CN106029058A - 阿扎那韦和考比泰特的hiv治疗制剂 - Google Patents

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Abstract

阐述了HIV化合物阿扎那韦和考比泰特的制剂和利用这些制剂的治疗方法。

Description

阿扎那韦和考比泰特的HIV治疗制剂
与相关申请的交叉参考
本申请要求于2013年10月7日提交的美国临时申请序列号61/887,574的优先权，所述美国临时申请通过引用全文并入本文。
发明领域
本发明涉及含有抗逆转录病毒化合物的双药组合、针对HIV有用的制剂。特别地，本发明涉及阿扎那韦(atazanavir)和考比泰特(cobicistat)的双层组合制剂。另外，本发明涉及具有良好的物理性质和低降解物(degradant)水平的阿扎那韦和考比泰特的固定剂量组合片剂，以及两种活性药物组分的有效递送。本发明还涉及给需要治疗的患者施用这些制剂的方法。
发明背景
HIV-1（人免疫缺陷病毒-1）感染仍是重大医学问题，到2013年底，全世界数以千万计的人仍被感染。HIV和AIDS（获得性免疫缺陷综合征）的病例数目已迅速上升。在2005年，报告了大约500万例新感染，并且310万人死于AIDS。目前可用于HIV治疗的药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或批准的单丸剂组合：齐多夫定（或AZT或RETROVIR®）、去羟肌苷（或VIDEX®）、司他夫定（或ZERIT®）、拉米夫定（或3TC或EPIVIR®）、扎西他滨（或DDC或HIVID®）、琥珀酸阿巴卡韦（或ZIAGEN®）、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumaratesalt)（或VIREAD®）、恩曲他滨（或FTC - EMTRIVA®）、COMBIVIR®（含有-3TC加上AZT）、TRIZIVIR®（含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定）、EPZICOM®（含有阿巴卡韦和拉米夫定）、TRUVADA®（含有VIREAD®和EMTRIVA®）；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平（或VIRAMUNE®）、地拉韦定（或RESCRIPTOR®）和依非韦伦（或SUSTIVA®）、ATRIPLA®（TRUVADA® + SUSTIVA®）和依曲韦林，以及拟肽蛋白酶抑制剂或批准制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、安普那韦、洛匹那韦、KALETRA®（洛匹那韦和利托那韦）、达芦那韦、阿扎那韦（REYATAZ®）和替拉那韦（APTIVUS®）和考比泰特，以及整合酶抑制剂例如雷特格韦（ISENTRESS®）和dolutegravir（仍未批准），以及进入抑制剂例如恩夫韦肽(T-20)（FUZEON®）和马拉韦罗（SELZENTRY®）。
如果单独使用，则这些药物各自仅能暂时遏制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展具有深刻作用。事实上，由于组合疗法的普遍应用，在AIDS患者中的死亡率中的显著降低近期已记录在案。然而，尽管这些令人印象深刻的结果，30至50%的患者可能最终仍失败于组合药物疗法。不足够的药物效力、不依从、有限的组织穿透和在某些细胞类型内的药物特异性限制（例如大多数核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化）可能是敏感病毒的不完全抑制的原因。此外，当存在亚最佳药物浓度时，与频繁的突变掺入组合的HIV-1的高复制率和快速周转导致药物抗性变体的出现和治疗失败。因此，需要显示出不同的抗性模式和有利的药物代谢动力学以及安全概况的新型抗HIV药剂，以提供更多治疗选项。
上述药物之一阿扎那韦目前已确立自身作为HIV治疗中的第一线抗逆转录病毒剂。它具有化学式C38H52N6O7，以及IUPAC名称N-[(1S)-1-{[(2S,3S)-3-羟基-4-[(2S)-2-[(甲氧羰基)氨基]-3,3-二甲基-N'-{[4-(吡啶-2-基)苯基]甲基}丁烷酰肼]-1-苯基丁烷-2-基]氨基甲酰基}-2,2-二甲基丙基]氨基甲酸甲酯。它的结构式在下文阐述：
该化合物在通过引用并入本文的美国专利号5,849,911中得到阐述且请求保护。阿扎那韦不同于大多数其他PI之处在于它可以每天给予一次（而不是需要多个剂量/天），并且对患者的脂质谱（血液中的胆固醇及其他脂肪物质的量）具有较小作用。如同其他蛋白酶抑制剂，它仅与其他HIV药剂组合使用。
阿扎那韦可作为REYATAZ®（硫酸阿扎那韦）得自Bristol-Myers Squibb Company，Princeton，New Jersey。如本文使用的，术语“阿扎那韦(atazanavir)”和“ATV”是同义的，并且意指阿扎那韦。如本文使用的，术语“硫酸阿扎那韦(atazanavir sulfate)”意指阿扎那韦硫酸盐。硫酸阿扎那韦的化学名称是(3S,8S,9S,12S)-3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2,5,6,10,13-五氮杂十四烷二酸二甲酯，硫酸盐(sulfate)(1:1)。它的分子式是C38H52N6O7∙H2SO4，其对应于802.9的分子量（硫酸盐）。
REYATAZ®目前被批准用于与其他抗逆转录病毒剂组合用于治疗HIV-1感染。它以胶囊形式以100 mg（毫克）、150 mg、200 mg和300 mg的强度(strength)提供。在美国和欧盟(EU)，对于患有HIV感染的首次接受治疗的患者和有治疗经验的患者两者，批准的ATV剂量是伴随食物每天一次与利托那韦(“RTV”) 100 mg组合的300 mg。（参见REYATAZ®（硫酸阿扎那韦）胶囊 - Reyataz包装说明书http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf.。
阿扎那韦被快速吸收（Tmax ~2.5小时），且证实非线性药物代谢动力学(PK)，在每天一次(QD) 200至800 mg的剂量范围上，大于AUC（下文定义）和Cmax（下文定义）值的剂量比例增加。稳态在4至8天之间达到，具有大约2至3倍的累积。阿扎那韦与食物一起给予，因为它增强生物利用度且降低PK变化性。在健康受试者和感染HIV的成人受试者中与清淡饮食一起施用的ATV的平均消除半衰期在每天400 mg的稳态剂量时为大约7小时。
还具有意义的是称为考比泰特(cobicistat)（在本文中被称为“COBI”）的药物。它用于HIV的治疗，但不特异性杀死病毒。相反，它具有抑制肝脏酶的显著能力，所述肝脏酶代谢用于治疗HIV的其他药剂。考比泰特是细胞色素P450 3A酶（包括重要的CYP3A4亚型）的有力抑制剂。它还抑制肠转运蛋白质，增加几种HIV药剂包括阿扎那韦的总体吸收。考比泰特具有化学式C40H53N7O5S2和下述结构式：
该化合物在通过引用并入本文的美国专利号8,148,374中得到阐述且请求保护。
考比泰特通过美国FDA批准作为固定剂量组合STRIBILD™（埃替拉韦、考比泰特、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate)）的部分销售，以治疗HIV感染。
欧委会也已授予每天一次TYBOST™（考比泰特150 mg片剂）的销售许可，所述TYBOST™为加强某些HIV药的血液水平的药物代谢动力学增强剂。TYBOST™指示为作为在患有HIV-1感染的成人中的抗逆转录病毒组合疗法的部分的HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦每天一次300 mg和达芦那韦每天一次800 mg的加强剂。更多信息可以在http://www.ema.europa.eu/ema处找到。
与HIV药剂包括阿扎那韦和考比泰特两者施用相关的一个另外问题是患者依从性。因为所有HIV药物均必须作为组合方案的部分服用，所以必须存在新的和更好的途径以确保患者实际上服用开出的每种药剂。如果有太多分开的丸剂在太多时间间隔要吞咽，则给药变得不方便，并且坚持治疗是不太可能的。类似地，如果丸剂或其他剂量单位自身难以吞咽，则患者的依从性也可能受到严重损害。
因此，本领域目前需要的是含有有力抗逆转录病毒药物的新的易于施用的组合制剂，所述抗逆转录病毒药物用于针对HIV的治疗。这些新的双药制剂应是方便且易于施用的，以及在物理上稳定的并且具有低降解物(degradant)水平，并且从而提供重要的HIV药剂的有效给药。
特别地，需要含有阿扎那韦和考比泰特的稳定、易于施用的固定剂量组合(FDC)。
发明概述
通过本发明，目前能够降低已与HIV疗法中改善的患者坚持相关的丸剂负荷。依照本发明，提供了包含300 mg ATV和150 mg COBI的新的FDC片剂。FDC是由优选通过湿法制粒过程制造的片剂的ATV硫酸盐成粒，和优选通过干法制粒过程制造的COBI成粒制造的双层片剂。
在第一个实施方案中，本发明涉及针对HIV有用的抗逆转录病毒药物的双药制剂(two-drug formulation)，其包含蛋白酶抑制剂阿扎那韦和考比泰特。
本发明进一步涉及阿扎那韦和考比泰特以双层片剂形式的双药组合，其是高度稳定的，具有非常有利的释放概况，并且具有最低限度的降解物杂质且无可见裂纹。
本发明还涉及使用含有阿扎那韦和考比泰特两者的制剂，用于感染有HIV的患者的一种或多种治疗方法，所述制剂对于施用是简单方便的。
在一个进一步的实施方案中，本发明还涉及制备下文阐述的制剂的一种或多种方法，以及如此制备的制剂。
本发明的这些目的以及其他目的在随后的说明书和所附权利要求中将变得显而易见。
附图简述
图1是含有硫酸阿扎那韦和考比泰特的比较整体(monolithic)（单层）片剂的剖面侧视图。
图2是显示对于整体片剂（比较）、本发明的双层片剂、三层片剂（比较）和考比泰特单一药剂片剂（比较），在40℃和75%相对湿度下在8周后的考比泰特杂质的图。
图3是考比泰特的氧化降解的图示。
图4是含有硫酸阿扎那韦和考比泰特层的比较三层片剂的剖面侧视图，具有介于两层之间的惰性赋形剂层。
图5是根据本发明含有硫酸阿扎那韦和考比泰特层的双层片剂的剖面侧视图。
图6是在长期条件下（12个月），关于阿扎那韦/考比泰特片剂的总考比泰特杂质的图。
实施方案详述
作为本发明的双药制剂的部分，第一活性组分是阿扎那韦。它可以以其基础化学形式利用，也可以作为盐或前体药物利用。特别地，硫酸阿扎那韦优选用于本文的组合制剂中。
第二活性组分是考比泰特，并且可以以技术人员可用的其形式中的任一种利用。
根据本文描述的所有各个实施方案，本发明的制剂可以以剂量单位制剂口服施用，所述剂量单位制剂含有技术人员可用的无毒的药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂。还可以包括一种或多种佐药。
本发明的药物制剂优选采取可口服施用片剂的形式。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可以用于形成片剂，并且是药用制剂领域中利用的那些。
作为片剂，作为非限制性实例，这些制剂可以含有微晶纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠和/或其他可用的赋形剂聚合物，以及磷酸二钙、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁和乳糖和/或技术人员可用的其他赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。在某些实施方案中，微粒化结晶HCl盐也可以是合适的。
特别地，赋形剂微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠、以及硬脂酸和硬脂酸镁优选用于本文。
为了制备本发明的制剂，优选在形成最终的阿扎那韦-考比泰特片剂之前，首先分开制备阿扎那韦和考比泰特的成粒。为了制备阿扎那韦成粒，活性剂首先与一种或多种上述赋形剂一起在合适的混合器中混合，以将材料共混。优选地，阿扎那韦（作为硫酸阿扎那韦）与第一量的微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交聚维酮、以及羟丙基纤维素和硬脂酸掺和。这种混合物用水进行湿法制粒，随后为湿法研磨，并且随后使颗粒干燥。其后，将第二量的微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠和交聚维酮加入颗粒中且进一步共混。随后将硬脂酸镁加入共混物中，并且在合适的容器中收集最终的阿扎那韦成粒。
优选地，在一个实施方案中，所利用的阿扎那韦量将是这样的，以便在最终片剂制剂中递送约300 mg药物（作为游离碱）。
为了制备作为阿扎那韦-考比泰特片剂的部分的考比泰特成粒，考比泰特优选与合适载体例如二氧化硅一起利用。考比泰特（在二氧化硅上）随后与第一量的微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠共混。随后加入第一量的硬脂酸镁，并且将材料共混。随后将该混合物碾压(rolled)、压实并筛选，以产生颗粒。随后将第二量的微晶纤维素加入混合，并最后加入混合第二量的硬脂酸镁。随后在合适的容器中收集最终的考比泰特成粒。
优选地，在一个实施方案中，所利用的考比泰特量将是这样的，以便在最终片剂制剂中递送约150 mg药物。
为了制备含有阿扎那韦和考比泰特两者的最终片剂，阿扎那韦成粒混合物和考比泰特成粒混合物两者均使用本领域可获得的设备压缩成双层片剂。优选地，双层模具工艺(tooling process)用于制备本文的片剂。可替代地，三层模具工艺可以用于（具有双层设置）制备本文的双层片剂。还优选本发明的片剂不是整体的。
进一步优选本发明的片剂在从压片机中释放24小时内，在室温条件（～25℃和1个大气压(atm.)）下不显示可见（用肉眼）裂纹。
本发明的片剂具有在约28 – 39 SCU范围内的硬度值。
当在约8周时以及在40℃和75%相对湿度(RH)下进行测量时，进一步优选本发明的片剂具有小于约3.5%的总考比泰特杂质（如下文定义的）。甚至更优选地，片剂在这些条件下具有小于约3%的总考比泰特杂质。甚至更优选地，片剂在这些条件下具有小于约2.5%的总考比泰特杂质。
在另一个实施方案中，还优选当在约12个月时和在5℃下进行测量时，以及当在约12个月时以及在25℃和60%或75% RH下进行测量时，以及当在约12个月时以及在30℃和60%或75% RH下进行测量时，本发明的片剂具有小于约2%的总考比泰特杂质。甚至更优选地，片剂在前述条件下具有小于约1.4%的总考比泰特杂质。甚至更优选地，片剂在这些条件下具有小于约1.2%的总考比泰特杂质。
在另一个实施方案中，进一步优选本发明的片剂具有如下的规格：小于或等于约4.0%的总考比泰特杂质，以及如下的各个降解物水平：小于或等于约0.2%的BMT-115982；以及小于或等于约0.2%的BMT-0089290。
一旦收集压缩片剂，就可以优选制备任选的包衣悬浮液。核心片剂随后可以使用该包衣悬浮液进行薄膜包衣。最终片剂优选含有基于制剂总重量约20-45% (w/w)的阿扎那韦，以及基于制剂总重量约15-40% (w/w)的考比泰特（具有载体）。还优选基于最终制剂的总重量，阿扎那韦和考比泰特一起占约35-85% (w/w)。
作为本发明的部分阐述的本文双组分制剂各自可以每天一次或几次在约1至100mg/kg体重的剂量范围内口服施用于人，通常在延长时期内，例如数天、数周、数月或甚至数年。一个优选的剂量范围为约1至10 mg/kg体重/口服剂量。另一个优选的剂量范围为约1至20 mg/kg体重/口服剂量。优选地，本文制剂调配成每天一次、每周一次或甚至每月一次或更长的剂型，含有本文阐述的阿扎那韦和考比泰特的双药组合。更优选地，本文阐述的最终片剂制剂将递送约300 mg阿扎那韦和约150 mg考比泰特。
然而，应理解对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以改变，并且将取决于各种因素，包括采用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度、以及接受疗法的主体、以及其他可能的因素。
依照本发明，进一步提供了用于治疗病毒感染例如HIV感染和AIDS的治疗方法。治疗涉及给需要此类治疗的患者施用本文阐述的一种或多种药物制剂，其含有抗病毒有效量的两种抗逆转录病毒化合物阿扎那韦和考比泰特，连同一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。如本文使用的，术语“抗病毒有效量”意指组合物和方法的每种活性组分的总量，其足以显示有意义的患者利益，即特征在于HIV感染抑制的急性状况的抑制、改善或治愈。当应用于双药组合时，该术语指导致疗效的活性成分的组合量。如本文和权利要求中使用的，术语“治疗(treat)、治疗(treating)、治疗(treatment)”意指预防、改善或治愈HIV和/或与HIV感染相关的疾病和状况。
下文实施例举例说明本发明的各个方面和实施方案，但不应解释为限制其范围：
实施例1 – 制造方法
阿扎那韦(ATV)成粒的制造
下文是用于制造用于ATV/COBI薄膜包衣片的ATV成粒的方法的描述。需要时，材料可以进行预筛选。
1. 将微晶纤维素（粒内部分）、硫酸阿扎那韦、硬脂酸、淀粉羟乙酸钠（粒内部分）、交聚维酮（粒内部分）和羟丙基纤维素加入合适的混合器中，并且将材料共混。
2. 用水将来自步骤1的预混料湿法制粒。
3. 使用合适的Comil将来自步骤2的颗粒湿法研磨。
4. 在合适的流化床干燥器中干燥来自步骤3的颗粒。
5. 使用合适的Comil将来自步骤4的干颗粒区分大小。
6. 将微晶纤维素（粒外部分）、淀粉羟乙酸钠（粒外部分）、和交聚维酮（粒外部分）加入来自步骤5的颗粒中，并且在合适的混合器中共混。
7. 将硬脂酸镁（粒外部分）加入来自步骤6的共混物中，并且在合适的混合器中共混。将ATV成粒收集到合适的容器内。
考比泰特(COBI)成粒的制造
下文是用于制造用于ATV/COBI薄膜包衣片的考比泰特(COBI)成粒的方法的描述。需要时，材料可以进行预筛选。
1. 将在二氧化硅上的考比泰特、微晶纤维素（粒内部分）、和交联羧甲基纤维素钠加入合适的混合器中，并且将材料共混。
2. 将硬脂酸镁（粒内部分）加入含有来自步骤1的预混料的合适混合器中，并且将材料共混。
3. 将来自步骤2的预混料2混合物碾压压实。用合适的分级筛研磨压实的材料，以产生颗粒。
4. 将微晶纤维素（粒外部分）加入来自步骤3的颗粒中，并且在合适的混合器中共混。
5. 将硬脂酸镁（粒外部分）加入来自步骤4的共混物中，并且在合适的混合器中共混。将COBI成粒收集到合适的容器内。
ATV/COBI薄膜包衣片的制造
下文是用于由ATV成粒和COBI成粒制造ATV/COBI薄膜包衣片的方法的描述。
1. 将ATV成粒和COBI成粒混合物压缩成片剂。将核心片剂收集到散装容器(bulkcontainer)内。
2. 通过在水中混合Opadry Pink包衣材料制备包衣悬浮液。
3. 使用步骤2中制备的包衣悬浮液，薄膜包衣来自步骤1的核心片剂。
4. 将薄膜包衣片包装到适当的容器内。
实施例2 批次大小和配方
关于ATV/COBI薄膜包衣片的代表性批次大小和配方分别在表1和2中提供。
注：阿扎那韦（作为游离碱）的量理论上等价于87.8%阿扎那韦硫酸盐。
所示量等价于150 mg考比泰特（不含二氧化硅）。二氧化硅上的考比泰特的数量基于关于二氧化硅上的考比泰特的药物含量因子(DCF)进行调整，具有微晶纤维素中的伴随调整。
q.s. = 足量；NA = 不适用。
实施例3 – 具有300 mg（作为游离碱）硫酸阿扎那韦/ 150 mg考比泰特的ATV/COBI薄膜包衣片的组成在下表3中阐述：
阿扎那韦（作为游离碱）的量理论上等价于87.8%阿扎那韦硫酸盐。数量基于理论测定“按现状(as is)”是87.8%；341.7 mg硫酸阿扎那韦等价于300 mg阿扎那韦。调整可以基于药品批次的实际测定“按现状”进行，所述药品批次用于药物产品制造。
考比泰特药品是二氧化硅上的考比泰特。所示量等价于150 mg考比泰特（不含二氧化硅）。二氧化硅上的考比泰特的数量基于关于二氧化硅上的考比泰特的药物含量因子(DCF)进行调整，具有微晶纤维素中的伴随调整。
（NC = 非药典 NF =国家处方集 Ph.Eur. = 欧洲药典 USP = 美国药典）。
实施例3A/3B - 关于ATV/COBI固定剂量组合薄膜包衣片(FCT)的建议规格在下表3A中阐述：
ATV/COBI FCT的每个批次的鉴定(identity)和质量根据下表3A中提供的建议规格进行评价和证实。关于规格的分析方法编号后的名称“G”和“S”分别是一般方法和特定方法的缩写。
规格包括影响药物产品的制造和质量的药物产品的所有质量属性（外观、测定、含量均匀性、杂质/降解物和溶解）。微生物限度也是规格的部分。
所有方法均加以验证，以证实它们适合于其监控ATV/COBI FCT质量的预期用途。根据目前指南，分析方法就特异性、线性度、准确度、精确度和稳健性加以验证。关于剂量单位的均匀性的测试反映统一的药典通则。
调查研究和注册稳定性（包括临床试验（BE研究））研究以及ATV/COBI FCT的商业规模批次的批次分析数据概括在表3B中提供。这些批次视为建议商业过程的代表。
表3B中概括的批次分析数据连同稳定性数据一起用于证明建议规格。建议规格和分析方法的证明在下文提供。
a三个调查研究稳定性、三个注册稳定性和七个商业规模批次。规格的证明基于10个批次 - 三个调查研究稳定性、三个注册稳定性和四个商业规模批次提出。所有批次均满足提出的验收标准。
b关于调查研究和注册稳定性批次的外观/描述。
c关于商业产品的外观/描述。
d任何个别未指定的未知起源的杂质将针对COBI峰报告。
eATV方法杂质和ATV降解物的总和；药品方法相关杂质并未个别指定，然而，它们在“总ATV杂质/降解物”下收集。
fCOBI方法杂质和COBI降解物的总和；药品方法相关杂质并未个别指定，然而，它们在“总ATV杂质/降解物”下收集。
杂质的表征
在ATV/COBI FCT中未观察到ATV相关杂质/降解物。GS-465430、GS-9612、GS-445739、GS-9398、GS-344433、GS-9454是考比泰特药品相关杂质，其也是药物产品降解物。BMT-111068、BMT-111069、BMT-115982和BMT-089290是另外的考比泰特相关药物产品降解物。
规格的证明
关于建议规格（表3A中呈现）的证明得到下述支持：
● 使用建议的商业制剂和方法制造且在建议的商业包装（HDPE瓶）中包装的总共10个批次用于支持ATV/COBI FCT的建议规格，所述10个批次包括3个调查研究稳定性、3个注册稳定性（包括在生物等效性研究中使用的批次2J73499）和4个商业规模批次（批次# MTXX、MTXY、MYVB和MYVC）。批次分析数据的概括在表3B中呈现。
● 在30℃/75%RH下来自3个注册稳定性批次的九个月稳定性数据、来自2个调查研究稳定性批次的15个月稳定性数据和来自一个调查研究稳定性批次的12个月稳定性数据用于支持ATV/COBI FCT的建议规格。稳定性。可用数据显示在HDPE瓶中包装的ATV/COBI FCT药物产品在该研究中使用的长期贮存条件（5℃、25℃/60%RH和30℃/75%RH）以及加速（40℃/75%RH）贮存条件下是稳定的。
在配制方法期间，出乎意料地发现双层制剂就稳定性、可制造性和计划的易于施用而言是高度合适的。配制途径自身不是直接的，也不是简单的。它是显著的协同努力的结果。
首次尝试涉及整体(monolithic)（单层）片剂的配制，其中活性剂和赋形剂两者均相当均匀地分散在整个片剂（不包括片剂包衣）的各处。这在图1中概念性示出。这个规划呈现了理论挑战。硫酸阿扎那韦是酸性的，而考比泰特对酸性降解途径敏感。然而，不知道在具有赋形剂的整体制剂基质中的硫酸阿扎那韦对考比泰特的影响程度。尽管如此，充分预期连同微晶纤维素以及其他列出的赋形剂的两种API阿扎那韦和考比泰特可以配制成稳定的整体片剂。
测试了几种整体共混物，其在很大程度上是单价的，并且全部获得大约300 mg/150 mg的阿扎那韦活性剂与考比泰特的所需剂量比。然而，尽管赋形剂的存在，最终整体片剂制剂证明在考比泰特稳定性中比预期的相当大地恶化。如图2中的图表示出的，当总考比泰特杂质百分比针对时间进行测量时，发现总杂质%在40℃/75%相对湿度下在封闭瓶中8周后达到大约3.50%。这被认为是无法接受的，因为该水平比用作参考的考比泰特单一药剂片剂（也显示于图2中）高多于2-3倍。当预计当制剂贮存于常温贮存条件下时会发生什么时，图2中关于杂质线的大的向上斜率指示趋势自身也是不利的。这个结果指示整体片剂将不用作最终制剂。（考比泰特杂质测量为超过通过参考标准鉴定为考比泰特杂质或降解产物的0.05%阈值水平的杂质/降解峰，或未鉴定为阿扎那韦杂质峰的任何其他峰（未知的）。例如，图3示出参考降解产物如何由考比泰特形成）。
因此剩下的问题是如何形成具有可接受的考比泰特稳定性的剂型。还提出通过具有介于活性化合物的两个分别层之间的惰性第三层来分开两个药物层。这在图4中概念性示出。因此，开发了三层制剂，其中约250 mg惰性赋形剂材料作为硫酸阿扎那韦制剂层(600mg)和考比泰特（在SiO2上）制剂层(450 mg)之间的中间层或第二层分隔开。分别尝试按重量计（二氧化硅重量相对于中间层）在量中最高达20%的中间层的各种组成，例如润滑微晶纤维素 (MCC)和具有SYLOID®二氧化硅赋形剂的MCC。另一种中间层制剂由大约相等部分的润滑微晶纤维素和乳糖一水合物的混合物组成。还包括少量（约0.5 – 1重量%）硬脂酸镁，以润滑惰性中间层制剂。总之，惰性层作用于分开两种主要化合物，且从而使两种主要化合物之间的相互作用显著降到最低或得到消除。
片剂随后使用标准三层模具和方法形成。如图2中可见的，三层片剂具有显著增强的考比泰特稳定性和降低的降解概况，因为在40℃/75%相对湿度下在封闭瓶中8周后仅测量到约2%考比泰特杂质。这与考比泰特单一药剂片剂是非常相当的，并且是与整体阿扎那韦/考比泰特固定剂量组合片剂（其在8周后具有大约3.50%的考比泰特杂质水平）相比较极大改善的结果。
然而，存在关于三层片剂的出乎意料的问题。尽管利用可接受的方法和方案，但对于许多惰性层制剂，在阿扎那韦层和中间惰性层之间通常观察到显著裂缝。这些裂缝通常在从压片机中脱出后发展。裂缝通常是肉眼直接可见的。然而，最成问题的是裂缝的出现以及其大小和裂缝总数目/片剂从一个三层批次到下一个三层批次是非常难以预测的。
随后采用更大表面积的模具，并且这种方法通常生成在相似的压缩力下不含裂缝的三层片剂。这可能是由于更大的杯面积和/或更低的杯深度。但这呈现另外的问题。更大表面积的片剂更宽，并且因此存在这些片剂造成更大的吞咽风险的显著关注，即使总三层片剂重量是相同的。服用HIV药剂的许多人不仅是免疫妥协的，还可能也是体力不支以及虚弱的。此外，这种疗法意欲是长期的（最高达数年）。让这些患者尝试吞咽具有更宽表面积的这些三层片剂可能太过费力且因此存在太多风险。如果患者不能保持依从，则药剂无法发挥其目的。
因此，在尝试形成合适的三层制剂后，确定各种方法将无法获得可接受的剂型。
最终，惊讶地发现依照作为本发明在上文阐述的程序形成的双层片剂是高度有效的且是本文追求的。双层片剂（未包衣形式）在图5中概念性示出。即使在片剂内的层界面处，在两种化学不相容性化合物硫酸阿扎那韦和考比泰特之间存在物理接触，结果也指示降解概况非常类似于三层片剂的那种。如图2指示的，双层制剂的降解概况非常接近于8周后三层制剂的那种。双层片剂的概况也比整体阿扎那韦/考比泰特片剂的那种好得多，并且与考比泰特单一药剂片剂相当。这还指示在具有所选赋形剂的建立的制剂基质内，阿扎那韦和考比泰特是非常相容的。同样重要的是，与三层片剂不同，对双层片剂未观察到裂纹。同样重要的是，如下文实施例4进一步示出的，当与单一药剂阿扎那韦胶囊和考比泰特片剂的共同施用相比较时，该双层制剂还提供了生物等价的阿扎那韦和考比泰特暴露。因此，双层片剂出乎意料地是这样的制剂，其证明为最可行和适合于本文的开发。如图6也示出的，本发明的片剂经过长期是高度稳定的，当在由图表所示的不同温度和相对湿度条件下进行测量时，在12个月时具有小于约2%（和更低的）总考比泰特杂质。
实施例4 - 阿扎那韦/考比泰特固定剂量组合生物等效性研究
进行研究以证实当与清淡饮食一起施用时，相比较与150 mg COBI片剂共同施用的300mg ATV胶囊，在ATV/COBI (300/150 mg)的FDC中的ATV生物等效性。
研究作为在健康受试者中的标签公开、单一剂量、5时期、5次治疗、随机化交叉研究进行。受试者同等随机化至八个治疗顺序之一（ABCDE、ABDCE、BACDE、BADCE、ABCD、ABDC、BACD或BADC）。受试者经历筛选评估，以在随机化前的21天内确定合格性。受试者在第1天给药前1天允许进入临床设施。在第1天和第8天时，根据指定的治疗顺序，在清淡饮食后，受试者接受与150 mg COBI片剂共同施用的300 mg ATV胶囊，或ATV/COBI (300/150 mg)的FDC片剂（分别为治疗A或B）。在第15天和第22天时，根据指定的治疗顺序，在禁食条件下，受试者接受与150 mg COBI片剂共同施用的300 mg ATV胶囊，或ATV/COBI (300/150 mg)的FDC片剂（分别为治疗C或D）。在第29天时，根据指定的顺序，在高脂肪饮食后，一些受试者接受ATV/COBI (300/150 mg)的FDC片剂（治疗E）。在每次治疗之间存在7天清除清除期。
在研究自始至终的预定时间收集用于药物代谢动力学(PK)分析的血样。经由身体检查(PE)、心电图(ECG)、物理测量、生命体征测量、临床实验室测试和不良事件（AE）报告，就安全性监控受试者，并且根据指定的顺序，一些受试者在时期4结束时（第24天）从研究离开，并且剩余受试者继续至时期5，并且在时期5结束时（第31天）离开。从第-1天直至从研究离开，受试者保持局限于临床药理学单元(CPU)。
研究设计示意图在下文呈现。
a受试者在第1天给药前进行随机化
b受试者基于指定的治疗顺序在时期4结束时（第24天）离开
c受试者基于指定的治疗顺序在时期5结束时（第31天）离开
d 筛选和入选
治疗A：在清淡饮食后共同施用的阿扎那韦 300 mg（胶囊）+ 150 mg考比泰特（片剂）
治疗B：在清淡饮食后施用的阿扎那韦 300 mg/150 mg考比泰特 - FDC（片剂）
治疗C：在禁食条件下共同施用的阿扎那韦 300 mg（胶囊）+ 150 mg考比泰特（片剂）
治疗D：在禁食条件下施用的阿扎那韦 300 mg/150 mg考比泰特 - FDC（片剂）
治疗E：在高脂肪饮食后施用的阿扎那韦 300 mg/150 mg考比泰特 - FDC（片剂）。
在该研究中，阿扎那韦300胶囊（治疗A和C）作为得自Bristol-Myers SquibbCompany，Princeton，NJ的Reyataz（硫酸阿扎那韦）施用，并且150 mg考比泰特片剂（治疗A和C）作为得自Gilead Sciences，Foster City，CA的二氧化硅上的考比泰特施用。FDC片剂（治疗B、D和E）如上文实施例1-3中所述进行制备。
该III期试验比较ATV 300 mg + COBI 150 mg相对于ATV 300 mg + RTV（利托那韦）100 mg的功效和安全性（分别为85%相对于87%病毒抑制）。评价在清淡饮食后FDC相对于个别地共同施用的ATV和COBI中的ATV生物等效性和COBI的相对生物利用度。
在64个健康受试者中的这种随机化、标签公开、交叉研究评价在单一剂量的ATV300 mg/COBI 150 mg的FDC或者作为单独药剂共同施用的ATV 300 mg和COBI 150 mg后的48小时ATV和COBI血浆浓度-时间曲线图。治疗在清淡饮食后施用，并且随后为在每个时期之间的7天清除。评价的药物代谢动力学(PK)参数为Cmax，最大血浆浓度；AUC(INF)，在浓度-时间曲线下到无穷的面积；和AUC(0-T)，从零到具有可测量浓度的最后一个时间点的曲线下面积。如果关于FDC相对于单独施用的几何平均数比(GMR)的90%置信区间(CI)落入所有PK参数的0.80–1.25的预定限值内，则确定ATV的生物等效性。
代表性清淡饮食和难消化饮食如下表4a和4b中。
a来源：美国农业部营养标准参考数据库，版本25(2012)。
治疗施用如下表5中。
ATV和COBI的药物代谢动力学来源于血浆浓度相对于时间数据。待评价的药物代谢动力学参数包括：
Cmax 观察到的最大血浆浓度
Tmax 观察到的最大血浆浓度的时间
AUC(0-T) 从时间零到最后一个可定量浓度的时间的血浆浓度-时间曲线下面积
AUC(INF) 从时间零外推到无穷时间的血浆浓度-时间曲线下面积
C24 在剂量后24小时观察到的浓度（仅对于ATV）
T-HALF 表观终末半衰期
通过验证的药物代谢动力学分析程序，通过非区室法衍生各个受试者药物代谢动力学参数。实际时间用于分析。
表6列出了对于评价药物代谢动力学遵循的取样时间表。
血浆样品通过验证的LC-MS/MS测定就ATV和COBI进行分析，所述验证的LC-MS/MS测定的细节是本领域技术人员已知的。
为了证实在测试（治疗B）和参考制剂（治疗A）之间的ATV生物等效性，将线性混合效应模型应用于ATV Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)的自然对数，其中治疗、时期和顺序作为固定效应，并且受试者（顺序）作为随机效应。将关于对数规模上的差异的点估计值和90%置信区间指数化，以获得在原始规模上的几何平均数比率的估计值。如果对于ATV Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)，测试制剂（300/150 mg ATV/COBI的FDC片剂）与参考制剂（与150 mg COBI共同施用的300 mg ATV胶囊）的几何平均数比率的90%置信区间包含在0.80至1.25内，则得出生物等效性的结论。
类似的线性混合效应模型用于评价在禁食条件下的ATV相对生物利用度（治疗D相对于治疗C）。对于Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)，关于几何平均数比率的点估计值和90%置信区间来源于线性混合效应模型。
另外，当作为FDC给予时，具有治疗作为固定效应和受试者作为随机效应的简化线性混合效应模型用于评估高脂肪饮食和清淡饮食对ATV暴露的作用。分开的模型用于比较当FDC与高脂肪饮食一起给予时相对于禁食的暴露（治疗E相对于治疗D），与高脂肪饮食一起给予时相对于与清淡饮食一起给予时的暴露（治疗E相对于治疗B），以及与清淡饮食一起给予时相对于禁食的暴露（治疗B相对于治疗D）。
类似地，将线性混合效应模型应用于COBI Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)的自然对数，以比较治疗B与治疗A，且比较治疗D与治疗C。提供了关于Cmax、AUC(0-T)和AUC(INF)的几何平均数比率的点估计值和90%置信区间。以上文对于ATV暴露描述相似的方式，评估高脂肪饮食和清淡饮食对COBI暴露的作用。
研究的结果证实所有ATV PK参数GMR 90% CI落入预定限值内，指示FDC与分开共同施用的ATV 300 mg和COBI 150 mg的生物等效性（下表7）。尽管未详细说明，FDC中的COBI也满足共同施用各个药剂的生物等效性标准。根据方案治疗的五个受试者具有总胆红素升高(1.2–2.1 × ULN)，其为全部改善的或已通过从研究离开而得到解决。
当作为FDC或单独药剂施用时，ATV 300 mg和COBI 150 mg的单一剂量是安全且充分耐受的。
因此，在本发明的一个方面，提供了包含硫酸阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过AUC(INF)测量的阿扎那韦的血液浓度概况，所述AUC(INF)为约80%至125%的35623 ng.h/mL。在本发明的另一个方面，提供了包含硫酸阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过AUC(0-T)测量的阿扎那韦的血液浓度概况，所述AUC(0-T)为约80%至125%的34848 ng.h/mL。在本发明的另一个方面，提供了包含硫酸阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过Cmax测量的阿扎那韦的血液浓度概况，所述Cmax为约80%至125%的4101 ng/mL。
在本发明的一个方面，提供了包含硫酸阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过AUC(INF)测量的考比泰特的血液浓度概况，所述AUC(INF)为约80%至125%的9225 ng.h/mL。在本发明的另一个方面，提供了包含硫酸阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过AUC(0-T)测量的考比泰特的血液浓度概况，所述AUC(0-T)为约80%至125%的8912 ng.h/mL。在本发明的另一个方面，提供了包含硫酸阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过Cmax测量的考比泰特的血液浓度概况，所述Cmax为约80%至125%的1351 ng/mL。
在本发明的一个方面，提供了治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给所述患者施用具有如上所述的血液浓度概况的组合物。
前述说明书仅是举例说明性的，并且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或潜在原理。事实上，除本文显示且描述的那些之外，本发明的各种改变根据下述实施例和前述说明书对于本领域技术人员将变得显而易见。此类改变也预期落入所附权利要求的范围内。

Claims (47)

1.一种针对HIV有用的抗逆转录病毒药物的制剂，其包含：
a）阿扎那韦；和
b）考比泰特。
2.权利要求1的制剂，其中所述阿扎那韦采取硫酸阿扎那韦的形式。
3.权利要求2的制剂，其中所述制剂采取片剂的形式，其中所述片剂不是整体片剂或三层片剂，所述三层片剂具有惰性赋形剂层作为中间层。
4.权利要求3的制剂，其中所述片剂是未显示可见裂纹的双层片剂。
5.权利要求4的制剂，其中所述双层片剂递送约300 mg作为游离碱的硫酸阿扎那韦和约150 mg考比泰特。
6.权利要求5的制剂，其进一步包含至少一种赋形剂。
7.权利要求6的制剂，其进一步包含至少两种赋形剂。
8.权利要求7的制剂，其包含至少三种赋形剂。
9.权利要求8的制剂，其中所述赋形剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、微晶纤维素、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠。
10.权利要求6的制剂，其中所述赋形剂是微晶纤维素。
11.权利要求1的制剂，其中所述阿扎那韦占约20-45% (w/w)的所述制剂。
12.权利要求1的制剂，其中所述考比泰特占约15-40% (w/w)的所述制剂。
13.权利要求1的制剂，其中所述阿扎那韦和所述考比泰特一起占约35-85% (w/w)的所述制剂。
14.一种治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给所述患者施用如权利要求1中要求保护的制剂。
15.一种治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给所述患者施用如权利要求4中要求保护的制剂。
16.一种治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给所述患者施用如权利要求5中要求保护的制剂。
17.一种治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给所述患者施用如权利要求10中要求保护的制剂。
18.一种制备阿扎那韦/考比泰特片剂制剂的方法，其包括：
a）分开掺和阿扎那韦连同一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂中的至少一种是微晶纤维素，其中所述阿扎那韦首先与第一份所述一种或多种赋形剂掺和，以产生第一阿扎那韦掺合料，并且进一步其中所述第一掺合料随后用水进行湿法制粒，并且随后进行湿法研磨，区分大小且干燥，并且其中第二份所述赋形剂随后与所述干燥的第一掺合料掺和，以产生第二阿扎那韦掺合料；
b）分开掺和考比泰特连同一种或多种赋形剂，其中所述赋形剂中的至少一种是微晶纤维素，其中所述考比泰特首先与第一份所述一种或多种赋形剂掺和，以产生第一考比泰特掺合料，其中所述第一掺合料随后进行碾压压实且研磨成颗粒，并且其中第二份所述赋形剂随后与所述成粒的第一掺合料掺和，以产生第二考比泰特掺合料；和
c）将所述第二阿扎那韦掺合料和所述第二考比泰特掺合料压缩成双层片剂。
19.权利要求18的方法，其中所述制剂递送约300 mg作为游离碱的硫酸阿扎那韦和约150 mg考比泰特。
20.权利要求18的方法，其中在步骤a）中，所述第一份所述赋形剂是粒内赋形剂，并且所述第二份所述赋形剂是粒外赋形剂；并且进一步其中在步骤b）中，所述第一份所述赋形剂是粒内赋形剂，并且所述第二份所述赋形剂是粒外赋形剂。
21.双层片剂，其根据权利要求18的方法产生。
22.权利要求21的双层片剂，其中所述片剂在40℃和75%相对湿度下在8周后具有小于约3%的总考比泰特杂质。
23.权利要求22的双层片剂，其中所述片剂在40℃和75%相对湿度下在8周后具有小于约2.5%的总考比泰特杂质，并且进一步其中所述片剂未显示可见裂纹。
24.一种包含阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过AUC(INF)测量的阿扎那韦的血液浓度概况，所述AUC(INF)为约80%至125%的35623 ng.h/mL。
25.一种包含阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的片剂化组合物，所述组合物提供了如通过AUC(0-T)测量的阿扎那韦的血液浓度概况，所述AUC(0-T)为约80%至125%的34848 ng.h/mL。
26.一种包含阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的组合物，所述组合物包含小于或等于约4.0%的总考比泰特杂质。
27.如权利要求26中要求保护的组合物，其中所述组合物在约12个月时包含小于约2%的总考比泰特杂质。
28.如权利要求27中要求保护的组合物，其中所述组合物包含小于约1.4%的总考比泰特杂质。
29.如权利要求28中要求保护的组合物，其中所述组合物在从压片机中释放后不破裂。
30.一种包含阿扎那韦、考比泰特和药学上可接受的载体的组合物，所述组合物包含小于或等于约0.2%的降解物BMT-115982或BMT-089290。
31.如权利要求30中要求保护的组合物，其中所述组合物包含小于或等于约4.0%的总考比泰特杂质。
32.如权利要求31中要求保护的组合物，其中所述组合物在约12个月时具有小于约2%的总考比泰特杂质。
33.如权利要求32中要求保护的组合物，其中所述组合物在约12个月时具有小于约1.4%的考比泰特杂质。
34.如权利要求33中要求保护的组合物，其中所述组合物在从压片机中释放后不破裂。
35.一种治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给所述患者施用如权利要求34中要求保护的组合物。
36.一种包含阿扎那韦和考比泰特的片剂，所述片剂包含在40℃和75%相对湿度下在8周后具有小于约3%的总考比泰特杂质。
37.如权利要求36中要求保护的片剂，其中所述片剂在从压片机中释放24小时内，在室温条件下不破裂。
38.如权利要求36中要求保护的片剂，其中所述片剂具有在约28-39 SCU范围内的硬度值。
39.如权利要求38中要求保护的片剂，其中所述片剂是双层片剂。
40.如权利要求39中要求保护的片剂，其中所述片剂具有小于约2.5%的总考比泰特杂质。
41.一种包含药学有效量的阿扎那韦和考比泰特以及药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述组合物具有按重量计小于约4%的考比泰特杂质。
42.权利要求41的组合物，其中所述组合物是片剂。
43.权利要求42的组合物，其中当贮存于室温下时，所述组合物在约12个月时具有小于约2%的考比泰特杂质。
44.权利要求42的组合物，其中当贮存于30℃/75%RH下时，所述组合物在约12个月时具有小于约2%的考比泰特杂质。
45.权利要求42的组合物，其中当贮存于25℃/60%RH下时，所述组合物在约12个月时具有小于约2%的考比泰特杂质。
46.权利要求42的组合物，其中当贮存于5℃下时，所述组合物在约12个月时具有小于约2%的考比泰特杂质。
47.权利要求42的组合物，其中当贮存于40℃和75%RH下时，所述组合物在约8个月时具有小于约3.5%的考比泰特杂质。
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