KR102286386B1 - 아타자나비르 및 코비시스타트의 ｈｉｖ 치료 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HIV 화합물 아타자나비르 및 코비시스타트의 제제, 및 이들 제제를 이용하는 치료 방법을 기술한다.

Description

아타자나비르 및 코비시스타트의 ＨＩＶ 치료 제제 {HIV TREATMENT FORMULATION OF ATAZANAVIR AND COBICISTAT}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2013년 10월 7일 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/887,574를 우선권을 주장하고, 상기 가출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다.

본 발명의 기술분야

본 발명은 항레트로바이러스 화합물의 2 약물 조합을 함유하며, HIV에 대해 유용한 제제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 아타자나비르 및 코비시스타트의 이중층 조합 제제에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 물리적 특성이 우수하고, 분해물 수준은 낮을 뿐만 아니라, 두 활성 약물 성분의 전달은 효과적인, 아타자나비르 및 코비시스타트의 고정 용량의 조합 정제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 환자에게 상기 제제를 투여하는 방법에 관한 것이다.

HIV-1 (인간 면역 결핍 바이러스-1) 감염은 주요 의료 문제로 남아있으며, 2013년말 전 세계에 수천만명의 사람들이 여전히 감염된 상태에 있었다. HIV 및 AIDS (후천성 면역 결핍 증후군) 사례수가 급등하였다. 2005년, 대략 500만 건의 새로운 감염이 보고되었고, 310만 명의 사람들이 AIDS로 사망하였다. HIV 치료를 위해 현재 이용가능한 약물로는 뉴클레오시드 역전사효소 (RT) 억제제 또는 승인받은 단일 환제 조합: 지도부딘 (또는 AZT 또는 레트로비르(RETROVIR)^®), 디다노신 (또는 비덱스(VIDEX)^®), 스타부딘 (또는 제리트(ZERIT)^®), 라미부딘 (또는 3TC 또는 에피비르(EPIVIR)^®), 잘시타빈 (또는 DDC 또는 히비드(HIVID)^®), 아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐(ZIAGEN)^®), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염 (또는 비리어드(VIREAD)^®), 엠트리시타빈 (또는 FTC - 엠트리바(EMTRIVA)^®), 콤비비르(COMBIVIR)^® (-3TC + AZT 함유), 트리지비르(TRIZIVIR)^® (아바카비르, 라미부딘, 및 지도부딘 함유), 이프지콤(EPZICOM)^® (아바카비르 및 라미부딘 함유), 트루바다(TRUVADA)^® (비리어드^® 및 엠트리바^® 함유); 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제: 네비라핀 (또는 비라뮨(VIRAMUNE)^®), 델라비르딘 (또는 리스크립터(RESCRIPTOR)^®) 및 에파비렌즈 (또는 수스티바(SUSTIVA)^®), 아트리플라(ATRIPLA)^® (트루바다^® + 수스티바^®), 및 에트라비린, 및 펩티드모방 프로테아제 억제제 또는 승인받은 제제: 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 암프레나비르, 로피나비르, 칼레트라(KALETRA)^® (로피나비르 및 리토나비르), 다루나비르, 아타자나비르 (레야타즈(REYATAZ)^®) 및 티프라나비르 (압티부스(APTIVUS)^®) 및 코비시스타트, 및 인테그라제 억제제, 예컨대, 랄테그라비르 (이센트레스(ISENTRESS)^®) 및 돌루테그라비르 (아직 승인받지 못함), 및 진입 억제제, 예컨대, 엔푸비르티드 (T-20) (푸제온(FUZEON)^®) 및 마라비록 (셀젠트리(SELZENTRY)^®)을 포함한다.

각각의 상기 약물들은 단독으로 사용될 때 단지 일시적으로만 바이러스 복제를 억제시킬 수 있다. 그러나, 조합되어 사용될 때 상기 약물들은 바이러스혈증 및 질환 진행에 대해 지대한 영향을 미친다. 실제로, 최근 조합 요법의 광범위한 적용 결과로서 AIDS 환자들 중에서의 사망률이 현저히 감소된 것이 입증되었다. 그러나, 이러한 인상적인 결과에도 불구하고, 환자 중 30 내지 50%에서 최종적으로는 조합 약물 요법이 실패할 수 있다. 불충분한 약물 효능, 불순응, 제한된 조직 투과 및 특정 세포 유형 내에서의 약물 특이적인 한정 (예컨대, 대부분의 뉴클레오시드 유사체는 휴지 세포에서는 인산화되지 못한다)은 감수성 바이러스의 불완전한 억제 때문일 수 있다. 추가로, 돌연변이의 빈번한 도입과 함께 조합된 HIV-1의 높은 복제율 및 빠른 전환은 약물 저항성 변이체의 출현, 및 차선의 약물 농도가 존재할 때, 치료 실패를 유도한다. 그러므로, 더 많은 치료 옵션을 제공하기 위해서는 상이한 저항성 패턴, 및 바람직한 약동학적 성질 뿐만 아니라, 안전한 프로파일을 보이는, 신규한 항-HIV 작용제가 요구된다.

현재, 상기 언급된 약물 중 하나인 아타자나비르 그 자체는 HIV 치료에서 제1선의 항레트로바이러스제로서 확립되어 왔다. 이는 화학식 C₃₈H₅₂N₆O₇, 및 IUPAC 명칭 메틸 N-[(1S)-1-{[(2S,3S)-3-히드록시-4-[(2S)-2-[(메톡시카르보닐)아미노]-3,3-디메틸-N'-{[4-(피리딘-2-일)페닐]메틸}부탄히드라지도]-1-페닐부탄-2-일]카르바모일}-2,2-디메틸프로필]카르바메이트를 가진다. 그의 구조식은 하기 제시되어 있다:

화합물은 미국 특허 번호 5,849,911 (본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있고, 주장된다. 아타자나비르는 (1일당 다회 투약을 필요로 하는 것보다) 1일 1회로 제공될 수 있고, 환자의 지질 프로파일 (혈중 콜레스테롤 및 다른 지방 물질)에 미치는 영향은 더 적다는 점에서 대부분의 다른 PI와 구별된다. 다른 프로테아제 억제제와 같이, 이는 오직 다른 HIV 약물과의 조합으로만 사용된다.

아타자나비르는 레야타즈^® (아타자나비르 술페이트)로서 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니(Bristol-Myers Squibb Company: 미국 뉴저지주 프린스턴)으로부터 이용가능하다. 본원에서 사용되는 바, "아타자나비르" 및 "ATV"라는 용어는 동의어이고, 이는 아타자나비르를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용되는 바, "아타자나비르 술페이트"라는 용어는 아타자나비르 술페이트를 의미하는 것으로 의도된다. 아타자나비르 술페이트의 화학명은 (3S,8S,9S,12S)-3,12-비스(1,1-디메틸에틸)-8-히드록시-4,11-디옥소-9-(페닐메틸)-6-[[4-(2-피리디닐)페닐]메틸]-2,5,6,10,13-펜타아자테트라데칸디오산 디메틸 에스테르, 술페이트 (1:1)이다. 그의 분자식은 C₃₈H₅₂N₆O₇·H₂SO₄이며, 그의 분자량은 802.9이다 (황산 염).

레야타즈^®는 현재 HIV-1 감염 치료를 위해 다른 항레트로바이러스제와 함께 조합되어 사용하기 위한 것으로 승인받은 상태이다. 이는 100 mg (밀리그램), 150 mg, 200 mg, 및 300 mg의 강도로 캡슐제 형태로 제공된다. 미국 및 유럽 연합 (EU), 둘 모두에서는, 치료를 받은 적이 없는 HIV 감염 환자 및 치료 경험이 있는 HIV 감염 환자를 위해 식품과 함께 1일 1회로 리토나비르 ("RTV") 100 mg과의 조합시 승인받은 ATV 용량은 300 mg이다 (레야타즈^® (아타자나비르 술페이트) 캡슐즈(Capsules) - 레야타즈 패키지 인서트(Reyataz Package Insert) http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf 참조).

아타자나비르는 신속하게 흡수되고 (T최대 ~2.5시간), 비선형 약동학적 성질 (PK)을 보이며, 여기서 이는 1일 1회 (QD) 200 내지 800 mg의 용량 범위에 걸쳐 (이하 정의되는) AUC 및 (이하 정의되는) C최대 값의 용량에 비례하는 증가보다 크다. 4 및 8일 사이에 정상 상태에 도달하며, 대략 2 내지 3배 축적된다. 아타자나비르는 식품과 함께 제공되는데, 그 이유는 생체이용성을 증진시키고, PK 가변성을 감소시키기 때문이다. 건강한 대상체 및 HIV 감염된 성인 대상체에서 가벼운 식사와 함께 투여된 ATV의 평균 제거 반감기는 매일 400 mg의 정상 상태 용량에서 대략 7시간이다.

(본원에서 "COBI"로도 지칭되는) 코비시스타트로서 알려진 약물 또한 중요하다. 이는 HIV 치료에서 유용하지만, 이는 바이러스를 특이적으로 사멸시키지는 못한다. 오히려, HIV를 치료하는 데 사용되는 다른 약물을 대사시키는 간 효소를 억제시킬 수 있는 중요한 능력을 가진다. 코비시스타트는 중요한 CYP3A4 하위유형을 비롯한, 시토크롬 P450 3A 효소의 강력한 억제제이다. 이는 또한 아타자나비르를 비롯한, 수개의 HIV 약물의 전반적인 흡수를 증가시키면서, 장관 수송 단백질을 억제시킨다. 코비시스타트는 화학식 C₄₀H₅₃N₇O₅S₂, 및 하기 구조식을 가진다:

화합물은 미국 특허 번호 8,148,374 (본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있고, 주장된다.

코비시스타트는 HIV 감염을 치료하는 고정 용량의 조합 스트리빌드(STRIBILD)™ (엘비테그라비르, 코비시스타트, 엠트리시타빈, 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트)의 일부로서 미국 FDA에 의해 판매 승인을 받은 것이다.

유럽 위원회(European Commission) 또한 특정의 HIV 의약의 혈중 수준을 증강시키는 약동학적 증진제인 1일 1회 티보스트(TYBOST)™ (코비시스타트 150 mg 정제)에 대한 판매 권한을 부여하였다. 티보스트™는 HIV-1 감염을 앓는 성인에서 항레트로바이러스 조합 요법의 일부로서 HIV 프로테아제 억제제인 아타자나비르 300 mg (1일 1회) 및 다루나비르 800 mg (1일 1회)에 대한 증강제로서 지시된다. 추가 정보는 http://www.ema.europa.eu/ema에서 살펴볼 수 있다.

아타자나비르 및 코비시스타트, 둘 모두를 비롯한, HIV 약물의 투여와 관련된 추가의 한 문제는 환자 순응도이다. 모든 HIV 약물은 조합 요법의 일부로서 복용되어야 하는 바, 환자가 실제로 처방받은 각 약물을 확실하게 복용하도록 하는 신규하고, 더욱 우수한 방법이 존재하여야 한다. 너무 많은 시간 간격을 두고 삼켜야 할 개별 환제가 너무 많을 경우, 이때 투약은 불편해지고, 치료법을 고수할 가능성은 적다. 유사하게, 환제 또는 다른 투여 단위 그 자체가 삼키기 어려운 것일 경우, 이때 환자 순응도 또한 심각하게 손상될 수 있다.

따라서, 현재 관련 기술분야에서 요구되는 것은 HIV에 대한 치료에서 유용하고, 강력한 효능을 가진 항레트로바이러스 약물을 함유하며, 쉽게 투여되는 신규한 조합 제제이다. 상기의 신규한 두 약물 제제는 투여가 편리하고, 용이하여야 하면, 그뿐만 아니라, 물리적으로 안정적이어야 하고, 분해물 수준은 낮아야 하고, 이로써, 중요한 HIV 약물을 효과적으로 투약할 수 있어야 한다.

특히, 아타자나비르 및 코비시스타트를 함유하는, 안정적이고, 쉽게 투여되는 고정 용량의 조합 (FDC)이 바람직하다.

이에, 본 발명에 의해 HIV 요법에서 개선된 환자의 치료 지속 이행과 관련된 환제 복용 부담을 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따라, 300 mg ATV 및 150 mg COBI로 이루어진, 신규한 FDC 정제를 제공한다. FDC는 바람직하게는 습식 과립화 공정에 의해 제조되는, 정제용 ATV 술페이트 과립, 및 바람직하게는 건식 과립화 공정에 의해 제조되는 COBI 과립으로부터 제조되는 이중층 정제이다.

제1 실시양태에서, 본 발명은 프로테아제 억제제인 아타자나비르, 및 코비시스타트를 포함하는, HIV에 대해 유용한 항레트로바이러스 약물의 2 약물 제제에 관한 것이다.

본 발명은 추가로 고도로 안정적이고, 매우 바람직한 방출 프로파일을 가지며, 분해물 불순물이 최소이고, 시각적 균열은 없는, 이중층 정제 형태의 아타자나비르 및 코비시스타트의 2 약물 조합에 관한 것이다.

본 발명은 또한 투여가 간단하고, 편리한, 아타자나비르 및 코비시스타트, 둘 모두를 함유하는 제제를 사용하여 HIV로 감염된 환자를 치료하는 하나 이상의 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원 하기에 기술되는 제제를 제조하는 하나 이상의 방법 뿐만 아니라, 그렇게 제조된 제제에 관한 것이다.

본 발명의 상기 목적 및 다른 목적은 하기 기술내용 및 첨부된 청구범위에서 자명해질 것이다.

도 1은 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트를 함유하는 비교 모놀리식 (단일층) 정제의 내부를 보여주는 측면도이다.
도 2는 40℃ 및 75% 상대 습도에서의 8주 후의 모놀리식 정제 (비교), 본 발명의 이중층 정제, 삼중층 정제 (비교), 및 코비시스타트 단일 작용제 정제 (비교)에 대한 코비시스타트 불순물을 보여주는 그래프이다.
도 3은 코비시스타트의 산화적 분해를 도시한 개략도이다.
도 4는 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트 층을 함유하며, 불활성 부형제 층이 상기 두 층 사이에 개재되어 있는 것인, 비교 삼중층 정제의 내부를 보여주는 측면도이다.
도 5는 본 발명에 따른 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트 층을 함유하는 이중층 정제의 내부를 보여주는 측면도이다.
도 6은 장기간 조건 (12개월)하에서의 아타자나비르/코비시스타트 정제에 대한 전체 코비시스타트 불순물을 나타낸 그래프이다.

본 발명의 2 약물 제제의 일부로서, 제1 활성 성분은 아타자나비르이다. 이는 그의 기본 화학 물질 형태로 사용될 수 있지만, 이는 염 또는 전구약물로도 사용될 수 있다. 특히, 아타자나비르 술페이트는 본원의 조합 제제에서의 사용에 바람직하다.

제2 활성 성분은 코비시스타트이고, 이는 통상의 기술자에게 이용가능한 그의 형태 중 임의의 형태로 사용될 수 있다.

본원에 기술된 모든 다양한 실시양태에 따라, 본 발명의 제제는 통상의 기술자에게 이용가능한 비독성인 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 함유하는 투여 단위 제제로 경구로 투여될 수 있다. 1종 이상의 애주번트 또한 포함될 수 있다.

본 발명의 제약 제제는 바람직하게 경구로 투여가능한 정제 형태이다. 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 정제를 형성하는 데 사용될 수 있고, 이는 제약 제제 분야에서 사용되는 것이다.

정제로서 상기 제제는 비제한적인 예로 미세결정질 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 소듐, 소듐 전분 글리콜레이트 및/또는 다른 이용가능한 부형제 중합체 뿐만 아니라, 제2인산칼슘, 전분, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 락토스 및/또는 통상의 기술자에게 이용가능한, 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 윤활제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 미분화된 결정질 HCl 염 또한 적합할 수 있다.

특히, 부형제 미세결정질 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 소듐 뿐만 아니라, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘은 본원에서 사용하는 데 바람직하다.

본 발명의 제제를 제조하기 위해, 최종 아타자나비르- 코비시스타트 정제를 형성하기 이전에 먼저 아타자나비르 및 코비시스타트의 과립을 별개로 제조하는 것이 바람직하다. 아타자나비르 과립을 제조하기 위해, 먼저 활성 성분을 적합한 블렌더에서 상기 언급된 부형제들 중 하나 이상의 것과 혼합하여 물질을 블렌딩한다. 바람직하게, 아타자나비르 (아타자나비르 술페이트로서)를 제1량의 미세결정질 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 크로스포비돈 뿐만 아니라, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 스테아르산과 혼합한다. 상기 혼합물을 물로 습식 과립화한 후, 습식 밀링하고, 이어서, 과립을 건조시킨다. 이후, 제2량의 미세결정질 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 크로스포비돈을 상기 과립에 첨가하고, 추가로 블렌딩한다. 이어서, 스테아르산마그네슘을 블렌드에 첨가하고, 최종 아타자나비르 과립을 적합한 용기에 수집한다.

바람직하게, 한 실시양태에서, 아타자나비르의 사용량은 최종 정제 제제 중 약 300 mg의 약물 (유리 염기로서의 것)을 전달하도록 하는 양이 될 것이다.

아타자나비르-코비시스타트 정제의 일부로서 코비시스타트 과립을 제조하기 위해, 코비시스타트를 바람직하게 적합한 담체, 예컨대, 이산화규소와 함께 사용한다. 이어서, (이산화규소 상의) 코비시스타트를 제1량의 미세결정질 셀룰로스 뿐만 아니라, 크로스카르멜로스 소듐과 블렌딩한다. 이어서, 제1량의 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 물질을 블렌딩한다. 이어서, 상기 혼합물을 롤링하고, 압착시키고, 스크리닝하여 과립을 제조한다. 이어서, 제2량의 미세결정질 셀룰로스를 블렌딩하고, 최종적으로, 제2량의 스테아르산마그네슘을 블렌딩한다. 이어서, 최종 코비시스타트 과립을 적합한 용기에 수집한다.

바람직하게, 한 실시양태에서, 코비시스타트의 사용량은 최종 정제 제제 중 약 150 mg의 약물을 전달하도록 하는 양이 될 것이다.

아타자나비르 및 코비시스타트, 둘 모두를 함유하는 최종 정제를 제조하기 위해, 관련 기술분야에서 이용가능한 장치를 이용하여 아타자나비르 과립 혼합물 및 코비시스타트 과립 혼합물, 둘 모두를 이중층 정제로 압축시킨다. 바람직하게, 이중층 툴링 공정을 이용하여 본원의 정제를 제조한다. 대안적으로, 본원의 이중층 정제를 제조하는 데 (2개의 층 수립과 함께) 삼중층 툴링 공정이 사용될 수 있다. 본 발명의 정제는 또한 모놀리식이 아닌 것이 바람직하다.

본 발명의 정제는 정제 프레스로부터의 방출 24시간 이내에 실온 조건 (~ 25℃ 및 1 atm)에서 (육안으로 보이는) 시각적 균열을 보이지 않는 것이 추가로 바람직하다.

본 발명의 정제의 경도 값은 약 28 - 39 SCU 범위 내의 값이 될 것이다.

40℃ 및 75% 상대 습도 (RH)에서 약 8주째에 측정되었을 때, 본 발명의 정제 (본원 하기에서 정의되는 바와 같음)는 약 3.5% 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 갖는 것이 추가로 바람직하다. 더욱더 바람직하게, 정제는 상기 조건하에서 약 3% 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 가질 것이다. 더욱더 바람직하게, 정제는 상기 조건하에서 약 2.5% 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 가질 것이다.

또 다른 실시양태에서, 약 12개월째 및 5℃에서 측정되었을 때, 및 또한 약 12개월째 및 25℃ 및 60% 또는 75%RH에서 측정되었을 때, 및 또한 약 12개월째 및 30℃ 및 60% 또는 75%RH에서 측정되었을 때, 본 발명의 정제는 약 2% 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 갖는 것이 또한 바람직하다. 더욱더 바람직하게, 정제는 상기 조건하에서 약 1.4% 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 가질 것이다. 더욱더 바람직하게, 정제는 상기 조건하에서 약 1.2% 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 가질 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 정제는 하기와 같은 세부 사항을 갖는 것이 추가로 바람직하다: 약 4.0% 이하의 전체 코비시스타트 불순물, 및 하기와 같은 개별 분해물 수준: 약 0.2% 이하의 BMT-115982; 및 약 0.2% 이하의 BMT-0089290.

일단 압축된 정제를 수집하고 나면, 바람직하게는 임의적인 코팅 현탁액을 제조할 수 있다. 이어서, 상기 코팅 현탁액을 사용하여 코어 정제를 필름 코팅시킬 수 있다. 최종 정제는 바람직하게는 제제의 총 중량에 기초하여 약 20-45% (w/w)의 아타자나비르, 및 제제의 총 중량에 기초하여 약 15-40% (w/w)의 코비시스타트 (담체 포함)를 함유할 것이다. 아타자나비르 및 코비시스타트는 함께 최종 제제의 총 중량에 기초하여 약 35-85% (w/w)를 포함하는 것 또한 바람직하다.

본원에 본 발명의 일부로서 기술된 2 성분 제제는 각각 보통 장기간에 걸쳐, 예컨대, 수일, 수주, 수개월 또는 심지어는 수년에 걸쳐 1일 1회 이상으로 약 1 내지 100 mg/kg (체중)의 투여량 범위로 인간에게 경구로 투여될 수 있다. 한 바람직한 투여량 범위는 경구로 1회 투약당 약 1 내지 10 mg/kg (체중)이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 1회 투약당 약 1 내지 20 mg/kg (체중)이다. 바람직하게, 본원에서 본원의 아타자나비르 및 코비시스타트의 2 약물 조합을 함유하는 제제는 1일 1회, 매주 1회, 또는 심지어는 매월 1회 또는 더욱 장기간 동안 1회로 투여하기 위한 투여 형태로 화합된다. 더욱 바람직하게, 본원에 기술된 최종 정제 제제는 약 300 mg의 아타자나비르, 및 약 150 mg의 코비시스타트를 전달할 것이다.

그러나, 임의의 특정 환자를 위한 구체적인 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 모드 및 시간, 배출율, 약물 조합, 특정 상태의 중증도, 및 호스트가 받은 경험이 있는 요법 뿐만 아니라, 다른 가능한 인자를 비롯한, 다양한 인자에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다.

본 발명에 따라, 바이러스 감염, 예컨대, HIV 감염 및 AIDS를 치료하는 치료 방법을 추가로 제공한다. 상기 치료법은 상기와 같은 치료를 필요로 하는 환자에게, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 항바이러스 유효량의 두 항레트로바이러스 화합물, 아타자나비르 및 코비시스타트를 함유하는, 하나 이상의 본원에 기술된 제약 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "항바이러스 유효량"이라는 용어는 환자에게 이로운 의미 있는 유용성을 나타내는 데, 즉, HIV 감염 억제를 특징으로 하는 급성 상태를 억제, 호전, 또는 치유하는 데 충분한 방법 및 조성물의 각 활성 성분의 총량을 의미한다. 2 약물 조합에 적용되었을 때, 상기 용어는 치료학적 효과를 초래하는 활성 성분들의 조합된 양을 의미한다. 본원 및 청구범위에서 사용되는 바, "치료하다, 치료하는, 치료법"이라는 용어는 HIV 및/또는 HIV 감염과 관련된 질환 및 상태를 예방하거나, 호전시키거나, 또는 치유하는 것을 의미한다.

하기 실시예는 본 발명의 다양한 측면 및 실시양태를 예시하지만, 그의 범주를 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다:

실시예 1 - 제조 공정

아타자나비르 ( ATV ) 과립 제조

하기는 ATV/COBI 필름 코팅된 정제를 위한 ATV 과립 제조 공정을 설명하는 것이다. 필요할 경우, 물질을 미리 스크리닝할 수 있다.

1. 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분), 아타자나비르 술페이트, 스테아르산, 소듐 전분 글리콜레이트 (과립내 부분), 크로스포비돈 (과립내 부분), 및 히드록시프로필 셀룰로스를 적합한 블렌더에 첨가하고, 물질을 블렌딩한다.

2. 1 단계로부터의 프리블렌드를 물로 습식 과립화한다.

3. 적합한 코밀을 이용하여 2 단계로부터의 과립을 습식 밀링한다.

4. 적합한 유동층 건조기에서 3 단계로부터의 과립을 건조시킨다.

5. 적합한 코밀을 이용하여 4 단계로부터의 건식 과립을 크기별로 분류한다.

6. 5 단계로부터의 과립에 미세결정질 셀룰로스 (과립외 부분), 소듐 전분 글리콜레이트 (과립외 부분), 및 크로스포비돈 (과립외 부분)을 첨가하고, 적합한 블렌더에서 블렌딩한다.

7. 6 단계로부터의 블렌드에 스테아르산마그네슘 (과립외 부분)을 첨가하고, 적합한 블렌더에서 블렌딩한다. ATV 과립을 적합한 용기 내로 수집한다.

코비시스타트 ( COBI ) 과립 제조

하기는 ATV/COBI 필름 코팅된 정제를 위한 코비시스타트 (COBI) 과립 제조 공정을 설명하는 것이다. 필요할 경우, 물질을 미리 스크리닝할 수 있다.

1. 이산화규소 상의 코비시스타트, 미세결정질 셀룰로스 (과립내 부분), 및 크로스카르멜로스 소듐을 적합한 블렌더에 첨가하고, 물질을 블렌딩한다.

2. 1 단계로부터의 프리블렌드 1을 함유하는 적합한 블렌더에 스테아르산마그네슘 (과립내 부분)을 첨가한다. 물질을 블렌딩한다.

3. 2 단계로부터의 프리블렌드 2 혼합물을 롤러로 압착시킨다. 압착된 물질을 적합한 크기 스크린으로 밀링하여 과립을 제조한다.

4. 3 단계로부터의 과립에 미세결정질 셀룰로스 (과립외 부분)를 첨가하고, 적합한 블렌더에서 블렌딩한다.

5. 4 단계로부터의 블렌드에 스테아르산마그네슘 (과립외 부분)을 첨가하고, 적합한 블렌더에서 블렌딩한다. COBI 과립을 적합한 용기 내로 수집한다.

ATV / COBI 필름 코팅된 정제 제조

하기는 ATV 과립 및 COBI 과립으로부터 ATV/COBI 필름 코팅된 정제를 제조하는 제조 공정을 설명하는 것이다.

1. ATV 과립 및 COBI 과립 혼합물을 압축하여 정제로 만든다. 코어 정제를 벌크 용기 내로 수집한다.

2. 물 중에서 오파드라이 핑크(Opadry Pink) 코팅 물질을 혼합하여 코팅 현탁액을 제조한다.

3. 2 단계에서 제조된 코팅 현탁액을 사용하여 1 단계로부터의 코어 정제를 필름 코팅한다.

4. 필름 코팅된 정제를 적절한 용기 내로 패키징한다.

실시예 2 배치 크기 및 제법

ATV/COBI 필름 코팅된 정제에 대한 대표적인 배치 크기 및 제법을 각각 하기 표 1 및 2에 제공한다.

<표 1>

<표 2>

실시예 3 - 300 mg (유리 염기로서의) 아타자나비르 술페이트/150 mg 코비시스타트를 포함하는 ATV/COBI 필름 코팅된 정제의 조성은 하기 표 3에 기재되어 있다:

<표 3>

실시예 3A/3B - ATV/COBI 고정 용량의 조합 필름 코팅된 정제 (FCT)에 대해 제안되는 세부 사항은 하기 표 3A에 기술되어 있다:

하기 표 3A에 제공된 제안된 세부 사항에 따라 ATV/COBI FCT의 각 배치의 아이덴티티 및 품질을 평가하고, 확인한다. 세부 사항에 대한 분석 방법 번호 다음의 "G" 및 "S"라는 기호는 각각 일반 방법 및 구체적인 방법에 대한 약칭이다.

세부 사항은 약물 생성물의 제조 및 품질에 영향을 미치는 약물 생성물의 모든 품질 속성 (외관, 검정, 함량 균일성, 불순물/분해물, 및 분해)을 포함한다. 미생물 한계 또한 세부 사항의 일부가 된다.

모든 방법은 ATV/COBI FCT의 품질을 모니터링하고자 하는 그의 의도된 용도에 적합하다는 것을 입증하는 것으로 확인되었다. 분석 방법은 현 가이드라인에 따라 특이성, 선형성, 정확도, 정밀도, 및 강건성에 대해 확인되었다. 투여 단위의 균일성에 대한 시험은 조화된 약전 제너럴 챕터스(general chapters)를 반영한다.

ATV/COBI FCT에 대한 조사 및 등록 안정성 (임상 시험 (BE 연구) 포함) 연구 및 상업적 규모의 배치의 배치 분석 데이터에 대한 요약을 하기 표 3B에서 제공한다. 이들 배치는 제안된 상업적 공정을 대표하는 것으로 간주된다.

안정성 데이터와 함께 하기 표 3B에 요약되어 있는 배치 분석 데이터를 사용하여 제안된 세부 사항의 정당성을 입증하였다. 제안된 세부 사항 및 분석 방법의 정당성 입증은 하기에서 제공한다.

<표 3A>

<표 3B>

불순물 특징 규명

ATV/COBI FCT에서는 어떤 ATV 관련 불순물/분해물도 관찰되지 않는다. GS-465430, GS-9612, GS-445739, GS-9398, GS-344433, GS-9454는 코비시스타트 약물 물질 관련 불순물이며, 이는 또한 약물 생성물 분해물이다. BMT-111068, BMT-111069, BMT-115982, 및 BMT-089290은 추가의 코비시스타트 관련 약물 생성물 분해물이다.

세부 사항의 정당성 입증

(표 3A에 제시된) 제안된 세부 사항에 대한 정당성 입증은 하기 내용에 의해 지지된다:

· 제안된 상업적 제제 및 공정을 사용하여 제조되고, 제안된 상업적 패키징 (HDPE 병)에 패키징된, 3개의 조사 안정성, 3개의 등록 안정성 (생물학적 등가성 연구에서 사용된 배치, 2J73499 포함), 및 4개의 상업적 규모의 배치 (배치 번호 MTXX, MTXY, MYVB, 및 MYVC)를 포함하는 총 10개의 배치를 사용하여 ATV/COBI FCT에 대해 제안된 세부 사항을 지지하였다. 배치 분석 데이터 요약은 표 3B에 제시되어 있다.

· 3개의 등록 안정성 배치로부터의 9개월간의 안정성 데이터, 2개의 조사 안정성 배치로부터의 15개월간의 안정성 데이터 및 30℃/75%RH에서의 1개의 조사 안정성 배치로부터의 12개월간의 안정성 데이터를 사용하여 ATV/COBI FCT에 대해 제안된 세부 사항을 지지하였다. 안정성. 이용가능한 데이터는 HDPE 병에 패키징된 ATV/COBI FCT 약물 생성물이 본 연구에서 사용된 장기간 (5℃, 25℃/60%RH 및 30℃/75%RH) 보관 조건 뿐만 아니라, 가속화된 (40℃/75%RH) 보관 조건에서 안정적이라는 것을 보여준다.

제제 공정 동안, 예상 밖으로 이중층 제제가 안정성, 제조가능성 및 예상되는 투여의 용이성 면에 있어서 고도로 적합하였다는 것을 발견하게 되었다. 제제화 경로 그 자체는 쉽지도, 간단하지도 않았다. 이는 상당한 혼신의 노력의 결과였다.

첫번째 시도는 활성 성분 및 부형제, 둘 모두가 (정제 코팅을 포함하지 않는) 정제 전체 전역에 매우 고르게 분산되어 있는 모놀리식 (단일층) 정제를 제제화하는 것을 포함하였다. 이는 개념상 도 1에 도시되어 있다. 이러한 프로젝트는 이론적 도전과제를 제시하였다. 아타자나비르 술페이트는 산성인 반면, 코비시스타트는 산성 분해 경로에 쉽게 영향을 받는다. 그러나, 부형제를 포함하는 모놀리식 제제 매트릭스에서 아타자나비르 술페이트가 코비시스타트에 미치는 영향의 정도는 알려져 있지 않았다. 그럼에도 불구하고, 미세결정질 셀룰로스 및 열거된 다른 부형제와 함께, 두 API인 아타자나비르 및 코비시스타트는 안정한 모놀리식 정제로 제제화될 수 있다고 충분히 기대되었다.

대체로 등가인 수개의 모놀리식 블렌드를 시험하였고, 이들 모두 대략 300 mg/150 mg인 원하는 용량 비율의 아타자나비르 활성 성분 대 코비시스타트를 수득하였다. 그러나, 최종 모놀리식 정제 제제는 부형제가 존재함에도 불구하고, 코비시스타트 안정성면에서 있어서 예상보다 상당히 더 나쁜 것으로 입증되었다. 도 2의 그래프에 도시되어 있는 바와 같이, 시간에 대해 전체 코비시스타트 불순물 비율(%)을 측정하였을 때, 전체 불순물(%)은 밀폐된 병 중 40℃/75% 상대 습도에서 8주 경과 후 대략 3.50%에 도달한 것으로 발견되었다. 상기 수준은 참조로서 사용된 코비시스타트 단일 작용제 정제보다 2-3배 초과로 더 높기 때문에 (이 또한 도 2에 제시), 이는 허용불가능한 것으로 간주되었다. 도 2에서 불순물 라인에 대한 상향 기울기가 큰 것은 제제가 일반 실온 보관 조건하에서 보관되었을 때 벌어지게 될 상황을 예상해 볼 때, 경향 그 자체가 또한 바람직하지 못하다는 것을 나타낸다. 이러한 결과는 모놀리식 정제가 최종 제제로서 사용되지 못할 것이라는 것을 나타내었다. (코비시스타트 불순물 또는 참조 표준을 거친 분해 생성물로서, 또는 아타자나비르 불순물 피크로서 확인되지 않는 임의의 다른 피크 (미지)로서 확인된, 코비시스타트 불순물은 0.05%의 역치 수준보다 큰 불순물/분해물 피크로서 측정되었다. 예를 들어, 도 3은 참조 분해 생성물이 코비시스타트로부터 형성되는지를 도시한 것이다).

따라서, 허용되는 코비시스타트 안정성을 갖는 투여 형태를 형성하는 방법에 관한 문제는 그대로 남아 있었다. 활성 화합물의 2개의 각 층 사이에 불활성 제3층을 부과함으로써 두 약물 층을 분리시키는 것 또한 제안되었다. 이는 개념상 도 4에 도시되어 있다. 따라서, 약 250 mg의 불활성 부형제 물질이 아타자나비르 술페이트 제제 (600 mg) 층과 (SiO₂ 상의) 코비시스타트 제제 (450 mg) 층 사이의 중간층 또는 제2층으로서 이격되어 있는 삼중층 제제가 개발되었다. 중간층의 다양한 조성물, 예컨대, 윤활된 미세결정질 셀룰로스 (MCC), 및 실로이드(SYLOID)^® 실리카 부형제를 포함하는 MCC는 각각 최대 20중량%인 양으로 (실리카 중량은 중간층에 대해 상대적인 값이었다) 시도되었다. 또 다른 중간층 제제는 대략 동일 분량의 윤활된 미세결정질 셀룰로스 및 락토스 모노히드레이트의 혼합물로 이루어졌다. 불활성 중간층 제제를 윤활시키기 위해 소량 (약 0.5 - 1중량%)의 스테아르산마그네슘 또한 포함되었다. 전반적으로, 불활성 층은 두 주요 화합물 사이를 분리시킴으로써 그 둘 사이의 상호작용을 유의적으로 최소화시키거나, 또는 그를 제거하는 기능을 할 것이다.

이어서, 표준 삼중층 툴링 및 방법론을 이용하여 정제를 형성하였다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 삼중층 정제는 밀폐된 병 중 40℃/75% 상대 습도에서 8주 경과 후에 측정된 코비시스타트 불순물이 단지 약 2%였다는 점에서 유의적으로 증진된 코비시스타트 안정성 및 감소된 분해 프로파일을 가졌다. 이는 코비시스타트 단일 작용제 정제와 매우 유사하였고, 8주 경과 후 코비시스타트 불순물 수준이 대략 3.50%인 모놀리식 아타자나비르/코비시스타트 고정 용량의 조합 정제와 비교하였을 때 크게 개선된 결과였다.

그러나, 삼중층 정제와 관련하여 예상치 못한 문제적 이슈가 존재하였다. 허용되는 방법론 및 프로토콜을 사용하였음에도 불구하고, 다수의 불활성 층 제제에 대해 아타자나비르 층 및 중간 불활성 층 사이에서 흔히 유의적인 균열이 관찰되었다. 이는 전형적으로는 정제 프레스로부터의 사출시에 발생하였다. 균열은 흔히 육안으로 바로 볼 수 있었다. 그러나, 가장 큰 문제는 균열 외관 뿐만 아니라, 그의 크기 및 정제 1개당 균열의 총 개수는 한 삼중층 배치로부터 다음 것까지 예측이 매우 불가능하다는 점이었다.

이어서, 표면적인 더 큰 툴링을 사용하였고, 이 방법은 전형적으로 유사한 압축력하에서 균열이 없는 삼중층 정제를 생성하였다. 이는 가능하게는 더욱 큰 컵 면적 및/또는 더 낮은 컵 깊이에 기인하는 것이었다. 그러나, 이는 추가 문제를 제시하였다. 표면적이 더 큰 정제는 폭이 더 넓은 바, 이에 비록 전체 삼중층 정제의 중량은 동일하지만, 삼키는 데 있어 더 큰 위험을 미칠 수 있다는 중요한 우려가 있었다. HIV 약물을 복용하는 많은 사람들은 면역이 손상된 상태일 뿐만 아니라, 신체적으로 약하고, 쇠약해져 있는 사람일 수도 있다. 추가로, 본 요법은 장기간 (최대 수년) 요법인 것으로 의도된다. 표면적이 더 넓은 상기의 삼중층 정제를 삼키고자 하는 이들 환자의 시도는 매우 많은 노력을 필요로 할 수 있고, 이에 매우 위험한 것일 수 있다. 환자가 여전히 순응할 수 없다면, 약물은 그 목적에 도움이 되지 못할 것이다.

따라서, 적합한 삼중층 제제를 형성하고자 하는 시도 이후에, 다양한 접근법으로는 허용되는 투여 형태를 수득하지 못한다는 것을 확인할 수 있었다.

궁극적으로, 본 발명으로서 본원 상기에 기술된 방법에 따라 형성된 이중층 정제는 놀랍게도 고도로 효과적이었고, 본원에서 추구되었다. (코팅되지 않은 버전의) 이중층 정제는 개념상 도 5에 도시되어 있다. 비록 정제내 층의 계면에서 화학적으로 불화합성인 두 화합물 아타자나비르 술페이트 및 코비시스타트 사이의 물리적인 접촉이 이루어졌지만, 분해 프로파일은 삼중층 정제의 것과 매우 유사하였다는 결과가 나타났다. 도 2에 제시되어 있는 바와 같이, 8주 경과 후 이중층 제제의 분해 프로파일은 삼중층 제제의 것과 매우 유사하였다. 이중층 정제의 프로파일은 또한 모놀리식 아타자나비르/코비시스타트 정제의 것보다는 훨씬 더 우수하였고, 코비시스타트 단일 작용제 정제와는 유사하였다. 이 또한 선택된 부형제를 포함하는 확립된 제제 매트릭스 내에서 아타자나비르 및 코비시스타트가 매우 화합성이라는 것을 나타내었다. 중요하게는 또한 삼중층 정제와 달리, 이중층 정제의 경우, 균열은 관찰되지 않았다. 하기 실시예 4에서 추가로 예시되는 바와 같은 정도로 중요하게, 본 이중층 제제는 또한 단일 작용제 아타자나비르 캡슐제 및 코비시스타트 정제의 공동 투여와 비교하였을 때, 생물학적으로 등가인 아타자나비르 및 코비시스타트 노출을 제공하였다. 따라서, 이중층 정제는 예상 밖으로 본원의 개발을 위해 가장 실행 가능하고, 적합한 것으로 입증된 제제였다. 도 6에서도 예시된 바와 같이, 본 발명의 정제는, 그래프에 제시된 다양한 온도 및 상대 습도 조건하에서 측정되었을 때, 12개월째에서의 전체 코비시스타트 불순물은 약 2% 미만 (및 그보다 적은 불순물)으로, 장기간에 걸쳐 고도로 안정적이었다.

실시예 4 - 아타자나비르/코비시스타트 고정 용량의 조합의 생물학적 등가성 연구

가벼운 식사와 함께 투여되었을 때, 150 mg COBI 정제와 함께 공동 투여된 300 mg ATV 캡슐제와의 비교로 ATV/COBI (300/150 mg)의 FDC 중의 ATV의 생물학적 등가성을 입증하는 연구를 수행하였다.

본 연구는 건강한 대상체에서의 개방 표지, 단일 용량, 5-기간, 5-처리, 임의 추출된 교차 연구로서 수행되었다. 대상체는 8개의 처리 순서 (ABCDE, ABDCE, BACDE, BADCE, ABCD, ABDC, BACD 또는 BADC) 중 하나로 동등하게 임의 추출되었다. 대상체는 임의 추출 전 21일 이내에 적격성을 측정하는 스크리닝 평가를 받았다. 대상체는 1일째 투약하기 1일 전 임상 시설에 수용되었다. 대상체는 1일째 및 8일째 지정된 처리 순서에 따라 가벼운 식사 후 150 mg COBI 정제와 함께 공동 투여되는 300 mg ATV 캡슐제 또는 ATV/COBI (300/150 mg)의 FDC 정제를 받았다 (각각 처리 A 또는 B). 15일째 및 22일째, 대상체는 지정된 처리 순서에 따라 공복 조건하에서 150 mg COBI 정제와 함께 공동 투여되는 300 mg ATV 캡슐제 또는 ATV/COBI (300/150 mg)의 FDC 정제를 받았다 (각각 처리 C 또는 D). 29일째, 일부 대상체는 지정된 순서에 따라 고지방 식사 후 ATV/COBI (300/150 mg)의 FDC 정제를 받았다 (처리 E). 각 처리 사이에는 7일간의 세척 기간이 있었다.

연구 전 기간 동안 예정된 시점에 약동학적 (PK) 분석을 위한 혈액 샘플을 수집하였다. 대상체는 신체 검사 (PE), 심전도 (ECG), 신체 측정, 생명 징후 측정, 임상 병리 검사 및 유해 사례 (AE) 보고를 통해 안전성에 대해 모니터링하고, 일부 대상체는 지정된 순서에 따라 4기 종료시 (24일째) 연구로부터 면제시켰고, 남은 대상체들은 5기로 계속 진행되었고, 5기 종료시 (31일째) 면제시켰다. 대상체들은 -1일째부터 연구로부터 면제될 때까지 임상 약리 시설 (CPU)에 계속해서 갇힌 상태 그대로 남아 있었다.

연구 디자인 개략도는 하기에 제시되어 있다.

^a 대상체는 1일째 투약하기 전 임의 추출된다.

^b 대상체는 지정된 처리 순서에 기초하여 4기 종료시 (24일째) 면제되었다.

^c 대상체는 지정된 처리 순서에 기초하여 5기 종료시 (31일째) 면제되었다.

^d 스크리닝 & 등록.

처리 A: 가벼운 식사 후, 아타자나비르 300 mg (캡슐) + 150 mg 코비시스타트 (정제) 공동 투여.

처리 B: 가벼운 식사 후, 아타자나비르 300 mg/150 mg 코비시스타트 - FDC (정제) 투여.

처리 C: 공복 조건하에서 아타자나비르 300 mg (캡슐) + 150 mg 코비시스타트 (정제) 공동 투여.

처리 D: 공복 조건하에서 아타자나비르 300 mg/150 mg 코비시스타트 - FDC (정제) 투여.

처리 E: 고지방 식사 후, 아타자나비르 300 mg/150 mg 코비시스타트 - FDC (정제) 투여.

본 연구에서, 아타자나비르 300 캡슐제 (처리 A 및 C)는 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 (미국 뉴저지주 프린스턴)로부터 입수한 레야타즈 (아타자나비르 술페이트)로서 투여하였고, 150 mg 코비시스타트 정제 (처리 A 및 C)는 길리어드 사이언시즈(Gilead Sciences: 미국 캘리포니아주 포스터 시티)로부터 입수한 이산화규소 상의 코비시스타트로서 투여하였다. FDC 정제 (처리 B, D 및 E)는 상기 실시예 1-3에 기술된 바와 같이 제조하였다.

본 III상 시험에서는 ATV 300 mg + COBI 150 mg을 ATV 300 mg + RTV (리토나비르) 100 mg과의 비교로 효능 및 안정성에 대하여 비교하였다 (바이러스학적 억제는 각각 85% 대 87%). 가벼운 식사 후 개별적으로 공동 투여된 ATV 및 COBI와의 비교로, FDC 중 ATV의 생물학적 등가성, 및 COBI의 상대적인 생체이용성을 평가하였다.

64명의 건강한 대상체에서 수행된 본 임의 추출된 개방 표지 교차 연구에서는 ATV 300 mg/COBI 150 mg의 FDC의 단일 투약 후 또는 개별 작용제로서 공동 투여된 ATV 300 mg 및 COBI 150 mg의 단일 투약 후의 48시간 동안 ATV 및 COBI 혈장 농도-시간 프로파일을 평가하였다. 가벼운 식사 후에 처리 투여를 수행하고, 이어서, 각 기간 사이에는 7일간의 세척이 이어졌다. 평가된 약동학적 (PK) 파라미터는 C_최대 (최대 혈장 농도); AUC(INF) (농도-시간 곡선하면적 (무한대까지)); 및 AUC(0-T) (곡선하면적 (시점 0부터, 농도가 측정가능한 마지막 시점까지). FDC 대 개별 투여 기하 평균 비율 (GMR)에 대한 90% 신뢰 구간 (CI)이 모든 PK 파라미터에 대하여 0.80-1.25인 미리 정의된 한계 내에 포함되어 있을 때, ATV에 대한 생물학적 등가성은 확립되었다.

대표적인 가벼운 식사 및 무거운 식사는 하기 표 4a 및 4b에 제시되어 있는 것과 같았다.

<표 4a>

<표 4b>

처리 투여는 하기 표 5와 같이 수행하였다.

<표 5>

ATV 및 COBI의 약동학적 성질은 혈장 농도 대 시간 데이터로부터 도출되었다. 평가된 약동학적 파라미터로는 하기를 포함하였다:

개별 대상체의 약동학적 파라미터 값은 검증된 약동학적 분석 프로그램에 의하여 비구획 방법에 의해 도출되었다. 분석을 위해 실제 시간이 사용되었다.

하기 표 6에는 약동학적 성질 평가를 위해 그에 따라 수행된 샘플링 스케줄이 열거되어 있다.

<표 6>

그에 대한 상세한 내용은 통상의 기술자에게 공지되어 있는, 검증된 LC-MS/MS 검정법에 의해 혈장 샘플을 ATV 및 COBI에 대하여 분석하였다.

시험 제제 (처리 B) 및 참조 제제 (처리 A) 사이의 ATV에 대한 생물학적 등가성에 대해 입증하기 위하여, 선형 혼합 효과 모델을 고정 효과로서 처리, 기간, 및 순서, 및 무작위 효과로서 대상체 (순서)와 함께 ATV C최대, AUC(0-T), 및 AUC(INF)의 자연 로그에 적용시켰다. 로그 스케일상의 차이에 대한 점 추정치 및 90% 신뢰 구간을 지수화하여 원 스케일상의 기하 평균의 비율에 대한 추정치를 수득하였다. 시험 제제 (300/150 mg ATV/COBI의 FDC 정제) 대 참조 제제 (150 mg COBI와 공동 투여된 300 mg ATV 캡슐제)의 기하 평균의 비율에 대한 90% 신뢰 구간이 ATV C최대, AUC(0-T), 및 AUC(INF)에 대하여 0.80 내지 1.25 내에 포함되어 있다면, 생물학적 등가성이 있는 것으로 결론지었다.

유사한 선형 혼합 효과 모델을 이용하여 공복 조건하의 ATV의 상대적인 생체 이용성을 평가하였다 (처리 D 대 처리 C). 기하 평균의 비율에 대한 점 추정치 및 90% 신뢰 구간은 C최대, AUC(0-T), 및 AUC(INF)에 대한 선형 혼합 효과 모델로부터 도출되었다.

추가로, 고정 효과로서 처리, 및 무작위 효과로서 대상체와 함께 간소화된 선형 혼합 효과 모델을 이용하여 FDC로서 제공된 ATV 노출에 대해 고지방식 및 가벼운 식사가 미치는 효과를 추정하였다. FDC가 고지방식 대 공복시에 제공되었을 때 (처리 E 대 처리 D)의 노출을, 고지방식 대 가벼운 식사로 제공되었을 때 (처리 E 대 처리 B), 및 가벼운 식사 대 공복시에 제공되었을 때 (처리 B 대 처리 D)와 비교하기 위해 별개의 모델을 이용하였다.

유사하게, 처리 B를 처리 A와 비교하고, 처리 D를 처리 C와 비교하기 위해, 선형 혼합 효과 모델을 COBI C최대, AUC(0-T), 및 AUC(INF)의 자연 로그에 적용시켰다. 기하 평균의 비율에 대한 점 추정치 및 90% 신뢰 구간을 C최대, AUC(0-T) 및 AUC(INF)에 대해 제공하였다. COBI의 노출에 대해 고지방식 및 가벼운 식사가 미치는 효과는 상기 ATV 노출에 대하여 기술된 것과 유사한 방식으로 추정되었다.

본 연구 결과를 통해 모든 ATV PK 파라미터 GMR 90% CI는 미리 정의된 한계 내에 포함되어 있었다는 것이 입증되었고, 이는 FDC의 개별적으로 공동 투여된 ATV 300 mg 및 COBI 150 mg와의 생물학적 등가성을 나타내는 것이다 (하기 표 7). 비록 미리 명시하지는 않았지만, FDC 중의 COBI는 개별 작용제의 공통 투여와의 생물학적 등가성에 대한 기준을 충족시켰다. 프로토콜에 따라 처리된 5명의 대상체의 총 빌리루빈은 상승하였고 (1.2-2.1 x ULN), 이는 연구 면제에 의해 모든 개선되거나, 해결되었다.

ATV 300 mg 및 COBI 150 mg의 단일 용량은 FDC로서, 또는 개별 작용제로서 투여되었을 때, 안전하고, 우수한 내성을 가졌다.

<표 7>

따라서, 본 발명의 한 측면에서, AUC(INF)에 의해 측정시에 35623 ng.h/mL의 약 80% 내지 125%인 아타자나비르의 혈중 농도 프로파일을 제공하는, 아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제형 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, AUC(0-T)에 의해 측정시에 34848 ng.h/mL의 약 80% 내지 125%인 아타자나비르의 혈중 농도 프로파일을 제공하는, 아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제형 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, C최대에 의해 측정시에 4101 ng/mL의 약 80% 내지 125%인 아타자나비르의 혈중 농도 프로파일을 제공하는, 아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제형 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 측면에서, AUC(INF)에 의해 측정시에 9225 ng.h/mL의 약 80% 내지 125%인 코비시스타트의 혈중 농도 프로파일을 제공하는, 아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제형 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, AUC(0-T)에 의해 측정시에 8912 ng.h/mL의 약 80% 내지 125%인 코비시스타트의 혈중 농도 프로파일을 제공하는, 아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제형 조성물을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에서, C최대에 의해 측정시에 1351 ng/mL의 약 80% 내지 125%인 코비시스타트의 혈중 농도 프로파일을 제공하는, 아타자나비르 술페이트, 코비시스타트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 정제형 조성물을 제공한다.

본 발명의 한 측면에서, 환자에게 상기 기술된 바와 같은 혈중 농도 프로파일을 갖는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

상기 기술내용은 단지 예시적인 것이며, 어느 방식으로든 본 발명의 범주 또는 기본 원칙을 한정하는 것으로 이해하지 않아야 한다. 실제로, 본원에서 제시되고, 기술된 것 이외에도, 본 발명의 다양한 변형은 하기 실시예 및 상기 기술내용으로부터 통상의 기술자에게 자명해질 것이다. 그러한 변형 또한 첨부된 청구범위 범주 내에 포함시키고자 한다.

Claims (47)

1. HIV에 대해 유용한 2종의 항레트로바이러스 약물의 이중층 정제 제제이며, 상기 2종의 항레트로바이러스 약물이
   a) 아타자나비르; 및
   b) 코비시스타트가 이산화규소 담체 상에 담지된 형태의, 코비시스타트이고,
   여기서 아타자나비르 및 코비시스타트가 서로 다른 층에 존재하고, 상기 정제가 불활성 부형제 층을 중간층으로서 갖는 삼중층 정제가 아닌 이중층 정제 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 아타자나비르가 아타자나비르 술페이트 형태인 이중층 정제 제제.
3. 삭제
4. 제2항에 있어서, 상기 이중층 정제가 시각적 균열을 보이지 않는 것인 이중층 정제 제제.
5. 제4항에 있어서, 상기 이중층 정제가 유리 염기로서의 아타자나비르 술페이트 300 mg 및 코비시스타트 150 mg을 전달하는 것인 이중층 정제 제제.
6. 제5항에 있어서, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 미세결정질 셀룰로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 크로스카르멜로스 소듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 부형제를 추가로 포함하는 이중층 정제 제제.
7. 제1항에 있어서, 상기 아타자나비르 및 상기 코비시스타트가 함께 상기 제제의 35-85% (w/w)를 구성하는 이중층 정제 제제.
8. 제1항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하며, 0.2% (w/w) 이하의 분해물 BMT-115982 또는 BMT-089290을 포함하는 이중층 정제 제제.
9. 제1항에 있어서, 40℃ 및 75% 상대 습도에서 8주 경과 후 3% (w/w) 미만의 전체 코비시스타트 불순물을 갖거나, 또는 실온에서 보관되었을 때, 30℃/75%RH에서 보관되었을 때, 25℃/60%RH에서 보관되었을 때 또는 25℃/75%RH에서 보관되었을 때 12개월째에 2% (w/w) 미만의 코비시스타트 불순물을 갖는 이중층 정제 제제.
10. 제9항에 있어서, 정제 프레스로부터의 방출 24시간 이내에 실온 조건하에서 균열되지 않는 이중층 정제 제제.
11. 제9항에 있어서, 28-39 SCU 범위 이내의 경도 값을 갖는 이중층 정제 제제.
12. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 HIV 감염의 치료에 사용하기 위한 이중층 정제 제제.
13. a) 별개로 아타자나비르를 1종 이상의 부형제와 함께 혼합하는 단계이며, 여기서 상기 부형제 중 적어도 1종이 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 상기 아타자나비르를 먼저 상기 1종 이상의 부형제의 제1 부분과 혼합하여 제1 아타자나비르 혼합물을 제조하고, 추가로, 이어서 상기 제1 혼합물을 물로 습식 과립화한 후, 습식 밀링하고, 크기별로 분류하고, 건조시키고, 이어서 상기 부형제의 제2 부분을 상기의 건조된 제1 혼합물과 혼합하여 제2 아타자나비르 혼합물을 제조하는 것인 단계;
    b) 별개로 코비시스타트가 이산화규소 담체 상에 담지된 형태의 코비시스타트를 1종 이상의 부형제와 함께 혼합하는 단계이며, 여기서 상기 부형제 중 적어도 1종이 미세결정질 셀룰로스이고, 여기서 상기 코비시스타트를 먼저 상기 1종 이상의 부형제의 제1 부분과 혼합하여 제1 코비시스타트 혼합물을 제조하고, 이어서 상기 제1 혼합물을 롤러 압착시키고, 과립으로 밀링하고, 이어서 상기 부형제의 제2 부분을 상기의 과립화된 제1 혼합물과 혼합하여 제2 코비시스타트 혼합물을 제조하는 것인 단계; 및
    c) 상기 제2 아타자나비르 혼합물 및 상기 제2 코비시스타트 혼합물을 이중층 정제로 압축시키는 단계
    를 포함하는, 아타자나비르/코비시스타트 정제 제제를 제조하는 방법.
14. 제13항에 있어서, 단계 a)에서, 상기 부형제의 상기 제1 부분이 과립내 부형제이고, 상기 부형제의 상기 제2 부분이 과립외 부형제이고; 추가로, 단계 b)에서, 상기 부형제의 상기 제1 부분이 과립내 부형제이고, 상기 부형제의 상기 제2 부분이 과립외 부형제인 방법.
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