SA516370891B1 - صيغة علاج فيروس نقص المناعة البشرية من أتازانافير وكوبيسيستات - Google Patents
صيغة علاج فيروس نقص المناعة البشرية من أتازانافير وكوبيسيستات Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370891B1 SA516370891B1 SA516370891A SA516370891A SA516370891B1 SA 516370891 B1 SA516370891 B1 SA 516370891B1 SA 516370891 A SA516370891 A SA 516370891A SA 516370891 A SA516370891 A SA 516370891A SA 516370891 B1 SA516370891 B1 SA 516370891B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- cobicistat
- atazanavir
- tablet
- excipients
- admixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 60
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title claims description 23
- 229940120917 atazanavir and cobicistat Drugs 0.000 title abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 121
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 claims description 119
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 claims description 117
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 claims description 99
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 claims description 91
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229960003796 atazanavir sulfate Drugs 0.000 claims description 28
- YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N (e)-4-oxo-4-(3-triethoxysilylpropylamino)but-2-enoic acid Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)CCCNC(=O)\C=C\C(O)=O YSIBYEBNVMDAPN-CMDGGOBGSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 17
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 7
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229950011344 cobicistat on silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 238000005336 cracking Methods 0.000 claims description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 241001325209 Nama Species 0.000 claims 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 claims 1
- HSSGNVITVKZRHD-UHFFFAOYSA-L magnesium octadecanoate octadecanoic acid Chemical compound [Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HSSGNVITVKZRHD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 71
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 36
- 229940089758 atazanavir / cobicistat Drugs 0.000 description 29
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 9
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 9
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 4
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 4
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 3
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000003754 machining Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 2
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 2
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 2
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 229940008349 truvada Drugs 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- -1 zalcitabine zalcitabine Tenofovir disoproxil fumarate tenofovir disoproxil fumarate salt Chemical class 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241001479434 Agfa Species 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000233967 Anethum sowa Species 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- 235000005273 Canna coccinea Nutrition 0.000 description 1
- 240000008555 Canna flaccida Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 229940030139 aptivus Drugs 0.000 description 1
- 229940068561 atripla Drugs 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940070577 cobicistat 150 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960002542 dolutegravir Drugs 0.000 description 1
- RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N dolutegravir Chemical compound C([C@@H]1OCC[C@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F RHWKPHLQXYSBKR-BMIGLBTASA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 230000002414 glycolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 235000004213 low-fat Nutrition 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- 238000004153 renaturation Methods 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940031307 selzentry Drugs 0.000 description 1
- 239000004460 silage Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 235000012794 white bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000008939 whole milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بالإشارة إلى صيغ لمركبات فيروس نقص المناعة البشرية human immunodeficiency virus ((HIV من أتازانافير atazanavir وكوبيسيستات cobicistat، وطرق علاج باستخدام هذه الصيغ. شكل 5
Description
١ صيغة علاج فيروس نقص المناعة البشرية من أتازانافير وكوبيسيستات
Human immunodeficiency virus treatment formulation of atazanavir and cobicistat الوصف الكامل خلفية الاختراع human ةيرشبلا يتم توجيه الاختراع إلى صيغ مفيدة ل فيروس نقص المناعة تحتوي على توليفة عقارين من مركبات مضادة للفيروس (HIV) immunodeficiency virus يتم توجيه الاختراع إلى صيغة توليفة طبقة dyad antiretroviral compounds القهقري وكوبيسيستات 0051015181. بالإضافة إلى ذلك؛ يتم توجيه atazanavir مزدوجة من أتازانافير © الاختراع إلى قرص مدمج لجرعة ثابتة من أتازانافير وكوبيسيستات له خواص فيزيائية جيدة ومستويات منخفضة قابلة للتحلل» إلى جانب الإعطاء الفعال لمكونين عقار فعالين. يتم توجيه الاختراع أيضا إلى طرق إعطاء هذه الصيغ إلى مرضى في حاجة إلى العلاج. مع عشرات ملابين dia) مشكلة طبية )١- البشرية deli) تظل عدوى (فيروس نقص ارتفع عدد حالات فيروس نقص LY ONY الأشخاص اللذين لا يزالون مصابين حول العالم في نهاية ٠ acquired immunodeficiency المناعة البشرية و (متلازمة نقص المناعة المكتسبة ووفاة Lu) مليون عدوى جديدة ©, ٠ بسرعة. في 008٠؛ تم الإبلاغ عن (AIDS syndrome مليون شخص من متلازمة نقص المناعة المكتسبة. تتضمن العقاقير المتوفرة حاليا لعلاج ١ المنتسخة العكسية النيوكليوسيدية inhibitors فيروس نقص المناعة البشرية مثبطات أو توليفات حبوب فردية معتمدة: زيدوفودين (RT) nucleoside reverse transcriptase ١٠ «(VIDEX® J) didanosine ديدانوزين «(RETROVIR® أو AZT Jf) zidovudine «((EPIVIR® 4 3TC Ji) lamivudine لاميفودين (ZERIT® J) stavudine ستافودين abacavir succinate سكسينات أباكافير ((HIVID® أو DDC J) zalcitabine زالسيتابين Tenofovir disoproxil fumarate ملح تينوفوفير دايزوبروكسيل فيومارات ((ZIAGEN® 5) «EMTRIVA® - FTC 5) emtricitabine امتريسيتابين (VIREAD® 5) salt ٠
TEA
ا
COMBIVIR® (يحتوي على ©316- بالإضافة إلى زيدوفودين)» TRIZIVIR® (يحتوي على أباكافير /8568087؛_لاميفودين lamivudine وزيدوفودين)» EPZICOM® (يحتوي على أباكافير ولاميفودين) TRUVADA® (يحتوي على VIREAD® و ((EMTRIVA® مثبطات المنتسخة العكسية transcriptase inhibitors غير النيوكليوسيدية :non—nucleoside © تيفيرابين )5 (RESCRIPTOR® 5) delavirdine (nyu (VIRAMUNE® وايفافيرينز TRUVADA®) ATRIPLA® ((SUSTIVA® 5) efavirenz + «(SUSTIVA® واترافيرين cetravirine ومثبطات إنزيم. البروتياز ببتيدوميميتيك peptidomimetic protease inhibitors أو الصيغ المعتمدة: ساكوينافير «saquinavir اندينافير dndinavir ريتونافير ritonavir نيلفينافير nelfinavir أمبرينافير «amprenavir ٠ _الوبينافير 001087/15ا؛ KALETRA® (لوبينافير وريتونافير)؛ دارونافير darunavir أتازانافير atazanavir (رياتاز ©) وتيبرانافير (APTIVUS®) tipranavir وكوبيسيستات «cobicistat ومثبطات إنتيجريز Jis integrase inhibitors رالتيجرافير (ISENTRESS®) raltegravir ودولوتيجرافير dolutegravir (لم يتم اعتماده بعد)؛ ومثبطات الدخول entry inhibitors مثل انفوفيرتيد | (FUZEON®) )1-20( enfuvirtide ومارافيروك 00818711606
(SELZENTRY®) ١٠ كل من هذه العقاقير يمكنها فقط وقف النسخ العابر للفيروسات في حال تم استخدامه بمفرده. مع all هذاء عند استخدامه في توليفة؛ تمتلك هذه العقاقير تأثير قوي على وجود الفيروسات في توثيق الانخفاض الكبير في معدلات الوفاة بين Ga المرض. في الحقيقة؛ تم aay viremia المرضى المصابين بمتلازمة نقص المناعة المكتسبة نتيجة للتطبيق العالمي لتوليفة العلاج ٠ هلمذكورة. مع هذاء بالرغم هذه النتائج المذهلة؛ من المحتمل أن تتراوح نسبة الفشل في النهاية من من المرضى الذين يتم علاجهم بتوليفة عقاقير علاجية. عدم كفاية قوة العقار؛ عدم 75٠ إلى © والقيود النوعية المتعلقة بالعقار ضمن أنواع خلايا معينة (على SE) التوافق؛ اختراق الأنسجة معالجتها بالفسفوريل في (Sa لا Nucleoside analogs سبيل المثال معظم نظائر النوكليوسيد lal الكبت غير الكامل للفيروسات Jay يمكن أن (resting cells الخلايا الكامنة Yo
TEA
_ _ sensitive viruses علاوة على ذلك؛ يؤدي معدل النسخ العالي والدوران السريع لفيروس نتقص de lid) البشرية ١- المقترن بالتضمن المتكرر للطفرات؛ إلى ظهور صور متغيرة مقاومة للعقار وحالات فشل علاج عند وجود تركيزات عقار أقل من التركيزات Bl عليه؛ تعد العوامل الجديدة المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية التي تظهر أنماط مقاومة واضحة؛ وحركات دوائية مرغوب © فيها إلى جانب الصيغ الآمنة مطلوبة لتوفير خيارات علاج SA أحد العقاقير المذكورة مسبقاء أتازانافير؛ وضعت نفسها الآن محل مضاد للفيروس القهقري antiretroviral من المقام الأول في علاج فيروس نقص المناعة البشرية. كانت الصيغة الكيميائية ب0ملااروا ايون؛ والاسم IUPAC ميثيل ل1-[(51) ([(-١- 57 ؟5) -7؟-هيدروكسي - Y— )57([- ¢ Yo - [(ميثوكسي كربونيل) sid ]- 7 ؟-داي ميثيل -"ا١-([ -(بيريدين Y= -يل) فينيل|ميثيل) . بيوتان .| هيدرازيدو]-١ -فينيل. بيوتان-؟ Gr YoV {dase Sd ميثيل بروبيلإكربامات methyl N-[(1S)-1-{[(2S,3S)-3-hydroxy-4-[(2S5)-2- [(methoxycarbonyl)amino]-3,3-dimethyl-N'—{[4—(pyridin-2- yl)phenyl]methyl} butanehydrazido]-1-phenylbutan-2-yl]carbamoyl}-2,2~ .dimethylpropyljcarbamate ١٠ يتم تحديد صيغته البنائية أدناه: ا pe = T RE \ ENG: rer BE.
Na Vr اا ذه حلا ّ Hood H 1 م 10 .ا A LY
TEA
—o- تتم الإشارة إلى المركب وذكره في براءة الاختراع الأمريكية رقم 2,849,911؛ المتضمنة في هذا الأخرى في أنه يمكن إعطائه مرة PIS الطلب كمرجع. يتم تمييز أتازانافير من معظم بي اي اس واحدة-يوميا (بدلا من طلب جرعات عديدة في اليوم) وله آثار أقل على الهيئة الشحمية الخاصة الأخرى في fatty substances والمواد الدهنية cholesterol بالمريض (كميات الكوليستيرول يتم استخدامها فقط «5 AY) protease inhibitors مثل مثبطات إنزيم البروتياز (blood الدم 8 في توليفة مع أدوية فيروس نقص المناعة البشرية الأخرى. «Jersey New Princeton, Company, Squibb Bristol-Myers يتوفر أتازانافير من على النحو المستخدم في هذا الطلب (atazanavir sulfate لكونه رياتاز © (كبريتات أتازانافير تكون مترادفة وَيُعتزم أنها تشير إلى أتازانافير. ATV "atazanavir المصطلحات "أتازانافير ٠ على النحو المستخدم في هذا الطلب يُعتزم أن يشير المصطلح "كبريتات أتازانافير” إلى كبريتات -١١٠(سيب-١١ (T= (SIVSASASY) أتازانافير. الاسم الكيميائي لكبريتات أتازانافير هو ميثيل إيثيل) -8-هيدروكسي-؛؛ ١١-داي أوكسو-4 -(فينيل ميثيل) -7-[[4-(؟- gh آزا تترا ديكاندايوك حمض داي ميثيل استرء Bay -١ Ve eo بيريدينيل) فينيل]ميثيل]-7؛ (35,88,98,128)-3,12-Bis(1,1-dimethylethyl) —8—hydroxy— - )١ :١( كبريتات ١٠ 4,11-dioxo-9-(phenylmethyl)-6-[[4—(2-pyridinyl)phenyl]methyl]- .2,5,6,10,13- pentaazatetradecanedioic acid dimethyl ester, sulfate (1:1) تناظر وزن جزيئي يبلغ 807,1 (ملح Al (CygHsNgO7H SO, تكون صيغته الجزيثية .(sulfuric acid salt حمض سلفوريك يتم اعتماده حاليا للاستخدام في توليفة مع العوامل الأخرى المضادة للفيروس القهقري ® JBL, Ye ٠٠١ يوجد في صورة مضغوطة بتركيزات تبلغ .٠- لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية مجم. في كل من الولايات المتحدة الأمريكية 0١و came ٠٠١ مجمء ١5٠0 مجم (ملي جرام)؛ ritonavir والاتحاد الأوروبي؛ تبلغ جرعة أتازانافير المعتمد 7060 مجم في توليفة مع ريتونافير مجم مرة واحدة يوميا مع الطعام لكل من مرضى غير محددين للعلاج ولم ٠0١ ('RTVY)
REYATAZ® يخضعوا للعلاج نتيجة عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. (انظر YO
TEA
-- (atazanavir sulfate) Capsules - Reyataz Package Insert .(http://packageinserts.bms.com/pi/pi_reyataz.pdf يتم امتصاص أتزانافير بسرعة Y,0~ Tmax) ساعة) ويُظهر الحركيات الدوائية غير الخطية هه «(PK) nonlinear pharmacokinetics بأكبر زيادات نسبية في الجرعة في قيم المساحة تحت المنحنى (AUC) area under the curve (المحددة فيما يلي) Cmax (المحددة فيما يلي) على نطاق الجرعة الذي يتراوح من 7٠0 إلى Are مجم مرةٍ واحدة يوميا (00). يتم الوصول إلى الحالة الثابتة بين 4 5 cal) A مع تراكم يتراوح تقريبا من 7- إلى ؟-طيات. يتم إعطاء أتازانافير مع الطعام بسبب أنه يحسن الإتاحة الحيوية ويقلل قابلية تغير الحركيات الدوائية. يبلغ متوسط ٠ عمر النصف Al) أتازانافير الذي تم إعطائه مع وجبة خفيفة لدى خاضعين يتمتعون بصحة جيدة وخاضعين بالغين مصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ١ ساعات تقريبا عند جرعة حالة ثابتة تبلغ 50860 مجم يوميا. يكون أيضا ذو دلالة العقار المعروف لكونه كوبيسيستات cobicistat (مشار إليه أيضا في هذا الطلب باسم "ا2085"). يكون مفيد في علاج فيروس نقص المناعة البشرية؛ ولكن لا يقتل ١٠ الفيروس بصفة خاصة. بدلا من ذلك؛ يكون له قدرة جوهرية على تثبيط إنزيمات liver asl التي تأيض الأدوية الأخرى المستخدمة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية. يكون كوبيسيستات عبارة عن مثبط فعال لإنزيمات السيتوكروم 3A cytochrome 0450 ؛ بما في ذلك النوع الفرعي .CYP3A4 يثبط أيضا بروتينات النقل المعوية transport proteins ا1651102مل زيادة الامتصاص الشامل للعديد من أدوية فيروس نقص المناعة البشرية؛ بما في ذلك أتازانافير. Yo يحتوي كوبيسيستات على الصيغة الكيميائية 04011531170552؛ والصيغة البنائية: لح و هيا LE يخا WN UDO PY ألما 8 EE 8 8# Sy ” TEA
—y—
تتم الإشارة إلى المركب وذكره في براءة الاختراع الأمريكية رقم (AV EA TYE المتضمنة في هذا
الطلب كمرجع.
تم اعتماد كوبيسيستات للتسويق بواسطة الوكالة الأمريكية للصحة الغذلائية والدوائية 0/8 US
كجزء من توليفة الجرعة الثابتة STRIBILD™ (الفيتيجرافير celvitegravir كوبيسيستات؛
© امتريسيتابين cemtricitabine وتينوفوفير tenofovir دايزوبروكسيل فيومارات disoproxil
zal (fumarate عدوى فيروس نقص المناعة البشرية.
منحت أيضا اللجنة الأوروبية ترخيص التسويق ل "1780517 se واحدة-يوميا (أقراص
كوبيسيستات 15٠0 مجم)؛ محسن حركية دوائية يعزز مستويات الدم لأدوية فيروس نقص المناعة
البشرية معينة. تتم الإشارة إلى "17850517 كعامل معزز لمثبطات إنزيم البروتياز فيروس نقص ٠ المناعة البشرية من أتازانافير Yoo مجم مرة واحدة يوميا ودارونافير darunavir 8080 مجم Spe
واحدة يوميا كجزء من معالجة مدمجة مضادة للفيروس القهقري لدى البالغين اللذين يعانون من
عدوى فيروس نقص المناعة .١- Apa يمكن إيجاد wal من المعلومات في
.http://www.ema.europa.eu/ema
تتمثل مشكلة إضافية واحدة مرتبطة بإعطاء أدوية فيروس نقص المناعة البشرية؛ بما في ذلك كل ge Vo أتازانافير وكوبيسيستات؛ في امتثال المريض. بسبب أنه يجب أخذ جميع عقاقير فيروس نقص
المناعة البشرية كجزء من نظام مدمج؛ يجب أن توجد طرف جديدة وأفضل لضمان أن المريض
يأخذ فعليا كل دواء على النحو الموصوف بأمر الطبيب. إذا كانت هناك الكثير من الحبوب التي
يتم ابتلاعهاء في فواصل زمنية عديدة lal من ثم يصبح إعطاء الجرعة غير ملاثم؛ ويكون
الامتثال للعلاج أقل احتمالية. على نحو مماثل؛ إذا كانت الحبوب أو وحدات الجرعة GAY Yo نفسها يصعب ابتلاعها؛ من ثم يمكن التوصل إلى امتثال المريض على نحو صارم.
بالتالي؛ هناك dala الآن في المجال oJ) صيغ توليفة تم إعطائها جديدة بسهولة تحتوي على
عقاقير فعالة مضادة للفيروس القهقري antiretroviral drugs والتي تكون مفيدة في العلاج
لفيروس نقص المناعة البشرية. يجب أن تكون الصيغ الجديدة للعقارين ملائمة ويسهل إعطائها؛
كنا
A — — إلى جانب أنه تكون مناسبة من الناحية الفيزيائية وتتمتع بمستويات منخفضة قابلة للتحلل؛ وبواسطتها يتم تقديم إعطاء جرعة فعالة من أدوية فيروس نقص المناعة البشرية الهامة. تحديداء تكون توليفات بجرعة ثابتة تم إعطائها ثابتة «fixed dose combinations بسهولة (FDCs) © تحتوي على أتازانافير وكوبيسيستات مرغوبا فيها. الوصف العام للاختراع بواسطة الاختراع الحالي يكون من الممكن الآن تقليل حمولة الحبة pill burden التي تم ربطها بامتثال محسن للمريض في معالجة فيروس نقص المناعة البشرية. وفقا للاختراع الحالي؛ يتم تقديم قرص تكون توليفة بجرعة ثابتة cain متضمن على ما يتراوح بين 70٠١ مجم Vous all Ve مجم كوبيسيستات. تكون توليفة بجرعة ثابتة عبارة عن قرص ثنائي الطبقات bilayer tablet مصنوع من تحبيب كبريتات أتازانافير للأقراص التي تكون بصورة مفضلة مصنوعة بواسطة عملية تحبيب في الحالة الرطبة وتحبيب كوبيسيستات بصورة مفضلة مصنوع بواسطة عملية تحبيب على الجاف .dry granulation process VO في نموذج أول»؛ يتم توجيه الاختراع إلى صيغة عقارين من العقاقير المضادة للفيروس القهقري المفيدة لفيروس نقص المناعة البشرية؛ تشتمل على مثبط إنزيم البروتياز protease inhibitor من أتازانافير؛ وكوبيسيستات. يتم توجيه الاختراع كذلك إلى توليفة عقارين من أتازانافير وكوبيسيستات في صورةٍ قرص ثنائي ٠ الطبقات التي تكون مناسبة بدرجة عالية باستخدام هيئة إطلاق مفضلة للغاية؛ وبها الحد SN من الشوائب القابلة للتحلل ولا يوجد بها تكسير مرئي. TEA
q — — يتم توجيه الاختراع أيضا إلى واحدة أو أكثر من طرق علاج للمرضى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية باستخدام صيغة تحتوي على كل من أتازانافير وكوبيسيستات التي تكون بسيطة وملائمة للشخص المسؤول عن الإعطا os 5 في نموذج إضافي؛ يتم توجيه الاختراع Lad إلى واحدة أو أكثر من طرق لتشكيل الصيغ المنصوص عليها Led يلي؛ إلى جانب الصيغ التي تم تشكيلها كذلك. سوف تصبح هذه الأهداف وغيرها وفقا للاختراع واضحة في الوصف التالي وعناصر الحماية المرفقة. a pi Ye مختصر للرسومات الشكل ١ يكون Ble عن مسقط جانبي مقطعي لقرص أحادي مقارن (طبقة فردية) monolithic (single layer) tablet يحتوي على كبريتات أتازانافير وكوبيسيستات. الشكل ؟ عبارة عن رسم بياني يبين شائبة كوبيسيستات بعد A أسابيع عند 560 درجة مئوية و7175 Vo رطوبة نسبية لقرص أحادي (مقارن)؛ قرص ثنائي الطبقات من الاختراع؛ قرص ثلاثي الطبقات trilayer tablet (مقارن)» وقرص عامل فردي single agent tablet من كوبيسيستات A) الشكل ؟ عبارة عن توضيح تخطيطي للتحلل المؤكسد لكوبيسيستات . TEA
=« \ _ الشكل ؛ يكون Sle عن مسقط جانبي مقطعي لقرص مقارن ثلاثي الطبقات يحتوي على طبقات كبريتات أتازانافير وكوبيسيستات؛ مع طبقة سواغ خامل inert excipient layer متوسطة بين الطبقتين. 0 الشكل 0 يكون عبارة عن مسقط جانبي مقطعي للقرص ثنائي الطبقات الذي يحتوي على طبقات
كبريتات أتازانافير وكوبيسيستات وفقا للاختراع. الشكل 6 عبارة عن رسم بياني لإجمالي شوائب كوبيسيستات لقرص أتازانافير/كوبيسيستات في ظل الظروف على طويلة VY) da) شهر).
أ الو صف Said ١ : كجزءء من صيغة العقارين وفقا للاختراع؛ المكون الفعال الأول يكون عبارة عن أتازانافير. يمكن استخدامه في صورته الكيميائية الأساسية؛ ولكن أيضا كملح أو عقار أولي. تحديداء تكون كبريتات أتازانافير مفضلة للاستخدام في توليفة الصيغة في هذا الطلب.
Ve يكون المكون الفعال الثاني عبارة عن كوبيسيستات؛ ويمكن استخدامه في أي من صوره المتاحة للشخص المتمرس. يمكن إعطاء الصيغ وفقا للاختراع الحالي؛ وفقا لجميع النماذج المتنوعة الموصوفة في هذا الطلب؛ عن طريق الفم في صيغ وحدة جرعة تحتوي على مواد حاملة carriers وسواغات excipients
٠ ومواد مخففة 1/06015ل مقبولة صيدلانيا غير سامة متوفرة للشخص المتمرس. يمكن أيضا تضمين واحد أو أكثر من المساعدات.
كنا
-١١- للإعطاء عن طريق ALE تكون الصيغ الصيدلانية وفقا للاختراع بصورة مفضلة في صورة أقراص الفم. يمكن استخدام المواد الحاملة أو السواغات أو المواد المخففة المقبولة صيدلانيا في تكوين pharmaceutical وتكون تلك المستخدمة في مجال المستحضرات الصيدلانية cal BY .preparations الأقراصء يمكن أن تحتوي هذه الصيغ؛ على سبيل الأمثلة غير المقيدة؛ على سيليولوز دقيق eo hydroxymethyl هيد روكسيميثيل سيليولوز cmicrocrystalline cellulose البلورات هيدروكسي بروبيل hydroxyethyl cellulose هيدروكسي إيثيل سيليولوز «cellulose بروبيل ميثيل سيليولوز Sowa (HPC) hydroxypropyl cellulose سيليولوز كروس «crospovidone كروسبوفيدون «(HPMC) hydroxypropyl methyl cellulose sodium starch جليكولات نشا الصوديوم ccroscarmellose sodium كارميلوز الصوديوم ٠ الأخرى المتوفرة؛ إلى جانب فوسفات excipient polymers و/أو بوليمرات السواغ glycolate «stearic acid حمض ستياريك starch النشا cdicalcium phosphate ثنائي الكالسيوم و/أو السواغات الأخرىء المواد lactose ولاكتوز magnesium stearate ستيارات الماغنسيوم المواد المخففة؛ cdisintegrants المواد المفتتة cextenders المواد الباسطة cbinders الرابطة
١ والمواد المزلقة lubricants المتوفرة للمتمرس. في نماذج معينة؛ يمكن أن يكون ملح HOE المتبلر المصغر مناسب أيضا. تحديداء» تكون سواغات سيليولوز دقيق البلورات «excipients microcrystalline cellulose جليكولات نشا الصوديوم؛ كروسبوفيدون؛ هيدروكسي بروبيل سيليولوز؛ وكروس كارميلوز
Ye الصوديوم؛ إلى جانب حمض ستياريك وستيارات الماغنسيوم؛ مفضلة للاستخدام في هذا الطلب. لتكوين الصيغة وفقا للاختراع» يكون من المفضل تحضير أولا بصورة منفصلة حبيبات من أتازانافير وكوبيسيستات» قبل تكوين أقراص أتازانافير - كوبيسيستات atazanavir—cobicistat Lala) tablets لتشكيل تحبيب الأتازانافير» يتم خلط العامل النشط أولا مع واحد أو أكثر من
TEA
— \ \ — السواغات المذكورة WT في خلاط مناسب لمزج المواد. بصورة مفضلة؛ يتم مزج أتازانافير (با عتباره كبريتات أتازانافير (atazanavir sulfate مع كمية أولى من سيليولوز دقيق البلورات؛ جليكولات نشا الصوديوم»؛ وكروسبوفيدون؛ إلى جانب هيدروكسي بروبيل سيليولوز» وحمض ستياريك. يكون هذا الخليط محبب في الحالة الرطبة ce lll بعد ذلك محطون في الحالة الرطبة؛ وبعد ذلك يتم © تجفيف الحبيبات. بعد ذلك؛ تتم إضافة كمية ثانية من سيليولوز دقيق البلورات؛ جليكولات نشا الصوديوم وكروسبوفيدون إلى الحبيبات وكذلك يتم مزجها. تتم بعد ذلك إضافة ستيارات الماغنسيوم إلى المزيج؛ ويتم تجميع تحبيب أتازانافير النهائي في حاوية مناسبة. بصورة مفضلة؛ في نموذج واحد؛ سوف تكون كمية أتازانافير المستخدمة بحيث تعطي حوالي Yoo Vo مجم. من العقار (كقاعدة حرة) في صيغة القرص النهائية final tablet formulation لتحضير تحبيب الكوبيسيستات كجزء من أقراص الأتازانافير -الكوبيسيستات؛ يتم استخد a الكوبيسيستات بصورة مفضلة مع مادة حاملة مناسبة؛ مثل ثاني أكسيد السيليكون. يتم بعد ذلك مزج الكوبيسيستات le) ثاني أكسيد السيليكون (silicon dioxide كمية أولى من سيليولوز دقيق ١ البلورات؛ إلى جانب كروس كارميلوز الصوديوم .croscarmellose sodium تتم بعد ذلك إضافة كمية أولى من ستيارات الماغنسيوم؛ ويتم مزج المواد. تتم دلفنة هذا الخليط بعد ذلك؛ وكبسه ونخله لإنتاج الحبيبات. يتم بعد ذلك مزج كمية ثانية من سيليولوز دقيق البلورات في؛ وفي النهائية كمية ثانية من ستيارات الماغنسيوم. يتم تجميع تحبيب كوبيسيستات النهائي بعد ذلك في حاوية مناسبة. ٠ بصورة مفضلة في canal z J gal سوف تكون كمية كوبيسيستات مستخدمة للإعطا ale يبلغ حوالي ١560 مجم. من العقار في صيغة القرص النهائية. TEA
_ \ —
لتحضير الأقراص النهائية التي تحتوي على كل من أتازانافير وكوبيسيستات؛ يتم ضغط كل من
خليط تحبيب الأتازانافير وخليط تحبيب الكوبيسيستات في أقراص ثنائية الطبقات باستخدام معدات
متوفرة في المجال. بصورة مفضلة؛ يتم استخدام عملية تشكيل بالقطع ذات طبقة مزدوجة لتشكيل
الأقراص في هذا الطلب. على نحو بديل؛ يمكن استخدام عملية تشكيل بالقطع ذات طبقة ثلاثية © (مع تشكيل طبقتين) لتشكيل الأقراص ثنائية الطبقات في هذا الطلب. يكون من المفيد أيضا ألا
تكون الأقراص وفقا للاختراع أحادية.
يكون من المفيد كذلك أن الأقراص وفقا للاختراع لا تظهر تكسير مرئي (بالعين المجردة) في
ظروف درجة حرارة الغرفة (- YO درجة مئوية و١ ضغط جوي) في غضون YE ساعة من إطلاقه
من مكبس الأقراص.
Yo سوف تتمتع الأقراص وفقا للاختراع بقيمة صلابة ضمن نطاق يتراوح من حوالي YA - YA اس سي يو اس .SCUs يكون من المفيد كذلك أن الأقراص وفقا للاختراع سوف يكون لها إجمالي شوائب كوبيسيستات (على النحو المحدد Led يلي) بنحو أقل من حوالي 77,5؛ عند قياسها في حوالي A أسابيع و١4
٠ درجة مثوية و 775 رطوبة نسبية (RH) relative humidity حتى بصورة أكثر تفضيلاء سوف تحتوي الأقراص على إجمالي شوائب كوبيسيستات بنحو أقل من حوالي 77 في ظل هذه الظروف. حتى بصورة أكثر تفضيلا؛ سوف تحتوي الأقراص على إجمالي شوائب كوبيسيستات بنحو أقل من حوالي YAR في ظل هذه الظطروف.
٠ في نموذج OAT يكون من المفيد أيضا أن الأقراص وفقا للاختراع تحتوي على Jaa) شوائب كوبيسيستات بنحو أقل من حوالي 77 عند قياسها عند حوالي ١١ شهر 05 درجة مئوية؛ وأيضا عند قياسها عند حوالي ١١ شهر You درجة مثوية واما 7058 أو 7975 رطوبة نسبية؛ وأيضا عند قياسها عند حوالي ١١ شهر و0" درجة dase واما 756 أو 2975 رطوبة نسبية. حتى بصورة أكثر تفضيلاء سوف تحتوي الأقراص على إجمالي شوائب كوبيسيستات بنحو أقل من حوالي 71,4
كنا yee سوف تحتوي الأقراص على إجمالي Opn في ظل الظروف المذكورة آنفا. حتى بصورة أكثر شوائب كوبيسيستات بنحو أقل من حوالي 71,7 في ظل هذه الظروف. يكون من المفيد كذلك أن الأقراص وفقا للاختراع تتمتع بالمواصفات على النحو OAT في نموذج التالي: إجمالي شوائب كوبيسيستات بنحو أقل من أو ما يساوي حوالي 74.0؛ ومستويات فردية ©
ZY بنحو أقل من أو ما يساوي حوالي BMT-115982 قابلة للتحلل على النحو التالي: .7 0.7 و81/1-0089290 بنحو أقل من أو ما يساوي حوالي بمجرد أن يتم جمع الأقراص المضغوطة؛ سيتم تحضير معلق مغلف اختياري بصورة مفضلة. المغلف. سوف تحتوي Bled) يمكن تغليف الأقراص الرئيسية بعد ذلك بغشاء باستخدام هذا ٠ (وزن/وزن) من أتازانافير؛ بناء على الوزن 749-7١ الأقراص النهائية بصورة مفضلة على حوالي «(carrier ila sale (وزن/وزن) من كوبيسيستات (مع 7570-١5 الإجمالي للصيغة؛ وحوالي بناء على الوزن الإجمالي للصيغة. يكون من المفيد أيضا الأتازانافير والكوبيسيستات معا يشتملان على حوالي 785-795 (وزن/وزن)؛ بناء على الوزن الإجمالي للصيغة النهائية. يمكن إعطاء كل من صيغ المكونين في هذا الطلب المنصوص عليه كجزء من الاختراع» عن VO
Se مجم/كجم من وزن الجسم ٠٠١ إلى ١ طريق الفم إلى البشر في نطاق جرعة يتراوح من حوالي واحدة أو أكثر يومياء عادة على مدار فترة ممتدة؛ مثل أيام؛ أسابيع؛ أشهر؛ أو حتى سنوات. يتراوح مجم/كجم من وزن الجسم عن طريق الفم لكل ٠١ إلى ١ نطاق جرعة واحد مفضل من حوالي مجم/كجم من وزن الجسم عن طريق ٠١ إلى ١ جرعة. نطاق جرعة آخر مفضل يتراوح من حوالي الفم لكل جرعة. بصورة مفضلة؛ يتم تركيب الصيغ في هذا الطلب في صورة جرعة مرة واحدة ٠ مرة واحدة أسبوعيا أو حتى مرة واحدة شهريا أو صور جرعة أطول؛ تحتوي على توليفات hay تفضيلاء سوف JS عقارين من أتازانافير وكوبيسيستات في هذا الطلب المنصوص عليه. بصورة مجم. من أتازانافير؛ ٠0٠0 تعطي صيغة القرص النهائية في هذا الطلب المنصوص عليها حوالي مجم. من كوبيسيستات. ١56 وحوالي كنا vo
مع ذلك؛ سيتم إدراك أن مستوى الجرعة المحددة وتكرار الجرعة لأي مريض محدد يمكن أن يتنوع
وسوف يعتمد على مجموعة متنوعة من العوامل بما في ذلك نشاط المركب المحدد المستخدم؛
الاستقرار التأيضي وطول تأثير هذا المركب»؛ السن؛ وزن الجسم؛ الصحة العامة؛ الجنس» النظام
© الغذائي؛ طريقة وزمن الإعطاء؛ معدل الإفراز؛ توليفة عقار «drug combination شدة الحالة
المحددة؛ والعائل الخاضع للمعالجة؛ إلى جانب العوامل الأخرى الممكنة.
وفقا للاختراع الحالي؛ يتم كذلك تقديم طريقة للعلاج؛ لعلاج العدوى الفيروسية Jie عدوى فيروس
نقص المناعة البشرية ومتلازمة نقص المناعة المكتسبة. ينطوي العلاج على إعطاء إلى مريض في حاجة إلى هذا العلاج واحدة أو أكثر من الصيغ الصيدلانية المنصوص عليها في هذا الطلب؛
التي تحتوي على كمية فعالة مضادة للفيروسات من مركبين مضادين للفيروس القهقري أتازانافير
وكوبيسيستات؛ معا مع واحد أو أكثر من المواد الحاملة أو السواغات أو المواد المخففة المقبولة
Vasa على النحو المستخدم في هذا الطلب؛ المصطلح "كمية فعالة مضادة للفيروسات
"antiviral effective amount يعني الكمية الإجمالية من كل مكون فعال من التركيبة والطريقة ١ والذي يكون كافي لإظهار فائدة مجدية للمريض؛ أيء تثبيط» تحسين؛ أو التثام حالات حادة مميزة
بواسطة تثبيط عدوى فيروس نقص المناعة البشرية. عند استخدامها على توليفة oped) يشير
المصطلح إلى الكميات المدمجة من المكونات النشطة التي ينتج عنها التأثير العلاجي.
المصطلحات "يعالج؛ علاج؛ "alles على النحو المستخدم في هذا الطلب وفي عناصر الحماية
تعني منع؛ تحسين أو التثام فيروس نقص المناعة البشرية و/أو الأمراض والحالات المرتبطة “٠ بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية.
الأمثلة التالية توضح الجوانب والنماذج المتنوعة وفقا للاختراع» ولكن لا يجب تفسيرها على أنها
مقيدة لنطاقه:
كنا
_ أ \ _ مثال ١ - عملية التصنيع Manufacturing Process تصنيع تحبيب الأتازانافير © فيما يلي وصف لعملية تصنيع تحبيب أتازانافير لأقراص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلفة بغشاء. يمكن فحص المواد مسبقاء إذا لزم الأمر. .١ إضافة سيليولوز دقيق البلورات (داخل الحبيبات جزء)؛ كبريتات أتازانافير. حمض ستياريك؛ جليكولات نشا الصوديوم (داخل الحبيبات جزء)؛ كروسبوفيدون (داخل الحبيبات جزء)؛ وهيدروكسي Ve بروبيل سيليولوز إلى خلاط مناسب ومزج المواد. . ترطيب الحبيبة التي ثم مزجها مسبقا من الخطوة ١ يالما ء. ". ترطيب الحبيبات المطحونة من الخطوة ¥ باستخدام Comil مناسب. 0 4. تجفيف الحبيبات من الخطوة ؟ في مجفف dryer مناسب بطبقة fluid bed ail . أخذ وزن الحبيبات الجافة من الخطوة ؛ باستخدام Comil مناسب. كنا
1 إضافة سيليولوز دقيق البلورات microcrystalline cellulose (جزء خارج الحبيبات)؛ جليكولات نشا الصوديوم ch) خارج الحبيبات)؛ وكروسبوفيدون (جزء خارج الحبيبات) إلى الحبيبات من الخطوة 2 والمزج في خلاط مناسب. 7. إضافة ستيارات الماغنسيوم (جزء خارج الحبيبات) إلى المزيج من الخطوة ١ والمزج في خلاط مناسب. جمع تحبيب أتازانافير في حاوية مناسبة. تصنيع تحبيب الكوبيسيستات Yo فيما يلي وصف لعملية تصنيع تحبيب الكوبيسيستات لأقراص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلفة بغشاء. يمكن فحص المواد مسبقاء إذا لزم الأمر. ١ إضافة كوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون؛ سيليولوز دقيق البلورات (داخل الحبيبات جزء)؛ وكروس كارميلوز الصوديوم croscarmellose sodium إلى خلاط مناسب ومزج المواد. Yo ب إضافة ستيارات الما غنسيوم J) اخل الحبيبات جزء) إلى خلاط مناسب يحتوي على المزج المسبق ١ من الخطوة .١ مزج المواد. “. الكبس على اسطوانة خليط المزج المسبق ١ من الخطوة LY طحن المادة المضغوطة compacted material ٠ باستخدام مصفاة بحجم مناسب لإنتاج الحبيبات. TEA
م \ _ Lf إضافة سيليولوز دقيق البلورات (جزء خارج الحبيبات) إلى الحبيبات من الخطوة T والمزج في خلاط مناسب . Lo إضافة ستيارات الماغنسيوم (جزء خارج الحبيبات) إلى المزيج من الخطوة ؛ والمزج في خلاط 2 مناسب ٠ جمع تحبيب كوبيسيستات في حاوية مناسبة . تصنيع أقراص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلفة بغشاء فيما يلي وصف لعملية تصنيع أقراص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلفة بغشاء من تحبيب أتازانافير ٠ وتحبيب كوبيسيستات. ١ ضغط تحبيب أتازانافير وتحبيب كوبيسيستات خليط في أقراص. جمع الأقراص الرئيسية في حاويات ضخمة .bulk containers Vo ؟. تحضير معلق مغلف بواسطة خلط sale طلاء coating material بلون Opadry Pink في الماء. LY تغليف الأقراص الرئيسية بغشاء من الخطوة ١ باستخدام معلق مغلف تم تحضيره في الخطوة . LEY تعبئة الأقراص المغلفة بغشاء في الحاويات المناسبة. كا
“va مثال ¥ حجم الدفعة والصيغة يتم تقديم حجم الدفعة والصيغة التمثيلية للقرص المغلف بغشاء أتازانافير/ كوبيسيستات في الجداول و على التوالي. ١ حجم الدفعة التمثيلي لقرص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلف بغشاء :١ جدول © التركيز حجم الدفعة (كجم) عدد الأقراص النظري مجم (كقاعدة حرة) Yoo / كبريتات أتازانافير ١77,777 ١٠١ مجم من كوبيسيستات ٠ uncoated tablets يكون حجم الدفعة للأقراص غير المغلفة ٠ جدول 7: صيغة الدفعة التمثيلية لقرص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلف بغشاء مكون كمية لكل دفعة #كجم وزن/وزن كنا vy.
B
٠٠١٠١ Aves تحبيب أتازانافير حجم الدفعة (يُتبع) : صيغة الدفعة التمثيلية لقرص أتازانافير/ كوبيسيستات المغلف بغشاء Y جدول هه مكون كمية لكل دفعة تكجم وزن /وزن كنا
داخل الحبيبات كوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون | POY EEE ] 2 7 i 0 وا تحبيب كو ببسي بيسيستات حجم الدفعة ١٠١١.١ Ta en إجمالي حجم دفعة Uap رئيسي (المزيج النهائي) Yeo ye معلق مغلف بغشاء FILM-COATING SUSPENSION كنا
— \ \ — إجمالي Uap حجم axa (أقراص مغلفة بغشا =( ١٠٠ ملاحظة: كمية أتازانافير (كقاعدة حرة) تكون مكافئة نظريا ل 289,8 لملح كبريتات د أتازانافير. تكون الكمية المبينة مكافئة ل ١5١ مجم من كوبيسيستات (بدون ثاني أكسيد السيليكون). يتم ضبط كمية كوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون بناء على عامل محتوى العقار drug content (DCF) factor لكوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون مع ضبط ملازم في سيليولوز دقيق البلورات. ٠ 00 .0.5 - كمية كافية sufficient /(00301؛ NA = غير منطبقة Not applicable مثال © - تركيبة من قرص مغلف بغشاء أتازانافير/ كوبيسيستات بنحو 70٠0 مجم. (كقاعدة حرة) كبريتات أتازانافير/ Vou مجم. تتم الإشارة إلى كوبيسيستات أدناه في جدول IY ٠ جدول ©: تركيبة من قرص مغلف بغشاء أتازانافير/ كوبيسيستات كبريتات طبقة أتازانافير كا
الب - وزن طبقة أتازانافير ٠١ Tee, ee ست داخلى 10,71 فعالة 1 السيليكون = وزن طبقة كوبيسيستات 490.00 ٠٠٠٠١ جدول ؟ (يُتبع) : تركيبة طلاء لقرص مغلف بغشاء أتازانافير/ كوبيسيستات اا
— ¢ \ — ee : ّ ّ إجمالي وزن القرص (أقراص مغلفة بغشاء )٠١81,5 ٠ تكون كمية الأتازانافير (كقاعدة حرة) مكافئة نظريا ل 797,8 لملح كبريتات أتازانافير. تعتمد الكمية على الاختبار النظري "كما هو" بنحو يبلغ 7897,8؛ TEV مجم من كبريتات أتازانافير يكون مكافئ ل 7060 مجم من أتازانافير. يمكن إجراء التعديلات بناء على الاختبار الفعلي "كما هو" لدفعة مادة العقار التي سيتم استخدامها لتصنيع منتج عقار. تكون مادة عقار كوبيسيستات عبارة عن كوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون. تكون الكمية المبينة مكافئة ل ٠١50 مجم من كوبيسيستات (بدون ثاني أكسيد السيليكون). يتم ضبط كمية ٠ كوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون بناء على عامل محتوى العقار لكوبيسيستات على ثاني أكسيد السيليكون مع ضبط ملازم في سيليولوز دقيق البلورات. NC) = غير متعلق بدستور الوصفات الدوائية NF Non-compendial = دستور الأدوية الأوروبي لدستور الأدوية الوطني European = National Formulary Ph.Eur Pharmacopoeia USP ١٠ = دستور الأدوية الأمريكي (United States Pharmacopeia تتم الإشارة إلى الأمثلة 3A/3B - المواصفات المقترحة لقرص مغلف بغشاء Film-Coated (FCT) Tablet من أتازانافير/ كوبيسيستات جرعة توليفة ثابتة أدناه في جدول ؟أ:
اج \ _ يتم تقييم هوية وجودة كل دفعة من قرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات وتأكيدها Gy للمواصفات المقترحة المتاحة بجدول ؟أ أدناه. والرموز "6" STS التي تلي أرقام الطريقة التحليلية على المواصفات عبارة عن اختصارات للطرق العامة والخاصة؛ على الترتيب.
0 وتتضمن المواصفات كل خصائص الجودة الخاصة بالمنتج الدوائي edad) المقاييس؛ وحدة المحتويات؛ الشوائب/المحللات؛ والتحلل) التي تؤثر على تصنيع وجودة المنتج الدوائي. والحدود الميكروبية هي أيضنًا جزء من المواصفات. وتم تقييم كل الطرق لتحديد ما إذا كانوا مناسبين لاستخدامهم المنشود لمتابعة جودة قرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات. وتم تقييم الطرق التحليلية بالنسبة للنوعية؛ الخطية؛ الإحكام؛
أ الدقة والصلابة؛ وفقًا للإرشادات الحالية. وتعكس اختبارات وحدة الجرعة الفصول العامة للموسوعة الدوائية التوافقية. ويتم توفير ملخص لبيانات دراسات تحاليل الدفعات الخاصة بالثبات التسجيلي والفحصي (شاملة التجارب الإكلينيكية (دراسة بريطانية)) ودفعات تجارية النطاق للقرص المغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات. وتعتبر هذه الدفعات بمثابة تمثيلات للعملية التجارية المقترحة. Vo وتم استخدام بيانات التحليل الدفعي بجدول “ب بجانب بيانات الثبات لإثبات المواصفات المقترحة. وتم توفير إثبات للمواصفات المقترحة والطريقة التحضيرية أدناه. جدول ؟أ: المواصفات المقترحة لقرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات الوصف غير منطيقة قرص مغلف بغشاء بيضاوي 3 ثنائي التحدبء بلون ورذدي مع إزالة البروز بقيمة 714١ على كنا
أحد الجوانب ووجه مسطح على الجانب الآخر. كروماتوجراف Je dle الأداء | 55015134 (S) زمن احتجاز القمتين الرئيسيتين high performance liquid في المخطط الكروماتوغرافي chromatography (HPLC) للعينة المناظرة لتلك الخاصة بالمخطط الكروماتو غراة (S) 80151 : لكروما توغرافي القياسي. IR - ATR أطياف العينة تتوافق مع الأطياف المرجعية. انتظام وحدات الجرعة أتازانافير 1654 (S) | تمتثل للمتطلبات الملائمة كروماتوجراف سائل | المتعلقق بدستور الوصفات عالي الأداء | الدوائية كوبيسيستات 7 (جرام) (ChP/JP/EP/USP) (S) 116364 كروماتوجراف dle عالي الأداء 7 (جرام) اختبار )7 من عنصر الحماية المعلن عنه) (S) 164 | 790.6 - حر ل كنا
_yy-
أتازانافير Gash سائل
عالي PAE 0ر29 - 2116 كوبيسيستات
(S) 1.64
كروماتوجراف - سائل
عالي الأداء شوائب//المواد . ALE للتحلل | 15015319 (S) 65-2 كروماتوجراف | مائل | <م, .7 65-0 عالي الأداء | <71,7 65-8 ده .7 AND GS-445739 Lo, 62> GS-9454 Le g> GS-344433 1N,02> BMT-111068 8 BMT- VAR 111069 BMT-115982 ار VAR BMT-089290 ALE sal للتحل فردية غير محددة ETP lea) شوائب كوبيسيستات/المواد ANP القابلة للتحلل إجمالي شوائب أتازانافير/المواد القابلة للتحلل الذوبان أتازانافير VEY (جرام)؛ | >0(75) .في veo دقيقة
(S) 1017
كنا
م \ _ كوبيسيستات < (Q)A في Vo دقيقة VEY (جرام)؛ (S) 1017 الحدود الميكروبية إجمالي عد الميكرروبات اللاهوائية | gov مل /(جرام)؛ > aa/CFU ٠... ovYoY.¢ | Aerobic Microbial 0 aa/CFU You > إجمالي عدّ الخمائر وأنواع العفن | 450 80(جرام)؛ غير موجود في ١ جرام (S) 1014 الإشريكية القولونية E.coli م (جرام)؛ (S) 1014 جدول "ب: ملخص عمليات تحليل الدفعة لدفعات قرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات الاختبار نطاق النتائج j (VY =n) أ لمظهر ( الو صف) Uap مغلف بغشا > بيضاوي ¢ ثنائي التحدب؛ بلون وردي مع A) البروز بقيمة على أحد ETA Quill على الجانب الأخرب. Uap مغلف بغشاء بيضاوي» ثنائي التحدب؛ بلون وردي مع إزالة البروز بقيمة TE) على af الجوانب ووجه مسطح أ va التعريف اختبار )7 من عنصر الحماية المعلن عنه) أتازانافير ال
YF, كوبيسيستات لامإفكحت en انتظام وحدة أتازانافير انتظام المحتوى | يمتثل 8 1-1,8 | قيمة القبول متحت 57 كوبيسيستات انتظام المحتوى | يمتثل
Yo, AY, | قيمة القبول لطب حل 57 (%) شوائب/المواد القابلة للتحلل
CY em o> GS-9612 .ا o> GS-465430 . o> GS-9398 v, 00> GS-445739 م .ف 65-4
IPSS GS-344433 .حت 0> | BMT-111068 & BMT-111069 . o> BMT-115982 كنا
=« اذ إجمالي شوائب//المواد ALE للتحلل الخاصة ب | veo> أتازانافيره (7) إجمالي كوبيسيستات شوائب/المواد القابلة للتحللر | حلا VPA 2 الذوبان أتازانافير Laws) 7 مذاب .في ٠١ دقيقة) AMS] كوبيسيستات (متوسط YA مذاب في Vo دقيقة) 15 الحدود الميكروبية إجمالي عد الميكرروبات اللاهوائية | Yeo . NT la عد الخمائر وأنواع العفن Yoo - NT| الإشريكية القولونية آلا - غير موجود أثلاث دفعات ذات ثبات تجريبي؛ ثلاث دفعات ذات ثبات تسجيلي؛ وسبعة دفعات من النطاق التجاري. تم اقتراح تأييد المواصفة بناء على ٠١ دفعات-ثلاث ذات ثبات تجريبي؛ ثلاث ذات ثبات تسجيلي؛ وأربع دفعات من النطاق التجاري. جميع دفعات تلبي معايير القبول المقترحة. © بالمظهر/الوصف للدفعات ذات الثبات التجريبي والتسجيلي. بالمظهر/الوصف للمنتج التجاري. دأية شائبة فردية غير محددة من أصل غير معروف سيتم الإبلاغ عنها مقابل قمة كوبيسيستات. كنا
— \ اذ مجموع شوائب معالجة أتازانافير والمواد القابلة للتحلل من أتازانافير؛ مع ذلك لم يتم تحديد شوائب ذات صلة بمعالجة مادة عقار بصورة فردية؛ تم التقاطها في ظل "إجمالي شوائب/المواد القابلة للتحلل الخاصة ب أتازانافير". ومجموع شوائب معالجة كوبيسيستات والمواد القابلة للتحلل من كوبيسيستات؛ مع ذلك لم يتم تحديد شوائب ذات صلة بمعالجة مادة عقار بصورة فردية؛ تم التقاطها في ظل "إجمالي شوائب//المواد القابلة للتحلل الخاصة ب أتازانافير". تمييز الشوائب لم تتم ملاحظة شوائب/مواد قابلة للتحلل متعلقة بأتازانافير في قرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ ٠ كوبيسيستات. تكون GS- 65-9398 «GS-445739 65-9612 (GS-465430 344433 65-9454 عبارة عن شوائب متعلقة بمادة عقار كوبيسيستات drug 0051015181 ss «substance تكون أيضا عبارة عن مواد ALE للتحلل لمنتج العقار drug product .degradants تون BMT-, (BMT-115982 BMT-111069 BMT-111068 0 عبارة عن مواد قابلة للتحلل لمنتج عقار متعلق بكوبيسيستات. Yo تأييد المواصفة يتم دعم تأييدات المواصفات المقترحة (الممثلة في جدول (IV بواسطة ما يلي: إجمالي يبلغ (lady ٠ تتضمن ذات ثبات تجريبي؛ ذات ثبات تسجيلي (بما في ذلك الدفعة المستخدمة في دراسة التكافؤ البيولوجي؛ ((JT3499Y و؛ دفعات من النطاق التجاري (دفعة رقم Yo ام تي اكس اكس كنار ا الل ام تي اكس واي 7 الال ام واي في بي MYVB “و ام واي في سي degias (MYVC باستخدام الصيغة والعمليات التجارية المقترحة وتم تعبثتها في العبوات التجارية المقترحة (زجاجة اتش دي بي اي (HDPE تم استخدامها لدعم المواصفات المقترحة TEA
_— \ اذ لقرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات. يتم تقديم ملخص عن بيانات تحليل الدفعة في جدول oF بيانات ثبات sad تسعة أشهر من ؟ دفعات ذات ثبات تسجيلي؛ بيانات ثبات ١١-شهر من © دفعتين ذات ثبات تجريبي وبيانات OWE ١١-شهر من دفعة واحدة ذات ثبات تجريبي عند shy Yo [CY _نسبية تم استخدامها لدعم المواصفات المقترحة لقرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستات. الثبات. البيانات المتوفرة تبين أن منتج عقار قرص مغلف بغشاء من أتازانافير/ كوبيسيستاتتمت تعبئته في (HDPE dala) يكون مناسب على المدى البعيد )0 درجة مثوية؛ YO درجة مثوية/ ١ #رطوبة نسبية و١ درجة مثوية/ sha ١5 نسبية) إلى جانب ظروف ٠ تخزين متسارعة )£1 درجة مئوية/ VO #رطوبة نسبية) مستخدمة في الدراسة. أثناء عملية الصياغة تم اكتشاف بشكل غير متوقع أن صيغة الطبقة المزدوجة كانت مناسبة بدرجة عالية من حيث الاستقرار وقابلية التصنيع والسهولة المخطط لها للإعطاء. لم تكن طريقة التكوين نفسها مباشرة؛ ولا avon . كانت النتيجة ذات مجهود متناسق جوهري . Vo انطوت المحاولة الأولى على صيغة لقرص أحادي (طبقة فردية) حيث تم تشتيت كل من العوامل الفعالة والسواغات في النهاية بشكل ملائم في القرص بأكمله (بدون تضمين غلاف القرص tablet 9 ). يتم توضيح هذا الأمر بشكل تصويري في الشكل .١ قدم هذا المشروع تحديات نظرية. تكون كبريتات أتازانافير حمضية؛ بينما تكون كوبيسيستات عرضة لمسارات التحلل الحمضي degradation pathways 861016. مع ذلك؛ يكون من المعروف مدى تأثير كبريتات أتازانافير ٠ على كوبيسيستات في مصفوفة الصيغة الأحادية مع السواغات 01016015©. على الرغم من ذلك؛ تم بالكامل توقع أنه يمكن صياغة اثنين من ايه بي آى اس APIS أتازانافير وكوبيسيستات؛ بالاشتراك مع سيليولوز دقيق البلورات والسواغات الأخرى المدرجة؛ في قرص أحادي monolithic tablet مناسب . TEA
ال
تم اختبار العديد من الخلائط الأحادية التي كانت مكافئة بدرجة كبيرة؛ والتي أنتجت جميعها نسبة الجرعة المرغوب led من sale فعالة للأتازانافير إلى كوبيسيستات بنحو يبلغ تقريبا 708 fone ٠ مجم. مع ذلك؛ أثبتت صيغ القرص الأحادي النهائية أنها أسوأ بشكل جدير بالاعتبار في استقرار كوبيسيستات من المتوقع» على الرغم من وجود السواغات. حيث يوضح الرسم البياني في © الشكل oY عندما تم قياس إجمالي النسبة المثوية لشائبة كوبيسيستات مقابل الزمن؛ تم اكتشاف أن إجمالي شائبة 7 بلغ تقريبا 77,5٠ بعد A أسابيع في الزجاجات المغلقة عند ٠ 5 درجة مثوية/د717 رطوبة نسبية. تم اعتبار هذا الأمر غير (pie حيث كان هذا المستوى أكثر من 7-7١ طيات أعلى من قرص العامل الفردي من كوبيسيستات (مبين أيضا في الشكل )١ المستخدم كمرجع. الانحدار الصاعد الكبير إلى خط الشائبة في الشكل 7 يشير إلى أن الاتجاه نفسه يكون غير ٠ مرغوبا فيه أيضاء عند اسقاطه على مايحدث عندما يتم تخزين الصيغة في ظل ظروف التخزين في الغرفة العادية. أشارت هذه النتيجة إلى أن الأقراص الأحادية لن يتم استخدامها كصيغة نهائية. (تم قياس شائبة كوبيسيستات باعتبارها قمم شائبة/التحلل فوق مستوى قيمة حدية تبلغ 70.05 إما محددة كشوائب كوبيسيستات أو نواتج التحلل من خلال معيار مرجعي؛ أو أية قمم أخرى (غير معروفة) غير محددة كقمم شائبة أتازانافير. على سبيل المثال» يوضح الشكل 3 كيف يتم تكوين
V0 نواتج التحلل المرجعية من كوبيسيستات.) بالتالي ظلت المشكلة تتمثل في كيفية تكوين صورة جرعة ذات ثبات كوبيسيستات مقبول. تم أيضا اقتراح فصل طبقتي العقاقير بواسطة احتوائها على طبقة ثالثة خاملة موضوعة بين الطبقتين المناظرتين للمركبات الفعالة. يتم توضيح هذا الأمر من الناحية التصويرية في الشكل 6. بالتالي؛ ٠ تم استخدام صيغة ذات طبقة ثلاثية تم فيها تباعد حوالي YOu مجم من مادة سواغ خامل كطبقة وسطى أو ثانية بين طبقات صيغة كبريتات أتازانافير Tov) مجم) وكوبيسيستات (على 5:02) صيغة )£014 مجم). تم تجريب التركيبات المتنوعة للطبقة المتوسطة Jie سيليولوز دقيق البلورات مزلق microcrystalline cellulose (00/ا)؛ سيليولوز دقيق البلورات مع سواغات سيليكا SYLOID® silica excipients بكميات تصل إلى 770 بالوزن على التوالي (كان وزن السيليكا Yo نسبة إلى الطبقة المتوسطة). تم تشكيل صيغة طبقة متوسطة أخرى من خليط من أجزاءمتساوية
كنا
يو تقريبا من سيليولوز دقيق البلورات مزلق ومونوهيدرات لاكتوز lactose monohydrate أيضا تضمين كمية صغيرة (حوالي ١ - ٠,5 72 بالوزن) من ستيارات الماغنسيوم لتزليق صيغ الطبقة المتوسطة الخاملة inert middle layer بشكل شامل؛ يمكن أن تقوم الطبقة الخاملة inert layer بوظيفة الفصل وبواسطتها يتم تقليل أو القضاء بشكل جوهري على التفاعلات بين المركبين الأساسيين. تم تكوين الأقراص بعد ذلك باستخدام منهجية وتشكيل طبقة ثلاثية قياسية بالقطع. على النحو الذي يمكن ملاحظته في الشكل oF تمتعت الأقراص ثلاثية الطبقات بثبات كوبيسيستات محسن إلى حد كبير وهيئة تحلل منخفضة حيث كان هناك فقط حوالي 77 من شوائب كوبيسيستات المقاسة بعد A ٠ أسابيع في الزجاجات المغلقة عند 5٠ درجة مئوية/775 رطوبة نسبية. كان ذلك متوافق تماما مع قرص Jalal) الفردي من كوبيسيستات؛ وكان Fly نتيجة محسسنة للغاية مقارنة بتوليفة الأقرارص ذات الجرعة الثابتة من أتازانافير/كوبيسيستات أحادية؛ التي كان لها مستويات شائبة كوبيسيستات بنحو تقريبا 77,5٠ بعد 4 أسابيع. V0 مع ذلك؛ كانت هناك مشكلة معقدة غير متوقعة مع الأقراص ثلاثية الطبقات trilayer tablets على الرغم من استخدام منهجية وبروتوكول مقبول؛ تمت ملاحظته الشقوق الكبيرة غالبا بين طبقة أتازانافير atazanavir layer والطبقة الوسطى الخاملة للعديد من صيغ الطبقة الخاملة. تم تطوير ذلك بصورة نمطية عند الحقن من مكبس الأقراص tablet press كانت الشقوق غالبا مرئية بشكل مباشر للعين المجردة. مع ذلك؛ كان مظهر الشقوق يمثل المشكلة الأكثر تعقيداء إلى جانب ٠ حجمها واجمالي عدد الشقوق لكل قرص؛ كان غير متوقع للغاية من دفعة واحدة ذات طبقة ثلاثية إلى الدفعة التالية. وتم بعد ذلك توظيف صنع الأعداد اللازمة في مساحة سطح أكبرء وتولدت هذه الطريقة بشكل أساسي من أقراص ثلاثية الطبقات بدون تشققات تحت ظل قوى انضغاط مشابهة ومن الممكن أن كنا
دم ذلك كان بسبب مساحة كوب أكبر و/أو عمق كوب أقل. ولكن ذلك Flo مشكلة إضافية. فالأقراص ذات مساحة السطح الأكبر كانت أعرض» ولذلك كان محل اهتمام ملحوظ أنها قد تشكّل مخاطرة بلع أكبرء على الرغم من أن إجمالي وزن القرص ثلاثي الطبقات كان متماثلًا. والعدد من الناس الذين يتناولون علاج لفيروسات نقص المناعة لا يكونوا فقط ذوي مناعة متناقصة بل ربما أيضنًا © يكونوا رقيقي البنية وواهنين أيضًا. وعلاوةً على ذلك فإن هذا العلاج مقصود للاستعمال الطويل المدى (حتى عدة سنوات). ومن الممكن أن يكون مجهودًا كبيرٌ dia وبالتالي مخاطرة كبيرة dia أن يحاول هؤلاء المرضى بلع هذه الأقراص ثلاثية الطبقات ذات الأسطح الأعرض. وإن لم يبقى المريض متماثلًا؛ فإن العلاج لن يخدم هدفه. ولذلك؛ بعدم محاولة تكوين صيغة ثلاثية الطبقات مناسبة؛ تقرر أن الطرق المختلفة لم تكن لتؤدي ٠ إلى إنتاج صورة جرعة مقبولة. وفي lal فإن الأقراص ثنائية الطبقات bilayer tablets المتكونة وفقًا للإجراءات التي تم سردها We بالاختراع» بشكل فجائي ang أنها عالية الفعالية وتم ملاحقتها هنا. فالقرص ثنائي الطبقات (الصورة الغير مغلفة) تم شرحه بشكل تصوري بالشكل 0 وعلى الرغم من وجود تلامس مادي بين المركبين الغير متوافقين كيميائيًا كبريتات الأتازانافير والكوبيسيستات بالسطح البيني ١ للطبقات بداخل cpa إلا أن النتائج أشارت إلى أن الشكل التحللي كان مشابهًا as لذلك الخاص بالأقراص ثلاثية الطبقات. وكما يشير الشكل oY فإن الشكل التحللي للصيغة ثنائية الطبقات قريب جِدًَا من ذلك الخاص بالصيغة ثلاثية الطبقات بعد A أسابيع. وكان شكل القرص ثنائي الطبقات أفضل بكثير من ذلك الخاص بقرص الأتازانافير/الكوبيسيستات المتواحد وبالمقارنة بقرص العامل الواحد الكوبيسيستات. Jay ذلك أيضنًا على أنه بداخل قالب الصيغة المكونة من ٠ السواعات liad) كان الأتازانافير والكوبيسيستات هما الأكثر توافقًا. ومن المهم أيضنًا أنه ليس هناك تكسير ملحوظ بالنسبة للأقراص ثنائية dill على خلاف الأقراص ثلاثية الطبقة. فبنفس الأهمية؛ كما يوضح مثال ؛ أدناه (Wal فإن هذه الصيغة ثنائية الطبقات وفرت أيضنًا تعرض متكافئة حيويًا لكلا من الأتازانافير والكوبيسيستات مقارنةً مع الإعطاء المشترك لكبسولة الأتازانافير وقرص الكوبيسيستات الفردي العامل. ومن ثم صار القرص ثنائي الطبقات بشكل غير متوقع هو Yo الصيغة التي أثبتت كونها الأكثر قابلية للتطبيق والأنسب للتطوير هنا. وكما يوضح شكل ١ أيضاء كنا
ار كانت أقراص الاختراع ذات ثبات dle على مدى طويل بإجمالي شوائب كوبيسيستات في تمام ١١ شهر أقل من حوالي 77 (وأقل) عند قياسها عند درجات حرارة ورطوبة نسبية مختلفة مبينة بالرسم البياني. مثال ؛ - دراسة للتكافؤ الحيوي لتوليفة ثابتة الجرعة من الأتازانافير/الكوبيسيستات © تم إجراء دراسة لتحديد BC الحيوي لأتازانافير في توليفة بجرعة ثابتة من أتازانافير/ كوبيسيستات ١ On Al ٠ ) مجم) بالمقارنة مع LR 7 مجم من ضغطولة أتازانافير ثم إعطاؤها بصورة مشتركة مع ٠ مجم من قرص كوبيسيستات عند تناولهم مع جرعة خفيفة. وتم إجراء الدراسة كدراسة عبور عشوائي خماسية العلاج؛ خماسية الفترات؛ مفردة الجرعة؛ معلومة للطرفين في أشخاص معافيين. وتم توزيع الأشخاص بشكل عشوائي بالتساوي على واحد من ثمانية A تتابعات علاجية ) ايه بي سي دي إي انانعقمى ايه بي دي سي إي انناطمى بي ايه سي دي إي «BACDE بي ايه دي سي اي «BADCE ايه بي سي دي ABCD ايه بي دي سي 06 بي ايه سي دي 8800 أو بي ايه دي سي (BADC وتعرض الأشخاص لتقييمات فحص شامل لتحديد الصلاحية خلال 7١ يوم قبل التوزيع العشوائي. وتم إدخال الأشخاص بالمرفق الإكلينيكي في اليوم السابق للجرعة باليوم .١ وتم إعطاء الأشخاص 0١0 مجم من ضغطولة Vo أتازانافير تم إعطاؤها بصورة مشتركة مع 5١ مجم من قرص كوبيسيستات أو قرص توليفة بجرعة al من أتازانافير/ كوبيسيستات ) You Al ٠ مجم) بعد ie خفيفة (العلاج م أو B على الترتيب) Gay للتتابع العلاجي المعين لهم باليوم ١ واليوم oA وباليوم V0 واليوم YY تم إعطاء الأشخاص ٠١ مجم من ضغطولة أتازانافير تم إعطاؤها بصورة مشتركة مع ١5١0 مجم من قرص كوبيسيستات أو قرص توليفة بجرعة ثابتة من أتازانافير/ كوبيسيستات )+ 0 ١5 + fF مجم) تحت ظل ٠ ظروف الصيام (العلاج © Df على الترتيب) Gy للتتابعات العلاجية المعينة لهم. وباليوم 74؛ تم إعطاء بعض By alld) للتتابعات المعينة لهم قرص توليفة بجرعة ثابتة من أتازانافير/ كوبيسيستات V0 fT) مجم) بعد وجبة دسمة (العلاج (BE وكان هناك فترة إزاحة قدرها 7 أيام بين كل علاج. كنا
— 7 اذ وتم جمع عينات الدم لتحليل الحركيات الدوائية بالأوقات المقررة على مدار الدراسة. وتمت متابعة الأشخاص للأمان من خلال فحوصات جسدية (PEs) physical examinations مخططات كهربية القلب aluld (ECGs) electrocardiograms جسدية physical «measurements قياسات العلامات الحيوية cvital signs measurements اختبارات © معملية إكلينيكية clinical laboratory testing وتقرير الحدث السلبي adverse event (AE) وتم إخراج بعض الأشخاص من الدراسة؛ By للتتابعات المعينة لهم» عند نهاية الفترة ؛ (اليوم (YE واستمر باقي الأشخاص إلى sl © وتم إخراجهم في نهاية الفترة © (اليوم (TY وبقي الأشخاص محكومين بالوحدة الدوائية الإكلينيكية (CPU) clinical pharmacology unit من اليوم ١ وحتى خروجهم من الدراسة. as Yo تقديم مخطط تصميم الدراسة فيما ar دراسة تصميم تخطيطية الأيام - ٍ لغسل الغسل إلى فترة ١ وفترة IY ؟"من ١ ص لى YA as wf 5 Fel dl فترة دج ليوم A asd Yad ليوم ١١ ليوم 79 أليوم YY الغسل الغسل 77 إلى ً إلى اليوم ١7 : يوم sa إخرا يوم . لم pe] 5 © المعالجة لمعالجة 8 لمعالجة لمعالجة لمعالجة د 7 D JC A | BJA Eq 0 أو C = 0 لمستشفى TEA
A — اذ أالخاضعين بشكل عشوائي قبل إعطاء جرعة في اليوم ١ بالخاضعين الذين تم إخراجهم من المستشفى في نهاية فترة ؛ (اليوم (YE بناء على تسلسل العلاج ل لمخصص 0 جالخاضعين الذين تم إخراجهم من المستشفى في نهاية فترة © (اليوم (TY بناء على تسلسل العلاج ل لمخصص د aad) والتسجيل علاج A : أتازانافير ٠ مجم (كبسولة ٠50 + (Capsule مجم من كوبيسيستات (قرص (Tablet تم إعطائهم بصورة مشتركة بعد وجبة خفيفة :B ze ١١ أتازانافير You مجم/ You مجم من كوبيسيستات "- توليفة dem ثابتة (قرص) ثم إعطائهم بعد وجبة خفيفة علاج © أتازانافير 7060 مجم (كبسولة) + ١50 مجم من كوبيسيستات (قرص) تم إعطائهم بصورة مشتركة في ظل ظروف الصيام :D ze أتازانافير You مجم/ You مجم من كوبيسيستات - توليفة dem ثابتة (قرص) ثم ١ إعطائهم في ظل ظروف الصيام :E ze أتازانافير You مجم/ You مجم من كوبيسيستات - توليفة dem ثابتة (قرص) ثم إعطائها بعد وجبة عالية الدهن في هذه الدراسة؛ تم إعطاء ضغطولة الأتازانافير 7060 (علاج A و ج) كرياتاز (كبريتات ٠ أتازانافير) تم الحصول عليها من Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, NJ وتم إعطاء قرص الكوبيسيستات Yoo مجم ze) دو ج لكونه كوبيسيستات على ثاني أكسيد TEA
+4
السيليكون الذي تم الحصول عليه من Sciences, Foster City, CA 611680. تم تحضير أقراص توليفة بجرعة ثابتة (العلاجات ب؛ د و ه) على النحو الموصوف في الأمثلة ١-؟ أعلاه. هذه التجربة من الطور ١|! قارنت فعالية وأمان أتازانافير Tov مجم + كوبيسيستات 150 مجم oo نسبة إلى أتازانافير 7060 مجم + (ريتونافير ٠٠١ (ritonavir مجم (7/85 مقابل 7/897 الكبت الفيروسي virologic suppression على التوالي). تم تقييم التكافؤ البيولوجي لأتازانافير والإتاحة الحيوية النسبية ل كوبيسيستات في توليفة بجرعة ثابتة مقابل أتازانافير وكوبيسيستات تم
إعطائهم بصورة مشتركة بصورة فردية بعد وجبة خفيفة.
٠ قيمت هذه الدراسة بشكل عشوائي؛ دراسة معلومة للطرفين؛ دراسة متبادلة في 14 خاضع يتمتع بصحة جيدة هيئات زمنية لتركيز البلازما أتازانافير وكوبيسيستات على مدار A -ساعة بعد جرعات فردية من توليفة بجرعة ثابتة من أتازانافير 3٠١ مجم/كوبيسيستات ١5١ مجم أو أتازانافير © مجم وكوبيسيستات ٠50 مجم تم إعطائهم بصورة مشتركة كعوامل فردية. تم إعطاء العلاجات بعد وجبة خفيفة ويلي ذلك في غسل في اليوم ١ بين كل فتزة. المتغيرات الحركية الدوائية
٠5 التي تم تقييمها كانت تمثل (Cmax الحد الأقصى من تركيز البلازما (plasma المساحة تحت المنحنى (INF) ؛ المساحة أسفل منحنى التركيز area under concentration -الزمن إلى ما لا نهاية stime curve to infinity والمساحة تحت المنحنى(0-1) » المساحة أسفل المنحنى area under curve من الصفر إلى النقطة الزمنية الأخيرة zero to the last time point مع تركيز قابل للقياس. تم تعيين التكافؤ البيولوجي لأتازانافير إذا كانت 74960 من فترات AE
(Cls) confidence intervals ٠ لتوليفة بجرعة ثابتة مقابل النسب المتوسطة الهندسية للإعطاء الفردي (GMRs) geometric mean ratios تقع ضمن الحدود المعينة مسبقا التي تتراوح من 19-0 لجميع متغيرات الحركية الدوائية. كانت الوجبات الخفيفة والوجبات الثقيلة التمثيلية على النحو التالي في الجداول ؛أ و؛كب.
TEA
=« _ جدول ؛أ: الوجبة الخفيفة التمثيلية
لسعرات الحراريةالدهون المادة الغذائية كيلو كالوري) . (da) #ربوهيدرات (جام) cin] (جام) ١ ملعقة صغيرة من زبدة قليلة الدسم 9 د ا مسار © أونصة ula منزوع الدسم
2,١ ل o¢ (غير دهني) إجمالي السعرات الحرارية (كيلو
YY ١ ا yoy ل كالوري) A من إجمالي السعرات الحرارية Y¢ Yeo دلا ١١ المصدر: US Department of Agriculture Nutrient Database for Standard Reference, Release 25 (2012 جدول rf وجبة تمثيلية عالية الدهون والسعرات الحرارية مك
_ \ —_
لسعرات الحرارية| كربوهيدرات المادة الغذائية دهون بروتين (جرام)
(كيلو كالوري) جرام) ا mba " من الخبز الأبيض) ١١ ل Ye, ف المحمص ¥ شرائح من لحم الخنزير المقدد
9,1 الى 0 5 ١7 المقلي ّم "4 م 4 ١ ملي لتر)لة؛ YTV) أونصة مائع A من حليب كامل الدسم إجمالي السعرات الحرارية (كيلو
ov) ٠١ 1 4 ن" كالوري) كنا
_— \ _ الممدر: US Department of Agriculture Nutrient Database for Standard (Reference, Release 25 (2012 كان إعطاء العلاج على النحو التالي في جدول © 0 جدول *: إعطاء العلاج ااا الما ااانا الس © مجم أتازانافير خغطولة .7 مجم ١ ضغطولة CA ترص كوبيسيستات Vou م< You مجم Uap ١ يل 7 مجم 8؛ D وح أتازانافير/قرص .7 مجم/ You مجم Uap ١ لكو بيسيستات You مجم تم اشتفاق الحركيات الدوائية من أتازانافير وكوبيسيستات من تركيز البلازما مقابل بيانات الزمن. تضمن المتغيرات الحركية الدوائية المطلوب تقييمها: لحد الأقصى من تركيز البلازما plasma concentration الذي تمت Cmax ملاحظته من الحد الأقصى من تركيز البلازما الذي تمت ملاحظته لمساحة أسفل منحنى تركيز البلازما-الزمن من الزمن الصفر آخر تركيز قابل مك
Ad —_ _ dal تحت المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر مستقرا إلى الزمن (INF) aid اللانهائي كيز تمت ملاحظته على مدار YE ساعة بعد الجرعة (ل أتازانافير فقط) T-HALF مر النصف النهائي الواضح تم اشتقاق قيم متغير الحركية الدوائية لخاضع فردي بواسطة طرق غير تجاوزية بواسطة برنامج تحليل حركي دوائي موثق. تم استخدام الأزمنة الفعلية لعمليات التحليل. جدول 7 يدرج الجدول الزمني لأخذ العينات بعد تقييم الحركيات الدوائية. © جدول :١ الجدول الزمني لأخذ عينات الحركية الدوائية ٍ:ِ لزمن | (حدث) Au) اليوم :1 عه لزمن (نسبة إلى الحركيات الدوائية الحركيات الدوائية إعطاء جرعة)لعينة | دم ddl ثم ل عة: حد أدنى | أتازانافير كوبيسيستات HE “ae oS 4 4 TEA
_ _ ن
HE ل 0 لأخذ عينات الحركية الدوائية EIS IF PEN ER SVS PEN لزمن (نسبة إلى الحركيات الدوائية الحركيات الدوائية اسة اليو 09 (حدث) Aad) اليوم عطا )عيذ A ell elbe] “ جرعة)عينة دم ٍ دم عة: حد أدنى | أتازانافير كوبيسيستات ن ىك كل 9 4 * + : Ag ٠ "9 ٠ ٠١ م لذ Yi AY A ve og 2 { +١ تم تحليل عينات البلازما بالنسبة للأتازانافير و كوبيسيستاتعن طريق مقاييس ال سي -ام اس/ ام © اس (LC-MS/MS تفاصيلها معروفة للمتمرسين بالفن. كنا
دع ولتحديد التكافؤ الحيوي بالنسبة ل أتازانافير بين الصيغ الإختبارية (العلاج 8) والمرجعية (العلاج oA تم تطبيق تأثيرات مختلطة خطية على اللوغاريتمات الطبيعية ل (ATV Cmax المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر AT تركيز قابل لتحديد مقداره؛ و المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر مستقراً إلى الزمن اللانهائي مع العلاج والفترة 0 والتتابع كتأثيرات ثابتة والشخص (alll) كتأثير عشوائي. وتم تقدير أسي للتقديرات النقطية وفترات dal 795 بالنسبة للإختلافات على المقياس اللوغاريتمي للحصول على تقديرات لنسب الأوساط الهندسية على المقياس الأصلي. وتم تحقيق التكافؤ الحيوي إن كانت فترات الثقة 7490 الخاصة بنسب الأوساط الهندسية_للصيغة الاختبارية (قرص توليفة بجرعة ثابتة من ٠50/700 مجمأتازانافير/ كوبيسيستات ) إلى الصيغة المرجعية Yoo) مجم من ضغطولة أتازانافير تم ٠ إعطاؤها بصورة مشتركة مع ١5١ مجم من قرص كوبيسيستات) تنحصر ما بين ٠088 إلى VeYo بالنسبة إلى ATV Cmax المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر آخر تركيز LB لتحديد مقداره؛ و المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر Dias إلى الزمن اللانهائي. وتم استخدام نموذج تأثير مختلط Jad مشابه لتقييم التكافؤ الحيوي النسبي لل أتازانافير تحت ظل Vo ظروف صيامية (العلاج0 مقابل العلاج ©). وتم اشتقاق التقديرات النقطية وفترات الثقة 740 لنسب الأوساط الهندسية من نموذج التأثير المختلط الخطي بالنسبة إلى (Cmax المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما-الزمن من الزمن الصفر آخر تركيز قابل لتحديد مقداره؛ و المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر مستقراً إلى الزمن اللانهائي. وبالإضافة لذلك؛ تم استخدام نموذج تأثير مختلط خطي مبسط مع العلاج كتأثيرات ثابتة والشخص ٠ كتأثير عشوائي لتقدير تأثير وجبة دسمة ووجبة خفيفة على التعرض لل أتازانافير عند إعطاؤه ك توليفة بجرعة ثابتة. وتم استخدام نماذج منفصلة لمقارنة التعرض عند إعطاء التوليفة بجرعة ثابتة مع وجبة دسمة مقابل الصيام (العلاج E مقابل العلاج oD ومع وجبة دسمة مقابل وجبة خفيفة (العلاج E مقابل العلاج 8)؛ ومع وجبة خفيفة مقابل الصيام (العلاج 8 مقابل العلاج 0). وبصورة مشابهة؛ تم تطبيق نموذج تأثير مختلط dad على اللوغاريتمات الطبيعية ل ا008 (Cmax Yo المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما-الزمن من الزمن الصفر AT تركيز قابل لتحديد كنا
_ h —_
مقداره» و المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما-الزمن من الزمن الصفر Dee إلى الزمن
اللانهائي لمقارنة العلاج امع العلاج A ولمقارنة العلاج D مع العلاج ©. وتم توفير التقديرات
dud وفترات الثقة 7960 لنسب الأوساط الهندسية من (Cmax المساحة أسفل منحنى تركيز
البلازما -الزمن من الزمن الصفر AT تركيز قابل لتحديد مقداره و المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر Die إلى الزمن اللانهائي. وتم تقدير تأثير وجبة دسمة ووجبة
خفيفة على التعرض للكوبيسيستات بطريقة مشابهة لما تم وصفه أعلاه بالنسبة للتعرض
للأتازانافير.
وبينت نتائج الدراسة أن كل فترات الثقة 7950 النسب المتوسطة الهندسية لمتغير الحركيات الدوائية
من أتازانافير وقعت بداخل الحدود المحددة مسبقًا مشيرة إلى التكافؤ الحيوي للتوليفة بجرعة ثابتة أ بالنسبة لأتازانافير بتركيز Yeo مجم و كوبيسيستات بتركيز You مجم عند إعطائهم بشكل مشترك
فردي (جدول 7 بالأسفل). وعلى الرغم من عدم تعيينها مسبقًاء إلا أن كوبيسيستات في التوليفة
بجرعة ثابتة أيضنًا حقق خصائص التكافؤ الحيوي بالنسبة للإعطاء المشترك للعاملين الفرديين.
وكان لخمسة أشخاص الذين تم علاجهم وفقًا للبروتوكول ارتفاع بإجمالي صبغة البيليروبين
ULN x ؟ء1-٠١0( bilirubin يو ال ان)؛ والتي تحسنت كلها أو تم التخلص منها بنهاية ٠ الدراسة.
وكانت ie فردية من أتازانافير You eS مجم و كوبيسيستات بتركيز You مجم أمنة ومقبولة
بشكل جيد عندما تم إعطاؤها إما كتوليفة بجرعة ثابتة أو كعوامل فردية.
جدول 7
متغير الحركية | أتازانافير + | أتازانافير/ كوبيسيستات | النسب .| المتوسطة
الدوائيقات كوبيسيستات جرعة dads ثابتة | الهندسية )+79 (Cl
)8 (علاج d (A (علاج TEA
اذك Cmax (نانوجرام/ملي ARR YAYY اليا ) J), NY لتر (TY
ast) لكل ملي لثر)
المساحة تحث | Youyy YYevoe 1.54 ( ا ل (NY (INF) ins)
(نانوجرام. ساعة/ملي
لتر)
(ساعات الزمن5
نانوجرام لكل ملي لتر)
المساحة تحت | YEALA YYVYY ا 7 و ل المنحنى(0-1) NY 0(
(نانوجرام. ساعة/ملي
لتر)
cv, 99) ) y, VY ١0١ ٠ (نانوجرام/ملي Cmax م ٍَ
المساحة تحت | 3.07 775 ,ا (تخكث المنحنى ١ (INF) (نانوجرام. ساعة/ملي
لتر)
كا
A
(AAT) 4 7م AVES | المساحة تحث ٠.8 المنحنى(0-1) (انوجرام.ساعة/ملي لتر) مع لوغاريتمات طبيعية لأتازانافير أو كوبيسيستات Jad *استتادًا إلى نموذج تأثير مختلط والتتابع كتأثيرات ثابتة والشخص (التتابع) كتأثير عشوائي. وتم عمل sls كاستجابة ومع العلاج؛ تحويل أسي للتقديرات النقطية وفترات الثقة 74950 للاختلافات على مقياس لوغاريتمي للحصول على تقديرات لنسب الوسط الهندسي على المقياس الأصلي. ويتم استنتاج وجود تكافؤ حيوي إن بالنسبة ٠١75 إلى ٠8٠0 بين WA مقابل BU وقعت النسب المتوسطة الهندسية90 57ا©
A لمتغيرات الحركيات الدوائية. 1شخص واحد تم استقصاؤه حين تم إعطاؤه بالخطأ كلا العلاجين .8 شخص واحد تم استقصاؤه حين قام بالاستفراغ بعد وقت قصير من تلقي العلاج FB بالتالي» في جانب واحد من الاختراع؛ يتم فيه تقديم تركيبة مكونة من الأقراص تشتمل على pharmaceutically اينالددص مقبولة dla كبريتات أتازانافير» كوبيسيستات ومادة التركيبة المذكورة تقدم هيئة تركيز دم من أتازانافير على النحو المقاس cacceptable carrier إلى الزمن اللانهائي؛ Die بواسطة المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما -الزمن من الزمن الصفر © التي تتراوح من حوالي 786 إلى 71795 من 2777؟ نانوجرام.ساعة/ملي لتر. في جانب آخر من الاختراع؛ يتم فيه تقديم تركيبة مكونة من الأقراص تشتمل على كبريتات أتازانافير؛ كوبيسيستات مقبولة صيدلانياء التركيبة المذكورة تقدم هيئة تركيز دم من أتازانافير على النحو Alda ومادة المقاس بواسطة المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما-الزمن من الزمن الصفر آخر تركيز قابل إلى 2175 من 408478 نانوجرام.ساعة/ملي لتر. في TAY التحديد مقداره التي تتراوح من حوالي ٠ من الاختراع؛ يتم فيه تقديم تركيبة مكونة من الأقراص تشتمل على كبريتات أتازانافير؛ AT جانب مقبولة صيدلانياء التركيبة المذكورة تقدم هيئة تركيز دم من أتازانافير Alda كوبيسيستات ومادة
EV من 2١758 التي تتراوح من حوالي 7860 إلى Cmax على النحو المقاس بواسطة نانوجرام/ملي لتر. كنا gh في جانب واحد من الاختراع؛ يتم فيه تقديم تركيبة مكونة من الأقراص تشتمل على كبريتات مقبولة صيدلانياء التركيبة المذكورة تقدم هيئة تركيز دم من Alda أتازانافير» كوبيسيستات ومادة كوبيسيستات على النحو المقاس بواسطة المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما-الزمن من الزمن 1775 إلى الزمن اللانهائي التي تتراوح من حوالي 7850 إلى 7975 من Die الصفر 5 من الاختراع؛ يتم فيه تقديم تركيبة مكونة من الأقراص AT نانوجرام.ساعة/ملي لتر. في جانب تشتمل على كبريتات أتازانافير» كوبيسيستات ومادة حاملة مقبولة صيدلانياء التركيبة المذكورة تقدم - هيئة تركيز دم من كوبيسيستات على النحو المقاس بواسطة المساحة أسفل منحنى تركيز البلازما 7175 تركيز قابل لتحديد مقداره التي تتراوح من حوالي 7880 إلى AT الزمن من الزمن الصفر من الاختراع؛ يتم فيه تقديم تركيبة مكونة من AT من 8417 نانوجرام.ساعة/ملي لتر. في جانب ٠ الأقراص تشتمل على كبريتات أتازانافير» كوبيسيستات ومادة حاملة مقبولة صيدلانيا؛ التركيبة التي تتراوح من Cmax المذكورة تقدم هيئة تركيز دم من كوبيسيستات على النحو المقاس بواسطة نانوجرام/ملي لتر. ١5١ إلى 29178 من TA حوالي في جانب واحد من الاختراع؛ يتم تقديم طرق لعلاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية لدى Vo مريض؛ والتي تشتمل على إعطاء إلى المريض المذكور تركيبة لها هيئات تركيز الدم على النحو الموصوف أعلاه. يكون الوصف المذكور آنفا توضيحي فحسب ويجب عدم فهمه على أنه يحد من نطاق أو المبادئ الأساسية للاختراع بأي حال من الأحوال. بالفعل» سوف تصبح التعديلات المتنوعة للاختراع؛ ٠ بالإضافة إلى تلك المبينة والموصوفة في هذا الطلب؛ واضحة لههؤلاء المتمرسين في المجال من الأمثلة التالية والوصف المذكور آنفا. تندرج هذه التعديلات أيضا بالفعل ضمن نطاق عناصر الحماية المرفقة. كنا
Coo قائمة التتابع: قرص احادي الوحدة مقارن (طبقة منفردة) fr "ب" كومبيسيستات "ج" - أتاز انافير سلفات الشوائب المتجمعة الكلية 2# ٠
"a قرص أحادي الطبقة FDC عند 5٠ درجة مئوية/ 775 رطوبة و" قرص ثنائي الطبقة عند 5٠0 درجة مثوية/ 7975 رطوبة ٠٠١ سم مكعب مغلق "J قرص ثلاثي الطبقات عند day 5٠ مثوية/ Vo 7 رطوبة 7 قرص مجمع عند 5٠0 درجة مئوية/ 775 رطوبة
WY. النقطة الزمنية (بالأسبوع) 4 عدم Te 'ك" - مسارات تحلل مؤكسدة ومحلولة بالماء COBIJ "ل" إزالة الماء لم" أيزومر
5 ان" متوافق "سس" مؤكسد "ع" حل بالماء 'ف" . قرص BE الطبقات مقارن a طبقة متوسطة خاملة
م oy الطبقة SB قرص FE (gma الشوائب الكلية (المعروفة وغير 7 ا871//608؛_مجم كقاعدة FCT vio )تاتسيسيبموك( الكلية culpa نتائج_ "8 مجم؛ مخزن في ظروف طويلة المدة VO fin "تت" الأشهر 5
"ث" رقم الدفعة 734987ل عند Vo درجة مئوية/ 775 رطوبة 3 رقم الدفعة 734997 عند YO درجة مئوية/ 7750 رطوبة 'ذ' . رقم الدفعة 734997 عند © درجة مئوية "x رقم الدفعة 735007 ل عند ٠١ درجة [Agfa 7975 رطوبة
"١" ٠ رقم الدفعة 734987 عند YO درجة [Asie 700 رطوبة "NJ رقم الدفعة 0734987 عند © درجة مئوية "Vo رقم الدفعة 0734997 عند [isi dan Te 7975 رطوبة "١ رقم الدفعة 0735007 عند YO درجة [Arse 77650 رطوبة "ها" رقم الدفعة 735007 عند © درجة مئوية
كنا
Claims (1)
- — \ جم عناصر الحمابة.١ قرص ثنائي الطبقة لاثنين من العقاقير المضادة للفيروس القهقري antiretroviral drugs مفيدة لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) human immunodeficiency virus وهما: (I أتازانافير atazanavir و ب كوبيسيستات fcobicistat في شكل كوبيسيستات cobicistat على ثاني أكسيد السيليكون.siicon dioxide ©". القرص وفقا لعنصر الحماية ١؛ حيث الأتازانافير atazanavir المذكور يكون في صورة كبريتات أتازانافير .atazanavir sulfate©. القرص وفقا لعنصر الحماية oF حيث لا يكون القرص المذكور عبارة عن قرص أحادى monolithic tablet أو قرص SNE الطبقات ctrilayer tablet يحتوي القرص المذكور ثلاثي الطبقات trilayer tablet على طبقة سواغ خامل inert excipient layer لكونها الطبقة المتوسطة -middle layer. القرص وفقا لعنصر الحماية 31 حيث لا يظهر القرص الثنائي الطبقة المذكور تكسير واضح rd Vo said bilayer tablet حيث القرص المذكور ثنائي الطبقات of القرص وفقاً لعنصر الحماية Lo You وحوالي catazanavir sulfate مجم كقاعدة حرة من كبريتات أتازانافير You يطلق حوالي -cobicistat مجم من كوبيسيستات.١ 0 ٠ القرص وفقا لعنصر الحماية 5؛ تشتمل كذلك على سواغ excipient واحد على الأقل منتقى من مجموعة حمض ستياريك estearic acid ستيارات الماغنسيوم magnesium stearate سيليولوز دقيق البلورات microcrystalline cellulose جليكولات نشا الصوديوم عتمامعياع «sodium starch كروسبوفيدون ccrospovidone هيدروكسي بروبيل سيليولوز chydroxypropyl cellulose وكروس كارميلوز الصوديوم .croscarmellose sodium كناAd — جم ل القرص وفقا لعنصر الحماية )¢ حيث يشتمل أتازانافير atazanavir المذكور والكوبيسيستات cobicistat المذكورة معا على حوالي 785-75 (وزن/وزن) وفقا للصيغة المذكورة. LA القرص وفقا لعنصر الحماية ١؛ تشتمل أيضاً على مادة حاملة مقبولة صيدلانيا acceptable carrier © «بللدعنس»ع«10م»؛ تشتمل الصيغة المذكورة على أقل من أو ما يساوي حوالي 7" من BMT-115982 أو BMT-089290 القابل للتحلل.4. القرص وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ يحتوي القرص المذكور على أقل من حوالي 77 من إجمالي شوائب كوبيسيستات cobicistat بعد A أسابيع عند 6 ian مثوية و YETI ish, AL أو أقل ٠ من حوالي 77 من شوائب كوبيسيستات cobicistat عند حوالي ١١ شهر عند التخزين في درجة حرارة الغرفة؛ عند التخزين عند ٠١ درجة Ash IYO [Ade نسبية؛ عند التخزين عند Vo درجة مثوية/٠#7رطوبة نسبية أو عند التخزين عند 1*5 درجة مئوية/ 775رطوبة نسبية. Noe القرص وفقا لعنصر الحماية 3 حيث لا ينكسر القرص tablet المذكور في ظل ظروف ٠ درجة حرارة الغرفة في غضون YE ساعة من إطلاقه من مكبس الأقراص tablet press AR القرص وفقا لعنصر الحماية 3 حيث يتمتع القرص tablet المذكور بقيمة صلابة ضمن نطاق يتراوح من حوالي TA=YA اس سي يو اس .Strong Cobb Units (SCUs) NY ٠ القرص وفقا لعناصر الحماية ١ إلى OY للاستخدام في علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية human immunodeficiency virus لدى مريض. VY طريقة لتشكيل قرص أتازانافير ccobicistat <li Sfatazanavir تشتمل على: أ) مزج بصورة منفصلة أتازانافير atazanavie معا مع واحد أو أكثر من السواغات excipients YO حيث يكون واحد على الأقل من السواغات excipients المذكورة عبارة عن سيليولوز دقيق البلورات emicrocrystalline cellulose حيث يتم مزج امن أتازانافير المذكور أولا مع جزء أول من السواغ أمه الواحد أو الأكثر المذكور لإنتاج مزيج أتازانافير atazanavir أول؛ وكذلك حيث يتم بعد ذلك تحبيب المزيج الأول المذكور في الحالة الرطبة بالماء وبعد ذلك يتم طحنه في الحالة الرطبة؛ ويتم أخذ حجمه وتجفيفه؛ وحيث يتم مزج جزء ثاني من السواغات excipients المذكورة بعد ذلك مع المزيج الأول المجفف المذكور لإنتاج مزيج أتازانافير atazanavir admixture ثاني؛ 8 ب) مزج بصورة منفصلة كوبيسيستات )ماواعاداه؛ في شكل كوبيسيستات cobicistat على ثاني أكسيد السيليكون dioxide 0معن» las مع واحد أو أكثر من السواغات excipients حيث يكون واحد على الأقل من السواغات excipients المذكورة عبارة عن سيليولوز دقيق البلورات amicrocrystalline cellulose حيث يتم مزج الكوبيسيستات cobicistat المذكورة أولا مع جزء أول من السواغ الواحد أو الأكثر المذكور لإنتاج مزيج كوبيسيستات Jy cobicistat admixture حيث Ve يتم بعد ذلك ضغط المزيج الأول المذكور باللف وطحنه في الحبيبات؛ وحيث يتم مزج جزء ثاني من السواغات excipients المذكورة بعد ذلك مع المزيج الأول المحبب المذكور لإنتاج مزيج كوبيسيستات cobicistat admixture ثاني؛ و ج) انضغاط مزيج أتازانافير atazanavir admixture الثاني المذكور ومزيج كوبيسيستات SEY cobicistat admixture المذكور في قرص SW الطبقات bilayer tablet ١4 Vo . الطريقة وفقا لعنصر الحماية OF حيث في الخطوة أ) يكون الجزء الأول المذكور من السواغات excipients المذكورة عبارة عن سواغات داخل الحبيبات ¢ntragranular excipients ويكون الجزء الثاني المذكور من السواغات excipients المذكورة عبارة عن سواغات خارج الحبيبات textragranular excipients وكذلك حيث في الخطوة ب) يكون الجزء الأول المذكور من السواغات excipients المذكورة عبارة عن سواغات داخل الحبيبات ¢ntragranular excipients ٠ ويكون الجزء الثاني المذكور من السواغات excipients المذكورة عبارة عن سواغات خارج الحبيبات.extragranular excipients TEAلدد > »ا »وا O بي .6 OO | 2 0 x > O oO | اب > Lx x“ب _ مهلاO == « | د a١ شكلh — جم “a7 حرج ع DH ل م 8 ye = 3 ا .لقي يا J [CA وا سيق y, J 0 «* A ٠ ؟5 ؛ ؟ صقر شهب 2“ 7ط « «* شكل ؟ كنأ_ 7 جم &f » بJ. ph 1 5 6 حم أشي رح لمن الس ا 6 ب مخ سا ونس بحب TE AE يخ جني 0 8 1 wav 0 تي 3 65 oy 189 | “ل يال ا 0 ييا * جيم i HG BY . Uy 3 5 1 وا Ve برقيصية رشب cH ERE LE oy Hedy 8 ا اب 0 . $5 bs diy 8 0 H No HG £3 ds 8 Nr ki م 8 ل 1 Hl ل i ai Sa Lr Aon وبين خخ Su JX 0 8 8 كول ب « »ب وا 27 لك i & سن م بت 0 << : و0 اس go A « » Ly 1-8 = « صر الل oy : 1 ٍ i ! bt Q نبا جه يد 8 Cx ب ته 1 4 0 5 8 0 a vp 8 8 0 PY ا : 1 HG ماش Fer? hey oN 5 ghd Eon Adon Sy add EVEN 4 § 0 الب ليلا ب 8 a” g YS ع Hl .0 1 8 بيغ 3 He ليا Ym لمي ”5 REY) Nw ١ 2 الت ب ان اااي BMT-083290 .بت ماج : FJ EY AQ, 0 Woe 8 لما 0 تمضو يالك “ym 5 gS . ay i TNE 4 نما نحا و atl fe التي ST LI TL NS مووي i ميو SF وووون ha ,# م 5 Y J TEACn “قي re - : KX 7 ح وموك كد كت كي “7 > Xxx XX <> > X , oo OO 0 969 000 © Oo ىنم 009 و و وق“ 07“ اOy يب “2”¢ I< مطق 0 9,0,2 0,0 ١ عه 0 © O oO و 0 0 xX = “os” O = ب" 0 | ب بك_ h «= >» دقع نمل y YA AA . " i Pa rca al ١ - HS ول 7 و إْ 3 ol eT سب لاسي ا لاد لس aa م7 ٠٠ ب ليييح A 0 = Sha اا., AC . أي 43 «Yi تسقرز + : J & Yo» Ye KC a 3 با [4 « \ 7 اسؤفيسم Kh زد ب te سه آنا أ تن <6 «3? “y, ES 2 ٍ ed LLY د — Wn 3 سو \ 3 Woe 3 «© \ re 33 ص سه & " ) : يم كنامدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361887574P | 2013-10-07 | 2013-10-07 | |
| PCT/US2014/059310 WO2015054133A1 (en) | 2013-10-07 | 2014-10-06 | Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA516370891B1 true SA516370891B1 (ar) | 2018-08-08 |
Family
ID=51743576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA516370891A SA516370891B1 (ar) | 2013-10-07 | 2016-04-07 | صيغة علاج فيروس نقص المناعة البشرية من أتازانافير وكوبيسيستات |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160038502A1 (ar) |
| EP (2) | EP3054926B1 (ar) |
| JP (2) | JP6574415B2 (ar) |
| KR (1) | KR102286386B1 (ar) |
| CN (1) | CN106029058A (ar) |
| AU (1) | AU2014332200B2 (ar) |
| BR (1) | BR112016007526A8 (ar) |
| CA (1) | CA2926650A1 (ar) |
| CL (1) | CL2016000787A1 (ar) |
| CY (1) | CY1121105T1 (ar) |
| DK (2) | DK3421033T3 (ar) |
| EA (1) | EA031172B1 (ar) |
| ES (2) | ES2927484T3 (ar) |
| HR (2) | HRP20221126T1 (ar) |
| HU (1) | HUE059757T2 (ar) |
| IL (1) | IL244881B (ar) |
| LT (2) | LT3054926T (ar) |
| MX (1) | MX368268B (ar) |
| MY (1) | MY178960A (ar) |
| PE (1) | PE20160596A1 (ar) |
| PL (2) | PL3421033T3 (ar) |
| PT (2) | PT3421033T (ar) |
| RS (2) | RS63570B1 (ar) |
| SA (1) | SA516370891B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201602501VA (ar) |
| SI (2) | SI3421033T1 (ar) |
| WO (1) | WO2015054133A1 (ar) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102917695A (zh) * | 2010-04-09 | 2013-02-06 | 百时美施贵宝公司 | 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂 |
| CA3003149C (en) * | 2015-10-30 | 2023-10-31 | Cancer Prevention Pharmaceuticals, Inc. | Eflornithine and sulindac, fixed dose combination formulation |
| CA2937365C (en) | 2016-03-29 | 2018-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Granulate formulation of 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone and method of making the same |
| US11045423B2 (en) | 2016-08-08 | 2021-06-29 | Hetero Labs Limited | Anti-retroviral compositions |
| ES2952878T3 (es) * | 2016-08-08 | 2023-11-06 | Hetero Labs Ltd | Una composición antirretroviral multiclase |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5558071A (en) * | 1994-03-07 | 1996-09-24 | Combustion Electromagnetics, Inc. | Ignition system power converter and controller |
| US5849911A (en) | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
| IL134830A0 (en) * | 2000-03-01 | 2001-05-20 | Chay 13 Medical Res Group N V | Peptides and immunostimulatory and anti-bacterial pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001068112A2 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Goeke Burkhard | Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on antro-pyloro-duodenal motility |
| WO2008037082A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Archer-Daniels-Midland Company | Superabsorbent surface-treated carboxyalkylated polysaccharides and process for producing same |
| AU2008218186C1 (en) | 2007-02-23 | 2014-07-17 | Gilead Sciences, Inc. | Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics |
| CN101801348A (zh) * | 2007-06-22 | 2010-08-11 | 百时美施贵宝公司 | 含有阿扎那韦的压片组合物 |
| US20130084243A1 (en) * | 2010-01-27 | 2013-04-04 | Liliane Goetsch | Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders |
| WO2009084036A2 (en) * | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Matrix Laboratories Limited | Composition for treatment of viral infections |
| CA2735899A1 (en) * | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
| US20110028412A1 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-03 | Cappellos, Inc. | Herbal enhanced analgesic formulations |
| CN102917695A (zh) * | 2010-04-09 | 2013-02-06 | 百时美施贵宝公司 | 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂 |
-
2014
- 2014-10-06 WO PCT/US2014/059310 patent/WO2015054133A1/en active Application Filing
- 2014-10-06 LT LTEP14786421.9T patent/LT3054926T/lt unknown
- 2014-10-06 PT PT181797960T patent/PT3421033T/pt unknown
- 2014-10-06 SI SI201431985T patent/SI3421033T1/sl unknown
- 2014-10-06 LT LTEP18179796.0T patent/LT3421033T/lt unknown
- 2014-10-06 US US14/425,443 patent/US20160038502A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-06 EA EA201690594A patent/EA031172B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-10-06 CA CA2926650A patent/CA2926650A1/en not_active Abandoned
- 2014-10-06 BR BR112016007526A patent/BR112016007526A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-10-06 CN CN201480066184.XA patent/CN106029058A/zh active Pending
- 2014-10-06 AU AU2014332200A patent/AU2014332200B2/en active Active
- 2014-10-06 EP EP14786421.9A patent/EP3054926B1/en active Active
- 2014-10-06 DK DK18179796.0T patent/DK3421033T3/da active
- 2014-10-06 RS RS20220859A patent/RS63570B1/sr unknown
- 2014-10-06 PL PL18179796.0T patent/PL3421033T3/pl unknown
- 2014-10-06 HR HRP20221126TT patent/HRP20221126T1/hr unknown
- 2014-10-06 RS RS20181143A patent/RS57882B1/sr unknown
- 2014-10-06 SI SI201430857T patent/SI3054926T1/sl unknown
- 2014-10-06 PT PT14786421T patent/PT3054926T/pt unknown
- 2014-10-06 MX MX2016004078A patent/MX368268B/es active IP Right Grant
- 2014-10-06 PE PE2016000463A patent/PE20160596A1/es unknown
- 2014-10-06 PL PL14786421T patent/PL3054926T3/pl unknown
- 2014-10-06 MY MYPI2016701258A patent/MY178960A/en unknown
- 2014-10-06 ES ES18179796T patent/ES2927484T3/es active Active
- 2014-10-06 ES ES14786421.9T patent/ES2693580T3/es active Active
- 2014-10-06 KR KR1020167011723A patent/KR102286386B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-06 HU HUE18179796A patent/HUE059757T2/hu unknown
- 2014-10-06 SG SG11201602501VA patent/SG11201602501VA/en unknown
- 2014-10-06 DK DK14786421.9T patent/DK3054926T3/en active
- 2014-10-06 EP EP18179796.0A patent/EP3421033B1/en active Active
- 2014-10-06 JP JP2016520670A patent/JP6574415B2/ja active Active
-
2016
- 2016-04-04 IL IL244881A patent/IL244881B/en unknown
- 2016-04-05 CL CL2016000787A patent/CL2016000787A1/es unknown
- 2016-04-07 SA SA516370891A patent/SA516370891B1/ar unknown
-
2018
- 2018-08-30 JP JP2018161767A patent/JP2019011334A/ja active Pending
- 2018-10-03 HR HRP20181582TT patent/HRP20181582T1/hr unknown
- 2018-10-18 CY CY181101050T patent/CY1121105T1/el unknown
-
2019
- 2019-08-07 US US16/534,263 patent/US20190358240A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6138851B2 (ja) | リルピビリンＨＣｌおよびフマル酸テノホビルジソプロキシルを含有する治療用組成物 | |
| SA516370891B1 (ar) | صيغة علاج فيروس نقص المناعة البشرية من أتازانافير وكوبيسيستات | |
| KR101524165B1 (ko) | Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 | |
| CN102940613A (zh) | 低潮红烟酸制剂 | |
| CA2874779C (en) | Pharmaceutical composition of entecavir and process of manufacturing | |
| WO2005023304A2 (en) | Antimalarial compositions and manufacturing process thereof | |
| US10493034B2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection | |
| KR20070063358A (ko) | 안정화된 코엔자임ｑ10, 종합 비타민 및 미네랄 성분을함유하는 복합제제 | |
| WO2018028841A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| KR20230027201A (ko) | 아칼라브루티닙 말레산염 투약 형태 | |
| WO2017029226A1 (en) | Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz | |
| CN107998095A (zh) | 一种度鲁特韦薄膜包衣片制剂及其制备方法 | |
| Sudhakar | Formulation and Evaluation of Anti Retro Viral Immediate Release Tablet | |
| Gharti Kul et al. | Formulation and in-vitro evaluation of levocetirizine dihydrochloride orodispersible tablets | |
| US20170014374A1 (en) | Composition for treatment of dyslipidemia and inflammation | |
| Reddy | Journal of Pharmace Analysi | |
| Swamy | Journal of Advanced Pharmaceutical Sciences | |
| FUMARAT | FORMULATION AND | |
| Rajani | Formulation and evaluation of a polypill with an anticancer and an antiemetic |