa (105) que comprende tenofovir DF. La primera y segunda capa puede comprender además cada una de ellas emtricitabina. La figura 2 muestra una sección transversal de un comprimido (101) de la invención. El comprimido incluye una primera capa (103) que comprende rilpivirina HCl. El comprimido también incluye una segunda capa (105) que comprende tenofovir DF y una tercera capa (107) que es inerte. La primera y segunda capa puede comprender además cada una de ellas emtricitabina. La figura 3 muestra una sección transversal de un comprimido (101) de la invención. El comprimido incluye una primera capa (109) que comprende rilpivirina HCl y una segunda capa (105) que comprende tenofovir DF y emtricitabina, en el que la primera capa (109) es un recubrimiento que cubre la segunda capa (105).
Ejemplos comparativos
Ejemplo Comparativo 1. Preparación y evaluación de la estabilidad de la formulación de cogranulación en húmedo de FTC, RPV y TDF
Se utilizó un único proceso de cogranulación en húmedo para formular FTC, RPV, y TDF, basado en la composición de la formulación de TRUVADA® (emtricitibina 200 mg/tenofovir DF 300 mg) y la formulación clínica de fase 3 de RPV. Puesto que un proceso de cogranulación en húmedo tiene la ventaja de la facilidad de fabricación, suele ser frecuentemente el método de primera elección para desarrollar productos FDC. La dosis baja de RPV y el uso de excipientes comunes en VIREAD® (tenofovir DF), TRUVADA® (emtricitibina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) y EMTRIVA® (emtricitibina) hacían posible que la combinación FTC/RPV/TDF fuera susceptible de un proceso de granulación en húmedo de una sola capa. Uno de los retos era mantener la estabilidad de TDF en presencia de un tensioactivo.
Las composiciones y los parámetros de procesamiento de las formulaciones de cogranulación en húmedo se resumen en la Tabla CE1.1 y CE1.2, respectivamente. La granulación en húmedo se llevó a cabo en presencia y ausencia de tensioactivos no iónicos (poloxámero 188 y polisorbato 20).
Tabla CE1.1
% p/p
3639-182 3639-183 3866-1 3866-2 3866-22
Ingredientes intragranulares
Rilpivirina HCl
3,6 3,6 3,6 3,6 2,75
Emtricitabina
26,3 26,3 26,3 26,3 20,0
Tenofovir disoproxil fumarato
39,5 39,5 39,5 39,5 30,0
Celulosa microcristalina, NF (102)
14,2 22,2 22,2 22,6 15,0
Polisorbato 20
0,4 0,4
Poloxámero 188
0,4
Hidroxipropilcelulosa
2,0 2,0 2,0
Croscarmelosa sódica, NF
2,5 2,5 2,5 2,5 3,0
Lactosa monohidrato (DCL-11)
5,0
Lactosa monohidrato, NF, 310 Regular /
8,0
Triturado
Almidón pregelatinizado, NF
5,0 5,0
Ingredientes extragranulares
Celulosa microcristalina, NF (102)
12,25
Croscarmelosa sódica, NF
2,5 2,5 2,5 2,5 3,0
Estearato de magnesio, NF
1,0 1,00 1,00 1,0 1,0
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Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
Peso total del comprimido 760 mg 760 mg 760 mg 760 mg 1000 mg
Tabla CE1.2
Tamaño
Cantidad Agua para la Hora de la Amasado Media geométrica
Número
de lote intragranular granulación adición de en del diámetro del
de lote
(g) (g) agua húmedo tamaño de las LOD (%)
(g)
(%) partículas (imagen3m)
3639-182
800 772 277,5 36 08:30 1 169 0,74
3639-183
800 772 277,6 38 07:49 1 187 0,56
3866-1
800 772 275,0 36 08:27 1 226 0,49
3866-2
800 772 275,0 36 08:00 1 204 0,56
3866-22
800 670 175,0 41 05:19 0 207 0,96
Los comprimidos no recubiertos se envasaron con 3 g de desecante de gel de sílice y se almacenaron en cámaras de estabilidad a 50 °C y 40 °C/75 % HR para someter a las muestras de comprimidos a unas condiciones de estrés y acelerar la velocidad de degradación para tener una indicación de la estabilidad a largo plazo de los comprimidos en condiciones ambientales (25 °C/60 % HR). Los estudios de preformulación han demostrado que TDF sufre hidrólisis en una solución acuosa y en un grado menor en el estado sólido después de la exposición a la humedad y el calor. Los productos de degradación son mono-POC PMPA, isopropanol, dióxido de carbono y formaldehído. La velocidad y el grado de degradación de TDF en las formulaciones de cogranulación en húmedo fue significativamente mayor que en TRUVADA® comercial (emtricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) comprimidos comerciales. El total de las impurezas y productos de degradación relacionados con TDF aumentó hasta más del 4 % después de 2 semanas a 50 °C. Varios intentos para mejorar la estabilidad química de TDF en las formulaciones de cogranulación en húmedo mediante la eliminación del tensioactivo o mediante el aumento de las concentraciones de celulosa microcristalina y almidón pregelatinizado fracasaron en mejorar la estabilidad de la formulación. Estos resultados demuestran que un proceso de cogranulación en húmedo no es ideal para uso clínico humano. Los datos de estabilidad a 50 °C se resumen en la figura 7. Todas las formulaciones muestran una mayor tasa de degradación de TDF que en TRUVADA® (emtricitabina 200 mg / tenofovir DF 300 mg) comprimidos.
Como se ilustra a continuación en el Ejemplo 6 los comprimidos representativos de la invención superan el problema de la estabilidad reducida de TDF existente en la coformulación en húmedo anterior.
Ejemplo Comparativo 2. Preparación de la Formulación 1
La formulación 1 se fabricó mezclando FTC, RPV y TDF junto con excipientes y, a continuación, se granularon en seco utilizando un proceso de granulación en seco, el cual emplea un compactador de rodillos y molino. Los gránulos se mezclan con excipientes extragranulares y se comprimen en núcleos de comprimidos, que a continuación son recubiertos con película. Los parámetros de la composición para la formulación de cogranulación en seco (Formulación 1) se resumen en la Tabla CE2.1.
Tabla CE2.1
Ingrediente
Fórmula unitaria para comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido)
Emtricitabina Rilpivirina clorhidrato Tenofovir Disoproxil Fumarato Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio
200,0 27,5a 300,0b 218,4 85,0 19,1
Peso del núcleo del comprimido
850,0
Ingredientes del recubrimiento pelicular Opadry II púrpura 33G100000 Peso total del comprimido
25,5 875,5
a Equivalente a 25,0 mg de rilpivirina base libre b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Ejemplo Comparativo 3. Preparación de la Formulación 2
La Formulación 2 se preparó utilizando dos procesos de granulación separados en los que rilpivirina HCl se granuló en húmedo mediante un proceso de granulación en lecho fluido y emtricitabina y tenofovir DF se co-granularon en un proceso de granulación en húmedo de alta cizalla. Esta formulación se ha diseñado para utilizar la formulación de
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rilpivirina HCl intragranular y el proceso de granulación en lecho fluido utilizado para preparar el comprimido RPV que ahora se está evaluando en los ensayos clínicos de Fase 3. La mezcla de polvo de emtricitabina/tenofovir DF fue producida usando el proceso y la composición intragranular utilizada en la fabricación de TRUVADA® (emtricitibina 200 mg/tenofovir DF 300 mg). Las dos granulaciones se mezclaron a continuación junto con el lubricante, se comprimió en una sola capa del comprimido y, a continuación, se recubrió con película. Los parámetros de la composición de la Formulación 2 se resumen en la Tabla CE3.1.
Tabla CE3.1
Ingrediente
Fórmula unitaria para comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido)
Emtricitabina
200,0
Rilpivirina clorhidrato
27,5a
Tenofovir Disoproxil Fumarato
300,0b
Celulosa microcristalina
212,7
Lactosa monohidrato
135,1
Povidona
3,3
Almidón pregelatinizado
50,0
Polisorbato 20
0,4
Croscarmelosa sódica
61,1
Estearato de magnesio
10,0
Peso del núcleo del comprimido
1000,0
Ingredientes del recubrimiento pelicular
Opadry II púrpura 33G100000
30,0
Peso total del comprimido
1030,0
a Equivalente a 25,0 mg de rilpivirina base libre b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Ejemplo Comparativo 4. Estabilidad de la Formulación 1 y la Formulación 2
La identificación y las concentraciones de los principios activos y los productos de degradación se determinaron usando un método de HPLC, que emplea una columna C-12 de 4,6 x 250 mm (tamaño de partícula 4 µm) para la separación cromatográfica por cromatografía de fase inversa usando una fase móvil que consiste en tampón acetato de amonio y acetonitrilo con un gradiente de elución durante aproximadamente 60 minutos. Muestras compuestas de 10 comprimidos se disolvieron y se diluyeron a concentraciones finales de aproximadamente 0,08 mg/ml de RPV, 0,64 mg/ml de FTC y 0,96 mg/ml de TDF con una solución de tampón fosfato pH 3:acetonitrilo:metanol 4:3:3. La concentración y el contenido de productos de degradación de FTC, RPV y TDF se determinaron mediante HPLC utilizando la normalización del área y patrones de referencia externos a una longitud de onda de 262 nm. Los datos de estabilidad de 30 comprimidos almacenados a 40 °C/75 % HR en frascos sellados por inducción que contienen 3 g de desecante gel de sílice se resumen en la Figura 8.
En el Ejemplo Comparativo 5 siguiente, se evaluaron las biodisponibilidades de la Formulación 1 y la Formulación 2 de los Ejemplos Comparativos 2 y 3. Las Formulaciones 1 y 2 no lograron demostrar la bioequivalencia de rilpivirina con un área bajo la curva (AUC) y unos niveles de Cmáx significativamente mayores que los obtenidos con el comprimido de rilpivirina que ahora se está evaluando en ensayos clínicos. En consecuencia, la concentración plasmática humana de rilpivirina producida por la Formulación 1 y la Formulación 2 no es equivalente a la concentración plasmática de la rilpivirina producida en los ensayos clínicos actuales. Un comprimido representativo de la invención demostró la propiedad beneficiosa de proporcionar una concentración plasmática de rilpivirina que es equivalente a la concentración plasmática producida en los ensayos clínicos actuales (Véase el Ejemplo 5 más adelante).
Ejemplo Comparativo 5. Biodisponibilidad de la Formulación 1 y la Formulación 2
Se realizó un estudio clínico para evaluar la biodisponibilidad y bioequivalencia de las Formulaciones 1 y 2 en relación con la coadministración de los componentes individuales, administrándose todos los tratamientos en estado alimentado. Las Formulaciones 1 y 2 fracasaron en demostrar la bioequivalencia de rilpivirina con un área bajo la curva (AUC) y unos niveles de Cmáx significativamente mayores que los obtenidos con el comprimido de rilpivirina que ahora se está evaluando en ensayos clínicos de fase 3. Por el contrario, el AUC y los niveles de Cmáx de emtricitabina y tenofovir de las Formulaciones 1 y 2 fueron bioequivalentes a las formulaciones comerciales de EMTRIVA® (emtracitabina) y VIREAD® (tenofovir DF), respectivamente. Los niveles de exposición significativamente más altos de rilpivirina observados con las Formulaciones 1 y 2 en el estudio de bioequivalencia pueden ser debidos a las interacciones físico-químicas directas entre rilpivirina HCl y emtricitabina o tenofovir DF. Estos resultados sugieren que la formulación y el proceso de fabricación requieren modificaciones significativas para lograr las exposiciones de rilpivirina deseadas.
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Parámetro FC de RPV
Prueba Referencia % GMR (IC 90 %)
Formulación 1
166 (25 %) 109 (28 %) 154 (147, 161)
Cmáx
3685 (22 %) 2742 (29 %) 136 (130, 143)
AUCúltimo
4005 (23 %) 3021 (32 %) 135 (129, 142)
AUCinf
Formulación 2
Cmáx
163 (24 %) 109 (28 %) 151 (144,158)
AUCúltimo
3659 (24 %) 2742 (29 %) 135 (129, 141)
AUCinf
3983 (24 %) 3021 (32 %) 134 (128, 141)
Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
5
Ejemplo 1. Síntesis de un comprimido bicapa representativo de la invención
En una realización de la invención, el procedimiento de fabricación puede dividirse en varios segmentos: granulación en lecho fluido y secado de rilpivirina HCl, granulación en húmedo de alta cizalla de emtricitabina y tenofovir DF,
10 molienda y mezcla de cada granulación, formación de comprimidos bicapa, recubrimiento pelicular de los comprimidos a granel y acondicionamiento. El procedimiento por pasos se detalla a continuación. Para adaptarse a las capacidades del equipo, el producto en proceso se puede granular y secarse en múltiples porciones, las cuales se combinan a continuación antes de las etapas de molienda y mezcla final. Como se ilustra en la Figura 4, un comprimido representativo de la invención se puede preparar como sigue.
15
Granulación en lecho fluido de rilpivirina HCl
1) Pesar rilpivirina HCl y los excipientes (lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica). Corregir el peso de rilpivirina HCl basado en el factor de contenido de fármaco, con una reducción concomitante en el peso de 20 lactosa monohidrato.
2) Pesar agua purificada, polisorbato 20 y povidona. Mezclar en 2 pasos en un recipiente de acero inoxidable para formar el líquido aglutinante de granulación. En primer lugar, añadir povidona, a continuación, añadir polisorbato 20 y mezclar hasta que esté completamente disuelto.
25 3) Añadir rilpivirina HCl, lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica al granulador de lecho fluido/secador y fluidizar el lecho para pre-mezclar los componentes.
4) Pulverizar todo el volumen de la solución de aglutinante mientras se mantiene la fluidización del lecho de 30 polvo.
5) Después de la adición de la solución, secar los gránulos en el granulador de lecho fluido/secador hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
35 Molturado y mezcla de la mezcla de rilpivirina
6) Transferir el granulado seco a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
7) Añadir los gránulos molidos secos, así como la lactosa monohidrato extragranular, la celulosa microcristalina y 40 la croscarmelosa sódica y mezclar en un mezclador.
8) Añadir estearato de magnesio extragranular y mezclar.
Granulación en húmedo de emtricitabina/tenofovir DF
45 9) Pesar emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio). Corregir el peso de tenofovir DF y emtricitabina basado en el factor de contenido de fármaco y ajustar correspondientemente el peso de la lactosa monohidrato.
50 10) Añadir emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes intragranulares (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) al granulador de alta cizalla/mezclador y mezclar con el impulsor ajustado a baja velocidad.
11) Añadir agua a la mezcla seca mientras se mezcla con el impulsor (mezclador) y granulador (cortador) para 55 formar la granulación en húmedo. Después de la adición de agua, humedecer la masa para completar la
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formación de los gránulos. 12) Molturar el material granulado húmedo. 5 Secado de lecho fluidizado 13) Transferir la granulación húmeda a la secadora de lecho fluido y secar los gránulos hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD). 10 Molturado y mezcla de la mezcla de emtricitabina/tenofovir DF 14) Transferir los gránulos secos y el excipiente extragranular (croscarmelosa sódica) y pasar a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas. 15 15) Mezclar la mezcla. 16) Añadir estearato de magnesio a la mezcla y mezclar.
Formación de comprimidos
20 17) Comprimir la mezcla en polvo final de emtricitabina/tenofovir DF seguido de la mezcla en polvo final de rilpivirina hasta el peso y dureza objetivos en una comprimidora para fabricación de comprimidos bicapa.
Recubrimiento pelicular
25 18) Recubrir con recubrimiento pelicular los núcleos de los comprimidos no recubiertos con una suspensión acuosa de Opadry II púrpura 33G100000 hasta el peso objetivo.
Ejemplo 2. Síntesis de un comprimido tricapa representativo de la invención
30 En una realización de la invención, el procedimiento de fabricación puede dividirse en varios segmentos: granulación en lecho fluido y secado de rilpivirina HCl, granulación en húmedo de alta cizalla de emtricitabina y tenofovir DF, molienda y mezcla de cada granulación, formación de comprimidos tricapa, recubrimiento pelicular de los comprimidos a granel y acondicionamiento. El procedimiento por pasos se detalla a continuación. Para adaptarse a
35 las capacidades del equipo, el producto en proceso se puede granular y secarse en múltiples porciones, las cuales se combinan a continuación antes de las etapas de molienda y mezcla final. Como se ilustra en la Figura 5, un comprimido representativo de la invención se puede preparar como sigue.
Granulación en lecho fluido de rilpivirina HCl
40 1) Pesar rilpivirina HCl y los excipientes (lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica). Corregir el peso de rilpivirina HCl basado en el factor de contenido de fármaco, con una reducción concomitante en el peso de lactosa monohidrato.
45 2) Pesar agua purificada, polisorbato 20 y povidona. Mezclar en 2 pasos en un recipiente de acero inoxidable para formar el líquido aglutinante de granulación. En primer lugar, añadir povidona, a continuación, añadir polisorbato 20 y mezclar hasta que esté completamente disuelto.
3) Añadir rilpivirina HCl, lactosa monohidrato y croscarmelosa sódica al granulador de lecho fluido/secador y 50 fluidizar el lecho para pre-mezclar los componentes.
4) Pulverizar toda la cantidad de la solución de aglutinante mientras se mantiene la fluidización del lecho de polvo para garantizar un crecimiento uniforme de los gránulos.
55 5) Después de la adición de la solución, secar los gránulos en el granulador de lecho fluido/secador hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de rilpivirina
60 6) Transferir el granulado seco a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas. 7) Añadir los gránulos molidos secos, así como la lactosa monohidrato extragranular, la celulosa microcristalina y la croscarmelosa sódica y mezclar en un mezclador. 65 8) Añadir estearato de magnesio extragranular y mezclar.
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Granulación en húmedo de emtricitabina/tenofovir DF
9) Pesar emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio). Corregir el peso de tenofovir DF y emtricitabina 5 basado en el factor de contenido de fármaco y ajustar correspondientemente el peso de la lactosa monohidrato.
10) Añadir emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes intragranulares (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) al granulador de alta cizalla/mezclador y mezclar con el impulsor ajustado a baja velocidad.
10 11) Añadir agua a la mezcla seca mientras se mezcla con el impulsor (mezclador) y granulador (cortador) para formar la granulación en húmedo. Después de la adición de agua, humedecer la masa para completar la formación de los gránulos.
15 12) Molturar el material granulado húmedo.
Secado de lecho fluidizado
13) Transferir la granulación húmeda a la secadora de lecho fluido y secar los gránulos hasta un contenido de 20 humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD).
Molturado y mezcla de la mezcla de emtricitabina/tenofovir DF
14) Transferir los gránulos secos y el excipiente extragranular (croscarmelosa sódica) y pasar a través de un 25 molino para la reducción del tamaño de las partículas.
15) Mezclar la mezcla.
16) Añadir estearato de magnesio a la mezcla y mezclar. 30
Formación de comprimidos
17) Comprimir la mezcla en polvo final de emtricitabina/tenofovir DF seguido de la mezcla en polvo final de rilpivirina hasta el peso y dureza objetivos en una comprimidora para fabricación de comprimidos tricapa, con la 35 lactosa monohidrato o la celulosa microcristalina como la capa media.
Recubrimiento pelicular
18) Recubrir con recubrimiento pelicular los núcleos de los comprimidos no recubiertos con una suspensión 40 acuosa de Opadry II púrpura 33G100000 hasta el peso objetivo.
Ejemplo 3. Síntesis de un comprimido bicapa representativo de la invención
Para adaptarse a las capacidades del equipo, el producto en proceso se puede granular y secarse en múltiples 45 porciones, las cuales se combinan a continuación antes de las etapas de molienda y mezcla final. Como se ilustra en la Figura 6, un comprimido representativo de la invención se puede preparar como sigue.
Granulación en húmedo de emtricitabina/tenofovir DF
50 1) Pesar emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes (almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina y estearato de magnesio). Corregir el peso de tenofovir DF y emtricitabina basado en el factor de contenido de fármaco y ajustar correspondientemente el peso de la lactosa monohidrato.
2) Añadir emtricitabina, tenofovir DF y los excipientes intragranulares (almidón pregelatinizado, croscarmelosa 55 sódica, celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) al granulador de alta cizalla/mezclador y mezclar con el impulsor ajustado a baja velocidad.
3) Añadir agua a la mezcla seca mientras se mezcla con el impulsor (mezclador) y granulador (cortador) para formar la granulación en húmedo. Después de la adición de agua, humedecer la masa para completar la 60 formación de los gránulos.
4) Molturar el material granulado húmedo.
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Secado de lecho fluidizado
5) Transferir la granulación húmeda a la secadora de lecho fluido y secar los gránulos hasta un contenido de humedad adecuado determinado por la pérdida por desecación (LOD). 5
Molturado y mezcla de la mezcla de emtricitabina/tenofovir DF
6) Transferir los gránulos secos y el excipiente extragranular (croscarmelosa sódica) y pasar a través de un molino para la reducción del tamaño de las partículas.
10 7) Mezclar la mezcla.
8) Añadir estearato de magnesio a la mezcla y mezclar.
15 Formación de comprimidos
9) Comprimir la mezcla en polvo final de emtricitabina/tenofovir DF hasta el peso y dureza objetivos en una comprimidora para fabricación de comprimidos monocapa.
20 Recubrimiento pelicular de RPV
10) Preparar una solución o suspensión de RPV en un disolvente orgánico o medio acuoso. La solución o suspensión puede contener excipientes adicionales tales como povidiona, polietilenglicol, hipromelosa, lactosa monohidrato y/o un agente humectante para facilitar la adhesión del recubrimiento pelicular a la superficie del
25 comprimido.
11) Recubrir con recubrimiento pelicular los núcleos de los comprimidos no recubiertos con la solución/suspensión de polímero y rilpivirina HCl hasta obtener el aumento de peso obtenido para la correspondiente concentración.
30
Ejemplo 4. Preparación de comprimidos representativos de la invención
Se analizaron formulaciones bicapa en donde una capa contenía rilpivirina HCl (en lo sucesivo designada como la capa de rilpivirina) y la otra capa contenía emtricitabina y tenofovir DF. Este enfoque se utilizó para minimizar 35 cualquier posibilidad de interacciones fisicoquímicas entre rilpivirina HCl y emtricitabina y tenofovir DF. El enfoque de formulación bicapa implicaba dos procesos de granulación independientes en los que rilpivirina HCl se granulaba en húmedo usando un proceso de granulación en lecho fluido y emtricitabina y tenofovir DF se cogranulaban utilizando un proceso de granulación húmeda de alta cizalla. Las dos granulaciones estaban físicamente separadas por la compresión de las dos mezclas en un comprimido bicapa (Formulaciones 3 y 4). Las composiciones cuantitativas
40 para las Formulaciones 3 y 4 se enumeran en la Tabla 4.1 y la Tabla 4.2, respectivamente. Mientras que las Formulaciones 3 y 4 utilizaban el mismo proceso de fabricación, la composición de la formulación de la granulación de rilpivirina HCl en cada una de las formulaciones difería en la proporción relativa de los excipientes utilizados.

Tabla 4.1. Composición cuantitativa de los comprimidos de la Formulación 3
Ingrediente
Fórmula unitaria para comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido)
Capa de RPV
Rilpivirina HCl
27,5a
Celulosa microcristalina
60,0
Lactosa monohidrato
189,8
Povidona
3,3
Polisorbato 20
0,4
Croscarmelosa sódica
16,1
Estearato de magnesio
3,0
Peso total de la capa
300,0
Capa de FTC/TDF
Emtricitabina
200,0
Tenofovir DF
300,0b
Celulosa microcristalina
150,0
Lactosa monohidrato
80,0
Almidón pregelatinizado
50,0
Croscarmelosa sódica
60,0
Estearato de magnesio
10,0
Peso total de la capa
850,0
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Ingredientes del recubrimiento pelicular
Opadry II púrpura 33G100000
34,5
Peso total del comprimido
1184,5
a Equivalente a 25,0 mg de rilpivirina base libre b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil

Tabla 4.2. Composición cuantitativa de los comprimidos de la Formulación 4
Ingrediente
Fórmula unitaria para comprimidos de FTC/RPV/TDF (mg/comprimido)
Capa de RPVa
Rilpivirina HCl
27,5a
Celulosa microcristalina
45,0
Lactosa monohidrato
134,3
Povidona
3,3
Polisorbato 20
0,4
Croscarmelosa sódica
12,4
Estearato de magnesio
2,3
Peso total de la capa
225,0
Capa de FTC/TDF
Emtricitabina
200,0
Tenofovir DF
300,0b
Celulosa microcristalina
150,0
Lactosa monohidrato
80,0
Almidón pregelatinizado
50,0
Croscarmelosa sódica
60,0
Estearato de magnesio
10,0
Peso total de la capa
850,0
Ingredientes del recubrimiento pelicular Opadry II púrpura 33G100000
32,3
Peso total del comprimido
1107,3
a Equivalente a 25,0 mg de rilpivirina base libre b Equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil
Las formulaciones 3 y 4 fueron diseñadas para reducir al mínimo las diferencias en cuanto a formulación y proceso
5 de fabricación entre los comprimidos de combinación de dosis fija y la formulación actualmente utilizada en los ensayos clínicos utilizando la formulación de RPV intragranular existente y el proceso de granulación en lecho fluido. Además, rilpivirina HCl se separó de emtricitabina y tenofovir DF. Esto se logró mediante un proceso de compresión bicapa para producir los comprimidos. La mezcla en polvo de emtricitabina/tenofovir DF fue producida mediante el mismo proceso de fabricación y usando la misma composición intragranular para TRUVADA® (emtricitibina 200 mg /
10 tenofovir DF 300 mg). La disparidad de peso entre las capas de rilpivirina y emtricitabina/tenofovir DF requirió la dilución de la granulación de rilpivirina HCl para asegurar un proceso de fabricación de los comprimidos robusto. Los pesos de la capa en las Formulaciones 3 y 4 fueron adaptados ajustando las concentraciones de los excipientes en la capa de rilpivirina con celulosa microcristalina, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
15
Ejemplo 5. Biodisponibilidad de las Formulaciones 3 y 4
Este estudio evaluó la bioequivalencia de la Formulación 3 del Ejemplo 4 con la coadministración de las tres formas farmacéuticas individuales (FTC+RPV+TDF, Referencia)
20 Un estudio de fase 1, aleatorizado, de dosis única, abierto, en adultos sanos en condiciones de alimentación. Se obtuvieron muestras de sangre en serie durante más de 192 horas después de la administración oral de cada tratamiento y se calcularon los parámetros FC. La bioequivalencia de la formulación fue evaluada por los intervalos de confianza (IC) del 90 % para la relación entre las medias geométricas por mínimos cuadrados (GMR) de Cmáx,
25 AUCúltima y AUCinf para cada fármaco y el tratamiento de referencia.
Resultados: se reclutó a 36 sujetos y 34 completaron el estudio. Todos los tratamientos fueron bien tolerados en general; la mayoría de los acontecimientos adversos observados fueron leves en cuanto a gravedad. A continuación se presenta la media aritmética y la razón de la media geométrica (GMR), junto con el intervalo de confianza del
30 90 % de los parámetros FC.
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Parámetro FC
Formulación 3 Referencia % GMR (Intervalo de confianza 90 %)
RPV
Cmáx
110 95 116 (108,124)
AUCúltimo
2855 2467 116 (109,123)
AUCinf
3167 2739 116 (109,124)
FTC
Cmáx
1714 1625 105 (100, 111)
AUCúltimo
9361 9366 100 (98, 102)
AUCinf
9581 9595 100 (98, 102)
TFV
Cmáx
315 284 111 (104, 118)
AUCúltimo
3053 2989 102 (99, 105)
AUCinf
3264 3200 102 (99, 105)
Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml
Parámetro FC
Formulación 4 Referencia % GMR (Intervalo de confianza 90 %)
RPV
Cmáx
115 95 122 (114, 130)
AUCúltimo
2889 2467 117 (110, 124)
AUCinf
3211 2739 117 (110, 125)
FTC
Cmáx
1754 1625 108 (103, 113)
AUCúltimo
9433 9366 101 (99, 102)
AUCinf
9646 9595 101 (98, 103)
TFV
Cmáx
323 284 114 (107, 121)
AUCúltimo
3110 2989 104 (101, 107)
AUCinf
3333 3200 104 (101, 107)
Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml
Se observó que la Formulación 3 producía concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes que eran equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes
5 individuales. La Formulación 4 del Ejemplo 4 no produjo concentraciones plasmáticas humanas de cada uno de los tres agentes equivalentes a las concentraciones plasmáticas producidas por la administración de los agentes individuales
La Formulación 3 y la Formulación 4 difieren en el peso de excipientes extragranulares y en la cantidad de
10 croscarmelosa sódica presente. La formulación bioequivalente (Formulación 3) tiene significativamente cantidades mayores (38 %) de excipientes extragranulares (celulosa microcristalina y lactosa monohidrato) y croscarmelosa sódica en la capa de rilpivirina que la Formulación 4. Los datos de laboratorio mostraron que la velocidad de disolución intrínseca de rilpivirina se incrementó en presencia de emtricitabina y/o tenofovir DF lo que sugiere que un aumento de la solubilidad podría contribuir a una biodisponibilidad superior de rilpivirina cuando se coformula con
15 emtricitabina y tenofovir DF. Puede postularse que las mayores cantidades de diluyentes en la capa de rilpivirina de la Formulación 3 que era bioequivalente al comprimido de referencia de rilpivirina como agente único podría haber servido para disminuir el grado de contacto y las interacciones entre rilpivirina y emtricitabina y/o tenofovir DF y lograr la bioequivalencia.
20 Además, la mayor cantidad de croscarmelosa sódica, un superdisgregante, conduce a una disgregación más rápida de la capa y a una separación de la capa de rilpivirina de la capa de emtricitabina/tenofovir DF minimizando las interacciones potenciales entre rilpivirina con emtricitabina y/o tenofovir DF. La concentración de croscarmelosa sódica, un excipiente alcalinizante, en la capa de rilpivirina también tuvo un efecto inesperado en la tasa de disolución de rilpivirina. Las concentraciones más altas de este superdisgregante, redujo inesperadamente la
25 velocidad de disolución como se muestra en la Figura 9. Esto es posiblemente debido a la naturaleza alcalinizante de este excipiente.
Ejemplo 6. Estabilidad de los componentes de la formulación 3
30 La identificación y las concentraciones de los principios activos y los productos de degradación se determinaron usando un método de HPLC, que emplea una columna C-12 de 4,6 x 250 mm (tamaño de partícula 4 µm) para la separación cromatográfica por cromatografía de fase inversa usando una fase móvil que consiste en tampón acetato de amonio y acetonitrilo con un gradiente de elución durante aproximadamente 60 minutos. Muestras compuestas de 10 comprimidos se disolvieron y se diluyeron a concentraciones finales de aproximadamente 0,08 mg/ml de RPV,
5
10
15
20
25
30
35
40
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0,64 mg/ml de FTC y 0,96 mg/ml de TDF con una solución de tampón fosfato pH 3:acetonitrilo:metanol 4:3:3. La concentración y el contenido de productos de degradación de FTC, RPV y TDF se determinaron mediante HPLC utilizando la normalización del área y patrones de referencia externos a una longitud de onda de 262 nm. Los datos de estabilidad de 30 comprimidos almacenados a 40 °C/75 % HR en frascos sellados por inducción que contienen 3 g de desecante gel de sílice se resumen en la siguiente tabla y demuestran una estabilidad química aceptable en condiciones de almacenamiento acelerado.
Número de lote Punto temporal 1 2 3
Concentración de rilpivirina (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 100,2 / 0,0 100,8 / 0,0 99,5 / 0,0
1 mes 100,4 / 0,0 100,8 / 0,0 99,6 / 0,0
3 meses 100,3 / 0,0 99,5 / 0,0 99,2 / 0,0
Concentración de emtricitabina (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 99,1 / 0,0 99,1 / 0,0 102,6 / 0,0
1 mes 99,5 / 0,0 100,2 / 0,0 102,6 / 0,0
3 meses 98,5 / 0,0 97,1 / 0,1 100,5 / 0,1
Concentración de tenofovir disoprosil fumarato (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 101,0 / 0,6 102,1 / 0,7 102,0 / 0,8
1 mes 101,1 / 0,7 102,7 / 0,9 101,5 / 1,0
3 meses 100,5 / 0,9 99,9 / 1,2 99,7 / 1,3
Ejemplo 7. Estabilidad de los componentes de la Formulación 4
Los datos de estabilidad de 30 comprimidos almacenados a 40 °C/75 % HR en frascos sellados por inducción que contienen 3 g de desecante gel de sílice se resumen en la siguiente tabla y demuestran una estabilidad química aceptable en condiciones de almacenamiento acelerado comparable a la Formulación 3.
Número de lote Punto temporal 1 2 3
Concentración de rilpivirina (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 100,3 / 0,2 99,4 / 0,1 100,7 / 0,1
1 mes 100,9 / 0,2 99,1 / 0,1 97,6 / 0,1
Concentración de emtricitabina (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 98,0 / 0,0 103,1 / 0,0 100,3 / 0,0
1 mes 99,6 / 0,0 104,4 / 0,0 100,8 / 0,0
Concentración de tenofovir disoproxil fumarato (%) / Contenido total de degradación (%)
0 meses 101,7 / 0,6 99,4 / 0,7 102,6 / 0,8
1 mes 103,2 / 0,7 100,2 / 0,9 102,7 / 0,9
Ejemplo 8. Efecto de los alimentos
La Formulación 3 se evaluó en un estudio de biodisponibilidad comparativa para evaluar el efecto de los alimentos sobre la exposición de rilpivirina HCl cuando se administra en el grupo de referencia como tres comprimidos individuales que contienen emtricitabina, rilpivirina HCl y tenofovir DF.
El estado “alimentado” o “condiciones de alimentación” se refiere a la administración de los fármacos del estudio en los 5 minutos siguientes a la ingesta de una comida estandarizada (desayuno). Se restringió el consumo de alimentos de los sujetos durante aproximadamente 4 horas después de la administración de la dosis. Se ofreció a los sujetos una comida (almuerzo estandarizado) después de la extracción de sangre 4 horas después de la dosis. Todas las comidas y/o refrigerios eran estandarizados para todos los sujetos y fueron similares en calorías y contenido de grasa y se tomaron aproximadamente a la misma hora cada día. El desayuno estandarizado en los días de administración contenía aproximadamente 400 calorías (kcal) y aproximadamente 13 g de grasa.
El estado “en ayunas” se refiere a la administración de los fármacos del estudio en ausencia de alimentos. Los sujetos se mantuvieron en ayunas durante la noche, se administraron los fármacos del estudio y después se restringió el consumo de alimentos durante aproximadamente 4 horas después de la administración. Se ofreció a los sujetos una comida (almuerzo estandarizado) después de la extracción de sangre 4 horas después de la dosis.
A continuación se presenta una comparación de los valores medios de los parámetros farmacocinéticos junto con los valores medios del grupo de Referencia en condiciones de alimentación. Los valores de AUC para la Formulación 3 en ayunas son idénticos a los del grupo de Referencia en condiciones de alimentación. El grupo de Referencia en el estado de ayuno muestra una reducción del 26 % en los valores de AUC en comparación con las condiciones de alimentación.
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Parámetro FC
Referencia alimentado (n=34) Formulación 3 en ayunas (n=15) Referencia en ayunas (n=15)
RPV
Cmáx
95 77 63
AUCúltimo
2467 2510 1960
AUCinf
2739 2730 2170
Cmáx: ng/ml, AUC: ng*h/ml

Claims (18)

  1. E11791161
    19-11-2014
    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido que comprende una primera capa y una segunda capa en el que; a) la primera capa comprende rilpivirina HCl y está sustancialmente libre de tenofovir disoproxil fumarato, y en el que menos de aproximadamente
    5 el 12,2 por ciento en peso de la primera capa es rilpivirina HCl; b) la segunda capa comprende tenofovir disoproxil fumarato y está sustancialmente libre de rilpivirina HCl; y c) el comprimido comprende además emtricitabina.
  2. 2. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la primera capa no comprende emtricitabina.
    10 3. El comprimido de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende 27,5 ± 1,4 mg de rilpivirina HCl.
  3. 4. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende 200 ± 10,0 mg de emtricitabina.
  4. 5. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende 300 ± 15,0 mg de tenofovir disoproxil 15 fumarato.
  5. 6. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la primera capa comprende además uno o más diluyentes, disgregantes, aglutinantes o lubricantes.
    20 7. El comprimido de la reivindicación 6, en el que el peso total de la primera capa es de 275 ± 75 mg, preferiblemente mayor de 225 mg y en particular es de 275 ± 50 mg.
  6. 8. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que la primera capa comprende un agente alcalinizante, que se selecciona preferiblemente de croscarmelosa sódica, carbonato de calcio, hidróxido de sodio,
    25 óxido de aluminio, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinotérreos, hidróxido de aluminio, dihidroaluminio, carbonato de sodio, hidróxidos de amonio, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, piperazina, acetato de sodio, citrato de sodio, tartrato de sodio, maleato de sodio y succinato de sodio y mezclas de los mismos.
    30 9. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que la primera capa comprende croscarmelosa sódica y polisorbato 20 y, en particular, comprende lactosa monohidrato, povidona, croscarmelosa sódica, polisorbato 20, celulosa microcristalina y estearato de magnesio.
  7. 10. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la segunda capa comprende celulosa
    35 microcristalina y croscarmelosa sódica y, en particular, comprende lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y estearato de magnesio.
  8. 11. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que la primera capa está en contacto con la
    segunda capa. 40
  9. 12. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, que comprende además una tercera capa que está entre y que separa la primera capa y la segunda capa.
  10. 13. El comprimido de la reivindicación 12, en el que la tercera capa comprende lactosa monohidrato y/o celulosa 45 microcristalina.
  11. 14. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la primera capa es un recubrimiento pelicular polimérico que está en contacto con la segunda capa y, preferiblemente, cubre completamente la segunda capa.
    50
  12. 15. El comprimido de la reivindicación 2, en el que la primera capa comprende:
    Ingrediente Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
    Rilpivirina HCl Celulosa microcristalina Polisorbato 20 Croscarmelosa sódica
    27,5 ± 1,4 60,0 ± 3 0,4 ± 0,02 16,1 ± 0,8
    55
    y la segunda capa comprende:
    Ingrediente
    Fórmula unitaria para comprimidos
    (mg/comprimido)
    Emtricitabina
    200 ± 10
    Tenofovir disoproxil fumarato
    300 ± 15
    Celulosa microcristalina
    150 ± 7,5
    22
    E11791161
    19-11-2014
    Croscarmelosa sódica
    60 ±3
    o en el que la primera capa consiste en:
    Ingrediente Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
    Rilpivirina HCl Celulosa microcristalina
    27,5 60,0
    Lactosa monohidrato
    189,8
    Povidona
    3,3
    Polisorbato 20
    0,4
    Croscarmelosa sódica
    16,1
    Estearato de magnesio
    3,0
    5
    y la segunda capa consiste en:
    Ingrediente
    Emtricitabina Tenofovir disoproxil fumarato Celulosa microcristalina Lactosa monohidrato Almidón pregelatinizado Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio
    Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
    200,0 300,0 150,0 80,0 50,0 60,0 10,0
  13. 16. El comprimido de la reivindicación 12, en el que la primera capa consiste en:
    Ingrediente Fórmula unitaria para comprimidos (mg/comprimido)
    Rilpivirina HCl
    27,5
    Celulosa microcristalina
    60,0
    Lactosa monohidrato
    189,8
    Povidona
    3,3
    Polisorbato 20
    0,4
    Croscarmelosa sódica
    16,1
    Estearato de magnesio
    3,0
    y la segunda capa consiste en:
    Ingrediente
    Fórmula unitaria para comprimidos
    (mg/comprimido)
    Emtricitabina
    200,0
    Tenofovir disoproxil fumarato
    300,0
    Celulosa microcristalina
    150,0
    Lactosa monohidrato
    80,0
    Almidón pregelatinizado
    50,0
    Croscarmelosa sódica
    60,0
    Estearato de magnesio
    10,0
    15 y la tercera capa comprende 150 ± 8,0 mg de celulosa microcristalina o lactosa monohidrato, o una mezcla de los mismos.
  14. 17. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y 15-16 que comprende además un recubrimiento
    pelicular que comprende preferiblemente 34 ± 12 mg de Opadry II púrpura 33G100000. 20
  15. 18. Un comprimido que tiene una primera capa que consiste en:
    Ingrediente
    mg
    Rilpivirina HCl
    27,5
    Celulosa microcristalina
    60,0
    Lactosa monohidrato
    189,8
    Povidona
    3,3
    Polisorbato 20
    0,4
    23
    E11791161
    19-11-2014
    Croscarmelosa sódica
    16,1
    Estearato de magnesio
    3,0
    Peso total de la capa
    300,0
    una segunda capa que consiste en:
    Ingrediente
    mg
    Emtricitabina
    200,0
    Tenofovir DF
    300,0b
    Celulosa microcristalina
    150,0
    Lactosa monohidrato
    80,0
    Almidón pregelatinizado
    50,0
    Croscarmelosa sódica
    60,0
    Estearato de magnesio
    10,0
    Peso total de la capa
    850,0
    y un recubrimiento que consiste en
    Ingrediente
    mg
    Opadry II púrpura 33G100000
    34,5
    Peso total de la capa
    1184,5.
  16. 19. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que al menos aproximadamente el 5,4 por
    ciento en peso de la primera capa es croscarmelosa sódica y al menos aproximadamente el 63,3 por ciento en peso 10 de la primera capa es lactosa monohidrato.
  17. 20. El comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que menos de aproximadamente el 12 por ciento en peso de la primera capa es clorhidrato de rilpivirina.
    15 21. El comprimido de la reivindicación 1, en el que la primera capa comprende 27,5 ± 1,4 mg de clorhidrato de rilpivirina y en el que el peso total de la primera capa es al menos aproximadamente 230 mg.
  18. 22. Un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH, en el que el AUC de rilpivirina alcanzada después de la
    20 administración al ser humano en estado alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que el AUC de rilpivirina alcanzada cuando se administra al ser humano cuando está en ayunas o en el que la Cmáx de rilpivirina alcanzada después de la administración al ser humano en estado alimentado no es más de aproximadamente un 25 % mayor que la Cmáx de rilpivirina alcanzada cuando se administra al ser humano en ayunas.
    25 23. Un comprimido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
    24
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