CN102940613A

CN102940613A - 低潮红烟酸制剂

Info

Publication number: CN102940613A
Application number: CN201210172362XA
Authority: CN
Inventors: J·G·罗卡; Y·朱; E·A·切法利
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories; AbbVie Respiratory LLC
Priority date: 2006-02-17
Filing date: 2007-02-15
Publication date: 2013-02-27
Also published as: BRPI0708059A2; EP1996167A2; CA2642851A1; CA2642851C; SG169992A1; NZ570581A; WO2007120385A3; RU2008137229A; IL193472A0; JP2009527477A; CA2569776A1; MX2008010578A; RU2467750C2; AU2007239057A1; CN101420938A; US20080050429A1; WO2007120385A2; KR20090015890A

Abstract

本发明涉及能够被直接压成片剂的缓释骨架制剂，所述片剂包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。本发明得到的片剂显示有利的释放特性，降低通常与烟酸治疗有关的皮肤潮红的严重度、持续时间和发生率。

Description

低潮红烟酸制剂

本申请是申请号为“200780013541.6”，发明名称为“低潮红烟酸制剂”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及能够被直接压成片剂的缓释骨架制剂，所述片剂包含烟酸、延迟释放剂和其它赋形剂。本发明得到的片剂显示改善的制备特性、良好的释放特性，和降低通常与烟酸治疗有关的皮肤潮红的持续时间、严重度和发生率。

发明背景

已知烟酸(尼古丁酸，也称为3-吡啶羧酸，化学式C₆H₅NO₂)具有与血胆固醇过多的治疗有关的益处，因为它提高高密度脂蛋白(HDL)的水平，和降低总血清胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平。虽然已知烟酸提供对血脂非常有益的影响，但是除

(Kos Pharmaceuticals，Inc.，Cranbury，NJ)之外，由于用有效脂质治疗所需的较高剂量的烟酸经常发生的″潮红″的高发生率，限制了烟酸的广泛使用。潮红是一般用于描述烟酸诱导的血管舒张的术语。结果，在烟酸给药之后个体经历潮红可能发展成可见的、不舒服的发热或潮红的感觉。虽然已建议避免或降低皮肤潮红的某些物质和/或制剂(见美国专利号4,956,252，5,023,245和5,126,145)，但所述有害的副作用仍遗留广泛使用烟酸产品的问题。

此外，在市售的

制剂中，目前的延迟释放剂(通常也称为″溶胀剂″)在质量上是高度可变的，因此导致需要生产商专门批量生产，以满足内在的要求。

因此，需要用于缓释烟酸制剂的制药技术，提供与现有烟酸制剂相比降低水平的皮肤潮红，同时也允许特征在于改善物理、化学和机械性质的稳定的制备方法。

发明概述

本发明提供包含烟酸和延迟释放剂的缓释(ER)片剂。在一个实施方案中，本发明提供具有比现有的1000mg处方烟酸制剂改善的流动性、压缩性、致密性和硬度的1000mg ER烟酸片剂。另外，本发明的1000mg ER烟酸片剂证明有能力复制市售500mg片的释放速率和/或吸收速率，而没有制备稳定性(稳定的方法是有能力在变化的环境或条件(如在原料或制备方法方面的小变化)下，复制目标终点的方法)或商业需要(例如大小)方面的任何降低。因为相信2片500mg片的特征在于比1片1000mg

片更少的潮红，所以本发明的一个目的是提供生物等效于2片500mg

片的1000mg ER烟酸片剂。

尤其是，本发明提供包含以下组分的药用组合物：

(a)约70％-约92％w/w的烟酸；

(b)约7％-约25％w/w的延迟释放剂；

(c)约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂，和

(d)约0.5％-约1.5％w/w的润滑剂。

在一个实施方案中，药物片剂是直接压缩片剂。

此外，本发明提供制备缓释烟酸片的方法，所述方法包括步骤：

(a)共混约70％-约92％w/w的烟酸、约7％-约25％w/w的延迟释放剂、约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂和约1.3％-约4.3％w/w的润滑剂的混合物；和

(b)将步骤(a)的混合物压成片剂。

在优选的实施方案中，通过共混颗粒状烟酸制备缓释烟酸片。

也提供在患者中降低与烟酸疗法有关的潮红的方法，其中所述方法包括将本发明的缓释烟酸片剂给予需要烟酸治疗的患者。在优选的实施方案中，在晚间或在晚上1次/天给予依照本发明的烟酸制剂。

本发明的一个实施方案包括重新配制的1000mg缓释烟酸药用组合物，当在生物等效性研究中将所述组合物给予受试者时，比较单剂量的4片500mg片与单剂量的所述重新配制的1000mg缓释烟酸组合物，提供在80％-125％区间内的合适的生物利用度参数的自然对数转换率的90％CI。

依照本发明，可通过本发明的缓释烟酸制剂与非甾体抗炎药(NSAID)联合给药，进一步减少潮红。在优选的实施方案中，NSAID为阿司匹林。

依照本发明的药用组合物可包括即释潮红抑制剂成分和缓释的烟酸成分，其中烟酸具有延迟的释放(即烟酸在滞后时间之后释放)。在优选的实施方案中，在潮红抑制剂的释放之后至少约30分钟-约40分钟释放烟酸。

附图简述

图1是含不同水平甲基纤维素(METHOCEL)

K-15M Premium的1000mg烟酸缓释片的平均烟酸溶出度的图。

图2是改变K-15MP CR的粘度对1000mg烟酸缓释片(1240mg总重量)的烟酸溶出度的影响的图。

图3是使用散装和40目PVP K-90制备的1000mg烟酸缓释片的烟酸溶出曲线图。

图4是使用不同混合步骤制备的1000mg烟酸缓释片(1240mg总重量)的烟酸溶出曲线图。

图5是显示直接压缩制备方法的流程图。

图6是实施例3所述临床研究的流程图。

图7是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的1000mg片(参照)之后，潮红发生率的柱状图。

图8是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的1000mg

片(参照)之后，首次潮红事件的强度中值的柱状图。

图9是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的1000mg

片(参照)之后，首次潮红事件的持续时间中值的柱状图。

图10是显示在给予本发明的2片薄膜包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和2片未包衣的1000mg

片(参照)之后，在首次潮红事件中个体潮红症状的发生率的柱状图。

图11是在给予本发明的2片1000mg缓释制剂(″试验″或″重新配制的″)和2片1000mg

片(″参照″)之后，烟酸平均血浆浓度的图。

图12是在给予本发明的2片1000mg缓释制剂(″试验″或″重新配制的″)和2片1000mg

片(″参照″)之后，NUA平均血浆浓度的图。

图13是显示在给予本发明的2片1000mg缓释制剂(″试验″或″重新配制的″)和2片1000mg

片(″参照″)之后的96小时，烟酸及其代谢物(以烟酸剂量百分数表示)的平均尿回收率的柱状图。

图14a是3种试验缓释烟酸制剂(ERN-1、ERN-2、ERN-3)和参照缓释烟酸制剂(NSP)的线性平均血浆烟酸曲线的图；图14b是3种试验制剂和1种参照制剂的半对数平均血浆烟酸曲线的图。

图15a是3种试验缓释烟酸制剂(ERN-1、ERN-2、ERN-3)和参照缓释烟酸制剂(NSP)的线性平均血浆NUA曲线的图；图15b是3种试验制剂和1种参照制剂的半对数平均血浆NUA曲线的图。

图16是以烟酸剂量百分数显示3种试验缓释烟酸制剂(ERN-1、ERN-2、ERN-3)和参照缓释烟酸制剂(NSP)的烟酸及其代谢物的平均尿回收率的柱状图。

图17a是本发明的2片包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和本发明的2片未包衣的1000mg缓释烟酸制剂(″参照″)的线性平均血浆烟酸曲线的图；图17b是试验制剂和参照制剂的对数转换的平均血浆烟酸曲线的图。

图18a是本发明的2片包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和本发明的2片未包衣的1000mg缓释烟酸制剂(″参照″)的线性平均血浆NUA曲线的图；图18b是试验制剂和参照制剂的对数转换的平均血浆NUA曲线的图。

图19是显示在给予本发明的2片包衣的1000mg缓释烟酸制剂(试验)和本发明的2片未包衣的1000mg缓释烟酸制剂(″参照″)之后的96小时，烟酸及其代谢物的平均尿回收率的柱状图。

图20是显示实施例6研究设计的流程图。

图21是显示当(1)用阿司匹林(ASA)预治疗受试者，(2)与烟酸制剂一起给予ASA，和(3)单独给予烟酸制剂时，在给予本发明的2片1000mg缓释烟酸制剂(″

CF″)之后，首次潮红事件中个体潮红症状的发生率的柱状图。

图22是描绘实施例3和实施例8潮红事件的发生率的柱状图。

图23是描绘实施例3和实施例8潮红事件的强度的柱状图。

详述

本发明的缓释骨架片剂包括(1)作为活性成分的烟酸和(2)实现活性成分缓释的亲水性聚合物骨架，即延迟释放剂。当用于本文时，“缓释”制剂指通过1次/日给药，在患者中提供异常脂血症有效治疗的制剂。

本发明的缓释烟酸制剂可导致改善患者的脂质特性。例如，将本发明的缓释烟酸制剂给予患者可降低总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯和脂蛋白A(Lp(a))，和增加患者血流中的高密度脂蛋白(HDL)。需要治疗以降低总胆固醇、LDL、甘油三酯和/或脂蛋白A(Lp(a))；和/或增加患者血流中的HDL的病症，在本文称为″异常脂血症″。因此，本发明包括通过将本发明的缓释烟酸制剂给予需要此类治疗的患者而治疗异常脂血症。

生物等效性是在适当设计的研究中，在相似的条件下，以相同摩尔剂量给药时，在药物等同物或药物替代物中活性成分或活性部分在药物作用部位可利用的速率和程度没有显著差异。典型地证明自然对数转换的C_max和AUC或这些计算的生物等效性参数的任何适当替换的试验/参照治疗比率的90％置信区间落在80％-125％(包括80％和125％)之间，就足以得出结论两种制剂是生物等效的。

在本发明范围内的制剂是当自然对数转换的生物利用度参数的试验/参照治疗比率的90％CI落在标准的80％-125％区间时，被认为与本发明的制剂生物等效的那些制剂(见例如，Guidance for Industry：Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered DrugProducts-General Considerations，U.S.Department of Health & HumanServices(美国健康和人类服务部，工业指南：口服药品的生物利用度和生物等效性研究的一般考虑)，Food and Drug Administration，CDER，2003年3月；Guidance for Industry Food-Effect Bioavailability and FedBioequivalence Studies(工业指南：食物影响生物利用度和联邦生物等效性研究)，2002年12月；这两篇出版物的内容因此通过引用结合到本文中)。如本领域的技术人员所已知的，使用相关的生物等效性参数，其中参照制剂用作对照，在相同分析条件下(例如分析的和技术的条件分析)，将此类制剂与参照制剂比较(例如本文所述的那些或本文所述的本发明实施方案)。

烟酸

烟酸(水溶性药物)是白色精细结晶、颗粒或白色结晶粉末商品。使用烟酸结晶、颗粒或粉末可制备本发明的药用组合物。在优选的实施方案中，使用具有比烟酸粉末更大流动性的颗粒状烟酸制备药用组合物。流动性是片剂制备的关键性过程参数。依照本发明使用颗粒状烟酸改善流动性，可在制备规模上使烟酸片实行直接压片。颗粒状烟酸的任何粒度适合制备依照本发明的烟酸片。烟酸颗粒的优选粒度为：筛分粒度级NLT 85％(w/w)，以使颗粒在100-425μm的范围内，＜100μm的粉尘NMT 10％(w/w)。使用干法制粒或湿法制粒可增强烟酸粉末的流动性。

烟酸将以约70％-约95％w/w，优选约76％-约90％w/w，更优选约78％-约82％w/w的浓度，典型地存在于本发明的片剂中。烟酸可以以约100mg-3000mg的量存在于本发明的缓释制剂中。在某些实施方案中，本发明的制剂包括约500mg、约750mg或约1000mg的烟酸。烟酸的优选的每日剂量为约1000mg、约1500mg或约2000mg。因此，例如可通过1次/日给予患者两片1000mg片剂，将烟酸的每日剂量提供给患者。

延迟释放剂

从聚合物骨架系统缓慢释放将典型地包括聚合物湿润、聚合物水化、凝胶形成、膨胀和聚合物溶解。关于可溶性药物，这些药物变湿、溶解和从聚合物骨架形成的凝胶层扩散出来。虽然可溶性药物在骨架片中的释放机制取决于许多变量，但总的原则是水溶性聚合物(存在于整个片剂中)在片剂外表面水化，以形成凝胶层。当水渗入片剂时，凝胶层的厚度增加，可溶性药物扩散穿过凝胶层。在摄入的片剂的有效期期间，由可溶性药物穿过凝胶的扩散和由片剂浸蚀的速率来确定药物释放的速率。

本发明的延迟释放组分可以是证明有良好的膨胀性和胶凝性质的本领域的技术人员已知的任何试剂。合适的延迟释放剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(通常也称为HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黄原胶和异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGIT

EUDRAGIT

)以及这些延迟释放剂的混合物。在一个实施方案中，延迟释放剂是亲水性的、水溶性聚合物。优选的亲水性聚合物是中等粘性的羟丙基甲基纤维素和中等粘性的聚乙烯醇。

延迟释放剂将以约7.0％-约25.0％w/w(相对于制剂总重量的重量百分比)，优选约11.0％-约20.0％w/w，更优选约14％-约18％w/w的浓度，典型地存在于本发明的片剂中。

在一个实施方案中，延迟释放剂是羟丙基甲基纤维素。HPMC具有纤维素(包含脱水葡萄糖单元的基本重复结构的天然碳水化合物)的聚合物骨架。通过连接至HPMC的纤维素骨架(纤维素是包含脱水葡萄糖单元的基本重复结构的天然碳水化合物)的两种化学取代基，即羟丙氧基(有时称为羟丙基)和甲氧基(有时称为甲基)取代的比例影响由HPMC形成的凝胶层的水溶性(例如水化率)和强度。羟丙氧基取代在性质上相对亲水性，对水化率有很大贡献，而甲氧基取代在性质上相对疏水性。可由连接至单个脱水葡萄糖环的取代基的平均数来指定在纤维素的脱水葡萄糖单元上的取代基数量，即本领域的技术人员通常称为″取代度″的概念。见

Cellulose Ethers TechnicalHandbook，Dow Chemical Company(2002年9月出版，出版号192-01062-0902AMS)；和Using

Cellulose Eithers forControlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems(2002年7月出版，出版号198-02075-0702AMS)。在本发明的一个实施方案中，HPMC延迟释放剂的甲氧基取代度为约1.2-约2.0，而羟丙氧基摩尔取代度为约0.1-约0.3，优选甲氧基取代度为约1.4-约1.9，而羟丙氧基摩尔取代度为约0.19-约0.24，更优选甲氧基取代度为约1.39-约1.41，而羟丙氧基摩尔取代度为约0.20-约0.22，更优选甲氧基取代度为约1.4，而羟丙氧基摩尔取代度为约0.21。

K-15M(可得自DowChemical Company，包括具体的K-15M亚类例如K-15M premium和K-15M premium CR)是优选的延迟释放剂。

另外，可购买不同粘度等级的羟丙基甲基纤维素聚合物。这些包括例如4000和15000mPas(1厘泊(cps)＝1mPa s(毫帕秒))粘度等级的

K，即

K4M和

K15M，得自Dow Chemical Co，USA；和4000、15,000和39,000mPas粘度等级的Metalose 90SH，得自Shin Etsu Ltd，日本。在本发明的实施方案中，HPMC粘度(以2％浓度在20℃的水中测量，例如ASTM D2363)为约11,000-约22,000mPas，优选约13,000-约18,000mPas。

为了测定不是HPMC的合适的聚合物取代所需的具体特性，本领域的技术人员可改变聚合物(例如羟丙基纤维素)的取代度，且可鉴别与按照本发明利用HPMC的制剂(例如按照实施例1或2的制剂)的溶出曲线相配的取代。

赋形剂

本发明的片剂还包含粘合剂。粘合剂可以是任何常规已知的药学上可接受的粘合剂例如聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮)、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、蜡等。也可以使用上述粘合剂的混合物。在本发明的实施方案中，粘合剂占片剂总重量的约0.1％-4.3％w/w，优选约0.2％-3.25％w/w，更优选约2.5％-3.0％w/w。

另外，本发明的片剂包含润滑剂。润滑剂可以是疏水性的或亲水性的，包括本领域的技术人员通常已知的润滑剂，例如但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。优选润滑剂为硬脂酸。将润滑剂添加至制剂中减少在压制期间冲模壁和片剂的摩擦，有助于粉末的流动(即混合的制剂流入料斗和冲模中)，帮助防止片剂材料粘附至加工装置。在一个实施方案中，本发明的片剂包含约0.5％-1.5％w/w的润滑剂，优选约0.75％-1.25％w/w，更优选约0.85％-1.15％w/w，更优选约0.95％-1.05％w/w。

包衣

本发明的缓释片剂还可包括包衣，如药物固体剂型领域所已知的，以提供着色包衣、增强的视觉特征，充当湿气或气味的屏障，抵抗由像日光、温度变化的环境因素引起的变质，或掩蔽片剂的味道。如本领域的技术人员已知的，此类包衣可以包含聚合物、增塑剂和/或有色颜料。实例包括包衣。可以使用任何已知的方法例如流化床包衣器(例如沃斯特包衣法)或包衣锅包衣系统，由溶液(例如水溶液)、溶剂或混悬液施用包衣。在本发明的一个实施方案中，包衣是着色包衣，尤其是包衣。在还一个实施方案中，按约1.5-约8.0％重量增加，优选约1.75-约5.0％重量增加的量，将着色包衣施用至片剂。

与

500mg片剂等效

以前的临床研究综述显示：2片(2)1000mg

片(片重1203.6mg)与4片(4)500mg

片不是生物等效的。烟酸从1000mg

片中的释放比从500mg

片中的释放更快。进一步的研究证实1000mg烟酸ER片(片重1419.0mg)与500mg

片中双倍量的成分也不是生物等效的。在后面的情况中，烟酸在体外从1000mg片剂中溶出比从500mg

片中溶出更慢，而烟酸在体内从1000mg烟酸ER片的吸收比参照品(500mg)更慢。进一步的研究显示：具有1300.0mg和1280.0mg片重的重新配制的1000mg烟酸ER片与500mg

片也不是生物等效的，由于它们的更慢的释放速率。

为了配制与2片500mg

片生物等效的1000mg烟酸ER片，发明人制备和在体外试验多种1000mg烟酸ER制剂，以预测体内释放和吸收特征。还基于事实：溶出度随着在片剂中的聚合物(延迟释放剂)水平(w/w)增加而降低，重新配制1000mg试验烟酸ER片。因此，评价包括新成分(例如不同类型的聚合物)和备选制备技术(例如直接压片法或碾压法)的分析。

表1举例说明具有不同总片重的1000mg片剂的各种试验配方。

表1

在多种变量的初期评价之后，选择下述4种制剂进一步评价。在所有时间点，在pH 1.2、37℃的250ml的模拟胃液中保持60分钟，接着保持在pH 6.8、37℃的250ml模拟肠液中，使用500mg

作为参照和使用USP 3型装置，基于溶出曲线分析以下制剂的变型。

(i)使用湿法制粒(WG)制备 E10M

按照为1240mg、1260mg、1280mg和1300mg制剂指定的配方，称重烟酸颗粒、

E10M、聚维酮K90和硬脂酸，然后利用去离子水为制粒溶液在高剪切制粒机中制粒。将湿颗粒干燥、磨细，然后与另外的颗粒状

E10M和硬脂酸共混。为了16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWI Manesty Beta压片机(Thomas Eng，Hoffman Estate，IL)，将最终的良好共混的混合物压成片。

(ii)使用直接压片(DC)法制备

E10M

按照表1所示指定的配方，称重烟酸颗粒、

E10M、聚维酮K90和硬脂酸，然后将它们添加入8qt共混器(LB-9322，PettersonKelly，East Stroudsburg，PA)中，共混10分钟。为了16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWI Manesty Beta压片机(ThomasEng，Hoffman Estate，IL)，将良好共混的混合物压成片。

(iii)使用WG法制备

K15M

按照表1所示指定的配方，称重烟酸USP、K15M知聚维酮K90，利用去离子水为制粒溶液在高剪切制粒机中制粒。将湿颗粒干燥、磨细，然后与另外的颗粒状

K15M和硬脂酸共混。为了16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWIManesty Beta压片机(Thomas Eng，Hoffman Estate，IL)，将最终的良好共混的混合物压成片。

(iv)使用DC法制备

K15M

按照表1所示指定的配方，称重烟酸颗粒、

K15M、聚维酮K90和硬脂酸，然后将它们添加入8qt共混器(LB-9322，PettersonKelly，East Stroudsburg，PA)中，共混10分钟。为了16-18Kp的目标片剂硬度，以500片/分钟的速度，使用BWI Manesty Beta压片机(ThomasEng，Hoffman Estate，IL)，将良好共混的混合物压成片。

分析包括加工机床的变化；聚合物水平的差异(见表1)；湿法制粒、直接压片法和碾压法的互换；PVP水平的差异；片剂硬度的变化；重量差异(+/-5％)；重现性；压片速度差异和片剂稳定性(在储藏、吸湿之后的释放率等)。以下3种制剂达到靶向药物释放特性：(i)

E-10M湿法制粒，(iii)

K-15M湿法制粒和(iv)

K15M直接压片法。在三个月的稳定性研究之后，3种制剂进一步表明良好的稳定性结果。

由于在上述分析中鉴定的经济和稳定性优点，为了进一步的分析，选择使用

K-15M的直接压缩片剂作为优选的实施方案。因此，关于重新配制的1000mg烟酸DC片，进一步评价关于颗粒大小的影响；各组分的粒度分布，各组分的体积和堆积密度；各组分的不同批量；含量均一性；Hauser和Carr指数；流动性；压缩性和脆碎度。表2概述用于不同实验制剂的具体的主要材料。DMF是药品管理档案。

表2.用于烟酸ER 1000mg DC片的材料

表3举例说明含不同赋形剂水平的重新配制的试验1000mg DC片及相关的物理性质。用表3所述各组分的w/w％，如上所述制备这些制剂。

表3

图1提供表3所述制剂的溶出曲线的实施例比较。

表4描述了在临床研究中多种1000mg实验烟酸制剂对比500mg

的溶出度和生物利用度数据。在37℃、100rpm(吊篮法)下，用900mL去离子水，使用USP装置1，计算溶出度。

表4

通过改变以下参数，来研究重新配制的1000mg烟酸ER直接压缩片剂的重现性：

制剂参数：

K-15MP CR的粘度和羟丙氧基含量

K-15M的粒度

烟酸颗粒的粒度

硬脂酸含量

PVP K-90的筛分级

加工参数：

混合顺序和时间

片剂硬度

压片速度

以下的表5和图2-4阐述在上述重现性研究期间产生的数据。

表5：使用USP装置1(以上所详述的)，含不同大小的烟酸颗粒(1240mg)的1000mg烟酸ER片的烟酸溶出度

烟酸颗粒	批号	1	3	6	9	12	20
									Niaspan 500	10.3	23	38.1	51.3	62.7	86.6
40-60目		9.1	20.3	32.9	43.1	51.4	69.8
								60-80目		10.1	21	33.2	43.4	52	70.6
80-100目		10.5	21	32.8	42.6	51.1	70.1
								100-270目		11	22	34.2	44.4	53.2	72.3

当完成以上变量的分析之后，申请人发现当改变以下变量时从制备的片剂的烟酸溶出度无显著性差异：

K-15M premium(CR)的粘度和羟丙氧基取代、具有不同粒度的烟酸颗粒、通过40目筛过筛PVP K-90、硬脂酸含量0.5％-2.0％、混合步骤和混合时间。较大粒度的

K-15M Premium(CR)和片剂硬度(尤其低于8kp)增加烟酸的溶出度。较小粒度的烟酸颗粒和

K-15MPremium CR显示较高的压缩性。当硬脂酸含量在制剂中增加时，推片力显著降低。用较高的压缩力和推片力达到较高的片剂硬度，当压片速度提高时，需要较高的压缩力以得到目标片剂硬度(18Kp)。

按照以上所述，本发明包括湿法制粒或直接压片法的1000mg烟酸缓释(ER)片，所述烟酸缓释片包含：

(a)约70％-约92％w/w的烟酸；

(b)约7％-约25％w/w的延迟释放剂，所述延迟释放剂的甲氧基取代度为约1.2-约2.0，羟丙氧基摩尔取代度为约0.1-约0.3；

(c)约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂，和

(d)约0.5％-约1.5％w/w的润滑剂。

在优选的实施方案中，使用直接压片法制备制剂。

由于本发明的1000mg缓释烟酸制剂与两片500mg

片生物等效，将预期它们享有同样的效能和毒性特性。因此，本发明的1000mg缓释烟酸制剂的给药可提供与两片500mg

相似的治疗益处，而没有引起治疗限制的肝毒性或治疗限制的尿酸或葡萄糖水平提高至需要中断使用本发明制剂的程度。本领域的技术人员熟知伴随持续释放烟酸制剂的毒性问题。见例如″血胆固醇过多患者持续释放对比立即释放烟酸的效能和毒性作用比较″，McKenney等，JAMA第271卷，第9期，1994年3月2日；和″未变性的肝毒性和烟酸的定时释放制剂″，Rader等，The Am.Jour.Of Med.，第92卷，1992年1月，第77页。

因此，本发明的一个实施方案包括给予本发明的药用组合物，来治疗有需要的患者，其中治疗可降低血脂而一般不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，接着当所述组合物被所述患者1次/天摄取时，给予要求中断此类治疗的所述患者。在再一个实施方案中，在夜间或在晚上(例如晚饭后或睡觉前)1次/天给药。

联合治疗

本发明的1次/日的烟酸制剂可与HMG-CoA还原酶抑制剂联合。当用于本文时，″联合治疗″和″联合疗法″包括给予本发明的烟酸制剂和在同样的或分开的药物剂型中的至少一种另外的活性剂。当用于本文时，联合疗法包括同时给予活性剂和序贯给予活性剂作为治疗方案的一部分。

HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于洛伐它丁和在美国专利号4,231,938中公开的相关化合物、普伐他汀和在美国专利号4,346,227和4,448,979中报告的相关化合物、美伐他汀和在美国专利号3,983,140中公开的相关化合物、velostatin和辛伐他汀和在美国专利号4,448,784和4,450,171中所讨论的相关化合物、氟伐地汀、阿伐他汀、利伐他汀和fluindostatin(Sandoz XU-62-320)。另外的HMG-CoA还原酶抑制剂包括但不限于在美国专利号4,613,610中所公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物、在PCT申请WO 86/03488中所公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物(indent analogs)、在美国专利号4,647,576中所公开的6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃--2-酮及其衍生物、Searle的SC45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯、在PCT申请WO86/07054中所公开的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物、在法国专利号2,596,393中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-磷酸衍生物、在欧洲专利申请号0221025A 14中所公开的2，3-二-取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物、在美国专利号4,686,237中所公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物、在美国专利号4,499,289中所公开的八氢-萘、在欧洲专利申请号0142146A2中所公开的洛伐他汀的酮基类生物，以及其它已知的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如在以下专利中公开的那些HMG-CoA还原酶抑制剂：英国专利号2,205,837和2,205,838；和美国专利号5,217,992；5,196,440；5,189,180；5,166,364；5,157,134；5,110,940；5,106,992；5,099,035；5,081,136；5,049,696；5,049,577；5,025,017；5,011,947；5,010,105；4,970,221；4,940,800；4,866,058；4,686,237.

任选也可将本发明的药物制剂与其它抗脂血症药物联合给药。抗脂血症药物的具体实例包括但不限于胆汁酸螯合剂，例如消胆胺、降脂宁、降胆葡胺(Secholex.RTM.和Polidexide.RTM.)、普罗布考和在美国专利号3,674,836中所公开的相关化合物、保脂妥(罗纳-普郎克)、Eisai E5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥利司他(THL)、isitigmastanyl磷酸胆碱(SPC Roche)、氨基环糊精(TanabeSeiyoku)、味之素A J-814(甘葡环烃衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、American Cyanimid CL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、新霉素、对氨基水杨酸、阿斯匹林、例如在美国专利号4,027,009中公开的季铵聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯、例如在美国专利号4,759,923中公开的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、在不同的鱼油补充物中发现的ω-3-脂肪酸、纤维酸衍生物，例如吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特和克利贝特，和其它已知的降血清胆固醇药例如以下专利所述的那些药：美国专利号5,200,424；欧洲专利申请号0065835A1，欧洲专利号164-698-A，英国专利号1,586,152和英国专利申请号2162-179-A。

还可将本发明的药物制剂与潮红抑制剂联合给药。潮红抑制剂包括但不限于非甾体抗炎药例如阿司匹林和水杨酸盐；丙酸类例如布洛芬、氟吡洛芬、非诺洛芬、酮基布洛芬、萘普生、萘普生钠、卡洛芬和舒洛芬；吲哚乙酸衍生物例如吲哚美辛、依托度酸和舒林酸；苯乙酸类例如aclofenac、双氯芬酸和芬氯酸；吡咯乙酸类例如佐美酸和托美丁；吡唑类例如保泰松和羟基保泰松；昔康类例如吡罗昔康；和邻氨基苯甲酸类例如甲氯灭酸和甲芬那酸。

潮红抑制剂也可以是前列腺素D₂受体拮抗剂，包括但不限于在美国专利公布号2004/0229844和2005/0154044中所公开的化合物。优选的前列腺素D₂受体拮抗剂是MK-0524(Merck & Co.)。

缓释

本发明包括缓释剂型。当用于本文时，″缓释″指在给予患者之后的一段时间(即滞后时间)内很少或没有释放发生。本发明的烟酸制剂可以作为在药用组合物中仅有的活性剂或作为在药物剂型中多种活性剂之一(其它的活性剂可以缓释或可以不缓释)，以缓释剂型提供。因此，例如药用组合物可包含与缓释烟酸组分组合的即释潮红抑制剂组分。例如，在将本发明的药用组合物给予患者之后，即释潮红抑制剂立即释放，延迟释放的烟酸组分在滞后时间之后释放(例如至少约30分钟-约40分钟)。

可使用本领域众所周知的材料和方法提供缓释。这些材料和方法包括以下材料和方法：单个单位的胶囊药物释放系统，所述系统包括装有药物和塞子的不溶性胶囊。由于膨胀、浸蚀或溶解，在预定的滞后时间之后除去塞子。

系统(Scherer DDS，Ltd)是此类系统的实例，其中用膨胀的水凝胶塞子在开口端关闭囊体。在与溶出介质或胃肠液接触之后，塞子膨胀，在滞后时间之后将其自身推出胶囊。在此之后是快速的药物释放。可通过操纵塞子的尺寸和位置来控制滞后时间。见例如WO 90/09168；Wilding等，Pharm Res.1992；9：654-657。塞子材料可由以下物质制备：不溶性的、但可渗透的和可膨胀的聚合物(例如聚甲基丙烯酸酯)(见I，Bodmeier R，Pharm Res.1998；15(3)：474-481；I，Bodmeier R，Pharm Res.1999；16(9)：1424-1429)、可浸蚀的压缩的聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚氧化乙烯)、冷凝的熔化的聚合物(例如饱和的聚羟乙酸化甘油酯、甘油单油酸酯)和酶控制的可浸蚀的聚合物(例如果胶)。可通过肠溶衣系统来克服变异的胃停留时间的潜在问题，以使溶出仅发生于小肠的较高pH区域。Saeger H，Virley P.脉冲塞囊 & Mac226：脉冲释放剂型。产品信息来自Scherer DDS，Ltd；2004。

系统(Port Systems，LLC)是基于渗透作用的胶囊系统，所述胶囊系统由装有不溶性塞子(例如脂类的)的用半透膜(例如乙酸纤维素)包衣的明胶胶囊和渗透活性剂以及药物制剂组成。Crison等，Proceed Intern Symp Control Rel Bioact Mater.1995；22：278-279。在与水性介质接触之后，水扩散跨过半透膜，导致内部压力增加，在滞后时间之后喷出塞子。通过包衣厚度来控制滞后时间。

为了以液体形式释放药物，可使用渗透压驱动的胶囊系统，其中将液体药物吸收进入高度多孔的颗粒中，其穿过在隔离层溶解之后通过扩张渗透层而支持的半透性胶囊的孔口释放药物。见美国专利号5,318,558。胶囊系统通过来自机体的水分的渗透注入而释放药物。胶囊壁由弹性材料构成，且具有孔。随着渗透继续进行，胶囊内的压力升高，导致壁伸展。孔口足够小，以使当弹性壁松弛时，药物穿过孔口的流动基本停止，但是当弹性壁膨胀超过阈值时，孔口充分扩展以允许药物按需要的速率释放。可使用弹性体例如苯乙烯-丁二烯共聚物。见美国专利号5,221,278；美国专利号5209746。

时钟

系统(West Pharmaceutical Services DrugDelivery & Clinical Research Centre)是用脂质屏障包衣的固体剂型，所述屏障包含carnuba蜡和蜂蜡连同表面活性剂例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。Wilding等，Int J Pharm.1994；111：99-102；Niwa等，J DrugTarget.1995；3：83-89.所述包衣在与膜厚度成比例的时间内在水性环境中浸蚀或乳化，然后利用芯分散。在人志愿者的研究中，显示滞后时间独立于胃的停留时间，肠酶的存在或胃的机械活动或胃肠道pH不影响疏水性膜的再分散。Gazzaniga等，Int J Pharm.1994；2(108)：77-83。滞后时间随着增加包衣厚度而增加。

系统是由亲水性可膨胀的羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣的含药芯，所述芯负责释放前的滞后期。Gazzaniga等，Eur JBiopharm.1994；40(4)：246-250；Gazzaniga等，Proceed Intern SympControl Rel Bioact Mater.1995；22：242-243；EP 0 572 942。应用外部的抗胃的肠薄膜可克服关于胃排空时间变异的问题。Sangalli等，J ContrRel.2001；73：103-110。通过HPMC的厚度和粘度等级控制滞后时间。所述系统适合于片剂和胶囊。Conte等，Drug Dev Ind Pharm.1989；15(14-16)：2583-2596。

含2种活性剂的多层片可由3层的片构造形成，所述3层的片构造包括由无药的能胶凝的聚合物隔离层分隔的2个含活性剂的层。美国专利号4,865,849；Conte等，Eur J Pharm.1992；38(6)：209-212；

I，Bodmeier R，Int J Pharm.1999；187：175-184。用不能渗透的乙基纤维素在3面上对所述3层的片包衣，顶部不包衣。在与溶出介质接触之后，掺入顶层的剂量从无包衣的表面快速释放。第2剂量在HPMC的胶凝隔离层浸蚀和溶解之后从底层释放。隔离层的胶凝和/或溶出速率控制第2剂量的出现。胶凝聚合物可包括类似HPMC、甲基纤维素的纤维素衍生物、或不同分子量的聚乙烯醇，和包括以下物质的包衣材料：乙基纤维素、乙酸丙酸纤维素、甲基丙烯酸聚合物、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物和多元醇。

具有可破裂包衣的脉动系统取决于包衣的崩解来释放药物。可通过泡腾赋形剂、溶胀剂或渗透压，来达到包衣的破裂所需的压力。可将柠檬酸和碳酸氢钠的泡腾剂混合物掺入用乙基纤维素包衣的片芯内。在水渗入芯之后产生的二氧化碳导致在包衣破裂之后的药物释放。Bussemer T，Bodmeier R，AAPS Pharm Sci.1999；1(4suppl)：434(1999)。随着增加包衣厚度和增加片芯的硬度，滞后时间增加。

高膨胀剂(也叫超级崩解剂)可用于设计包含药物、膨胀剂和可破裂聚合物层的胶囊-基系统。美国专利号5,229,131。超级崩解剂的实例包括交联的羧甲基纤维素、淀粉羟乙酸钠和低取代的羟丙基纤维素。这些材料的膨胀导致薄膜完全破裂，随后药物释放。滞后时间是外部聚合物层的组合物的函数。亲水性聚合物例如HPMC的存在减少滞后时间。所述系统可用于固体和液体药物制剂的释放。

多颗粒系统(例如在胶囊中的珠或小丸)可用于提供1种活性剂的延迟释放和第2活性剂的延迟释放或其它类型(例如立即)释放。见例如美国专利号4,871,549。

时空释药系统(Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.)是多颗粒系统，其中在独特的蔗糖种上随后在可膨胀层和不能溶解的顶层上将药物包衣。Ueda等，J Drug Targeting.1994；2：35-44；Ueda等，Chem PharmBull.1994；42(2)：359-363；Ueda等，Chem Pharm Bull.1994；42(2)：364-367；Hata等，Int J Pharm.1994；110：1-7。膨胀剂可包括超级崩解剂如羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素，聚合物如聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸、聚乙二醇等。或者，可使用含酒石酸和碳酸氢钠的混合物的泡腾系统。在水进入之后，可膨胀层扩张，导致薄膜破裂，随后药物快速释放。释放独立于环境因素如pH和药物的溶解度。可通过改变包衣厚度或将大量的亲脂性增塑剂添加入最外层中，来改变滞后时间。美国专利号5,508,040。

渗透性控制系统基于渗透效应和膨胀效应的组合。芯包含药物、低堆积密度固体和/或液态脂质材料(例如矿物油)和崩解剂。然后用乙酸纤维素将芯包衣。在浸入水性介质之后，水穿透芯取代脂质材料。在排除脂质材料之后，内部压力增加直至达到临界应力，导致包衣破裂。美国专利号5,229,131。

另一种系统基于由大量小丸组成的胶囊或片剂，所述小丸由2种或多种小丸或部分(即群体)组成。Schultz P，Kleinebudde P.J Contr Rel.1997；47：181-189。每个小丸具有含治疗药和水溶性渗透剂的芯。透水性、水不溶性聚合物薄膜包裹每个芯。将改变渗透性的疏水性、水不溶性试剂(例如脂肪酸、蜡或脂肪酸盐)掺入聚合物薄膜中。水流入和药物流出的速率导致每个群体的薄膜包衣不同于在剂型中的任何其它小丸包衣。渗透剂溶于导致小丸膨胀的水中，因此调节药物扩散的速率。各小丸群体顺序释放其药物含量的效应提供药物从单个剂型的一系列释放。可改变小丸之间的包衣厚度。

没有经过膨胀的渗透活性剂也可用于提供延迟释放。Schultz等，JContr Rel.1997；47：191-199；美国专利号5,260,069。小丸芯由药物和氯化钠组成。用半透性乙酸纤维素聚合物将芯包衣。所述聚合物选择性地渗透水而不渗透药物。滞后时间随着包衣厚度和在包衣中更大量的滑石粉或亲脂性增塑剂的增加而增加。氯化钠促进药物的快速释放。在没有氯化钠时，由于导致产生小龟裂的较低程度的芯膨胀，可在滞后时间之后获得持续释放。

用不溶性渗透膜包衣的含芯的系统可用于提供延迟释放，所述芯为药物和渗透活性剂(氯化钠)的芯。美国专利号5,260,068。包衣材料包括不同类型的丙烯酸酯-异丁烯酸酯共聚物和硬脂酸镁，减少膜的透水性，因此允许使用较薄的膜。避免使用较厚的膜，因为它们不可以完全破裂。使用乙基纤维素作为包衣材料，可能影响肠溶聚合物的滞后时间，以在预定的时间之后达到破裂。Bodmeier等，Pharm Res.1996；13(1)：52-56。

可通过不同反荷离子在介质中的存在，来影响具有季铵基团的丙烯酸聚合物的渗透性和水摄取。Beckert等，Proceed Int′l Symp ControlRel Bioact Mater 1999；26：533-534。已经开发了基于所述离子交换的几个释放系统。对于这个目的，Eudragit RS 30D是优选的聚合物，因为它在聚合物侧链中包含阳性极化的季铵基团，所述季铵基团伴随阴性氯化氢反荷离子。铵基是亲水性的，促进聚合物与水的相互作用，因此改变它的渗透性，并允许水以可控方式渗透活性芯。可以用EUDRAGIT

(10％-40％重量增加)以4个不同的层厚度将小丸包衣。滞后时间与薄膜厚度相关。EUDRAGIT薄膜的药物渗透性取决于在小丸芯中乙酸钠的量。在滞后时间之后，乙酸盐与聚合物之间的相互作用增加包衣的渗透性，以使在几分钟内释放全部活性剂量。GuoX.影响药物从包衣剂型释放的物理化学和力学性质。博士论文。TheUniversity of Texas at Austin；1996。

S形的释放系统包括用铵-异丁烯酸酯共聚物USP/NF B型包衣的含药物和琥珀酸的小丸芯。Narisawa等，Pharm Res.1994；11(1)：111-116。通过水流入聚合物膜的速率来控制滞后时间。水溶解芯中的琥珀酸和药物。酸溶液又增加水化聚合物膜的渗透性。除琥珀酸之外，还可使用乙酸、戊二酸、酒石酸、苹果酸或柠檬酸。可通过改善薄膜的水化，增加自由体积，来解释增加的渗透性。这些发现用于设计具有含酸芯的包衣的释放系统。Narisawa等，Pharm Res.1994；11(1)：111-116；Narisawa等，J Contr Rel.1995；33：253-260。当用小猎犬做试验时，体外滞后时间与体内数据良好相关。Narisawa等，J Contr Rel.1995；33：253-260。

本发明包括药用组合物，所述药用组合物包含与潮红抑制剂组合的缓释形式的本发明的烟酸制剂。可在1个剂型或分开的剂型中提供缓释的烟酸和潮红抑制剂。因此，例如药用组合物可包含具有外部(立即释放潮红抑制剂组分)和内部(延迟释放烟酸组分)的固体剂型。在优选的实施方案中，在释放烟酸之前约30分钟-约40分钟，释放潮红抑制剂。

以下实施例用于更好地举例说明，但不限制本发明的多个实施方案。

实施例1

以下制剂用于该实施例中：

表6

当使用

K-15M Premium时，

K-15MPremium的粒度规格优选为最少90％可以通过100目美国标准筛。对于

K-15M Premium CR，优选最少99％通过40目美国标准筛，且最少90％通过100目美国标准筛。

对于20kg批量，根据以上配方称取去块的(delumped)烟酸颗粒和赋形剂，然后添加入8夸脱的共混器中，以24rpm共混10分钟。尤其是，选择12目(1.68mm)筛对

K-15M和硬脂酸去块，以及选择16目(1.19mm)筛对烟酸颗粒和聚维酮K-90去块(任选过筛、碾磨或两者)。采用带19mm长的卵形工具的BWI Manesty Beta压片机，在30kN将得到的颗粒组合物直接压成片。为了18kP的目标片剂硬度，使用标准片剂硬度测试器，将片剂硬度(即片剂的压缩强度，如通过本领域技术人员已知的标准压缩检验法测量)控制在16kP(千磅)-22kP的范围内。可任选采用网筛例如40目筛，筛选硬脂酸或聚维酮，且在备用实施方案中可改变混合步骤(1或2)和混合时间(10、15或20)。

用增加2％重量的

橙色03B93199的有色涂料，对所得到的压缩片剂包衣。包衣条件如下：

表7

通过比较在稳定性研究前后包衣片剂的烟酸分析、烟酸溶出度、片剂水分和物理外观，发现在40℃/75％相对湿度(RH)和25℃/60％RH时，包衣的烟酸1000mg直接压缩片剂在三个月内稳定。

图5显示了根据本发明的实施方案制备片剂的直接压缩制备方法的流程图。

除非另外说明，根据实施例1制备以下实施例所述的本发明的1000mg烟酸缓释制剂。

实施例2

可使用本文所述方法，制备具有以下表8和表9所述含量浓度的500mg和750mg延长释放的直接压缩片剂(包衣的或未包衣的)。

表8：500MG片剂

表9：750MG片剂

对于500mg和750mg片剂，根据表8和表9所述组分浓度称取去块的烟酸颗粒和赋形剂，然后在合适的共混器或混合器中共混，持续适当的时间以充分地混合所述组分。然后可以使用合适的压片机如上述的BWI Manesty Beta压片机，将所得到的颗粒组合物直接压成片剂，以形成所需的500mg或750mg的片剂含量。任选如用本领域已知的有色涂料，对500mg和750mg片剂包衣。

实施例3

包衣的缓释1000mg烟酸直接压缩骨架片与1000mg

之间潮红发生率的比较

方法

本研究是在单个中心进行的随机的、双盲的、双哑的(double-dummy)、单剂量的、安慰剂对照的、三向交叉的潮红激发研究。受试者在研究期间也排除使用阿司匹林或NSAIDs。

本研究包括身体质量指数(BMI)为22-31的年龄为18-70岁的健康、不吸烟的男性志愿者。通过在筛选访问时或在第1期研究的许可访问时进行的全面的体格检查、医疗史、心电图和来自临床实验室试验的结果，来把受试者确认为健康。排除以下受试者：假如他们对烟酸或相关衍生物有变态反应或超敏反应；在最近3年内有物质滥用或依赖性；有偏头痛史、糖尿病史、胆囊疾病史、肝病史、严重高血压或低血压史、心脏异常史、肾病史或药源性肌病史。受试者在参加本研究之前的21天内不可服用任何处方药，或在10天内不可服用任何非处方药、维生素或草药。

在临床许可进入第1期研究(图6)之前的21天内完成筛选操作。对于三个研究期中的各期，从第1天约7:00AM直到在第2天上午(7:00AM-10:00AM)完成所有研究过程，受试者都保持隔离。在各研究期膳食组合物和起始时间相同。在各期研究期间，受试者根据控制烟酸和脂肪含量的特定食谱接受膳食。在研究期间不允许伴随药物、维生素或草药和/或营养补充剂。

研究治疗

图6描述了在三个研究期给药的制剂。试验治疗使用本发明的2片薄膜包衣的1000mg片剂(见实施例1)(试验-重新配制的烟酸ER片)，而参照治疗使用2片未包衣的1000mg市售烟酸ER片(参照-

)。对照治疗使用2片未包衣的安慰剂片(对照)。由于本研究重点在于受试者报告的潮红，完全盲化受试者和研究人员对于鉴定在治疗中给药的制剂非常重要。通过几种方法实现盲化。在各活性剂治疗中，像活性片剂的2片薄膜包衣的安慰剂片或未包衣的安慰剂片与活性片剂共同给药，以使不管哪种治疗，所有受试者均收到2片薄膜包衣的和2片未包衣的片剂。此外，从不透明的定量杯将研究药物给予受试者，在研究药物给药期间遮住受试者的眼睛。本研究包括安慰剂-对照治疗，以校正预期的安慰剂响应的潮红结果。

在各研究期的第1天的约11:00PM，根据随机化方案，以交叉方式给予单剂量的研究药物。在各治疗期之间有最少7天的间歇期。研究者和场所工作人员对治疗分配方案不知情，且禁止任何涉及治疗分配准备和/或给药的场所工作人员收集或评价治疗-突现的不良事件。

在低脂肪点心之后，用240mL的水口服各剂量。在研究药物给药前的15分钟内，吃完全部点心。立即同时服用或服用1片后立即服用另1片片剂，且告知各受试者在不超过1分钟内完成给药。禁止咀嚼或咬片剂。假如受试者要求添加水以吞咽片剂，另外提供120mL增量的水。在研究剂量的给药之后检查各受试者的嘴，以证实剂量的消耗。

潮红变量

初期潮红变量是受试者报告的潮红事件或发作的发生。将潮红事件或发作描述为1种或多种下列并发的潮红症状：发红、发热、发麻和搔痒。在各研究期期间，提示受试者在研究药物给药之后，以每小时为基础一直到8小时评价有无潮红症状。提示受试者记录潮红症状的起始时间和停止时间，和通过在水平的10厘米直观类比标度(VAS)上标记垂直线，评定各症状的强度等级(严重度)，从在左边的″无″(0)至在右边的″无法忍受″(100)固定。将信息记录在电子潮红日记中。

第2潮红变量包括潮红发作的次数、全部潮红事件和潮红的各症状(发红、发热、发麻和搔痒)的强度和持续时间。各受试者对首次潮红事件或发作的总体强度评级，定义为在发生于研究期的1个或多个并发潮红症状中的第1个的起始时间开始。将潮红发作的结束时间定义为发生于那个发作的1个或多个并发潮红症状的最后停止时间，所述发作也接着持续最少30分钟的无症状期。

统计分析

确定需要144个受试者的样本量，以使用McNemar氏检验(nQuery

版本5.0)证明在5％(α)时在治疗之间潮红发生率在统计学上的显著性差异。为了保证足够数量的受试者将完成本研究以及提供来自至少两种治疗的可评价的数据，替换了早期中断的受试者。

使用配对比例的McNemar氏检验等式比较治疗组之间的初期效能评价(潮红的发生率)。主要的比较是在至少2个研究期中接受至少1个剂量研究药物的受试者中，烟酸ER的试验制剂和参照制剂之间进行。也进行了烟酸和安慰剂之间的比较。使用McNemar氏检验(用于绝对变量)或配对t-检验比较第2评价。所有的比较均是双尾的，在α＝0.05进行。

结果

在本研究中登记了共156个受试者，接受至少1个剂量的研究药物。他们的平均年龄为33.5岁，而他们的平均BMI为26.2。受试者人口统计的总结提供在下面的表10中。

表10.基线受试者人口统计

BMI＝身体质量指数

在1期中所有156名受试者均接受了研究药物，在二期中143名受试者(92％)接受了研究药物，而在3期中131名受试者(84％)接受了研究药物。共130名受试者(83％)在所有3期中均完成了给药。26名受试者(17％)过早中断了本研究：8(5％)撤回承诺、3(2％)失访、2(1％)具有不良事件、2(1％)违反协议、1(1％)具有阳性药物筛选，剩下的10(6％)因为″其它″原因而撤出。为了保证足够的力量，替换了在过早中断研究的受试者中的11名。

潮红

如预期的那样，达到了潮红激发，因为在活性剂治疗中的潮红发生率比对照治疗高约4倍。表11描述在预定治疗(ITT)群体中首次潮红事件的发生率、强度和持续时间，将所述预定治疗群体定义为接受至少1个剂量的研究药物和完成至少1个研究期的受试者，但不包括被替换的受试者。在本研究中所见的安慰剂反应是一般典型的安慰剂反应。

表11.在ITT群体中首次潮红事件的发生率、总体强度和持续时间

在至少2个研究期接受至少1个剂量的研究药物的受试者中，试验(重新配制的烟酸ER)对参照(市售烟酸ER)(参照)的首次潮红事件的发生率和总体强度和持续时间：A)首次潮红事件的发生率(p＝0.0027)；B)基于VAS的首次潮红事件的强度；中值描述的值[试验的均值为35.6±22.78(Min，Max：0.0，99.0)，参照的均值为52.8±23.86(Min，Max：0.0，95.0)，p＜0.001]；C)首次潮红事件的持续时间(min)；描述的中值[试验的均值为130.3±95.01(Min，Max：9.0，473.0)，参照的均值为195.7±136.32[Min，Max：5.0，984.0]，p＜0.0001]。

如图7所示，对于初期效能评价，在至少2个研究期接受至少1个剂量研究药物的受试者之中，在用试验制剂治疗期间，118名(89％)受试者经历了潮红；在用参照制剂治疗期间，130名(98％)受试者经历了潮红。该差异在统计学上是显著的，p值为0.0027。

图8和图9描绘首次潮红事件的强度和持续时间的中值。强度和持续时间的均值及其各自的中值比较表明：这些数据的潜在分布是不对称的。相对于参照治疗，试验治疗导致潮红强度的中值减少了42％(潮红强度的均值减少了33％)和潮红持续时间的中值减少了43％(潮红持续时间的均值减少了33％)。配对t-检验表明：试验治疗的首次潮红事件强度均值(p＜0.0001)和持续时间均值(p＜0.0001)均有统计显著性的改善。

试验制剂与参照制剂相比(图10)，四种潮红症状(发红、发热、发麻和搔痒)中的每一个都有较低的发生率。使用McNemar氏检验，两种制剂的比较显著不同，试验制剂对首次潮红事件的4种个体潮红症状中的每一种都有利。试验的发红率为71％对比参照制剂的发红率为86％(p＝0.0016)；试验的发热率为68％对比参照制剂的发热率为80％(p＝0.0163)；试验的发麻率为47％对比参照制剂的发麻率为62％(p＝0.0039)；试验的搔痒率为48％对比参照制剂的搔痒率为65％(p＝0.0015)。

数据表明：与市售制剂相比，本发明的制剂减少了潮红的发生率、强度(严重度)和持续时间。总之，即使设计本研究通过将单个大(2000mg)剂量给予首次用烟酸治疗的受试者而激发潮红，本发明制剂的潮红发生率(89％)还是比市售烟酸ER制剂-

(98％)在统计学上显著地减少了9％。在所述潮红激发研究中本发明制剂的给药也导致了潮红强度和持续时间的高统计学显著性减少。与市售烟酸ER治疗相比，潮红强度和持续时间的中值分别减少了42％和43％。并且本发明制剂的首次潮红事件的持续时间缩短了超过1小时。

实施例4

本研究的目的是确定当以2000mg的单剂量给药时，本发明的1000mg烟酸缓释片(下文称为″重新配制的″片剂)(试验)对比市售的1000mg

片(参照)的生物等效性(BE)。

研究设计

本研究是在44名健康、不吸烟的年龄40-70岁(包括40岁、70岁)的男性和女性志愿受试者中，随机、单中心、开放、单剂量、双向交叉的研究。不替换退出者。各受试者在两个分开的时期，按同样的单剂量2000mg接受两种烟酸制剂(试验和参照)，在剂量之间具有至少10天的间歇期。试验品是重新配制的1000mg缓释烟酸片而参照品(参照)是1000mg片。在各期的第1天约22:00时(hrs)开始食用低脂点心，之后以240mL水服用各剂量。在各期研究期间(1期为5天，二期为6天)，受试者留在研究场所内，根据赞助者提供的食谱接受膳食。在研究期间不允许其它药物、维生素、草药或营养补充剂。

从给药前30min一直到给药后24小时内，按以下间隔时间收集系列血样：-30min(给药前)、1、2、3、4、4.5、5、6、7、8、10、12、14、16和24hrs(给药后)。从给药前24hrs一直到给药后96hrs，在以下间隔时间内收集尿样：-24到-18、-18到-12、-12到-6和-6到0hrs(给药前)；0到6、6到12、12到18、18到24、24到48、48到72和72到96hrs(给药后)。分析血浆中的烟酸和烟尿酸(NUA)。分析尿液中的烟酸及其代谢物：NUA、N-甲基烟酰胺(MNA)和2-PY(N-甲基-2-吡啶酮-5-甲酰胺)。

烟酸广泛代谢，血浆浓度显示比NUA(其主要代谢物之一)高很多的变异性。因此使用NUA的最大血浆浓度(C_max)来测定烟酸的吸收率。如

NDA所表明的，总的尿回收率是比AUC更精确的吸收程度的测量，因为AUC对非线性药代动力学更敏感。因此以烟酸及其3种代谢物NUA、MNA和2PY在尿液中排泄的烟酸的总量用作烟酸吸收程度的测量。因此用于评价在方案中所定义的NUA生物等效性的主要变量是NUA的C_max、烟酸及三种代谢物(NUA、MNA和2PY)的总尿回收率。

试验药物由2片本发明的重新配制的1000mg缓释片组成。参照药物由2片1000mg

片组成。治疗间隔时间至少10天。

在各期期间，当他们被限制于诊所时，受试者在每天的相同时间开始膳食。各期的膳食保持相同，要求吃掉每餐的全部食物。早餐、午餐、晚餐和晚间点心分别在约07:00、12:00、18:00和21:45开始。根据实际给药时间预定各受试者的实际用餐或点心时间。要求受试者在-1天饮用最少720mL的水，除在第1天伴随研究药物给予的240mL水之外，在第1天直到第5天饮用1440ml水。

在-1天，食用晚餐和晚间点心。在第1天直至第5天，食用早餐、午餐、晚餐和晚间点心。在各期中的第1天，在给药前的15分钟内吃掉晚间点心。在第二期的第6天，不食用膳食，因为受试者在完成所有临床过程之后离开诊所。

药代动力学的评价

a.血浆采集和分析

在各期中的给药前30min至给药后24hrs内，采集系列血样(15样品/治疗)。将各血样收集在一个10mL的含肝素钠的锥形管(vacutainer)中，在收集之后允许在冰片和水浴中冷却最少5min。在4℃、约3000rpm离心样品15min以分离血浆。将各血浆样品分为2个等分试样(等分试样A和等分试样B)，并转移到两个预冷的、适当标记的聚丙烯管中。然后在约-20℃冻存样品。

用液相色谱质谱联用仪(LC/MS/MS)分析烟酸和NUA浓度。烟酸和NUA浓度得自同一注射。血浆中烟酸和NUA的定量下限(LLQ)均为2ng/ml。用每个分析跑样评价质量控制样品。

b.尿液采集和分析

在以下间隔时间采集尿液：-24到-18、-18到-12、-12到-6、-6到0hrs(给药之前)；和给药后0到6、6到12、12到18、18到24、24到48、48到72、72到96hrs(共采集11次)。

采集尿液，转移到有严密封盖的塑料容器内。在采集间隔时间期间，将采集的尿液保持冷藏或置于冰-水浴中。标记采集容器以辨别受试者的编号和初始、采集间隔时间和方案编号。称重空容器至接近十分之一克(如100.1g)，写在容器上并且记录在实验室的源文件工作表上。在各间隔时间的末端，称量容器和采集的尿液的总重量至记录的接近十分之一克。通过从容器加尿液的总重量减去空容器的重量得到尿液的重量。在一些情况下，在给定的采集间隔时间期间的尿液体积超过了单个容器的容量；因此需要第二个容器来获得完整的尿液采集。也记录各尿液采集间隔时间的起始和终止日期和时间。将各采集间隔时间的2个等分试样(各约2.5mL)转移至2个适当标记的聚丙烯管中。假如在特别的采集间隔时间期间必需多于一个容器，则在取等分试样之前把两个容器中的尿液混合在一起。在约-20℃冻存样品以备分析。

通过验证的LC/MS/MS分析尿样的烟酸、NUA、MNA和2-PY的浓度。尿液烟酸和NUA浓度得自同一注射，而MNA和2-PY浓度也得自同一注射。尿液中烟酸的LLQ值为20ng/ml，NUA的LLQ值为200ng/ml。MNA和2PY的LLQ值分别为500ng/ml和2500ng/ml。用每个分析跑样评价质量控制的样品。

c.血浆药代动力学参数和尿回收率

将提供足以计算至少一个治疗的PK参数的信息的受试者的数据包括于PK分析中。在各治疗的给药之后，计算各受试者的以下PK参数：

·C_max：观察的最大浓度

·T_max：达到观察的最大浓度的时间

·AUC_last：通过线性梯形法从时间0到最后可测(非0)浓度的浓度-时间曲线下面积

·AUC_inf：从时间0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的面积；计算为AUC_last和C_t/λ的总和，其中C_t是最后的观察浓度，而λ是由自然对数浓度-时间曲线获得的终末消除速率常数。

·T_1/2：表观终末半衰期；计算为0.693/λ的比率。

根据烟酸及其代谢物(NUA、MNA和2-PY)的尿液数据，计算以下参数：

·Cum X_u：给药后0-96小时从尿液回收的各代谢物的累积量。

·％Fe：给药后96小时内，在基线回收率和分子量的校正之后，在尿液中排泄的各代谢物相对于烟酸剂量的分数。

·总％Fe：给药后96小时内，4种代谢物的总分数。

在尿液中各分析物的％Fe计算为：

低于定量检测限的浓度按0处理。对于血浆分析，将实际样品采集时间用来计算PK参数。通过各代谢物浓度乘以各间隔时间采集的尿液体积，来确定尿液中回收的烟酸及其代谢物的量。通过减去给药前24小时间隔时间回收的量，将给药后每24小时间隔时间在尿液中回收的总量调整为基线。假如任何给药后的测量小于基线，则将此量置零。烟酸及其代谢物NUA、MNA和2-PY的分子量分别为123.1、180.2、137.1和153.1。计算4种尿液分析物的％Fe和，并将其指定为总％Fe。

使用WinNonlin线性混合效应模型/生物等效性，版本5.0.1(2005年7月26日)，计算生物利用度参数(如上所述)。

统计分析

使用用于Windows^TM的

系统，版本8.2，进行上面计算的生物利用度参数的统计分析。

按治疗和时期计算血浆药代动力学参数(C_max、T_max、T_1/2、AUC_last和AUC_inf)及其自然对数转换值(除T_max和T_1/2之外)和总结统计值(n、均值、标准误差、中值、最小值、最大值、CV％)。按时间和治疗总结烟酸和NUA的血浆浓度。

在烟酸和NUA的PK分析中，假设自然对数转换的C_max和AUC_last的数据遵循正态分布且在两种治疗之间是独立的。以治疗、时期和顺序作为固定效应，在顺序内的受试者作为随机效应，使用SAS PROCMIXED，将数据拟合至具有混合效应的ANOVA模型。基于该模型估算C_max和AUC_last的试验/参照比率及其相应的90％置信区间。

按治疗和按间隔时间来计算和总结尿液中烟酸及其代谢物的平均回收率。按治疗来计算和总结给药后96小时内各组分的和总的CumX_u和％Fe。

当用于血浆PK分析时，通过拟合同样的ANOVA模型，来计算总％Fe的试验/参照平均比率的90％置信区间(CIs)。

按性别总结受试者的人口统计变量(年龄、性别、种族、体重、身高和肘宽)。计算连续人口统计变量的均值、标准差(SD)、中值、最小值和最大值。

结果

表12总结了受试者的分布。共有44名受试者在他们符合方案内容和排除标准之后，加入本研究。所有这些受试者均接受了至少一个剂量的研究药物，其中的41位完成了研究。44名受试者根据方案中的随机治疗分配在1期接受了研究药物；然而41名受试者在二期接受了研究药物。共有3名受试者中断了研究。受试者0012和0039在二期中断了研究。受试者0038在二期撤回承诺。中断研究的受试者数目在事先允许的10％退出率内，认为不影响本研究的结果或结论。

表12.受试者分布的总结

在登记的44名受试者中，25名为男性，19名为女性。平均年龄是54.5岁；平均体重是169.8磅；平均身高是68.0英寸；和平均肘宽是2.6英寸。37名受试者是高加索人，6名是黑人，和1名是美洲印第安人。

表13总结了详细的人口统计信息。

表13.受试者人口统计的总结

a.生物等效性评价

对于尿液分析，使用1g/mL的比重将尿液重量转换成体积。这基于之前用

所做的研究，其中962个样品所测得的平均比重是1.009g/mL而962个样品所测得的最大比重为1.025g/mL。

图11和图12分别按治疗显示了烟酸和NUA的平均血浆浓度的曲线。图13显示了平均尿回收率数据。

b.血浆NUA和在尿液中排泄的总量

表14显示了两个主要变量(NUA的C_max和烟酸及3种代谢物的总尿回收率)和NUA AUC_last的均值(SD)和统计结果。表格给出了在给药后有呕吐发作的受试者0001、0003和0014有和无参照治疗的BE分析结果。

受试者0001在二期给予参照品之后7小时20分钟发生呕吐。受试者0003在二期给予参照品之后，分别在8小时34分钟和在9小时20分钟具有两次呕吐发作。受试者0014在1期给予参照品之后11小时20分钟发生呕吐。所有此3位受试者的呕吐发作时间是给药后至少7小时20分种。NUA和烟酸的T_max均在给药后6小时内。因此，认为呕吐不影响这些受试者的PK参数。

表14.NUA血浆参数和总尿回收率的总结

^a用于定义烟酸生物等效性的参数

^b烟酸、NUA、MNA和2PY一起的回收率

^cN＝42；^dN＝39

如上表所示，NUA C_max的平均试验/参照比率的90％CI在80-125％的生物等效性范围之外，但从尿液回收的烟酸和代谢物的试验/参照平均比率的90％CI在80-125％内。对于受试者0001、0003和0014，有和无参照(REF)治疗的结果相似。

按治疗计算各受试者的终末消除速率。试验和参照的平均NUAT_1/2分别为3.16和3.47小时，平均NUA T_max分别为5.55和5.80小时，和平均NUA AUC_inf分别为12510.8和18980.8ng*hr/ml。

c.血浆烟酸

表15提供了血浆烟酸的平均PK参数以及统计分析。表格给出了受试者0001、0003和0014的有和无参照治疗的BE分析结果。烟酸C_max和AUC_last的试验/参照平均比率小于100％。由于高变异性，此比率的相应的90％CI在80-125％区间之外。对受试者0001、0003和0014，有参照治疗和无参照治疗的结果相似。

表15.烟酸血浆参数的总结

试验和参照的烟酸平均T_1/2分别为5.46和4.42小时，平均T_max分别为5.56和5.55小时，和平均AUC_inf分别为13987.8和35296.6ng*hr/mL。

d.各分析物的尿回收率

表16给出了各分析物的平均尿回收率。

表16.烟酸及其代谢物的尿排泄总结

^a烟酸剂量的回收率％

如上表所示，平均尿回收率最高的为2PY，接着为MNA、NUA和烟酸。

e.生物等效性评价的结论

基于烟酸及其代谢物(总％Fe)的NUA C_max和尿回收率的平均试验/参照比率的90％CIs，评价生物等效性。总％Fe的试验/参照平均比率的90％CIs在必需的80-125％BE范围内，但NUA C_max的试验/参照平均比率的90％CIs在生物等效性范围之外。支持性的测定结果(包括NUAAUC_last)的试验/参照平均比率的90％CI也落在80-125％范围之外。因此，当与

1000mg片剂(参照)比较时，重新配制的1000mgER烟酸片(试验)显示更低的吸收率和相当的吸收程度。试验治疗与参照治疗不是生物等效的。

实施例5

设计本研究，以确定在单个2000mg烟酸剂量之后，本发明的1000mg缓释烟酸片的3种制剂(下文称为″重新配制的″片剂)对比市售的

500mg片剂的生物等效性。

研究设计

本研究是在44名健康、不吸烟的年龄40-70岁(包括40岁、70岁)的男性和女性志愿受试者中，随机、单中心、开放、单剂量、4向交叉的研究。不替换退出者。各受试者在4个分开的场合接受同样剂量的口服研究药物2000mg烟酸，在剂量之间具有最少10天的间歇期。各受试者接受2片1000mg ER烟酸制剂(ERN-1、ERN-2、ERN-3)和4片500mg

片剂。

在约2200时开始食用低脂点心，之后用300mL的水服用各剂量。受试者在各治疗期期间根据赞助者提供的食谱接受膳食。在研究期间不允许其它药物、维生素、草药或营养补充剂。在给药之前和按常见间隔时间一直到给药之后24小时收集血样；在给药之前24小时和给药后96小时收集尿样。分析血浆中的NUA和烟酸。分析尿液中的烟酸及其3种主要的代谢物：NUA、MNA和2PY。在各治疗的5天研究期间留宿受试者。

在各治疗期间提供控制烟酸含量的膳食(早餐、午餐、晚餐和晚间点心)。

参照治疗是由高活性颗粒(烟酸、聚维酮和羟丙基甲基纤维素[HPMC])组成的市售500mg(NSP)制剂，在压成片之前所述颗粒依次与硬脂酸和另外的HPMC共混。

试验治疗是根据以下表17制备的3种不同的重新配制的1000mg制剂(ERN-1、ERN-2和ERN-3)。

表17

根据以上表17指定的配方称重烟酸颗粒、

K15M、聚维酮K90和硬脂酸，然后添加入8qt的共混器(LB-9322，PettersonKelly，East Stroudsburg，PA)中，共混10min。使用BWI Manesty Beta压片机(Thomas Eng，Hoffman Estate，IL)，以500片/分钟的速度，将良好共混的混合物压成片剂，目标片剂硬度为16-18Kp。

所有的膳食和饮料都不含酒精和黄嘌呤。因为在正常饮食中有烟酸，所以控制研究饮食以维持约25mg/天的烟酸摄取量，同时将受试者限制于诊所内。在约2200时，在食用低脂点心之后立刻给予各剂量。

在各期期间的所有天，受试者在相同的时间开始膳食，并将其限制于诊所内。各期的膳食相同，要吃掉每餐的全部食物。早餐、午餐、晚餐和晚间点心分别在约0700、1200、1700和2145开始。针对实际的给药时间预定各受试者的实际用餐或点心时间。要求受试者在前1天饮用最少720mL的水，除在第1天伴随研究药物给予的300mL水之外，在第1、2、3、4和5天还饮用1440mL的水。

在前1天，食用晚餐和晚间点心。在第1、2、3、4和5天，食用早餐、午餐、晚餐和晚间点心。在各期中的第1天，在15分钟内吃掉晚间点心。在各期的第6天，不食用膳食，因为受试者在完成所有临床过程之后离开诊所。

药代动力学的评价

a.血浆采集和分析

在各期中，在给药之前30分钟内(即前剂量)和给药之后1、2、3、4、4.5、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16和24小时采集血样。在试验区采集样品，受试者保持端坐于椅子上。将血液收集在含肝素钠的7mL锥形管中，在收集之后允许在冰片和水浴中冷却至少5分钟。使样品在4℃、约3000rpm离心15分钟，以分离血浆。将血浆部分转移到2个预冷的、预先标记的聚丙烯管中。在约-70℃冻存样品，直至分析。

通过带MS/MS检测的HPLC色谱仪，进行血浆烟酸和NUA浓度的生物分析。从同一注射获得烟酸和NUA的浓度。血浆中烟酸和NUA的定量下限(LLQ)均为2ng/mL。用每个分析跑样评价质量控制的样品。

b.尿液采集和分析

在以下间隔时间内采集尿液：-24到-18、-18到-12、-12到-6、-6到0小时(即给药之前)和给药后0到6、6到12、12到18、18到24、24到48、48到72和72到96小时(共11次采集/治疗)。

采集尿液，转移到有严密封盖的塑料容器内。在采集间隔时间期间，将采集的尿液保持冷藏或在冰-水浴中。标记采集容器以辨别受试者的编号和初始、采集间隔时间和方案编号。记录在各间隔时间期间采集的尿液的总重量测量至接近十分之一克(如100.1g)。也记录各尿液采集间隔时间的起始和终止日期和时间。将各采集间隔时间的2个等分试样(约2.5mL)转移至2个适当标记的聚丙烯管中。标记分析用的样品以辨别Kos、方案编号、受试者编号、日期、采集间隔时间、研究日期和时期。在约-20℃冻存等分试样以备用。另一等分试样用于在诊所位置的比重测定。

分析尿样的烟酸、NUA、MNA和2-PY。通过带MS/MS检测的HPLC色谱仪，进行尿液烟酸、NUA、MNA和2-PY浓度的生物分析。从同一注射获得烟酸和NUA的浓度。尿液中烟酸的LLQ值为20ng/ml，NUA的LLQ值为200ng/ml。MNA和2-PY的LLQ值分别为500ng/ml和2500ng/ml。用每个分析跑样评价质量控制的样品。

c.血浆药代动力学参数和尿回收率

将提供足以计算至少一个治疗的药代动力学参数的信息的受试者的数据包括于药代动力学分析中。在各治疗的给药之后，计算各受试者的以下药代动力学参数：

从血浆烟酸和NUA数据：

·C_max：观察的最大血浆浓度

·T_max：达到观察的最大浓度的时间

·AUC_0-last：通过线性梯形法从时间0到最后可测浓度计算的血浆浓度-时间曲线下面积

也从NUA数据计算另外的PK参数：

·AUC_0-inf：从时间0到无限时计算为AUC_0-last+C_t/K_el的血浆浓度-时间曲线下的面积，其中C_t是最后观察到的可定量的浓度而K_el是终末消除速率常数。

·T_1/2：计算为0.693/K_el的终末消除半衰期。

从尿液中的烟酸、NUA、MNA和2PY数据：

·CumX_u：各分析物的相应的尿回收率(即在尿液中回收的各分析物的量)。

·Fe：在尿液中的排泄分数，计算为

·总％Fe：烟酸、NUA、MNA和2PY的总回收率。

低于LLQ的浓度按0处理，将实际样品收集时间用于分析。使用WinNonlin专业网络版，版本4.1，产生血浆烟酸和NUA浓度的各个曲线。使用WinNonlin 4.1和

Excel 2000产生血浆烟酸和NUA浓度的平均曲线和尿回收率数据。通过WinNonlin，从各曲线确定血浆药代动力学参数。由于在各血浆曲线中少量的可以定量的烟酸浓度和缺乏明确定义的终末相，所以不计算血浆烟酸数据的终末相斜率和表观半衰期。

用WinNonlin 4.1和Excel 2000确定所有的尿液药代动力学参数。通过分析物浓度乘以各间隔时间采集的尿液体积，来确定尿液中回收的各分析物的量；然后通过减去在给药前24小时间隔时间内找到的量，将在给药后24小时间隔时间在尿液中回收的量校正为基线回收率。

分析物的分子量为：烟酸，123.1；NUA，180.2；MNA，137.1；2PY，153.1。将各分析物的百分回收率加和，以计算回收的剂量的总百分比。

统计分析

使用适用于Windows^TM的系统，版本8.02总结人口统计。通过均值、标准差(SD)、中值、最小值和最大值总结连续的人口统计数据。

使用自然对数-转换的数据，使用装入WinNonlin 4.1中的生物等效性软件，评价生物等效性参数。模型包括顺序、顺序内的受试者、时期和治疗。

基于自然-对数转换的数据，通过最小二乘法的试验与参照的比率(ERN-1/NSP、ERN-2/NSP、ERN-3/NSP)的经典的90％置信区间(CI)估计，来评价生物等效性。如果90％CIs在80-125％之内，则认为治疗是生物等效的。对于生物等效性测定，使用的参数是血浆NUA的C_max和在尿液中排泄的烟酸和代谢产物的总量。也测定烟酸血浆(C_max和AUC_0-last)和尿液数据各％Fe(烟酸、NUA、MNA、2PY)的置信区间。

结果

44名健康、不吸烟的男性和女性，年龄在40-70岁，包括40岁和70岁，符合方案内容和排除标准，加入本研究。基于在接受研究药物的第1次剂量之前至少120天没使用烟草和从医疗史、体格检查、心电图(ECG)和临床实验室评价无任何临床显著发现，选择受试者。

在加入的44名受试者中，41名完成了研究。28名受试者为男性，16名受试者为女性。平均年龄是51岁，平均体重是171磅，和平均身高是68英寸。36名受试者是高加索人，6名是黑人，和2名是西班牙人。下面的表18阐述了详细的人口统计信息。

表18.受试者人口统计的总结

a.生物等效性评价

43名受试者提供了参照(NSP)治疗的血浆和尿液数据。42名受试者提供了ERN-1和ERN-2试验治疗的血浆和尿液数据。41名受试者提供了ERN-3试验治疗的血浆和尿液数据。标称时间用于平均表、平均曲线、各曲线和浓度列表。对于PK分析，使用以下规则：

对于1-10小时(包含1小时和10小时)的取样时间：实际时间用于5分钟或更长的偏差。对于小于5分钟的偏差，将使用标称时间。

对于大于10小时的取样时间：实际时间用于10分钟或更长的偏差。对于小于10分钟的偏差，将使用标称时间。

血浆烟酸和NUA药代动力学参数的总结统计显示于表18A中。

表18a：血浆生物等效性参数和统计总结

各治疗由2000mg烟酸组成，ERN-1和ERN-2的N＝42，ERN-3的为41，和NSP的为43。NSP是参照治疗。

^a.自然-对数转换的烟酸和NUA的C_max和AUC_0-last的最小二乘法的比率。

^b.所提供的T_max中值和范围。

烟酸和NUA的平均血浆曲线显示于图14和图1中5。

b.血浆数据

血浆烟酸

所有受试者在给药之前的值均低于LLQ。在各治疗之后，所有受试者给药后的4.5-12小时均有可测量的烟酸浓度。

ERN小ERN-2、ERN-3和NSP的平均烟酸C_max分别是5288、4223、5671和4707ng/ml。ERN-1、ERN-2、ERN-3和NSP的平均烟酸AUC_0-last分别是13896、10207、13507和12315ng*hr/ml。ERN-1和ERN-3的烟酸T_max中值为6.0小时而ERN-2和NSP的为5小时。

所有三个试验治疗的自然对数转换的C_max和AUC_0-last与NSP的比率大于100％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的烟酸C_max的比率分别为139％、116％和166％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的烟酸AUC_0-last的比率分别为137％、112％和151％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的自然对数转换的烟酸C_max的90％CIs分别是113-170％、94-142％和135-203％。对自然对数转换的烟酸AUC_0-last，ERN-1、ERN-2和ERN-3的90％CIs分别是114-164％、94-134％和126-181％。C_max和AUC_0-last的90％CIs均在等效性范围80-125％之外。

烟酸数据高度变化，所有4个治疗的C_max和AUC_0-last的CVs范围为76-171％。

血浆烟尿酸

三个受试者有阳性的给药前NUA浓度。他们是受试者0028(二期、ERN-1、浓度4.47ng/mL)、受试者30(二期、ERN-3、浓度2.75ng/mL)和受试者33(二期、ERN-2、浓度3.26ng/mL)。因为受试者0028、0030和0033的给药前浓度分别仅为约0.24％、0.06％和0.53％的C_max，所以对这些血浆曲线没有进行校正。在各治疗之后，所有受试者给药后3-16小时均有可测的NUA浓度。

ERN-1、ERN-2、ERN-3和NSP的平均NUA C_max分别是2822、2616、3058和2540ng/mL。ERN-1、ERN-2、ERN-3和NSP的平均NUA AUC_0-last分别是13664、12069、13960和13070ng*hr/mL。ERN-1和ERN-3的NUAT_max中值为6.0小时，ERN-2的为5.5小时而NSP的为5.0小时。

尽可能计算各受试者和治疗的终末消除速率。ERN-1、ERN-2和ERN-3的平均t_1/2分别为3.4hr，NSP的为3.1hr。ERN-1、ERN-2、ERN-3和NSP的平均AUC_inf分别为13602、11913、14136和13009ng*hr/mL。

ERN-1和ERN-3治疗的自然对数转换的C_max和AUC_0-last与NSP的比率大于100％。对于ERN-2，C_max比率大于100％而AUC_0-last比率小于100％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的NUA C_max比率分别是111％、105％和123％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的NUA AUC_0-last比率分别是104％、95％和109％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的自然对数转换的NUA C_max的90％Cls分别是101-121％、96-115％和113-135％。对于自然对数转换的NUA AUC_0-last，ERN-1、ERN-2和ERN-3的90％CIs分别是96-111％、88-102％和102-118％。ERN-1和ERN-2的C_max和AUC_0-last的90％CIs均在生物等效性范围80-125％内。对于ERN-3，C_max的90％CI在80-125％范围之外但AUC_0-last的在80-125％范围之内。

NUA数据高度变化，所有4个治疗的C_max和AUC_0-last的CVs为约48-58％。

c.烟酸和代谢物的尿回收率

应用比重1将尿液重量转换成体积。这是基于以前用

所做的研究，其中962个样品所测得的平均比重是1.009g/mL，和962个样品所测得的最大比重是1.025g/mL。

平均尿回收率数据显示于表19中，描绘于图16中。

表19.尿液生物利用度参数和统计的总结

各治疗由2000mg烟酸组成，ERN-1、ERN-2和NSP的N＝42，ERN-3的为41。

NSP为参照治疗

^a最小二乘法的自然对数转换的烟酸、NUA、MNA、2PY的回收率和总回收率的比率。

^b烟酸、NUA、MNA和2PY一起的回收率。

^c建议生物等效性(即自然对数转换的MNA、2PY回收率和总回收率的90％CI在80-125％之内)。

总回收率

尿液烟酸作为烟酸、NUA、MNA和2PY的总回收率，对于NSP为67.14％，和对于ERN-1、ERN-2和ERN-3分别为63.91％、63.44％和66.16％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的总回收率对数转换的％Fe的最小二乘法比率分别为95％、94％和98％。ERN-1、ERN-2和ERN-3的比率的90％CI分别为91-99％、90-98％和94-102％，表明基于80-125％置信区间，3种试验制剂在尿液中排泄的总量与NSP相同。

d.生物等效性评价的结论

NUA数据的药代动力学分析表明：所有3种试验制剂(ERN-1、ERN-2、ERN-3)的由C_max测得的峰值(peak exposure)比试验制剂NSP高5-23％。ERN-1和ERN-2的对数转换的C_max的最小二乘法平均比率的90％CI在80-125％范围之内，表明：就NUA而论这些制剂与NSP生物等效。对于ERN-3，C_max的90％CI在80-125％范围之外，表明：制剂ERN-3与NSP不是生物等效的。

3种试验制剂在尿液中排泄的烟酸和代谢物的平均总量为63-66％，NSP的为67％。排泄分数最小的为母体烟酸，接着为NUA、MNA和2PY(37.2-40.0％)。测得的试验制剂总回收率比NSP低2-6％。对数转换的总回收率的最小二乘法平均比率的90％CI在80-125％范围之内，所以与NSP相比3种试验制剂等效。

因此，本发明的一个实施方案包括重新配制的1000mg缓释烟酸药用组合物，当在生物等效性研究中给予受试者时，单剂量的4片500mg片与单剂量的所述重新配制的1000mg缓释烟酸组合物比较，提供适当的生物利用度参数的自然对数转换的比率的90％CI在80％-125％区间内。

在优选的实施方案中，生物利用度参数为NUA C_max(ng/ml)和总回收率，或烟酸C_max(ng/ml)和烟酸AUC。

实施例6

本研究的目的是确定当以2000mg的单剂量给药时，本发明的包衣的与未包衣的1000mg缓释烟酸片(下文称为″重新配制的″片剂)的生物等效性(BE)。

研究设计

本研究是在44名健康、不吸烟的年龄40-70岁(包括40岁、70岁)的男性和女性志愿受试者中，随机、单中心、开放、单剂量、双向交叉的研究。不替换退出者。各受试者在两个分开的时期，按同样的单剂量2000mg接受两种烟酸制剂(试验和参照)，在剂量之间具有10天的间歇期。试验品由2片包衣的重新配制的1000mg缓释烟酸片组成而REF由2片未包衣的重新制备的1000mg缓释烟酸片组成。在各期的第1天约22:00时(hrs)开始食用低脂点心，之后用240mL的水服用各剂量。受试者在各治疗的6天研究期期间(前1天-第5天)留在研究场所内，在各治疗期间根据赞助者提供的食谱接受膳食。在研究期间不允许其它药物、维生素、草药或营养补充剂。

从给药前30min一直到给药后24小时内，按以下间隔时间收集系列血样：-30min(给药前)、1、2、3、4、4.5、5、6、7、8、10、12、14、16和24hrs(给药后)。从给药前24hrs一直到给药后96hrs，在以下间隔时间内收集尿液：-24到-18、-18到-12、-12到-6和-6到0hrs(给药前)；0到6、6到12、12到18、18到24、24到48、48到72和72到96hrs(给药后)。分析血浆中的烟酸和NUA。分析尿液中的烟酸及其代谢物：NUA、MNA和2-PY。

在各期期间，当他们被限制于诊所时，受试者在每天的相同时间开始膳食。各期的膳食保持相同，要求吃掉每餐的全部食物。早餐、午餐、晚餐和晚间点心分别在约07:00、12:00、17:00和21:45开始。针对实际给药时间预定各受试者的实际用餐或点心时间。要求受试者在前1天饮用最少720mL的水，除在第1天伴随研究药物给予的240mL水之外，在第1天直到第5天饮用1440mL的水。

在前1天，食用晚餐和晚间点心。在第1天直至第5天，食用早餐、午餐、晚餐和晚间点心。在各期中的第1天，在给药前的15分钟内吃掉晚间点心。在第二期的第6天，不食用膳食，因为受试者在完成所有临床过程之后离开诊所。

药代动力学的评价

a.血浆采集和分析

在各期中的给药前30min至给药后24hrs内，采集系列血样(15样品/治疗)。将各血样收集入1个17mL的含肝素钠的锥形管中，在收集之后允许在冰片和水浴中冷却最少5min。使样品在4℃、约3000rpm离心15min以分离血浆。将各血浆样品分为2个等分试样(等分试样A和等分试样B)，并转移入两个预冷的、适当标记的聚丙烯管中。然后在约-20℃冻存样品直至分析。

通过验证的液相色谱质谱联用仪(LC/MS/MS)分析烟酸和NUA浓度。从同一注射获得烟酸和NUA浓度。血浆中烟酸和NUA的定量下限(LLQ)均为2ng/ml。用每个分析跑样评价质量控制的样品。

b.尿液采集和分析

采集尿液，转移到有严密封盖的塑料容器内。在采集间隔时间期间，将采集的尿液保持冷藏或置于冰-水浴中。标记采集容器以辨别受试者的编号和初始、采集间隔时间和方案编号。称重空容器至接近十分之一克(如100.1g)，将其写在容器上且记录在实验室的源文件工作表上。在各间隔时间的末端，称量容器和采集的尿液的总重量至接近十分之一克并记录。通过从容器加尿液的总重量减去空容器的重量得到尿液的重量。在一些情况下，在给定的采集间隔时间期间尿液的体积超过单个容器的容量；因此需要第二个容器来获得完整的尿液采集。也记录各尿液采集间隔时间的起始和终止日期和时间。将各采集间隔时间的2个等分试样(各约2.5mL)转移至2个适当标记的聚丙烯管中。假如在特别的采集间隔时间期间必需多于一个容器，则在取等分试样之前把两个容器中的尿液混合在一起。在约-20℃冻存样品直至分析。

通过验证的LC/MS/MS分析尿样的烟酸、NUA、MNA和2-PY的浓度。从同一注射获得尿液烟酸和NUA浓度，而从同一注射获得MNA和2-PY浓度。尿液中烟酸的LLQ值为20ng/ml，而NUA的LLQ值为200ng/ml。MNA和2PY的LLQ值分别为500ng/ml和2500ng/ml。用每个分析跑样评价质量控制的样品。

c.血浆药代动力学参数和尿回收率

将提供足以计算至少一个治疗的PK参数的信息的受试者的数据包括于PK分析中。对于血浆烟酸和NUA，在各治疗的给药之后，计算各受试者的以下PK参数：

·C_max：观察的最大浓度

·T_max：达到观察的最大浓度的时间

·AUC_last：通过线性梯形法从时间0到最后可测(非零)浓度的浓度-时间曲线下面积

·AUC_inf：从时间0到无限时的血浆浓度-时间曲线下的面积；计算为AUC_last和C_t/λ_z的总和，其中C_t是最后的观察浓度而λ_z是从自然对数浓度-时间曲线获得的终末消除速率常数。

·T_1/2；表观终末半衰期；计算为0.693/λ_z的比率。

从烟酸及其代谢物(NUA、MNA和2-PY)的尿液数据，计算以下参数：

·Cum X_u：给药后0-96hrs从尿液回收的各代谢物的累积量。

·％Fe：给药后96hrs内，在基线回收率和分子量的校正之后，在尿液中排泄的各代谢物相对于烟酸剂量的分数。

·总％Fe：给药后96hrs内，4种代谢物的总分数。

在尿液中各分析物的％Fe计算为：

低于定量检测限的浓度按0处理。通过各代谢物浓度乘以各间隔时间采集的尿液体积，来确定尿液中回收的烟酸及其代谢物的量。通过减去给药前24小时间隔时间内回收的量，将给药后每24小时间隔时间内在尿液中回收的总量调整为基线。假如任何给药后的测量小于基线，则将所述量置零。烟酸及其代谢物NUA、MNA和2-PY的分子量分别为123.1、180.2、137.1和153.1。计算4种尿液分析物的％Fe和，并将其指定为总％Fe。

统计分析

使用适用于Windows^TM的用于数据分析的

对于烟酸和NUA的PK分析，假设自然对数转换的C_max和AUC_last的数据遵循正态分布且在两种治疗之间是独立的。以治疗、时期和顺序作为固定效应，在顺序内的受试者作为随机效应，使用SAS PROCMIXED，将数据拟合至具有混合效应的ANOVA模型。基于该模型估算C_max和AUC_last的试验/参照比率及其相应的90％置信区间。

按治疗和按间隔时间来计算和总结尿液中烟酸及其代谢物的平均回收率。按治疗来计算和总结给药后96hrs内各组分的和总的CumX_u和％Fe。

按性别总结受试者的人口统计变量(年龄、性别、种族、体重、身高、帧大小、肘宽和BMI)。计算连续人口统计变量的均值、标准差(SD)、中值、最小值和最大值。

结果

表20总结了受试者的分布。共有44名受试者在他们符合方案内容和排除标准之后，加入本研究。所有这些受试者均接受了至少一个剂量的研究药物，其中的42位完成了研究。44名受试者根据方案中的随机治疗分配在1期接受了研究药物；然而42名受试者在二期接受了研究药物。共有2名受试者中断了研究。中断研究的受试者数目在事先允许的10％退出率内，认为不影响本研究的结果或结论。

表20.受试者分布的总结

在加入的44名受试者中，20名为男性，24名为女性。平均年龄是53.1岁；平均体重是161.5磅；平均身高是65.6英寸；平均肘宽是2.7英寸；平均BMI是26.3kg/m²。帧大小分级为小、中、大。9名受试者有小帧大小，20名受试者有着中帧大小而15名受试者有大帧大小。38名受试者是西班牙人，4名是高加索人，和2名是黑人。表21总结了详细的人口统计信息。

表21.受试者人口统计的总结

a.生物等效性评价

分析来自试验治疗的42名受试者和REF治疗的44名受试者的数据，以确定生物等效性。在所有分析中使用相对于给药时间的实际时间。

图17和图18分别按治疗显示了烟酸和NUA的平均血浆浓度的曲线。图19显示了平均尿回收率数据。

b.血浆NUA和在尿液中排泄的总量

将评价烟酸生物等效性的主要变量定义为NUA的C_max和烟酸及三个代谢物(NUA、MNA和2PY)的总尿回收率。

表22给出了这2个变量的均值(SD)和统计结果。表22也显示了NUA AUC_last的均值(SD)和统计分析。

表22：NUA血浆参数和总尿回收率的总结

^a用于定义烟酸生物等效性的参数

^b烟酸、NUA、MNA和2PY一起的回收率

^c生物等效性的支持数据

如上表所示，主要BE变量NUA C_max和烟酸及代谢物的总回收率的自然对数转换的试验/参照比率的90％CI在80-25％内。自然对数转换的NUA AUC_last的试验/参照比率也在80-125％内。

按治疗计算各受试者的终末消除速率。试验和参照的平均NUAT_1/2分别为3.16和3.04hrs，平均NUA T_max分别为4.90和4.80hrs，和平均NUA AUC_inf分别为10914.7和11770.6ng*hr/ml。

c.血浆烟酸

表23给出了血浆烟酸的平均PK参数以及统计分析。自然对数转换的烟酸C_max和AUC_last的试验/参照比率小于100％。由于高变异性，自然对数转换的烟酸C_max和AUC_last的比率的90％CI在80-125％区间之外。

表23：烟酸血浆参数的总结

试验和REF的烟酸平均T_1/2分别为4.73和2.94hrs，平均T_max分别为4.68和4.64hrs，和平均AUC_inf分别为11553.1和16134.3ng*hr/ml。

d.各分析物的尿回收率

表24给出了各分析物的平均尿回收率。

表24：烟酸及其代谢物的尿排泄的总结

平均尿回收率最高的为2PY，接着为MNA、NUA和烟酸。

e.生物等效性评价的结论

基于NUA C_max和烟酸及其代谢物的尿回收率(总％Fe)的平均试验/参照比率的90％CIs，评价生物等效性。烟酸吸收的自然对数转换的比率(NUA C_max)和程度(尿液总％Fe)的试验/参照平均比率的90％CIs在80-125％的必需的BE范围内，表明：试验制剂与REF制剂是生物等效的。NUA AUC_last的90％CI也在80-125％范围之内，支持BE结论。

对于烟酸C_max和AUC_last，烟酸C_max和AUC_last的试验/参照平均比率的90％CIs的上限都落在生物等效性范围内，而下限都非常接近生物等效性范围的下限80％。

实施例7

对于在实施例4、5和6中所分析的本发明的1000mg制剂，在以下表25中(除ERN-3之外)阐述了NUA C_max(ng/ml)、总尿回收率(％)、烟酸C_max(ng/ml)和烟酸AUC的均值的平均数。

表25：本发明的1000mg制剂的平均生物等效性变量

*()＝标准差

因此，本发明的一个实施方案包括1000mg缓释烟酸药用组合物，当以单剂量的2片1000mg片剂将所述药用组合物给予需要的患者时，提供以下的体内血浆特性：至少以下生物利用度参数之一的自然对数转换的比率的90％CI在80％-125％之内：

(a)2601.8ng/mL的NUA C_max；

(b)60.5％的尿液烟酸总回收率；

(c)4958.9ng/mL的烟酸C_max；和

(d)12414.5ng/mL的烟酸AUC。

下面的表25a阐述了表25所选的生物利用度参数的上限和下限，考虑标准误差(显示于括号内)。尤其是，通过以下方法来计算下限：从上面的实施例4、5和6，为上面的表25中所鉴别的各参数，鉴别最低均值，然后从那个均值减去2个标准误差以产生下限。通过标准偏差除以样本量的平方根(例如1430/√44＝326)，来计算标准误差。同样地，上限表示从实施例4、5和6的各参数的最高均值加上2个标准误差。

表25a：所选生物利用度参数的上限和下限

参数	下限(标准误差)	上限(标准误差)
			NUA Cmax(nng/ml)	2111.0(326)	3253(431)
总回收率(％)	49.24(4.4)	70.23(2.53)
			烟酸C_max(ng/ml)	3096(1126)	6750(1462)
烟酸AUC	6723(3484)	18643(4747)

因此，本发明的还一实施方案包括1000mg缓释烟酸药用组合物，当以单剂量的2片1000mg片剂将所述药用组合物给予需要的患者时，提供以下的体内血浆特性：至少以下生物利用度参数之一的自然对数转换的比率的90％CI在80％-125％区间内：

(a)约2111.0ng/mL-约3253ng/mL的NUA C_max；

(b)约49.24％-约70.23％的尿液烟酸总回收率；

(c)约3096ng/mL-约6750ng/mL的烟酸C_max；和

(d)约6723ng/mL-约18643ng/mL的烟酸AUC。

实施例8

当用阿司匹林预治疗或与阿司匹林联合给药时由2000mg剂量的缓释烟酸诱导的潮红发生率比较

本研究是在单中心进行的、随机的、双盲、双哑、单剂量、三向交叉的研究，设计所述研究以研究阿司匹林预治疗和阿司匹林联合给药对口服本发明的缓释烟酸片所致潮红反应的影响。在图20中显示了研究的设计和治疗。在本研究期间的任何时间，受试者也避免使用非研究相关的阿司匹林或其它的NSAIDS。本研究由临床学会检查委员会批准，各受试者在参与之前提供书面试服志愿书。

本研究包括19到70岁具有22-31kg/m²身体质量指数(BMI)的健康成年男性。本研究排除女性，以避免烟酸诱导的潮红事件与围绝经期的潮红混淆。通过在筛选访问时或在第一期研究的许可访问时进行的全面的体格检查、医疗史、心电图和来自临床实验室试验的结果，来把受试者确认为健康。排除以下受试者：假如他们在参加本研究的4个月内使用了任何烟草或烟碱制品；对烟酸、阿司匹林或相关衍生物有变态反应或超敏反应；在最近3年内有物质滥用或依赖性；或有偏头痛史、糖尿病史、胆囊疾病史、肝病史、严重高血压或低血压史、心脏异常史、肾病史或药源性肌病史。受试者在参加本研究之前的21天内和在本研究期间避免任何处方药，在参加本研究之前的10天内和在本研究期间避免任何非处方药、维生素或草药制剂。

在临床许可第一期之前的21天内完成筛选操作。对于三个研究期中的各期，受试者都保持隔离约24小时，相隔至少7天给予治疗，受试者按照控制烟酸和脂肪含量的特别食谱接受膳食。各研究期的膳食组合物和开始时间都是一样的。

研究治疗

根据随机化方案，以交叉方式口服研究药物。虽然在各研究期中阿司匹林(ASA)和安慰剂的给药是不同的，但是本发明的两片1000mg包衣的、缓释烟酸片(本文也称为″重新配制的烟酸ER片″或″rNER″)的剂量是相同的。在一个期中，受试者在2000mg重新配制的烟酸ER之前的30分钟，接受两片325mg阿司匹林，一起服用两片安慰剂(″ASA预治疗″)。在另一期中，受试者在2000mg重新配制的烟酸ER之前的30分钟，接受两片安慰剂，一起服用两片325mg阿司匹林(″伴随的ASA″)。在第三期中，受试者在2000mg重新配制的烟酸ER之前的30分钟，接受由两片安慰剂组成的对照治疗，一起服用两片安慰剂(″单独的R-烟酸ER″)。

因为评价潮红事件具有主观性，所以通过一些方法使研究人员和受试者盲化，以鉴定所给予的药物。在各给药期间，受试者接受各剂量的相同数目片剂(见图21)。虽然安慰剂和阿司匹林片在外观上是相似的，但它们是不同的；因此，由不透明的定量杯给予研究药物，在研究药物给药期间让受试者蒙起眼睛。对照治疗(单独的R-烟酸ER)包括于本研究中，以在缺乏阿司匹林时评价潮红反应。在研究期间仅研究赞助者和在诊所配制各期剂量的成员才知道治疗的随机化分配。使研究者、场所工作人员和研究监视员不知道治疗分配方案，禁止涉及治疗准备或给药的任何场所工作人员收集或评价潮红事件或紧急处理不良事件。

各受试者在重新配制的烟酸ER给药之前接受预治疗药物和点心。受试者在约21:30用180mL的水口服指定的预治疗药物(阿司匹林或安慰剂)，接着在约21:45开始食用低脂点心。在受试者于约22:00用240mL的水接受剩余的指定治疗之前，吃掉全部点心。各药物剂量需要多片，在一分钟内服完，如在同一时间一起或一片紧接着另一片服用片剂。如果需要吞咽片剂，另外增加提供120mL的水；禁止咀嚼或咬片剂。在研究剂量的给药之后检查各受试者的口，以证实服用了全部剂量。

潮红评价

当受试者报告以下潮红症状中的一个或多个时确定潮红事件：发红、发热、发麻和瘙痒；这些症状可分别或同时发生。在各研究期期间，每隔一小时迅速评价受试者有或无潮红症状，一直到重新配制的烟酸ER给药之后的8小时。在电子日记中迅速记录受试者的各潮红症状的开始时间、停止时间和强度。

通过连续的和分类的测量，各受试者检定其感觉的症状强度等级。受试者用垂直线在电子水平直观类比标度(VAS)上标记症状强度，从左边的″无″锚定到右边的″不可忍受″，也检定症状等级如轻微、中度或重度。将容易忍受的和不限制活动的症状确定为轻微；导致难以进行活动的症状为重度。

各受试者类似地检定首次全部潮红事件的等级，确定为在烟酸ER给药之后发生的首次一个或多个并发的潮红症状。第一症状的开始时间也是首次全部潮红事件的开始时间；当在那个事件中最后的症状消退，且经过至少30分钟没有任何另外的潮红症状发生时，作为全部事件结束。

统计分析

总共计划登记164名受试者，以确保至少144名受试者将完成所有三种治疗。不替换早期中断的受试者。

用α＝0.05，双尾进行所有的比较。初级终点是在研究期间经历至少一次潮红事件的受试者数目。使用McNemar氏检验，在″ASA预治疗″和对照治疗(″单独的R-烟酸ER″)之间比较潮红发生率。该检验需要受试者在包括于比较中的两种治疗之后应答(在该情况下为潮红)。相似地在″伴随的ASA″和″单独的R-烟酸ER″治疗之间、″ASA预治疗″和″伴随的ASA″治疗之间进行潮红发生率的比较。

第二终点包括潮红事件的数目、和首次全部潮红事件以及各潮红症状的强度、起始时间和持续时间。通过频率计数总结和使用McNemar氏检验比较事件的数目。通过将受试者的垂直标记表达为离VAS线左端的距离(标准化至100mm)，将VAS强度评价从图形转换成数据。使用均值配对t检验和中值Wilcoxon符号秩检验，在治疗之间比较由VAS测量的强度和持续时间，同时使用对称的Bowker氏检验(McNemar氏检验的泛化)比较由类别尺度测量的强度，所述检验也需要受试者具有比较的两种治疗的数据。采用与初级终点一样的治疗配对，进行第二终点治疗之间的比较。

使用Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA，版本7.0)编码不良事件(除潮红外)。不比较治疗之间的不良事件。

结果

平均年龄29岁和平均BMI 26.5kg/m²的总共164名男性被登记并接受了至少一个剂量的研究药物。在表26中总结了受试者的人口统计。在164名受试者中，148名(90％)接受了所有三种治疗和可评价潮红反应。16名受试者(10％)早期终止：4名受试者(2％)要求撤出、4名(2％)在追踪观察中丢失、1名(1％)有不良事件、3名(2％)有违规、3名(2％)药物筛查呈阳性和1名(1％)由于给药错误而被放弃。

表26：基线受试者的人口统计

BMI＝身体质量指数

潮红

在接受所有三种治疗的148名受试者中，在″单独的R-烟酸ER″之后的潮红发生率(77％)显著高于在″伴随的ASA″(61％，p＜0.001)或″ASA预治疗″之后的潮红发生率(53％，p＜0.001；表27)。

表27：阿司匹林对潮红发生率的影响

^*p＜0.001与单独R-烟酸ER比较

p＝0.090与伴随的ASA比较

含阿司匹林的治疗在潮红发生率上与其它的治疗无显著性差异。如图21所示，与″单独的R-烟酸ER″比较，在″ASA预治疗″之后，在首次所有潮红事件中各症状(发红、发热、发麻和瘙痒)的发生率减少30％-50％。在″ASA预治疗″之后，报告所有四种症状的受试者数目最少，在″单独的R-烟酸ER″之后最多。没有比较治疗之间的各症状。潮红事件的数目遵循如潮红发生率同样的趋势，在″单独的R-烟酸ER″之后报告的数目最高，而在″ASA预治疗″之后报告的数目最少(数据未显示)。

在″ASA预治疗″和″单独的R-烟酸ER″治疗之后潮红的受试者中(下表28)，″ASA预治疗″显著降低首次所有潮红事件的强度，所述强度通过分类评价或VAS测量(各个P＜0.001)。

表28.阿司匹林预治疗对首次全部潮红事件的影响

*与单独的烟酸ER比较的百分差异。

来自发生率和强度(分类的)、强度(VAS)和持续时间的McNemar氏检验；来自配对t检验或Wilcoxon符号秩检验(分别为均值或中值数据)。

命名物(Denominator)是在两种治疗之后潮红受试者的数目。

^§组合中度和重度分类，以允许2×2比较。在ASA预治疗的治疗之后没有受试者报告重度事件；在单独的R-烟酸ER治疗之后有一名受试者报告有重度事件。

对于两种治疗，大多数潮红事件被检定等级为轻微，只有一例(在“单独的R-烟酸ER”之后)是严重的。与“单独的R-烟酸ER”相比，在″ASA预治疗″之后被检定等级为轻微事件的受试者数目多36％；相应地，被检定等级为中度或重度的潮红受试者数目少62％。与在″单独的R-烟酸ER″之后相比，在″ASA预治疗″之后VAS分级低超过30％。对于首次所有潮红事件的持续时间，均值和中值数据是不一致的，建议为非正态分布。″ASA预治疗″的持续时间中值比”单独的R-烟酸ER”少43％(p＝0.008)。对于各症状发红、发热和发麻的强度在″ASA预治疗″之后显著减小(p≤0.025，没有显示数据)；在治疗之间的任何症状的持续时间均无显著性差异。

在″伴随的ASA″和″单独的R-烟酸ER″治疗之后的潮红受试者中(下表29)，虽然没有VAS数据，但首次所有潮红事件强度的分类数据有显著性差异(p＝0.028)。

表29：同时服用阿司匹林对首次全部潮红事件的影响

*与单独的烟酸ER比较的百分差异。

命名物是在两种治疗之后潮红受试者的数目。

在这里，在“伴随的ASA”治疗之后具有轻微潮红事件的受试者数目比在“单独的R-烟酸ER”之后高22％，而中度或重度事件则少38％。首次全部潮红事件的持续时间差异是不显著的。对于各症状，在“伴随的ASA”治疗之后发红和发热的强度显著降低(p≤0.024，没有显示数据)；任何症状的持续时间无显著性差异。

在“ASA预治疗”和“伴随的ASA”两种治疗之后的潮红受试者中(见下表30)，通过分类测量，首次全部潮红事件的强度无显著性差异，但降低20％的“ASA预治疗”的VAS评分有统计学意义。

表30：阿司匹林(在重新配制的烟酸ER之前或与其一起)对首次全部潮红事件的影响

*相对于伴随的ASA的百分差异。

命名物是在两种治疗之后潮红受试者的数目。

^§没有这些治疗的重度事件报告。

在这些治疗之间首次全部潮红事件的持续时间无显著性差异。在两种治疗之间各症状的强度或持续时间均无显著性差异。

以上结果表明：与单独使用本发明的片剂相比，在本发明的缓释片之前30分钟服用650mg(2×325mg片剂)的阿司匹林，显著减少受试者报告的潮红的发生率、强度和持续时间。650mg阿司匹林和本发明的片剂同时给药将潮红的发生率、强度和持续时间减少到较小的程度。

在图22和23中共同总结和说明了由实施例3和实施例8引起的潮红发生率和强度。这些图表明：虽然潮红发生率有小的减少，但与原来的1000mg片剂相比，本发明的缓释药用组合物减少潮红强度和持续时间(～40％)-见实施例3。实施例8表明：在本发明的缓释药用组合物之前30分钟或与其一起服用的阿司匹林可以减少潮红的发生率，和进一步提供潮红强度和持续时间的减少。在实施例3中，使用2000mg单剂量的原来的1000mg片剂(两片剂量)，几乎所有患者(98％)报告有潮红(发生率)。在实施例8中，使用2000mg单剂量的本发明的缓释片(两片剂量)加阿司匹林，仅50-60％的患者潮红。在先前的研究中，用原来的1000mg片剂的VAS强度中值是54mm。在当前的研究中，用本发明的缓释片加阿司匹林的强度中值只有19-23mm，且绝大多数(约80％或更多)报告潮红是“轻微的”。

虽然上文结合其具体的实施方案描述了本发明，但是显然可以进行许多变化、修改和变更而不脱离本文公开的发明概念。因此，将包含落在权利要求的精神和广义范围内的所有此类变化、修改和变更。本文引用的所有专利申请、专利和其它出版物均通过引用整体结合到本文中。

Claims

1.一种1000mg烟酸药用组合物，所述药用组合物包含：

(a)约78％-约82％w/w的烟酸；

(b)约14％-约18％w/w的羟丙基甲基纤维素，所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.39-约1.41，且羟丙氧基摩尔取代度为约0.20-约0.22；

(c)约2.5％-约3.0％w/w聚乙烯吡咯烷酮，和

(d)约0.95％-约1.05％w/w硬脂酸。

2.一种药用组合物，所述药用组合物包含：

(a)约70％-约92％w/w的烟酸；

(b)约7％-约25％w/w的延迟释放剂；

(c)约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂，和

(d)约0.5％-约1.5％w/w的润滑剂；

其中与给予相当剂量的

片剂相比，给予患者之后，所述组合物导致潮红减轻。

3.权利要求2的药用组合物，所述组合物为1000mg烟酸缓释片剂。

4.权利要求3的药用组合物，所述组合物有效降低血脂而不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，当所述组合物被所述患者1次/天摄取时，给予所述患者之后，所述治疗限制将要求中断此类治疗。

5.权利要求4的药用组合物，其中在夜间或在晚上1次/天给予所述患者。

6.权利要求2的药用组合物，其中所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和黄原胶及其混合物。

7.权利要求6的药用组合物，其中所述延迟释放剂为羟丙基甲基纤维素。

8.权利要求7的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.2-约2.0，且羟丙氧基摩尔取代度为约0.1-约0.3。

9.权利要求8的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.4-约1.9，且羟丙氧基摩尔取代度为约0.19-约0.24。

10.权利要求8的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.4，且羟丙氧基摩尔取代度为约0.21。

11.权利要求8的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约11,000-约22,000mPas。

12.权利要求11的药用组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约13,000-约18,000mPas。

13.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物还包含包衣。

14.权利要求13的药用组合物，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣具有约1.5％-约8.0％的重量增加。

15.权利要求14的药用组合物，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣被施用至片剂提供约1.75％-约5.0％的重量增加。

16.权利要求7的药用组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和蜡或其混合物。

17.权利要求16的药用组合物，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。

18.权利要求7的药用组合物，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油及其混合物。

19.权利要求18的药用组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸。

20.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物包含：

(a)约76％-约88％w/w的烟酸；

(b)约11.0％-约20.0％w/w的延迟释放剂；

(c)约0.2％-约3.25％w/w的粘合剂，和

(d)约0.75％-约1.25％w/w的润滑剂。

21.权利要求20的药用组合物，所述药用组合物包含：

(a)约78％-约82％w/w的烟酸；

(b)约14％-约18％w/w的延迟释放剂；

(c)约2.5％-约3.0％w/w的粘合剂，和

(d)约0.85％-约1.05％w/w的润滑剂。

22.权利要求21的药用组合物，所述药用组合物包含约0.95％-约1.05％w/w的润滑剂。

23.一种减轻与烟酸疗法有关的潮红的方法，所述方法包括1次/天给予药物剂量形式，所述药物剂量形式包含：

(a)约70％-约92％w/w的烟酸；

(b)约7％-约25％w/w的延迟释放剂；

(c)约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂，和

(d)约0.5％-约1.5％w/w的润滑剂。

24.权利要求23的方法，其中所述1次/天剂量形式包含2片1000mg片剂。

25.权利要求23的方法，其中所述片剂为1000mg片剂，所述1000mg片剂包含：

(a)约76％-约88％w/w的烟酸；

(b)约11.0％-约20.0％w/w的延迟释放剂；

(c)约0.2％-约3.25％w/w的粘合剂，和

(d)约0.75％-约1.25％w/w的润滑剂。

26.权利要求25的方法，其中所述1000mg片剂包含：

(a)约78％-约82％w/w的烟酸；

(b)约14％-约18％w/w的延迟释放剂；

(c)约2.5％-约3.0％w/w的粘合剂，和

(d)约0.85％-约1.05％w/w的润滑剂。

27.权利要求26的方法，其中所述1000mg片剂包含约0.95％-约1.05％w/w的润滑剂。

28.权利要求23的方法，其中所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGIT

EUDRAGIT

)和黄原胶及其混合物。

29.权利要求28的方法，其中所述延迟释放剂为羟丙基甲基纤维素，且所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.2-约2.0，羟丙氧基摩尔取代度为约0.1-约0.3。

30.权利要求29的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.4-约1.9，且羟丙氧基摩尔取代度为约0.19-约0.24。

31.权利要求30的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.4，且羟丙氧基摩尔取代度为约0.21。

32.权利要求29的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约11,000-约22,000mPas。

33.权利要求32的方法，其中所述羟丙基甲基纤维素的粘度为约13,000-约18,000mPas。

34.权利要求23的方法，其中所述药物剂量形式还包含包衣。

35.权利要求34的方法，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣被施用至所述药物剂量形式提供约1.5％-约8.0％的重量增加。

36.权利要求35的方法，其中所述包衣为有色包衣，所述有色包衣被施用至所述药物剂量形式提供约1.75％-约5.0％的重量增加。

37.一种制备直接压缩烟酸片剂的方法，所述方法包括步骤：

(a)将以下的混合物共混：约70％-约92％w/w的烟酸、约7％-约25％w/w的延迟释放剂、约0.1％-约4.3％w/w的粘合剂和约0.5％-约1.5％w/w的润滑剂；

(b)将步骤(a)的混合物压成片剂。

38.权利要求37的方法，其中所述烟酸片剂为1000mg烟酸剂量的制剂。

39.权利要求37的方法，所述方法还包括将所述片剂包衣。

40.权利要求37的方法，所述方法还包括用有色包衣剂将所述片剂包衣，以为所述片剂提供约1.5-8.0％的重量增加。

41.权利要求40的方法，其中所述有色包衣具有约1.75-5.0％的重量增加。

42.权利要求40的方法，其中所述延迟释放剂选自羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC或羟丙甲纤维素)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、异丁烯酸酯与三甲基铵基乙基异丁烯酸酯的共聚物(EUDRAGIT

EUDRAGIT

)和黄原胶或其混合物。

43.权利要求40的方法，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯和蜡或其混合物。

44.权利要求40的方法，其中所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油或其混合物。

45.权利要求40的方法，其中所述片剂包含约76％-约88％w/w的烟酸、约11.0％-约20％w/w的延迟释放剂、约0.2％-约3.25％w/w的粘合剂和约0.75％-约1.25％w/w的润滑剂。

46.权利要求45的方法，其中所述片剂包含约78％-约82％w/w的烟酸、约14％-约18％w/w的延迟释放剂、约2.5％-约3.0％w/w的粘合剂和约0.95％-约1.05％w/w的润滑剂。

47.权利要求37的方法，其中所述延迟释放剂为羟丙基甲基纤维素，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸，和其中羟丙基甲基纤维素的甲氧基取代度为约1.2-约2.0，和羟丙氧基摩尔取代度为约0.1-约0.3。

48.一种直接压缩的500mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含：

(a)约65％-约85％w/w的烟酸；

(b)约20％-约32％w/w的延迟释放剂；

(c)约2％-约3％w/w的粘合剂，和

(d)约0.75％-约1.25％w/w的润滑剂。

49.权利要求48的直接压缩的500mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含：

(a)约68％-约75％w/w的烟酸；

(b)约24％-约29％w/w的延迟释放剂；

(c)约2.25％-约2.75％w/w的粘合剂，和

(d)约0.95％-约1.05％w/w的润滑剂。

50.权利要求48的直接压缩的500mg烟酸缓释片剂，所述片剂还包含包衣，其中所述包衣具有约1.5％-约8.0％的重量增加。

51.一种直接压缩的750mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含：

(a)约74％-约80％w/w的烟酸；

(b)约16％-约22％w/w的延迟释放剂；

(c)约2.5％-约2.75％w/w的粘合剂，和

(d)约0.75％-约1.25％w/w的润滑剂。

52.权利要求51的直接压缩的750mg烟酸缓释片剂，所述片剂包含：

(a)约76％-约79％w/w的烟酸；

(b)约18％-约21％w/w的延迟释放剂；

(c)约2.5％-约2.7％w/w的粘合剂，和

(d)约0.95％-约1.05％w/w的润滑剂。

53.权利要求52的直接压缩的750mg烟酸缓释片剂，所述片剂还包含包衣，其中所述包衣具有约1.5％-约8.0％的重量增加。

54.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物还包含抗脂血症药物。

55.权利要求54的药用组合物，其中所述抗脂血症药物为HMG-CoA还原酶抑制剂。

56.权利要求55的药用组合物，所述药用组合物还包含潮红抑制剂。

57.权利要求2的药用组合物，所述药用组合物还包含潮红抑制剂。

58.权利要求57的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为非甾体抗炎药(NSAID)。

59.权利要求58的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为阿司匹林(ASA)。

60.权利要求57的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为前列腺素D₂受体拮抗剂。

61.权利要求60的药用组合物，其中所述前列腺素D₂受体拮抗剂为MK-0524。

62.权利要求23、37、48或51中任一项的方法，其中所述烟酸为颗粒状烟酸。

63.权利要求62的方法，其中所述颗粒状烟酸的粒度为筛分粒度级100-425μm NLT 85％(w/w)和＜100μm的粉尘NMT 10％(w/w)。

64.一种1000mg缓释烟酸药用组合物，当将所述组合物以单剂量的2片1000mg片剂给予需要的患者时，提供至少1个以下生物利用度参数的自然对数转换率的90％CI在80％-125％内的体内血浆曲线：

(a)2601.8ng/mL的NUA C_max；

(b)60.5％的尿液烟酸的总回收率；

(c)4958.9ng/mL的烟酸C_max；和

(d)12414.5ng/mL的烟酸AUC。

65.权利要求64的1000mg缓释烟酸药用组合物，其中所述自然对数转换率在90％-115％内。

66.权利要求64的1000mg缓释烟酸药用组合物，其中所述自然对数转换率在95％-110％内。

67.权利要求64的1000mg缓释烟酸药用组合物，所述组合物还包含至少一种另外的治疗剂，所述治疗剂选自潮红抑制剂和抗脂血症药物。

68.权利要求77的1000mg缓释烟酸药用组合物，其中所述组合物有效降低血脂而不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，当所述组合物被所述患者1次/天摄取时，所述治疗限制将要求中断此类治疗。

69.一种1000mg缓释烟酸药用组合物，当在生物等效性研究中将所述组合物给予受试者时，单剂量的4片500mg

片剂与单剂量的所述1000mg缓释烟酸组合物相比，提供适当的生物利用度参数的自然对数转换率在80％-125％区间内的90％CI。

70.权利要求69的1000mg缓释烟酸药用组合物，其中所述生物利用度参数为NUA C_max(ng/ml)和总回收率、或烟酸C_max(ng/ml)和烟酸AUC。

71.一种1000mg缓释烟酸药用组合物，当将所述组合物以单剂量的2片1000mg片剂给予需要的患者时，提供至少1个以下生物利用度参数的自然对数转换率的90％CI在80％-125％区间内的体内血浆曲线：

(a)约2111.0ng/mL-约3253ng/mL的NUA C_max；

(b)约49.24％-约70.23％的尿液烟酸的总回收率；

(c)约3096ng/mL-约6750ng/mL的烟酸C_max；和

(d)约6723ng/mL-约18643ng/mL的烟酸AUC。

72.权利要求71的1000mg缓释烟酸药用组合物，其中所述组合物有效降低血脂而不引起治疗限制(i)肝脏毒性和(ii)提高尿酸水平或葡萄糖水平或两者，当所述组合物被所述患者1次/天摄取时，所述治疗限制将要求中断此类治疗。

73.权利要求3的药用组合物，其中烟酸的释放被延迟。

74.权利要求73的药用组合物，所述药用组合物还包括即释潮红抑制剂。

75.权利要求74的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为前列腺素D₂受体。

76.权利要求75的药用组合物，其中所述前列腺素D₂受体为MK-0524。

77.权利要求74的药用组合物，其中所述潮红抑制剂为非甾体抗炎药(NSAID)。