WO2014104929A1 - Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции - Google Patents

Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции Download PDF

Info

Publication number
WO2014104929A1
WO2014104929A1 PCT/RU2013/000817 RU2013000817W WO2014104929A1 WO 2014104929 A1 WO2014104929 A1 WO 2014104929A1 RU 2013000817 W RU2013000817 W RU 2013000817W WO 2014104929 A1 WO2014104929 A1 WO 2014104929A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
water
salts
cellulose
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000817
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Викрам Сингх ПУНИЯ
Геннадий Андреевич БАТЮНИН
Наталья Юрьевна МАЛЫХ
Original Assignee
Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=49957619&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2014104929(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to ES13867546T priority Critical patent/ES2729568T3/es
Priority to EA201500710A priority patent/EA029586B1/ru
Priority to DK13867546.7T priority patent/DK2939665T3/da
Priority to RS20190656A priority patent/RS58837B1/sr
Priority to SI201331474T priority patent/SI2939665T1/sl
Priority to LTEP13867546.7T priority patent/LT2939665T/lt
Priority to CA2896710A priority patent/CA2896710C/en
Application filed by Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" filed Critical Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез"
Priority to CN201380068729.6A priority patent/CN104884050A/zh
Priority to PL13867546T priority patent/PL2939665T3/pl
Priority to EP13867546.7A priority patent/EP2939665B1/en
Publication of WO2014104929A1 publication Critical patent/WO2014104929A1/ru
Priority to US14/753,395 priority patent/US10493034B2/en
Priority to HRP20190882TT priority patent/HRP20190882T1/hr
Priority to CY20191100564T priority patent/CY1121660T1/el

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • composition for treating HIV infection comprises
  • the invention relates to the field of the pharmaceutical industry, and in particular to a pharmaceutical composition for the treatment of HIV infection, which comprises at least one HIV protease inhibitor as a active substance, as well as pharmaceutically acceptable excipients in a certain quantitative ratio of components.
  • the invention relates to a method for its preparation and method of treatment.
  • HIV protease inhibitors are substances that have an affinity for the active site of HIV protease, which should cleave the Gag-Pol virus polyprotein into individual functional proteins. As a result of the action of protease inhibitors, it does not fulfill its function, and viral particles are formed that are not able to infect new cells. PIs often have a side effect on the digestive tract. With prolonged use, lipid metabolism disorders of varying severity and the development of lipodystrophy are possible.
  • HIV protease inhibitors such substances as nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir are known.
  • lopinavir / ritonavir an important disadvantage of lopinavir / ritonavir is its ability to cause not only gastrointestinal upsets (diarrhea, nausea), but also severe dyslipoproteinemia - even more significant than that observed with other PIs. Like other PIs, lopinavir / ritonavir causes lipodystrophic syndrome, the frequency of which, according to one long-term study, is 15% after 5 years. In addition, when prescribing this drug, numerous drug interactions should be taken into account. In combination with efavirenz and nevirapine, and possibly with amprenavir, its dose should be increased. According to the latest data, lopinavir / ritonavir can be prescribed once a day (800/200 mg), although in this case it provokes diarrhea more often.
  • the authors of the present invention set the following technical task: the development of new and more effective (compared to the prototype) dosage forms of the drug (HIV protease inhibitor) with the following properties: 1) the dosage form should have improved technological properties (strength, ductility, breakdown - capacity, etc.) l as well as high stability; 2) the dosage form should have improved kinetics of dissolution and increased (compared with the prototype) bioavailability.
  • the achieved technical result of the invention meets the objectives and consists in expanding the arsenal of high-quality affordable domestic drugs for the treatment of HIV infection with improved dissolution kinetics and increased bioavailability compared to the prototype drug.
  • the resulting dosage forms had improved technological properties and high stability during storage.
  • the technical results obtained are not obvious and could not be foreseen by a specialist on the basis of the prior art.
  • compositions for treating HIV infection comprising at least one HIV protease inhibitor and pharmaceutically acceptable excipients in a defined proportion of components.
  • the authors of the present invention was able to significantly reduce the content of water-soluble polymers in the pharmaceutical composition. It was unexpectedly discovered that the kinetics of dissolution and bioavailability of the claimed pharmaceutical composition was significantly improved, compared with the drug of the prototype.
  • the pharmaceutical composition in accordance with the present invention provides a reduction in time before the onset of the therapeutic effect and is achieved by a carefully selected qualitative composition and quantitative ratio of auxiliary components.
  • the claimed pharmaceutical composition contains from 0.4 to 49 wt.% (In terms of May 100% of the total solid dosage form) of water-soluble polymers, and also contains at least one water-insoluble polymer in an amount of from 0.39 to 28 wt.% Of the weight of the entire finished dosage form .
  • option 1 of the pharmaceutical composition contains from 0.4 to 49 wt.% (In terms of May 100% of the total solid dosage form) of water-soluble polymers, and also contains at least one water-insoluble polymer in an amount of from 0.39 to 28 wt.% Of the weight of the entire finished dosage form .
  • composition in another embodiment hereinafter referred to as embodiment 2 of the pharmaceutical composition
  • embodiment 2 of the pharmaceutical composition contains at least one pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer in an amount of from 0.39 to 28 wt.% by weight of the entire finished dosage form, surfactants, excipients up to 100% of the entire finished dosage form, while there are no water-soluble polymers in the composition comfort.
  • the active substances themselves which may be part of the claimed pharmaceutical composition, include nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir, or combinations thereof with each other, are known in the art and are used to treat HIV infections.
  • the proposed antiviral drug contains the active substance in an amount of from 5.0 wt.% To 60.5% by weight of the dosage form, as well as pharmaceutically acceptable excipients in an amount of from 39.5% to 95.0% by weight of the active substances.
  • An effective amount of the active HIV protease inhibitor substance in a dosage form is from 5 mg to 1500 mg.
  • the inventive antiviral pharmaceutical composition further comprises at least one other antiviral agent (HIV protease inhibitor) to achieve a synergistic effect.
  • HIV protease inhibitors that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention may include nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir or fosamprenavir and / or combinations thereof.
  • the pharmaceutical composition may contain conventional excipients adopted in the preparation of medicines, such as binders, fillers, preservatives, flow regulators, emollients, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, antioxidants and / or propellants, prolonging agents Sucker et al. : Pharmazeutician Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
  • the pharmaceutical composition contains one or more of the following substances: sugars and their derivatives (lactose, modified lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin , dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts (phosphates, carbonates, chlorides), magnesium and its derivatives (oxide, carbonate, stearate), crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its co and sodium and its salts (chloride, citrate, fumarate, carbonate), aspartame, lactic acid and salts thereof, succinic acid, ascorbic acid, tartaric acid, colloidal silica, cyclamate, benzoic acid and its salt, parabens and their salts.
  • the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 56 wt.% Of the above excipients (in terms of May 100.% Of the total solid dosage form).
  • Water-soluble polymers suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to the following substances:
  • ⁇ -vinyl lactam homopolymers and copolymers especially ⁇ -vinylpyrrolidone homopolymers and copolymers, for example polyvinylpyrrolidone
  • PVP polyvinylpyrrolidone and vinyl acetate or vinyl propionate
  • high molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene oxide and polypropylene oxide and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide
  • polyacrylates and polymethacrylates such as methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers, butyl methacrylate / 2-dimethylaminoethyl methacrylate copolymers, poly (hydroxyalkyl acrylates), poly (hydroxyalkyl methacrylates); polyacrylamides; vinyl acetate polymers such as copolymers of vinyl acetate and crotonic acid; polyvinyl alcohol; oligo and polysaccharides such as carrageenans; cellulose esters and cellulose ethers, in particular methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, in particular
  • Water-insoluble polymers that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following materials: microcrystalline cellulose, low-substituted hyprolose (hydroxypropyl cellulose), cellulose ethers (alkyl cellulose ethers such as ethyl cellulose, ethyl methyl cellulose, ethyl propyl cellulose, and isopropyl cellulose.
  • aralkyl cellulose ethers such as benzyl cellulose and the like; cyanoalkyl cellulose ethers such as cyanoethyl cellulose and the like), cellulose esters vases (cellulose and organic acid esters such as cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose butyrate, cellulose propionate acetate, etc.), methacrylic acid-acrylic acid copolymers and the like.
  • the pharmaceutical composition contains from 0.4 to 49 wt.% Of the above water-soluble polymers, by at least one water-insoluble polymer from 0.39 to 28 wt.% by weight of the total finished dosage form, surfactants, fillers up to 100% of the total finished dosage form.
  • the pharmaceutical composition contains from 0.4 to 20 wt.% The above water-soluble polymers (in terms of May 100.% Of the total solid dosage form).
  • Surfactants suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to: polysorbate 80 (e.g., TWIN-80 polysorbate), macrogol
  • the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 1.0 wt.% Surfactants (in terms of May 100.% Of the total solid dosage form).
  • the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 0.9 wt.% Surfactants (in terms of May 100.% Of the total solid dosage form).
  • the pharmaceutical composition contains at least one pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer in an amount of from 0.39 to 28 wt.% By weight of the entire finished dosage form, surfactants, excipients to 100% of the total finished dosage form.
  • the ratio of water-insoluble polymers to surfactants is in the range of 39 to 93, 3
  • the medicament may be in the form of powders, tablets, combination tablets, capsules, dragees, coated granules, suppository, powders for the preparation of suspensions.
  • Dosage forms can be performed in the traditional way ("Pharmaceutical technology. Technology of dosage forms", 2nd ed., Moscow, 2006).
  • the pharmaceutical composition of the invention may be administered orally. Dosage depends on the age, condition and weight of the patient.
  • the recommended dosage of the combined drug lopinavir / ritonavir is 400/100 mg 2 times a day or 800/200 mg 1 time per day.
  • the recommended dosage of the combined drug lopinavir / ritonavir is 400/100 mg. The use of the drug once a day in these patients is not recommended.
  • the effective dosage of the active HIV protease inhibitor nelfinavir dosage form is 750 mg.
  • An effective dosage of the active HIV protease inhibitor darunavir in a dosage form is 300 mg. Effective dosage of the active protease inhibitor substance
  • HIV - saquinavir in dosage form is 500 mg.
  • An effective dosage of the active HIV protease inhibitor indinavir in a dosage form is 400 mg.
  • An effective dosage of the active HIV protease inhibitor-tipranavir substance in a dosage form is 500 mg.
  • the effective dosage of the active HIV protease inhibitor fosamprenavir dosage form is 1,400 m.
  • a method for treating HIV infection comprising administering to a mammal in need of such treatment a pharmaceutical composition in accordance with the present invention.
  • the treatment method ' consists in administering in a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form comprising at least one HIV protease inhibitor in a therapeutically effective amount selected from the group of nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir or fosamprenavir and pharmaceutically acceptable excipients, characterized in that as pharmaceutically acceptable excipients it is contains at least one water-soluble polymer in an amount of from 0.4 to 49% by weight of the total finished dosage form, at least one water-insoluble polymer from 0.39 to 28% by weight of the total finished dosage form -active substances, fillers up to mass 100
  • the method comprises administering in a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form comprising at least one HIV protease inhibitor in a therapeutically effective amount selected from the group of nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir or fosamprenavir, pharmaceutically acceptable excipients, characterized in that it contains as pharmaceutically acceptable excipients there is at least one pharmaceutically acceptable water-insoluble polymer in an amount of from 0.39 to 28 wt.% by weight of the entire finished dosage form, surfactants, fillers up to 100% of the entire finished dosage form.
  • the active pharmaceutical substances of the HIV protease inhibitor nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, ritonavir, lopinavir, palinavir or fosamprenavir are separately micronized in an aqueous-alcoholic solution of surface-active the ingredients polysorbate 80 and macrogol 6000 for 10 minutes, followed by dissolution of the substances in the hexahydric alcohol of sorbitol and macrogol 6000 for 10 minutes, followed by dissolution of the substances in the hexatomic alcohol of sorbitol and carbohydrate lactose disaccharide and granulation.
  • the active pharmaceutical substances of lopinavir and ritonavir were separately micronized in a water-alcohol (2: 1) solution of sorbitol with polysorbate and macrogol for 10 minutes.
  • a suspension of ritonavir was mixed with a portion of lactose and a portion of cellulose with microcrystalline.
  • the obtained granulate was dried at a temperature of 45 ° C in an aeropontane dryer to a residual moisture content of not more than 2.0%.
  • Micronized lopinavir mixed homogeneously with parts of lactose and cellulose microcrystalline, granulated and dried in an aerosol dryer at a temperature of 45 ° C in an aerosol dryer to a residual moisture content of not more than 2.0-3.0%.
  • the dried granulate was calibrated through a 30 mesh sieve, mixed and dusted with low-substituted hyprolose, colloidal silicon dioxide and sodium stearyl fumarate in a cone mixer until uniform.
  • a tablet core weighing 260 mg was obtained.
  • the tablets were then film coated in a coating unit by spraying an aqueous film coating dispersion at a temperature of 50 ° C. to a tablet weight of 267 mg.
  • a pharmaceutical composition was obtained with a water-insoluble polymer content of 28 wt.% Of the following composition (ratios of all components are given in terms of May 100% of the total tablet):
  • Each dog (approximately 30 minutes prior to administration of the test agent) was orally administered 100 ⁇ g / kg histamine. Each dog was dosed orally with 200 mg of lopinavir and 50 mg of ritonavir, respectively (options
  • the dose-dependent parameters of the AUC preparation according to the prototype in dogs were 10.22 ⁇ g-h / ml / 100 mg for ritonavir and 50.2 ⁇ g-h / ml / 100 mg for lopinavir.
  • Dose-dependent parameters of the drug AUC (option 1 of the claimed pharmaceutical composition) in accordance with the present invention in dogs amounted to 30.36 ⁇ g-h / ml / 100 mg for ritonavir and 66.2 ⁇ g-h / ml / 100 mg for lopinavir.
  • Dose-dependent parameters of the drug AUC (option 2 of the claimed pharmaceutical composition) in accordance with the present invention amounted to 28.36 ⁇ g-h / ml / 100 mg for ritonavir and 64.2 ⁇ g-h / ml / 100 mg for lopinavir.
  • Dissolution medium 1% sodium dodecyl sulfate solution.
  • the volume of the dissolution medium is 900 ml.
  • the pharmaceutical composition in accordance with the present invention has an improved release profile compared to the prototype, which allows to achieve an increase in the bioavailability of the claimed pharmaceutical composition.
  • the obtained pharmaceutical composition made in the form of tablets (lopinavir + ritonavir 200 mg + 50 mg, 100 mg + 25 mg coated), has the following composition and ratio of components, mass. % (ratios of all components are given in terms of May 100.% of the entire tablet):
  • the drug is in the form of capsules
  • Lopinavir + ritonavir tablets 100 mg + 25 mg film-coated raw material name unit weight tablet. % soda
  • lopinavir substance mg 100,000 37.4532 ritonavir substance mg 25,000 9.3633 mannitol mg 4,000 1,498 cellulose
  • the disintegration of the tablets according to the prototype was 25 minutes.
  • Rats were kept in vivarium with natural light on a standard diet of laboratory animals (GOST).
  • Each rat was prepared by surgical implantation of a permanent catheter into the superior vena cava. Rats were divided into six groups of 9 animals in each group. Group I rats were orally administered a composition containing 0.4% water-soluble polymers and 0.39
  • composition of the core mg may. %
  • Lopinavir substance 100 37, 45 ritonavir substance 25 9, 36 low-substituted hyprolose 1.04 0.39 copovidone 1, 068 0.40 lactose 112, 08 41, 98 silicon colloidal dioxide 7 2, 62 sorbitol 8, 542 3.2
  • Macrogol 6000 1.3 0.49 sodium stearyl fumarate 2, 67 1 polysorbate 80 (tween 80) 1.3 0.49 tablet core weight 260 97, 38 finished shell weight 7 2, 62 coated tablet weight 267 100 Water-insoluble polymers 0.39% (1.04 mg), water-insoluble polymers 0.4% (1.068 mg),
  • Group II rats were orally administered a composition containing 49% water-soluble polymers and 28% water-insoluble polymers of the following composition:
  • Water-insoluble polymers (low substituted hyprolose, microcrystalline cellulose) - 28%
  • Group III rats were orally administered with a composition containing 0.39% water-insoluble polymers (the composition of the pharmaceutical composition corresponds to the composition disclosed in Example 2).
  • Group IV rats were orally administered a composition containing 28% water-insoluble polymers of the following composition:
  • Polysorbate 80 (twin 80) 1, 30 0.49
  • Water-insoluble polymers (low substituted hyprolose, microcrystalline cellulose) - 28%
  • Group V rats were orally administered a composition containing
  • composition of the farm. corresponds to the composition disclosed in example 7.
  • Kaletra ® tablets of the following composition were used (g):
  • Serial blood samples of 0.25 ml were obtained from a permanent catheter at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, b, 8, 12 and 24 hours after dosing. These blood samples were analyzed using an HPLC analysis specific for the test compounds. The concentrations of each of the three compositions in the blood of the tested rats were plotted against the time after administration of the composition by the oral route and AUC (the area under the plasma concentration versus time curve) was integrated using the trapezoid rule to calculate the absolute bioavailability shown in Table 1.
  • compositions containing 0.4 wt.% water-soluble polymers and 0.39% water-insoluble polymers in its composition allowed to increase the absolute bioavailability by 11% compared with the composition of the prototype.
  • a pharmaceutical composition containing 49 wt.% Water-soluble polymers and 28 wt.% Water-insoluble polymers in its composition allowed to increase the absolute bioavailability by 21% compared with the prototype composition.
  • the absolute bioavailability was comparable to the composition of the prototype, but was 4% higher.
  • pharmaceutical composition containing 28 wt.% Water-insoluble polymers the absolute bioavailability was 10% higher and amounted to 85%.
  • the mechanical strength of the tablets was measured by the abrasion of the tablets.
  • the abrasion resistance of the tablets was tested on an Agilent Friability Tester.
  • the strength of the tablets according to the prototype for abrasion was 98%.
  • the strength of tablets containing 0.4% water-soluble polymers and 0.39% water-insoluble polymers was 99.4%.
  • the strength of tablets containing 49% water-soluble polymers and 28% water-insoluble polymers was 99.8%.
  • the strength of tablets containing 0.39% water-insoluble polymers in their composition was 99%.
  • the strength of tablets containing 28% water-insoluble polymers was 99.2%.
  • the claimed invention allows to obtain a new and more effective (compared with the prototype) pharmaceutical composition with improved technological properties (strength, plasticity, disintegration), as well as improved dissolution kinetics and increased (compared to the prototype) bioavailability.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества, по меньшей мере, один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу ее получения и способу лечения. Фармацевтическая композиция по изобретению обладает улучшенной биодоступностью и улучшенными технологическими характеристиками по сравнению с лекарственным средством по прототипу.

Description

Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, которая включает в качестве активного вещества, по меньшей мере, один ингибитор ВИЧ протеазы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов. Кроме того, изобретение относится к способу её получения и способу лечения.
Предшествующий уровень техники
По данным ООН, число людей, живущих с ВИЧ, составило 34,2 миллиона человек. Ни одна страна не избежала страшных последствий этой поистине глобальной эпидемии.
В Российской Федерации эпидемиологическая обстановка по ВИЧ- инфекции остается напряженной, продолжается распространение вируса иммунодефицита человека среди населения и увеличение кумулятивного числа инфицированных и больных.
По данным Роспотребнадзора в настоящее время в Российской Федерации проживает 617 018 ВИЧ-инфицированных.
За десять месяцев 2012 года выявлено 62 865 новых случаев ВИЧ-инфекции, что на 12,5% больше, чем в прошлом году. Случаи ВИЧ-инфекции зарегистрированы во всех субъектах Российской Федерации (официальный сайт Роспотребнадзора http: //rospotrebnadzor . ru/bytag2/-/asset_publisher/01Cv/content) Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии .
Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир .
Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ являются малорастворимыми в воде субстанциями. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Кроме того, очень трудной задачей является подобрать состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы не произошло ухудшение фармакокинетических параметров готовой лекарственной формы и соответственно биодоступности.
Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ, Германия, который описан в патенте ЕА011924 и принят авторами настоящего изобретения за прототип .
Как следует из патента ЕА0011924, авторами была предпринята попытка улучшить биодоступность твердой лекарственной формы лопинавира+ритонавира. Данная задача была решена путем введения в состав готовой лекарственной формы водорастворимых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас.% и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.
Применение относительно больших количеств дорогостоящих вспомогательных веществ увеличивает себестоимость препарата.
Кроме того, важным недостатком лопинавира/ритонавира является его способность вызывать не только желудочно-кишечные расстройства (диарею, тошноту) , но и выраженную дислипопротеидемию — даже более значительную, чем наблюдаемая на фоне приема других ИП . Подобно прочим ИП, лопинавир/ритонавир вызывает липодистрофический синдром, частота которого, по данным одного долговременного исследования, составляет 15% через 5 лет. Кроме того, назначая этот препарат, следует принимать во внимание многочисленные лекарственные взаимодействия. В комбинациях с эфавирензом и невирапином, а возможно и с ампренавиром, его дозу следует повышать. По последним данным, лопинавир/ритонавир допустимо назначать раз в сутки (800/200 мг) , хотя в этом случае он несколько чаще провоцирует диарею.
Таким образом, в настоящее время существует необходимость разработки новых готовых лекарственных форм, обладающих противовирусной активностью, ингибирующих активность ВИЧ протеазы, с улучшенными фармакокинетическими и технологическими свойствами, а также с увеличенной биодоступностью и следовательно улучшенной терапевтической эффективностью.
Авторы настоящего изобретения поставили перед собой следующую техническую задачу: разработка новых и более эффективных ( по сравнению с прототипом) лекарственных форм препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), обладающих следующими свойствами: 1) лекарственная форма должна обладать улучшенными технологическими свойствами ( прочность , пластичность , распада- емость и т.п.) л а также высокой стабильностью; 2) лекарственная форма должна обладать улучшенной кинетикой растворения и повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью.
Достигаемый технический результат предлагаемого изобретения соответствует поставленным задачам и заключается в расширении арсенала качественных доступных отечественных лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции, обладающих улучшенной кинетикой растворения и повышенной биологической доступностью по сравнению с лекарственным препаратом по прототипу. Кроме того, полученные лекарственные формы обладали улучшенными технологическими свойствами и высокой стабильностью при хранении. Полученные технические результаты не являются очевидными и их нельзя было предвидеть специалисту на основании имеющегося уровня техники.
Подробное описание сущности изобретения
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения были разработаны варианты фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-инфекции, включающие, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов.
В результате проведенных экпериментальных исследований авторам настоящего изобретения удалось значительно снизить содержание водорастворимых полимеров в составе фармацевтической композиции. При этом было неожиданно обнаружено, что кинетика растворения и биологическая доступность заявляемой фармацевтической композиции значительно улучшилась, по сравнению с препаратом по прототипу. Таким образом, фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обеспечивает сокращение времени до наступления лечебного эффекта и достигается тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
Авторами настоящего изобретения к настоящему моменту времени до конца не изучена причина улучшения фармакокинетических свойств и увеличения биодоступности при снижении содержания в готовой лекарственной форме водорастворимых полимеров.
Авторы не исключают возможность влияния на данные улучшения содержание водонерастворимых полимеров и поверхностно-активных веществ и их взаимодействие.
В результате создания различных вариантов заявляемой фармацевтической композиции было установлено, что указанный технический результат достигается при условии, если в одном из вариантов (далее по тексту вариант 1 фармацевтической композиции) заявляемая фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49 масс.% (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы) водорастворимых полимеров, а также содержит по меньшей мере один водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы. В результате проведённых экспериментов было обнаружено, что при ином содержании водорастворимых и водонерастворимых полимеров получаемая готовая лекарственная форма получается с иными (сниженными по сравнению с прототипом) характеристиками.
Кроме того, авторами было установлено, что технический результат заявленного изобретения также достигается, если композиция в другом варианте (далее по тексту вариант 2 фармацевтической композиции) осуществления настоящего изобретения содержит по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно- активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы, при этом водорастворимые полимеры в композиции отсутствуют.
В результате экспериментальной разработки возможных составов готовых лекарственных форм было найдено, что сами активные вещества, которые могут входить в состав заявляемой фармацевтической композиции включают нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир или их комбинации друг с другом, являются известными из уровня техники и применяются для лечения ВИЧ-инфекций . Согласно изобретению, предлагаемое противовирусное лекарственное средство содержит активного вещества в количестве от 5,0 масс.% до 60,5% от массы лекарственной формы, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества в количестве от 39,5% до 95,0 % от массы активного вещества.
Эффективное количество активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ в лекарственной форме составляет от 5 мг до 1500 мг .
Предпочтительно, что заявляемая противовирусная фармацевтическая композиция дополнительно содержит, по меньшей мере, еще одно противовирусное средство (ингибитор ВИЧ-протеазы) для достижения синергетического действия. Ингибиторы ВИЧ- протеазы, которые могут входить в состав фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут включать нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и/или их комбинации.
Наряду с активным веществом фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme- Verlag, Stuttgard, 1991. В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза) , полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды) , магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат) , кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат) , аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния, цикламат, бензойная кислота и ее соли, парабены и их соли .
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 56 масс.% перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы).
Водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами:
гомополимеры и сополимеры Ν-виниллактамов , особенно гомополимеры и сополимеры Ν-винилпирролидона, например поливинилпирролидон
(PVP), сополимеры Ν-винилпирролидона и винил-ацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида ; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли (гидроксиалкилакрилаты) , поли ( гидроксиалкилметакрилаты) ; полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы .
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза ( гидрокси- пропилцеллюлоза ) низкозамещенная , простые эфиры целлюлозы (алкиловые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза , этилметилцеллюлоза , этилпропилцеллюлоза , изопропилцеллюлоза , бутилцеллюлоза и т.п.; аралкиловые эфиры целлюлозы, такие как бензилцеллюлоза и т.п.; цианоалкиловые эфиры целлюлозы, такие как цианоэтилцеллюлоза и т.п.), сложные эфиры целлюлозы (эфиры целлюлозы и органической кислоты, такие как ацетат бутират целлюлозы, ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы и т.п.), сополимеры метакриловой кислоты-акриловой кислоты и т.п.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 49 масс.% перечисленных выше водорастворимых полимеров, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно- активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы.
В одном из вариантов осуществления заявленного изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,4 до 20 масс.% перечисленных выше водорастворимых полимеров (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы).
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол
6000 (полиэтиленгликоль 6000).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 1,0 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 0,9 масс.% поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мае. % всей твердой лекарственной формы) .
В одном из вариантов настоящего изобретения, предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы. Предпочтительно, соотношение водонерастворимых полимеров к поверхностно-активным веществам находится в диапазоне от 39 до 93, 3
Предпочтительно лекарственное средство может быть изготовлено в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-ое изд., Москва, 2006 г) .
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента .
Для пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг 2 раза в день или 800/200 мг 1 раз в день.
Для пациентов, получавших ранее антиретровирусную терапию, рекомендуемая дозировка комбинированного препарата лопинавир/ритонавир составляет 400/100 мг . Применение препарата 1 раз в день у этих пациентов не рекомендуется.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - нелфинавира в лекарственной форме составляет 750 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - дарунавира в лекарственной форме составляет 300 мг . Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы
ВИЧ - саквинавира в лекарственной форме составляет 500 мг.
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - индинавира в лекарственной форме составляет 400 мг .
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - типранавира в лекарственной форме составляет 500 мг .
Эффективная дозировка активного вещества-ингибитора протеазы ВИЧ - фосампренавира в лекарственной форме составляет 1400 м .
Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ лечения ВИЧ-инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Способ лечения ' заключается в том, что осуществляют введение в терапевтически эффективном количестве фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ она содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 масс% от массы всей готовой лекарственной формы, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100
% всей готовой лекарственной формы. В одном из вариантов осуществления способ включает введение в терапевтически эффективном количестве фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, включающей, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающейся тем, что она содержит в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения заявляемой фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.
Пример 1
Описание технологии получения таблеток покрытых пленочной оболочкой :
Активные фармацевтические субстанции ингибитора протеазы ВИЧ нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир раздельно микронизируют в водно-спиртовом растворе поверхностно-активных ингредиентов полисорбат 80 и макрогол 6000 в течение 10 минут, с последующим растворением субстанций в шестиатомном спирте сорбитола и макрогол 6000 в течение 10 минут, с последующим растворением субстанций в шестиатомном спирте сорбитола и углеводе дисахарида лактозы и гранулированием. Сушат влажную смесь обычным способом, в псевдоожиженном слое при температуре до 60°С до остаточной влаги не более 2-3%. Затем смешивают и опудривают вспомогательными ингредиентами до однородности в следующей последовательности: целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллоза натрия, коповидон (например, коповидон марки коллидон VA 64), гипролоза низкозамещенная , кремния диоксид коллоидный, натрия стеарилфумарат или магния стеарат. Из полученной массы для таблетирования получают ядра-таблетки, которые покрывают водорастворимой оболочкой.
Пример 2
Описание технологии получения таблеток лопинавир 100 мг + ритонавир 25 мг, покрытых пленочной оболочкой:
Активные фармацевтические субстанции лопинавира и ритонавира раздельно микронизировали в водно-спиртовом (2:1) растворе сорбитола с полисорбатом и макроголом в течение 10 минут.
Суспензию ритонавира смешивали с частью лактозы и частью целлюлозы микрокристалличекой . Полученный гранулят сушили при температуре 45 °С в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0 %. Микронизированный лопинавир смешивали до однородности с части лактозы и целлюлозы микрокристаллической, гранулировали и сушили в аэрофонтанной сушилке при температуре 45°С в аэрофонтанной сушилке до остаточной влажности не более 2,0-3,0 %. Высушенный гранулят калибровали через вибросито 30 меш, смешивали и опудривали гипролозой низкозамещенной, кремния диоксид коллоидным и натрия стеарилфумаратом в конусном смесителе до однородности. Из опудренного гранулята получали ядра таблетки весом 260 мг . Таблетки затем покрывали пленкой в установке для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия при температуре 50°С до веса таблетки 267 мг.
Согласно вышеприведенному примеру 2 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 28 мас.% следующего состава ( соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мае. % всей таблетки) :
Figure imgf000017_0001
Согласно вышеприведенному примеру 2 получали фармацевтическую композицию с содержанием водонерастворимых полимеров 0,39 мае. % следующего состава (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мае. % всей таблетки) :
Figure imgf000018_0001
Пример 3
Методика исследования пероральной биологической доступности
Исследование биологической доступности проводили на собаках самцах и самках массой примерно 10 кг. Все животные при проведении эксперимента получали сбалансированный кормовой рацион, содержащий 27% жира, и воду в неограниченном количестве.
Каждой собаке (примерно за 30 мин до введения исследуемого средства) перорально вводили 100 мкг/кг гистамина . Каждой собаке вводили перорально дозы, содержащие 200 мг лопинавира и 50 мг ритонавира соответственно (варианты
фармацевтической композиции) . Затем вводили примерно 10 мл воды.
У каждого животного до введения и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,
3, 4, б, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарственного средства брали пробы крови. Плазму отделяли от эритроцитов с помощью центрифугирования и до проведения анализа замораживали (-30°С). Концентрации ингибиторов протеазы ВИЧ определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой с детектированием в коротковолновом УФ-диапазоне , а затем образцы плазмы подвергали жидкостной экстракции. В течение проведения исследования площадь под кривой (AUC) рассчитывали по методике трапеций. Для изучения каждой дозированной формы использовали группу, содержащую 11-13 собак; приведенные значения являются средними для каждой группы собак. Дозозависимые показатели препарата AUC по прототипу у собак составили 10,22 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 50,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Дозозависимые показатели препарата AUC (вариант 1 заявляемой фармацевтической композиции) в соответствии с настоящим изобретением у собак составили 30,36 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 66,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира .
Дозозависимые показатели препарата AUC (вариант 2 заявляемой фармацевтической композиции) в соответствии с настоящим изобретением составили 28,36 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 64,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира.
Результаты этого исследования показали, что биологическая доступность фармацевтической композиции в соответствии с изобретением была выше, чем у лекарственного препарата по прототипу.
Пример 4 Изучение сравнительной кинетики растворения лекарственных средств «Калидавир® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 мг) » производства ОАО « армасинтез» , Россия, и «Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой
(Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг) » производства Эбботт ГмбХ и Ко . КГ , Германия
Исследование проводили согласно ОФС 42-0003-04 «Растворение» на аппарате «лопастная мешалка» при скорости вращения 75 об/мин при температуре 37 ± 0,5 °С . Среда растворения - 1% раствор натрия додецилсульфата . Объем среды растворения - 900 мл. Временные точки отбора проб: 15 мин, 30 мин, 60 мин, 90 мин, 120 мин. Количественное определение высвободившихся лопинавира и ритонавира проводили методом ВЭЖХ.
Профиль растворения лекарственных средств Калидавир и Калетра приведен на Рисунке 1.
Среднее значение количества лопинавира, высвободившегося в течение 15 мин из лекарственного средства Калидавир (производства ОАО «Фармасинтез») составило 47,09 % (т.е. менее 85 %), ритонавира - 107,27 % (более 85%), из лекарственного средства Калетра (производства Эбботт ГмбХ) высвобождение лопинавира составило 27,03 %, ритонавира - 25,81 % (т.е. менее 85 %) .
Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением обладает улучшенным по сравнению с прототипом профилем высвобождения, что и позволяет достигнуть увеличения биодоступности заявляемой фармацевтической композиции. Пример 5
Согласно методике, описанной в примере 1, получена фармацевтическая композиция, выполненная в форме таблетки (лопинавир+ритонавир 200 мг+50 мг, 100 мг+25 мг покрытые оболочкой) , имеет следующий состав и соотношение компонентов, масс. % (соотношения всех компонентов даны в пересчете на 100 мае. % всей таблетки) :
Figure imgf000021_0001
Пример 6
Лекарственное средство выполняется в виде капсул
5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг,
Figure imgf000021_0002
маннит 20(10) 20(10) 20(10) 20(10) 20(10) лактоза 150(75) 135(67,5) 1 10(55) 60(30) 39(19,5)
Макрогол 6000 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) натрия стеарилфумарат 2(1) 2(1) 2(1) 2(1) 2(1) масса содержимого
капсулы 200(100) 200(100) 200(100) 200(100) 200(100) полимеры растворимые
в воде
(кроскармеллоза
натрия) 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) 8(4) полимеры не
растворимые в воде
(кросповидон) 10(5) 10(5) 10(5) 10(5) 10(5)
Просеянные порошки ритонавира в количестве 50 , 0 г1 кросповидона в количестве 10 , 0 г, макрогола 6000 в количестЕse
8 , 0 г загружают в шаровую мельницу и микронизируют в теченр ie 30 минут. Микронизированныи ритонавир в смеси с макроголс )М
6000 и кросповидоном гранулируют в псевдоожиженном слое 20 д. раствор лактозы и маннита. Полученный гранульный пороше опудривают натрия стеарилфумаратом в количестве 2 , 0 г конусном смесителе. Капсулы обеспыливают и упаковывают в бан^„и полимерные или контурные односторонние упаковки. Получают 10 С ^ Q капсул лекарственного средства по изобретению с общей массе ^ содержимого 200 , 0 г или 0 , 200 г ± 10 % каждая капсула содержимым активного ингредиента 0 , 050 г + 10 % .
Пример 7
Таблетки лопинавир+ритонавир 100 мг+ 25 мг покрытые оболочкой наименование сырья ед.изм масса таблетки. % сод.
лопинавир субстанция мг 100,000 37,4532 ритонавир субстанция мг 25,000 9,3633 маннитол мг 4,000 1 ,4981 целлюлоза
микрокристаллическая(МКЦ) мг 10,000 3,7453 лактоза мг 90,600 33,9326 полисорбат 80 мг 1 ,540 0,5768 коповидон г 1 ,068 0,4000 кремния диоксид
коллоидный мг 25,000 9,3633 натрия стеарилфумарат мг 2,792 1 ,0457 итого: ядро таблетки мг 260,000 97,3783 итого: готовая оболочка мг 7,0 2,6217 итого: таблетка п/о мг 267,0 93,6330 водонерастворимых
полимеров:МКЦ мг 10,0 3,7453 водорастворимых
полимеров:коповидон мг 1.068 0,4000
Пример 8
Определение распадаемости таблеток «Калидавир®, покрытых пленочной оболочкой (Лопинавир 100 мг + Ритонавир 25 иг)» производства ОАО «Фармасинтез» , Россия, и прототипа-«Калетра таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг) » производства Эбботт ГмбХ и Ко. КГ, Германия
Для определения для определения времени распадаемости таблеток использовали прибор фирмы «Эрвека» серии ZT 320.
Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 0,39 мас.% водонерастовримых полимеров ( качественный и количественный состав соответствует сотаву, раскрытому в примере 1) составила 15 мин.
Распадаемость таблеток, содержащих в своем составе 28 мас.% водонерастовримых полимеров (качественный и количественный состав соответствует составу, раскрытому в примере 1) составила 10 мин.
Распадаемость таблеток по прототипу составила 25 минут.
Таким образом, исходя из полученных результатов видно, что фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением обладают улучшенной распадаемостью, по сравнению с прототипом.
Пример 9
Исследование влияния содержания водорастворимых и
водонерастворимых полимеров на биодоступность
Самцы неинбрендных крыс весом в пределах 300-350 г были выбраны для исследования пероральной биодоступности in vivo.
Крыс содержали в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных (ГОСТ
Р50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций
Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997), а также правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ. Каждую крысу подготавливали хирургической имплантацией постоянного катетера в верхнюю полую вену. Крысы были разделены на шесть групп по 9 особей в каждой группе. I группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,4% водорастворимых полимеров и 0,39
% водонерастворимых полимеров следующего состава:
Состав ядра: мг мае . %
Лопинавир субстанция 100 37, 45 ритонавир субстанция 25 9, 36 гипролоза низкозамещенная 1,04 0,39 коповидон 1, 068 0,40 лактоза 112, 08 41, 98 кремния диоксид коллоидный 7 2, 62 сорбитол 8, 542 3,2
Макрогол 6000 1,3 0,49 натрия стеарилфумарат 2, 67 1 полисорбат 80 (твин 80) 1,3 0,49 масса ядра таблетки 260 97, 38 масса готовой оболочки 7 2, 62 масса таблетки, покрытой оболочкой 267 100 Водонерастворимых полимеров 0,39 % (1,04 мг) , водорастворимых полимеров 0,4 % (1,068 мг) ,
II группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 49 % водорастворимых полимеров и 28 % водонерастворимых полимеров следующего состава :
Figure imgf000025_0001
одорастворимых полимеров (повидон)
Водонерастворимых полимеров (гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая) - 28 %
III группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 0,39 % водонерастворимых полимеров ( состав фарм. композиции соответствует составу, раскрытому в примере 2).
IV группе крыс вводили перорально композицию, содержащую 28 % водонерастворимых полимеров, следующего состава :
Figure imgf000025_0002
Полисорбат 80 (твин 80) 1, 30 0,49
Макрогол 6000 1, 30 0,49
Кремния диоксид коллоидный 2, 00 0,75
Натрия стеарилфумарат 1, 50 0,56
Итого: масса ядра таблетки 260 97, 38
Готовая оболочка
Масса оболочки 7, 00 2, 62
Масса таблетки, покрытой 267 100
оболочкой
Водонерастворимых полимеров (гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая) - 28 %
V группе крыс вводили перорально композицию, содержащую
0,4 % водорастворимых полимеров и 3,75% водонерастворимых полимеров. Состав фарм. композиции соответствует составу, раскрытому в примере 7.
В качестве препарата сравнения, который вводили перорально VI группе ( контрольная группа) крыс, использовали таблетки Калетра® следующего состава (г) :
Активные вещества :
Лопинавир - 100 мг, ритонавир - 25 мг;
Вспомогательные вещества :
Коповидон К 28 - 426,9 мг; сорбитана лаурат - 41,95 мг; кремния диоксид коллоидный - 6,0 мг; второй слой: натрия стеарилфумарат - 6,15 мг; кремния диоксид коллоидный - 4,0 мг; пленочное покрытие: Опадрай® II розовый 85 F 14399 - 15,0 мг (поливиниловый спирт - 40,00 %, титана диоксид - 24,85 %, тальк - 14,80 %, макрогол 3350 - 20,20%, краситель железа оксид красный Е172 - 0,15%.
Сравниваемые препараты давали однократно в дозе, которая номинально соответствует 1/5 дозы, рекомендованной для человека.
Последовательные пробы крови 0,25 мл получали из постоянного катетера при 0,25, 0,5, 1, 2, 4, б, 8, 12 и 24 часах после дозирования. Эти пробы крови анализировали при помощи ВЖХ-анализа, специфического для тестируемых соединений. Концентрации каждой из трех композиций в крови тестируемых крыс наносили на график зависимости от времени после введения композиции пероральным путем и AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени) интегрировали с применением правила трапеций для расчета абсолютной биодоступности, показанной в таблице 1.
Таблица 1
Figure imgf000027_0001
Таким образом, в результате проведенных исследований неожиданно было установлено, что фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 0,4 масс.% водорастворимых полимеров и 0,39 % водонерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 11% по сравнению с композицией по прототипу. Фармацевтическая композиция, содержащая в своем составе 49 масс.% водорастворимых полимеров и 28 масс.% водо- нерастворимых полимеров позволила увеличить абсолютную биодоступность на 21% по сравнению с композицией по прототипу. Для фармацевтической композиции, содержащей в своем составе 0,39 масс.% водонерастворимых полимеров, абсолютная биодоступность была сравнима с композицией по прототипу, однако была на 4% выше. Для фармацевтической композиции, содержащей в своем составе 28 масс.% водонерастворимых полимеров, абсолютная биодоступность была на 10% выше и составила 85%.
Авторами настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что содержание водорастворимых и водонерастворимых полимеров в составе заявляемых композиций оказывает влияние на такие технологические свойства, как прочность лекарственной формы и пластичность . В результате проведенных исследований было установлено, что готовые лекарственные формы (таблетки) , содержащие в своем составе водорастворимые полимеры в диапазоне от 0,4 до 49 масс.%, а также от 0,3 до 28 масс.% водонерастворимых полимеров, являются более прочными по сравнению с прототипом. Кроме того, таблетки в соответствии с настоящим изобретением также имеют высокую пластичность за счет использования высокопластичных полимеров, что в свою очередь приводит к меньшим потерям при таблетировании, позволяет увеличить скорость таблетирования и обеспечивает лингвальность (легкую проглатываемость ) таблеток.
Механическую прочность таблеток измеряли по истираемости таблеток. Исследование прочности таблеток на истираемость проводили на приборе Agilent Friability Tester. Прочность таблеток по прототипу на истираемость составила 98%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 0,4% водорастворимых полимеров и 0,39% водонерастворимых полимеров составила 99,4%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 49% водорастворимых полимеров и 28% водонерастворимых полимеров составила 99,8%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 0,39% водонерастворимых полимеров составила 99%. Прочность таблеток, содержащих в своем составе 28% водонерастворимых полимеров составила 99, 2%.
Таким образом, заявленное изобретение позволяет получить новую и более эффективную (по сравнению с прототипом) фармацевтическую композицию, обладающую улучшенными технологическими свойствами (прочность , плас- тичность , распадаемость ) , а также улучшенной кинетикой растворения и повышенной (по сравнению с прототипом) биодоступностью.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции в виде твердой лекарственной формы, включающая, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит, по меньшей мере, один водорастворимый полимер в количестве от 0,4 до 49 масс% от массы всей готовой лекарственной формы, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимых полимеров содержит коповидон.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимых полимеров содержит карбоксиметилкрахмал натрия .
4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимых полимеров содержит кроскармеллозу натрия и/или гомополимеры и сополимеры Ν-виниллактамов и/или полиэтиленоксид и/или полипропиленоксид и/или сополимеры этиленоксида и пропиленоксида и/или полиакрилаты и/или полиметакрилаты и/или полиакриламиды и/или винилацетатные полимеры и/или поливиниловый спирт и/или каррагинаны и/или сложные эфиры целлюлозы и/или простые эфиры целлюлозы и/или сукцинаты целлюлозы.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимых полимеров содержит целлюлозу микрокристаллическую .
6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимых полимеров содержит гипролозу низкозамещенную .
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 1,0 масс.% поверхностно-активных веществ.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ содержит полисорбат 80.
9. Фармацевтическая композиция по п.7, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ содержит макрогол 6000.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 56 масс.% наполнителей.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит лактозу и/или модифицированную лактозу и/или сахарозу и/или глюкозу и/или манит и/или модифицированный манит и/или сорбит и/или фруктозу и/или целлюлозу и/или производные целлюлозы и/или крахмал и/или модифицированный крахмал и/или декстрин и/или декстрозу и/или декстрат и/или мальтодекстрин и/или кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды) и/или магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат) и/или кросповидон и/или коповидоны и/или циклодекстрины и/или альгиновую кислоту и/или соли альгиновой кислоты и/или сахарин и/или его соли и/или натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат) и/или аспартам и/или молочную кислоту и/или соли молочной кислоты и/или янтарную кислоту и/или аскорбиновую кислоту и/или тартаровую кислоту и/или коллоидную двуокись кремния и/или цикламат и/или бензойную кислоту и/или соли бензойной кислоты и/или парабены и/или соли парабенов .
12. Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции в виде твердой лекарственной формы, включающая, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что содержит в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый водонерастворимый полимер в количестве от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100 % всей готовой лекарственной формы.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве водонерастворимых полимеров содержит целлюлозу микрокристаллическую .
14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что качестве водонерастворимых полимеров содержит гипролозу.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 1,0 масс.% поверхностно-активных веществ.
16. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ содержит полисорбат 80.
17. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активных веществ содержит макрогол 6000.
18. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что содержит от 0,3 до 56 масс.% наполнителей.
19. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя содержит лактозу и/или модифицированную лактозу и/или сахарозу и/или глюкозу и/или манит и/или модифицированный манит и/или сорбит и/или фруктозу и/или целлюлозу и/или производные целлюлозы и/или крахмал и/или модифицированный крахмал и/или декстрин и/или декстрозу и/или декстрат и/или мальтодекстрин и/или кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды) и/или магний и его производные (оксид, карбонат, стеарат) и/или кросповидон и/или коповидоны и/или циклодекстрины и/или альгиновую кислоту и/или соли альгиновой кислоты и/или сахарин и/или его соли и/или натрий и его соли
(хлорид, цитрат, фумарат, карбонат) и/или аспартам и/или молочную кислоту и/или соли молочной кислоты и/или янтарную кислоту и/или аскорбиновую кислоту и/или тартаровую кислоту и/или коллоидную двуокись кремния и/или цикламат и/или бензойную кислоту и/или соли бензойной кислоты и/или парабены и/или соли парабенов .
20. Способ лечения ВИЧ-инфекции, отличающийся тем, что осуществляют введение фармацевтической композиции по любому из п. п.1-11 или 12-19 в терапевтически эффективном количестве.
PCT/RU2013/000817 2012-12-29 2013-09-19 Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции WO2014104929A1 (ru)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13867546.7A EP2939665B1 (en) 2012-12-29 2013-09-19 Pharmaceutical composition for treatment of hiv infections
CA2896710A CA2896710C (en) 2012-12-29 2013-09-19 Pharmaceutical composition for treatment of hiv infections
DK13867546.7T DK2939665T3 (da) 2012-12-29 2013-09-19 Farmaceutisk sammensætning til behandling af hiv-infektioner
RS20190656A RS58837B1 (sr) 2012-12-29 2013-09-19 Farmaceutska kompozicija za tretiranje hiv infekcija
SI201331474T SI2939665T1 (sl) 2012-12-29 2013-09-19 Farmacevtska sestava za zdravljenje HIV infekcij
LTEP13867546.7T LT2939665T (lt) 2012-12-29 2013-09-19 Farmacinė kompozicija, skirta živ infekcijų gydymui
CN201380068729.6A CN104884050A (zh) 2012-12-29 2013-09-19 用于治疗hiv感染的药物组合物
ES13867546T ES2729568T3 (es) 2012-12-29 2013-09-19 Composición farmacéutica para el tratamiento de infecciones por VIH
EA201500710A EA029586B1 (ru) 2012-12-29 2013-09-19 Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекций
PL13867546T PL2939665T3 (pl) 2012-12-29 2013-09-19 Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zakażeń hiv
US14/753,395 US10493034B2 (en) 2012-12-29 2015-06-29 Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
HRP20190882TT HRP20190882T1 (hr) 2012-12-29 2019-05-14 Farmaceutski pirpravak namijenjen liječenju infekcija hiv-om
CY20191100564T CY1121660T1 (el) 2012-12-29 2019-05-29 Φαρμακευτικη συνθεση για τη θεραπεια των hiv λοιμωξεων

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012158141 2012-12-29
RU2012158141/15A RU2505286C1 (ru) 2012-12-29 2012-12-29 Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US14/753,395 Continuation US10493034B2 (en) 2012-12-29 2015-06-29 Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014104929A1 true WO2014104929A1 (ru) 2014-07-03

Family

ID=49957619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000817 WO2014104929A1 (ru) 2012-12-29 2013-09-19 Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции

Country Status (18)

Country Link
US (1) US10493034B2 (ru)
EP (1) EP2939665B1 (ru)
CN (1) CN104884050A (ru)
CA (1) CA2896710C (ru)
CY (1) CY1121660T1 (ru)
DK (1) DK2939665T3 (ru)
EA (1) EA029586B1 (ru)
ES (1) ES2729568T3 (ru)
HR (1) HRP20190882T1 (ru)
HU (1) HUE043694T2 (ru)
LT (1) LT2939665T (ru)
PL (1) PL2939665T3 (ru)
PT (1) PT2939665T (ru)
RS (1) RS58837B1 (ru)
RU (1) RU2505286C1 (ru)
SI (1) SI2939665T1 (ru)
TR (1) TR201908007T4 (ru)
WO (1) WO2014104929A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105194687A (zh) * 2015-10-22 2015-12-30 浙江医药高等专科学校 沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法
WO2017086835A1 (ru) * 2015-11-17 2017-05-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Фармацевтическая композиция, обладающая терапевтическим эффектом в отношении демиелинизирующих заболеваний (варианты)
RU2616267C1 (ru) * 2016-01-25 2017-04-13 Закрытое Акционерное Общество "БИОКОМ" Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EA011924B1 (ru) 2003-08-28 2009-06-30 Эбботт Лэборетриз Твердая фармацевтическая дозированная форма
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
TW200815033A (en) * 2006-08-10 2008-04-01 Cipla Ltd Antiretroviral solid oral composition
GT200800303A (es) * 2007-12-24 2009-09-18 Combinacion anti-retroviral
KR20100134557A (ko) * 2008-01-11 2010-12-23 씨아이피엘에이 엘티디. 고체 약제학적 투여 제형
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
US9096556B2 (en) * 2011-05-27 2015-08-04 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
US20150004237A1 (en) * 2012-01-09 2015-01-01 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Cellulose derivatives for inhibiting crystallization of poorly water-soluble drugs
US20150045400A1 (en) * 2012-03-01 2015-02-12 Bandi Parthasaradhi Reddy Ritonavir compositions
IN2013MU01749A (ru) * 2013-05-15 2015-06-26 Cipla Ltd

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
EA011924B1 (ru) 2003-08-28 2009-06-30 Эбботт Лэборетриз Твердая фармацевтическая дозированная форма
US20110034489A1 (en) * 2009-07-31 2011-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of hiv protease inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Pharmacevticheskaya technologiya. Technologiya lekarstvennyh form, 2nd ed.", 2006, MOSCOW
SUCKER ET AL.: "Pharmazeutische Technologie", 1991, THIEME-VERLAG

Also Published As

Publication number Publication date
EA029586B1 (ru) 2018-04-30
LT2939665T (lt) 2019-07-25
CA2896710A1 (en) 2014-07-03
US10493034B2 (en) 2019-12-03
SI2939665T1 (sl) 2019-08-30
RU2505286C1 (ru) 2014-01-27
PT2939665T (pt) 2019-06-14
PL2939665T3 (pl) 2020-01-31
HRP20190882T1 (hr) 2019-09-20
EA201500710A1 (ru) 2015-10-30
CA2896710C (en) 2019-03-26
EP2939665B1 (en) 2019-03-20
US20150297526A1 (en) 2015-10-22
RS58837B1 (sr) 2019-07-31
CY1121660T1 (el) 2020-07-31
ES2729568T3 (es) 2019-11-04
EP2939665A1 (en) 2015-11-04
CN104884050A (zh) 2015-09-02
EP2939665A4 (en) 2016-06-01
DK2939665T3 (da) 2019-06-11
HUE043694T2 (hu) 2019-09-30
TR201908007T4 (tr) 2019-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI556840B (zh) 治療用組成物
RU2616516C2 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая олмесартана медоксомил и розувастатин или его соль
JP7023945B2 (ja) レナリドミドの経口用錠剤組成物
AU2005302618B2 (en) Composition comprising acetaminophen, caffeine and optionally aspirin together with an alkaline agent for enhanced absorption
JP6148252B2 (ja) 新規配合剤
JP5205053B2 (ja) トラネキサム酸製剤
US20120141586A1 (en) Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
KR102286386B1 (ko) 아타자나비르 및 코비시스타트의 ｈｉｖ 치료 제제
WO2005082329A2 (en) Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US10493034B2 (en) Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
JP2013504615A (ja) 溶出率向上と副作用発現が最小化されたシルロスタゾール徐放錠
AU2014295099B2 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a dispersible tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
JP2014522856A (ja) アルテロランおよびピペラキンの安定した投与形態物
WO2017029225A1 (en) Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
RU2659693C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции
RU2543322C1 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2015011161A1 (en) Anti-tuberculosis stable pharmaceutical composition in a form of a coated tablet comprising granules of isoniazid and granules of rifapentine and its process of preparation
KR20200015758A (ko) 제약 조성물
RU2760129C1 (ru) Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального антиретровирусного терапевтического средства

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13867546

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2896710

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201507370

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201500710

Country of ref document: EA

Ref document number: 2013867546

Country of ref document: EP