MX2008010578A - Formulacion de niacina de bajo enrojecimiento. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación de matriz de liberación extendida capaz de ser directamente comprimida a tabletas que comprenden niacina, un agente de retraso de liberación, y otros excipientes. Las tabletas resultantes de la invención demuestran características favorables de liberación y una reducción en la severidad, duración e incidencias de foliación cutánea comúnmente asociada con tratamiento con niacina.

Description

FORMULACION DE NIACI A DE BAJO ENROJECIMIENTO Campo de la Invención La invención se refiere a una formulación de matriz de liberación extendida capaz de ser directamente comprimida a tabletas que comprenden niacina, un agente de retraso de liberación, y otros excipientes. Las tabletas resultantes de la invención demuestran características mejoradas de fabricación, características favorables de liberación y una reducción en la duración, severidad y la incidencia de rojez o enrojecimiento cutáneo comúnmente asociado con el tratamiento con niacina.

Antecedentes de la Invención Se sabe que la niacina (ácido nicotínico, también conocido como ácido 3-piridincarboxílico, fórmula química C6H5N02) tiene beneficios asociados con el tratamiento de hipercolesterolemia, ya que incrementa los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y reduce los niveles de lipoproteínas de baja densidad de colesterol total en suero (LDL) y triglicéridos. Aunque se sabe que la niacina proporciona un efecto muy benéfico en lípidos en la sangre, con la excepción de NIASPAN® (Kos Pharmaceuticals, Inc., Cranbury, NJ), el amplio uso de niacina está limitado debido a la alta incidencia de "rojez o enrojecimiento" que por lo regular ocurre con las dosis más altas de niacina necesarias para un tratamiento efectivo de lípido. La rojez o enrojecimiento es un término generalmente utilizado para describir vasodilatación inducida por niacina. Como resultado, una rojez o enrojecimiento de experiencia individual puede desarrollar una sensación de calor o rojez visible, incomodo, después de la administración de niacina. Aunque se han sugerido ciertos materiales y/o formulaciones para evitar o reducir la rojez o enrojecimiento cutáneo (ver Patentes de EUA Nos. 4,956,252, 5,023,245 y 5,126,145), este efecto lateral no deseado permanece siendo un problema para la utilización de amplia escala de productos de niacina. Además, el agente de retraso de liberación actual (también comúnmente denominado como un "agente de hinchamiento") en las formulaciones de NIASPAN® comerciales es altamente variable en calidad, conduciendo asi a la necesidad de la producción intermitente especial a partir de un proveedor comercial para satisfacer especificaciones internas. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica farmacéutica de una formulación de ácido nicotínico de liberación extendida que proporcione niveles reducidos de rojez o enrojecimiento cutáneo sobre las formulaciones de niacina existentes, mientras que también permita un proceso robusto de fabricación caracterizado por propiedades físicas, química y mecánicas mejoradas.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona una formulación de tableta de liberación extendida (ER) que comprende niacina y un agente de retraso de liberación. En una modalidad, la invención proporciona una formulación de tableta de niacina de liberación extendida de 1000 mg con capacidad de fluidez, capacidad de compresión, capacidad de compactación y dureza mejorada que las formulaciones de niacina de prescripción existentes de 1000 mg. Además, las tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención demuestran una habilidad para duplicar la velocidad de liberación y/o velocidad de absorción de las tabletas de NIASPAN® de 500 mg comercialmente disponibles, sin ninguna reducción en robustez de fabricación (un proceso robusto es uno que tiene la habilidad de reproducir un punto final objetivo bajo condiciones o circunstancias variables, tales como pequeños cambios en los materiales de partida o procesos de fabricación) o deseabilidad comercial (por ejemplo, tamaño). Ya que las dos tabletas de NIASPAN® de 500 mg se cree que están caracterizadas por una rojez o enrojecimiento menor que una tableta de NIASPAN® de 1000 mg, un objeto de la invención es proporcionar una formulación de tableta de niacina de liberación extendida de 1000 mg que sea bioequivalente a dos tabletas de NIASPAN® de 500 mg. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente 70% a aproximadamente 92% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 7% a aproximadamente 25% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4.3% p/p de un aglutinante, y (d) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% p/p de un lubricante. En una modalidad, la tableta farmacéutica es una tableta de compresión directa. Además, la presente invención proporciona métodos para preparar las tabletas de niacina de liberación extendida, el cual comprende los pasos de: (a) combinar una mezcla de aproximadamente 70% a aproximadamente 92% p/p de niacina, de aproximadamente 7% a aproximadamente 25% p/p de un agente de retraso de liberación, de aproximadamente 01% a aproximadamente 4.3% p/p de un aglutinante, y de aproximadamente 1.3% a aproximadamente 4.3 p/p de un lubricante; y (b) comprimir la mezcla del paso (a) a una tableta. En una modalidad preferida, la tableta de niacina de liberación extendida se prepara mezclando niacina granulada. También se proporciona un método para reducir la rojez o enrojecimiento asociado con la terapia de tratamiento con niacina en un paciente, en donde dicho método comprende administrar las formas de tableta de niacina de liberación extendida de la presente invención a un paciente con la necesidad de tratamiento con niacina. En una modalidad preferida, una formulación de niacina de acuerdo con la presente invención es administrada una vez al día en la tarde o en la noche. Una modalidad de la invención comprende una composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg re-formulada, la cual cuando se administra a sujetos en un estudio de bioequivalencia comparando una dosis individual de cuatro tabletas de NIASPAN® de 500 mg con una dosis individual de dichas composiciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg re-formuladas, proporcionan 90% de Cl's para una relación transformada de registro natural de los parámetros de biodisponibilidad apropiados dentro de un intervalo de 80% a 125%.

De acuerdo con la presente invención, la rojez o enrojecimiento puede ser reducido además administrando una formulación de niacina de liberación extendida de la presente invención en combinación con un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID). En una modalidad preferida, el NSAID es aspirina. Una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede incluir un componente de agente inhibidor de rojez o enrojecimiento de liberación inmediata y un componente de niacina de liberación retrasada, en donde la niacina tiene una liberación retrasada (es decir, la niacina es liberada después de un tiempo de retraso). En una modalidad preferida, la niacina es liberada por lo menos de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 minutos después de la liberación del agente inhibidor de rojez o enrojecimiento.

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una gráfica que muestra la disolución media de niacina de tabletas de liberación extendida de niacina de 1000 mg conteniendo varios niveles de METHOCEL® K-15M Premium. La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto de variabilidad de la viscosidad de METHOCEL® K-15MPCR en la disolución de niacina de tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg (1240 mg peso total). La Figura 3 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de niacina de tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg producidas utilizando PVP K-90 y de 40 mallas. La Figura 4 es una gráfica que muestra los perfiles de disolución de niacina de tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg (1240 mg peso total) producidas utilizando diferentes pasos de mezclado. La Figura 5 es un diagrama de flujo que muestra el procedimiento de fabricación de compresión directa. La Figura 6 es un diagrama de flujo del estudio clínico descrito en el Ejemplo 3. La Figura 7 es una gráfica de barras que muestra la incidencia de rojez o enrojecimiento después de la administración de dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas con película de la presente invención (Prueba) y dos tabletas de N I ASPAN® de 1000 mg no cubiertas (Referencia). La Figura 8 es una gráfica de barras que muestra la intensidad media del primer evento de rojez o enrojecimiento después de la administración de dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas con película de la presente invención (Prueba) y dos tabletas de NIASPAN® de 1000 mg no cubiertas (Referencia). La Figura 9 es una gráfica de barras que muestra la duración media del primer evento de rojez o enrojecimiento después de la administración de dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas con película de la presente invención (Prueba) y dos tabletas de NIASPAN® de 1000 mg no cubiertas (Referencia). La Figura 10 es una gráfica de barras que muestra la incidencia de síntomas de rojez o enrojecimiento individuales en el primer evento de rojez o enrojecimiento después de la administración de dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas con película de la presente invención (Prueba) y dos tabletas de NIASPAN® de 1000 mg no cubiertas (Referencia). La Figura 11 es una gráfica que muestra la concentración media de niacina en plasma después de la administración de dos formulaciones de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención ("Prueba" o "Re-formulada") y dos tabletas de NIASPAN® de 1000 mg ("Ref"). La Figura 12 es una gráfica que muestra la concentración media de NUA en plasma después de la administración de dos formulaciones de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención ("Prueba" o "Re-formulada") y dos tabletas de N I ASPAN® de 1000 mg ("Reí"). La Figura 13 es una gráfica de barras que muestra la recuperación media de niacina urinaria y sus metabolitos (como un porcentaje de dosis de niacina) 96 después de la administración de dos formulaciones de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención ("Prueba" o "Re-formulada") y dos tabletas de N I ASPAN® de 1000 mg ("Ref"). La Figura 14a es una gráfica que muestra el perfil medio lineal de niacina en plasma para tres formulaciones de niacina de liberación extendida de prueba (ERN-1, ERN-2, ERN-3) y una formulación de niacina de liberación extendida de referencia (NSP); la Figura 14b es una gráfica que muestra el perfil medio de semi-registro de niacina en plasma para las tres formulaciones de prueba y una formulación de referencia. La Figura 15a es una gráfica que muestra el perfil medio lineal de NUA en plasma para tres formulaciones de niacina de liberación extendida de prueba (ERN-1, ERN-2, ERN-3) y una formulación de niacina de liberación extendida de referencia (NSP); la Figura 15b es una gráfica que muestra el perfil medio de semi-registro de NUA en plasma para las tres formulaciones de prueba y una formulación de referencia. La Figura 16 es una gráfica de barras la recuperación media urinaria de niacina y sus metabolitos como un porcentaje de dosis de niacina para tres formulaciones de niacina de liberación extendida de prueba (ERN-1, ERN-2, ERN-3) y una formulación de niacina de liberación extendida de referencia (NSP). La Figura 17a es una gráfica que muestra que muestra el perfil medio lineal de niacina en plasma para dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas de la presente invención (Prueba) dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg no cubiertas de la presente invención (Ref); la Figura 17b es una gráfica que muestra el perfil medio de registro transformado de niacina en plasma para las formulaciones de prueba y de referencia. La Figura 18a es una gráfica que muestra el perfil medio lineal de NUA en plasma para dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas de la presente invención (Prueba) dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg no cubiertas de la presente invención (Ref); la Figura 18b es una gráfica que muestra el perfil medio de registro transformado de NUA en plasma para las formulaciones de prueba y de referencia. La Figura 19 es una gráfica de barras que muestra la recuperación media urinaria de niacina y sus metabolitos 96 horas después de la administración de dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas de la presente invención (Prueba) y dos formulación de niacina de liberación extendida de 1000 mg no cubiertas de la presente invención (Ref).

La Figura 20 es un diagrama de flujo que muestra el diseño de estudio del Ejemplo 6. La Figura 21 es una gráfica de barras que muestra la incidencia de síntomas de rojez o enrojecimiento individuales para el primer evento de rojez o enrojecimiento después de la administración de dos formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención ("NIASPAN® CF") cuando: (1) los sujetos fueron pre-tratados con aspirina (ASA), (2) ASA se administró con la formulación de niacina, y (3) la formulación de niacina se administró sola. La Figura 22 es una gráfica de barras que ilustra la incidencia de eventos de rojez o enrojecimiento tanto del Ejemplo 3 como del Ejemplo 8. La Figura 23 es una gráfica de barras que ilustra la intensidad de eventos de rojez o enrojecimiento tanto para el Ejemplo 3 como Ejemplo 8.

Descripción Detallada de la Invención Las formulaciones de tableta de matriz de liberación extendida de la presente invención incluyen (1) niacina como un ingrediente activo y (2) una matriz de polímero hidrofílico para obtener la liberación extendida del ingrediente activo, es decir, un agente de retraso de liberación. Como se utiliza aquí, una formulación "de liberación extendida" significa una formulación que proporciona el tratamiento efectivo para dislipidemia en un paciente con dosis de una vez al día. Las formulaciones de niacina de liberación extendida de la presente invención pueden dar como resultado un perfil de lípido mejorado en un paciente. Por ejemplo, la administración de una formulación de niacina de liberación extendida de la presente invención puede reducir el colesterol total, lipoproteina de baja densidad (LDL), triglicéridos, y lipoproteina A (Lp(a)), e incrementar la lipoproteina de alta densidad (HDL) en la corriente sanguínea del paciente. Una condición, que requiere de tratamiento para reducir el colesterol total, LDL, triglicéridos, y/o lipoproteina A (Lp(a)); y/o incrementar HDL en la corriente sanguínea de un paciente, se denomina aquí como "dislipidemia". Por consiguiente, la presente invención abarca el tratamiento de dislipidemias administrando una formulación de niacina de liberación extendida de la presente invención a un paciente con la necesidad de dicho tratamiento. La bioequivalencia es la ausencia de una diferencia importante en la velocidad y grado al cual el ingrediente activo o porción activa en equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace disponible al sitio de acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis molar bajo condiciones similares en un estudio apropiadamente diseñado. Típicamente, es suficiente demostrar que los intervalos de confidencia de 90% para relaciones de tratamiento de Prueba/Referencia de Cmax de registro transformado natural y AUC o cualquier sustituto apropiado para estos parámetros de bioequivalencia calculados caen entre 80% y 125%, inclusive, para concluir que las dos formulaciones son bioequivalentes. Las formulaciones dentro del alcance de la invención son aquellas que son consideradas bioequivalentes a las formulaciones de la invención cuando la Cl's de 90% para relaciones de tratamiento de prueba/referencia de parámetros de biodisponibilidad de registro transformado naturales cae dentro de intervalos estándares de 80% a 125% (Ver, por ejemplo, Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for O ra 11 y Administered Drug Products-General Considerations, U.S. Department of Health & Human Services, Food and Drug Administration, CDER, Marzo 2003; Guidance for Industry Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies, Diciembre 2002; los contenidos de ambas publicaciones se incorporan aquí por referencia). Como es sabido por aquellos expertos en la técnica, dichas formulaciones son comparadas con formulaciones de referencia (tales como aquellas descritas aquí o en las modalidades de la invención aquí descritas) bajo las mismas condiciones analíticas (por ejemplo, análisis de condiciones analíticas y técnicas) utilizando parámetros bioequivalentes relevantes, en donde la fórmula de referencia se utiliza como un control.

Niacina La niacina, un medicamento soluble en agua, está comercialmente disponible como cristales blancos finos, granulos, o polvo cristalino blanco. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser producidas utilizando cristales de niacina, gránulos o polvo. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas son producidas utilizando niacina granulada, la cual tiene una capacidad de fluidez mayor comparada con el polvo de niacina. La capacidad de fluidez es un parámetro de procesamiento crítico para la fabricación de tabletas. El uso de niacina granulada de acuerdo con la presente invención mejora la capacidad de fluidez y presenta compresión directa de tabletas de niacina aconsejable a escala de producción. Cualquier tamaño de partícula de niacina granulada es adecuado para preparar una tableta de niacina de acuerdo con la presente invención. Un tamaño de partícula preferida para niacina granulada es NLT 85% (p/p) para una fracción de matiz de manera que los gránulos están en la escala de 100-425µ?? y NMT 10%(p/p) para polvo <100µ??. La capacidad de fluidez del polvo de niacina puede ser incrementada utilizando un proceso de granulación en seco o de granulación en húmedo. La niacina típicamente estará presente en las tabletas de la presente invención a una concentración de aproximadamente 70% a aproximadamente 95% p/p, de preferencia de aproximadamente 76% a aproximadamente 90% p/p, muy preferiblemente alrededor de 78% a 82% p/p. La niacina puede estar presente en las formulaciones de liberación extendida de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 100 mg a 3000 mg. En ciertas modalidades, una formulación de la presente invención incluye aproximadamente 500 mg, aproximadamente 750 mg, o alrededor de 1000 mg de niacina. Las dosis diarias preferidas de niacina son de aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1500 mg o alrededor de 2000 mg. De esta manera, por ejemplo, una dosis diaria de niacina puede ser provista a un paciente administrando dos tabletas de 1000 mg a un paciente en una dosis una vez al día.

Agente de Retraso de Liberación La liberación extendida de un sistema de matriz de polímero típicamente involucrará humectación de polímero, hidratación de polímero, formación de gel, hinchamiento y dilución de polímero. Con respecto a fármacos solubles, estos fármacos se humedecen, se disuelven y se difunden en la capa de gel formada por la matriz de polímero. Aunque los mecanismos a través de los cuales los fármacos solubles son liberados en tabletas de matriz son dependientes de muchas variables, el principio general es que un polímero soluble en agua, presente a través de la tableta, se hidrata en la superficie exterior de la tableta para formar una capa de gel. A medida que el agua penetra la tableta, la capa de gel se incrementa en espesor y el fármaco soluble se difunde a través de la capa de gel. Durante la vida de la tableta ingerida, la velocidad de liberación del fármaco se determina a través de la difusión del fármaco soluble a través del gel y mediante la velocidad de erosión de tableta. El componente de retraso de liberación de la presente invención puede ser cualquier agente conocido por aquellos expertos en la técnica demostrando propiedades favorables de hinchamiento y melificación. Ejemplos de agentes de retraso adecuado de liberación incluyen, pero no se limitan a, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (comúnmente denominada como HPMC o hipromelosa), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC) y polivinilpirrolidona (PVP), goma de xantana, y copolímeros de metacrilato con etil metacrilato de trimetilamonio (EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL®), así como mezclas de estos agentes de retraso de liberación. En una modalidad, el agente de retraso de liberación es un polímero soluble en agua, hidrofílíco. Los polímeros hidrofílicos preferidos son hidroxipropil metil celulosa de viscosidad media y alcohol polivinílico de viscosidad media. El agente de retraso de liberación típicamente estará presente en las tabletas de la presente invención a una concentración de aproximadamente 7.0 % a aproximadamente 25.0 % p/p (porcentaje en peso con relación al peso total de la formulación), de preferencia de aproximadamente 11.0 % a aproximadamente 20.0 % p/p, muy preferiblemente alrededor de 14% a 18% p/p. En una modalidad, el agente de retraso de liberación es hidroxipropil metil celulosa. La HPMC tiene una estructura de base polimérica de celulosa, un carbohidrato natural que contiene una estructura de repetición básica de unidades de anhidro-glucosa. La solubilidad de (por ejemplo, velocidad de hidratación), y la resistencia de la capa de gel formada por HPMC se ven influenciadas por la proporción de dos sustituyentes químicos, sustitución hidroxipropoxilo (algunas veces denominado como hidroxipropilo) y metoxilo (algunas veces denominado como metilo) unidos a la estructura de base de celulosa (la celulosa siendo un carbohidrato natural que contiene una estructura de repetición básica de unidades de anhidro-glucosa) de HPMC. La sustitución hidroxipropoxilo es relativamente hidrofílica por naturaleza y enormemente contribuye a la velocidad de hidratación, mientras la sustitución metoxilo es relati amente hidrofóbica por naturaleza. La cantidad de grupos sustituyentes en las unidades anhidro-glucosa de celulosa puede ser designada por el número promedio de grupos sustituyentes unidos a un anillo de anhidro-glucosa individual, un concepto comúnmente conocido por aquellos expertos en la técnica como "grado de sustitución". Ver METHOCEL® Cellulose Ethers Technical Handbook, Dow Chemical Company (Publicada en Septiembre 2002, Forma No. 192-01062-0902 AMS); y Using METHOCEL® Cellulose Eithers for Controlled Reléase of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems (Publicada en Julio 2002, Forma No. 198-02075-0702 AMS). En una modalidad de la invención, el agente de retraso de liberación HPMC tiene un grado de sustitución de metoxilo de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.0 y una sustitución molar de hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3, de preferencia un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.19 a aproximadamente 0.24, muy preferiblemente un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.39 a aproximadamente 1.41 una sustitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.20 a aproximadamente 0.22, de preferencia un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.4 y una sustitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.21. Un agente de retraso de liberación preferido es METHOCEL® K-15M (disponible de Dow Chemical Company, incluyendo las sub-marcas K-15M específicas tales como K-15M premium y K-15M premium CR). Además, los polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa están comercialmente disponibles en diferentes grados de viscosidad. Estos incluyen, por ejemplo, grados de viscosidad de 4000 y 15000 mPas (1 Centipoise (cps) = 1 mPas (Segundo Milipascal)) para METHOCEL® K, es decir METHOCEL® K4M y METHOCEL® K15M, disponibles de Dow Chemical Co, USA; y grados de viscosidad de 4000, 15,000 y 39000 mPas de Metalóse 90 SH, disponible de Shin Etsu Ltd, Japón. En una modalidad de la invención, la viscosidad de HPMC (medida a una concentración de 2% en agua a 20°C, por ejemplo, ASTM D2363) es de aproximadamente 11,000 a aproximadamente 22,000 mPas, de preferencia de aproximadamente 13,000 a aproximadamente 18,000 mPas. Para determinar las características necesarias para la sustitución de polímeros adecuados diferentes de HPMC, un experto en la técnica puede variar el grado de sustitución del polímero (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) e identificar un sustituto que coincida con el perfil de disolución de una formulación utilizando HPMC de acuerdo con la invención (por ejemplo, una formulación de acuerdo con Ejemplo 1 ó 2).

Excipientes Las tabletas de la presente invención además comprenden un aglutinante. El aglutinante puede ser cualquier aglutinante farmacéuticamente aceptable convencionalmente conocido, tal como polivinilpirrolidona (también conocida como PVP, povidona, polividona), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato, cera y similares. También se pueden utilizar mezclas de los agentes de aglutinación antes mencionados. En una modalidad de la invención, el aglutinante comprende de aproximadamente 0.1% a 4.3% p/p del peso total de la tableta, de preferencia de aproximadamente 0.2% a 3.25% p/p, y muy preferiblemente alrededor de 2.5% a 3.0% p/p. Además, las tabletas de la presente invención comprenden un lubricante. El lubricante puede ser hidrofóbico o hidrofílico e incluye lubricantes comúnmente conocidos por aquellos expertos en la técnica, tales como, pero no limitándose, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, aceites vegetales hidrogenados y similares. De preferencia, el lubricante es ácido esteárico. La adición de un lubricante a la formulación reduce la fricción entre la pared del dado y la formulación de tableta durante la compresión, ayuda en el flujo de polvo (es decir, el flujo de formulación mezclada en la tolva y dado) y ayuda a evitar la adhesión del material de tableta al equipo de procesamiento. En una modalidad, las formulaciones de tableta de la invención comprenden de aproximadamente 0.5% a 1.5% p/p de un lubricante, de preferencia de aproximadamente 0.75% a 1.25% p/p, preferiblemente, de aproximadamente 0.85% a 1.15% p/p, y muy preferiblemente de aproximadamente 0.95% a 1.05% p/p.

Recubrimientos Las formulaciones de tableta de formulación extendida de la invención además pueden incluir un recubrimiento, como los conocidos en el campo de formas de dosis sólidas farmacéuticas, para proporcionar una cubierta de color, características visuales mejoradas, actuar como una barrera de humedad u olor, proteger contra deterioro por factores ambientales tales como luz solar, variaciones en temperatura, o para enmascarar el sabor de las tabletas. Tales recubrimientos, como aquellos conocidos por aquellos expertos en la técnica, pueden contener un polímero, plastif ¡cante y/o pigmento de color. Los ejemplos incluyen recubrimientos OPADRY®. El recubrimiento puede ser aplicado a partir de una solución (por ejemplo, acuosa), solvente o suspensión utilizando medios conocidos, tales como un revestidor de lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento Wurster) o sistema de recubrimiento por charola. En una modalidad de la invención, el recubrimiento es un recubrimiento de color, específicamente un recubrimiento OPADRY®. En una modalidad más, el recubrimiento de color es aplicado a la tableta en una cantidad de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8.0% de ganancia en peso, y de preferencia de aproximadamente 1.75 a aproximadamente 5.0% de ganancia en peso.

Equivalencia para tabletas de NIASPAN® de 500 mq Una revisión de estudios clínicos previos reveló que dos (2) tabletas de NIASPAN® de 1000 mg (peso de tableta 1203.6 mg) fueron no bioequivalentes a cuatro (4) tabletas de NIASPAN® de 500 mg, y la niacina se liberó más rápido de las tabletas de NIASPAN® de 1000 mg que de las tabletas de NIASPAN® de 500 mg. Otro estudio demostró que las tabletas de niacina de 1000 mg de liberación extendida (peso de tableta 1419.0 mg) con el doble de cantidad de componentes que la tableta de NIASPAN® de 500 mg también fueron no bioequivalentes. En el ultimo caso, la disolución de niacina fue más lenta en las tabletas de 1000 mg que en las tabletas de NIASPAN® de 500 mg in vitro, y la niacina fue absorbida más lentamente de las tabletas de 1000 mg de liberación extendida de niacina que el producto de referencia (500 mg) in vivo. Un estudio más demostró que las tabletas de niacina de 1000 mg de liberación extendida reformulada con los pesos de tabletas de 1300.0 mg y 1280.0 mg también no fueron bioequivalentes a las tabletas de NIASPAN® de 500 mg debido a sus velocidades de liberación más lentas. Con el fin de formular tabletas de niacina de 1000 mg de liberación extendida bioequivalentes a dos tabletas de NIASPAN® de 500 mg, los inventores prepararon y probaron múltiples formulaciones de niacina de 1000 mg de liberación extendida in vitro para pronosticar características de liberación y absorción in vivo. Las tabletas de niacina 1000 mg de liberación extendida de prueba además fueron reformuladas basándose en el hecho de que la disolución se redujo con los niveles de polímero incrementados (agentes de retraso de liberación) en la tableta (p/p). Por consiguiente, la evaluación incluyó nuevos ingredientes (tales como diferentes tipos de polímero), y análisis de tecnología de fabricación alternativa (tal como compresión directa o compactación mediante rodillos). El Cuadro 1 ilustra varias fórmulas de prueba para tabletas de 1000 mg que tiene un peso total de tableta variable.

Cuadro 1 Después de una evaluación primaria de múltiples variables, las cuatro formulaciones descritas más adelante fueron seleccionadas para evaluación adicional. Se analizaron variaciones a las formulaciones que siguen basándose en el perfil de disolución utilizando NIASPAN® de 500 mg como una referencia y empleando un Aparato USP de Tipo 3 en 250 mi de fluido gástrico simulado mantenido a un pH de 1.2, 3.7°C durante 60 minutos seguido por 250 mi de fluido intestinal simulado mantenido a un pH de 6.8, 37°C, para todos los puntos de tiempo. (i) METHOCEL® E10M preparado utilizando granulación en húmedo (WG) Se cargaron niacina granulada, METHOCEL® E10M, Povidona K90, y ácido esteárico de acuerdo con las fórmulas designadas para formulaciones de 1240 mg, 1260mg, 1280 mg y 1300 mg, y después se granularon en un granulador de alto esfuerzo cortante utilizando agua desionizada como la solución de granulación. Los gránulos húmedos se secaron, se molieron y después se mezclaron con METHOCEL® E10M extra-granulado y ácido esteárico. La mezcla bien combinada final se comprimió a tabletas utilizando una Prensa BWI Manesty Beta Press (Thomas Eng, Hoffman Estate, IL) a la velocidad de 500 tabletas por minuto para una dureza de tableta objetivo de 16 a 18 Kp. i i ) METHOCEL® E10M preparada utilizando el método de compresión directa (PC) Se cargaron niacina granulada, METHOCEL® E10M, Povidona K90, y ácido esteárico de acuerdo con las formulaciones designadas presentadas en el Cuadro 1 y después se agregaron a un mezclador de 8 qt (LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA), y se mezcló durante 10 minutos. La mezcla bien combinada se comprimió a tabletas utilizando una Prensa BWI Manesty Beta (Thomas Eng, Hoffman Estate, IL) a la velocidad de 500 tabletas por minuto para una dureza de tableta objetivo de 16 a 18 Kp. (iii) METHOCEL® K15M preparada utilizando el método de granulación en húmedo Se cargaron niacina USP, METHOCEL® K15M, y Povidona K90 de acuerdo con las formulaciones designadas presentadas en el Cuadro 1 y se granularon en un granulador de alto esfuerzo cortante utilizando agua desionizada como la solución de granulación. Los gránulos húmedos se secaron, se molieron, y después se mezclaron con METHOCEL® K15M extra-granulado y ácido esteárico. La mezcla bien combinada final se comprimió a tabletas utilizando una Prensa BWI Manesty Beta (Thomas Eng, Hoffman Estate, IL) a la velocidad de 500 tabletas por minuto para una dureza de tableta objetivo de 16 a 18 Kp. (iv) METHOCEL® K15M preparada utilizando el método de compresión directa Se cargaron niacina granulada, METHOCEL® K15M, Povidona K90, y ácido esteárico de acuerdo con las formulaciones designadas presentadas en el Cuadro 1 y después se agregaron a un mezclador 8 qt (LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA), y se mezclaron durante 10 minutos. La mezcla bien combinada se comprimió a tabletas utilizando una Prensa BWI Manesty Beta (Thomas Eng, Hoffman Estate, IL) a la velocidad de 500 tabletas por minuto para una dureza de tableta objetivo de 16 a 18 Kp. El análisis incluyó cambios de herramienta de máquina del procedimiento; variación en los niveles de polímero (ver Cuadro 1); intercambio de granulación en húmedo, compresión directa y métodos de compactación mediante rodillo; variación en los niveles de PVP; cambios en la dureza de tableta; variación de peso ( + /- 5%); productibilidad; variación de velocidad de formación de tableta y estabilidad de tableta (velocidad de liberación después de almacenamiento, absorción de humedad, etc.) El perfil de liberación de tableta activado se logró para las tres siguientes formulaciones: (i) granulación en húmedo de METHOCEL® E-10M, (iii) granulación en húmedo de METHOCEL® K-15M, y (iv) compresión directa de METHOCEL® K15M. Las tres formulaciones además demostraron resultados de estabilidad favorables después de un estudio de estabilidad de tres meses. Se seleccionaron tabletas de compresión directa utilizando METHOCEL® K-15M como una modalidad preferida para análisis adicional debido a ventajas económicas y de estabilidad identificadas en el análisis descrito anteriormente. Por consiguiente, con respecto a la tableta de compresión directa de niacina de 1000 mg reformulada, además se hizo una evaluación con respecto al tamaño de granulación; distribución de tamaño de partícula de cada componente, densidad a granel y densidad aparente del polvo de cada componente; diferentes lotes de cada componente; uniformidad de contenido; índices de Hauser y Carr; capacidad de fluidez; capacidad de compresión y friabilidad. El Cuadro 2 presenta los materiales primarios específicos utilizados en varias formulaciones experimentales. DMF es un Archivo maestro de Fármaco.

Cuadro 2. Materiales Utilizados en Tabletas de Niacina de 1000 mg de Liberación Extendida El Cuadro 3 ilustra tabletas de compresión directa de 1000 mg de pruebas reformuladas conteniendo varios niveles de excipientes y calidades físicas asociadas. Estas formulaciones se prepararon como se describió anteriormente con el porcentaje p/p de cada componente como se describe en el Cuadro 3.

Cuadro 3 La Figura 1 proporciona una comparación ilustrativa de los perfiles de disolución para las formulaciones ilustradas en el Cuadro 3. El Cuadro 4 ilustra datos de disolución y biodisponibilidad para múltiples formulaciones de niacina de 1000 mg experimental contra Niaspan® de 500 mg en estudios clínicos. La disolución se calculó utilizando un Aparato 1 USP, con 900 mi de agua desionizada, a 100 rpm (método de canasta) a 37°C.

Cuadro 4 Todas las dosis clínicas fueron de 200 mg, es decir, 4x500 mg o 2x1000 mg La reproductibilidad de las tabletas de niacina de compresión directa de liberación extendida de 1000 mg reformuladas se investigó variando los siguientes parámetros: Parámetros de Formulación: Viscosidades y contenido de hidroxipropoxilo de METHOCEL® K- 15MP CR Tamaño de partícula de METHOCEL® K-15M Tamaño de partícula de niacina granulada Contenido de ácido esteárico Tamización de PVP K-90 Parámetros de su procesamiento Secuencias y tiempo de mezclado Dureza de tableta Velocidad de formación de tableta El Cuadro 5 a continuación y las Figuras 2-4 ilustran datos generados durante los estudios de reproductividad descritos anteriormente.

Cuadro 5: Disolución de Niacina a partir de tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg conteniendo Varios Tamaños de Niacina Granulada (1240 mg) utilizando el Aparato 1 USP (especificaciones descritas anteriormente) Después de completar el análisis de las variables anteriores, los solicitantes no encontraron ninguna diferencia importante en la disolución de niacina a partir de las tabletas hechas cuando las siguientes variables fueron cambiadas: la viscosidad y sustitución hidroxipropoxilo de METHOCEL® K-15M premium (CR), niacina granulada con diferentes tamaños de partícula, tamización de PVP K-90 a través de un tamiz de 40 mallas, contenido de ácido esteárico de 0.5% a 2.0%, pasos de mezclado, y tiempo de mezclado. El tamaño de partícula más grande de METHOCEL® K-15M premium (CR) y dureza de tableta (especialmente por abajo de 8 kp) incrementó la disolución de niacina. El tamaño de particular más pequeño de niacina granulada y METHOCEL® K-15M premium CR exhibieron una mayor capacidad de compresión. La fuerza de expulsión se redujo significativamente a medida que se incrementó el contenido de ácido esteárico en las formulaciones. Una dureza de tableta más grande se logró con una alta fuerza de compresión y fuerza de expulsión y una fuerza de compresión mayor fue necesaria para obtener la dureza de tableta objetivo (18 Kp) cuando se incremento la velocidad de formación de tableta. De acuerdo con lo anterior, la presente invención abarca una formulación de tableta de liberación extendida (ER) de niacina de 1000 mg de granulación en húmedo o compresión directa, comprendiendo: (a) de aproximadamente 70% a aproximadamente 92% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 7% a aproximadamente 25% p/p de un agente de retraso de liberación teniendo un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.0 y una sustitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3; (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4.3% p/p de un aglutinante, y (d) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% p/p de un lubricante. En una modalidad preferida, la formulación se hizo utilizando un método de compresión directa. Ya que las formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención son bioequivalentes a dos tabletas de NIASPAN® de 500 mg, se puede esperar que compartan tanto la misma eficacia como el perfil de toxicidad. De esta manera, la administración de formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención puede proporcionar beneficios de tratamiento similares a aquellos de dos NIASPAN® de 500 mg sin dar surgimiento a hepatotoxicidad limitante del tratamiento o elevaciones limitantes del tratamiento en niveles de ácido úrico o glucosa a un grado que podría requerir que el uso de la formulación de la invención se descontinuar. Los problemas de toxicidad asociados con formulaciones de niacina de liberación sostenida son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo "A comparison of the Efficacy and Toxic Effects of Sustained- v. Immediate-Release Niacin Hy percholesterolem ic Patients", cKenney et al., JAMA Vol. 271, No. 9, Mar. 2, 1994; y "Hepatic Toxicity of Unmodified and Time-Release Preparations of Niacin", Rader, et al., The Am. Jour. Of Med., Vol. 92, Jan. 1992, pag. 77. Por consiguiente, una modalidad de la invención comprende la administración de las composiciones farmacéuticas de la invención para tratar a un paciente con la necesidad de las mismas, en donde el tratamiento puede reducir un lípido en suero sin generalmente ocasionar (i) hepatotoxicidad limitante de tratamiento y (ii) elevaciones en niveles de ácido úrico o niveles de glucosa, o ambos, después de la administración a dicho paciente que podría requerir que dicho tratamiento se descontinuara cuando la composición es ingerida por el paciente una vez al día. En una modalidad adicional, la administración es una vez al día durante la tarde o en la noche (por ejemplo, después de cenar o antes de ir a dormir).

Tratamiento de combinación Las formulaciones de niacina de una vez al día de la presente invención pueden ser combinadas con un inhibidor de HMG-CoA reductasa. Como se utiliza aquí, "terapia de combinación" y "tratamiento de combinación" abarcan la administración de una formulación de niacina de la presente invención y por lo menos un agente activo adicional en las mismas formas de dosis farmacéuticas o en formas de dosis separadas. El tratamiento de combinación, como se utiliza aquí, incluye la administración simultánea de los agentes activos y administración secuencial de los agentes activos como parte de un régimen de tratamiento. Ejemplo de los inhibidores de H G-CoA reductasa incluyen, pero no se limitan a, lovastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados como se reporta en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,346,227 y 4,448,979, mevastatina y compuestos relacionados como se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,983,140, velostatina y simvastatina y compuestos relacionados como se discuten en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,448,784 y 4,450,171, f luvastatina, atorvastatina, rivastatina y fluindostatina (Sandoz XU-62-320). Otros inhibidores de HMG-CoA reductiva incluyen, pero no se limitan a, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona como describe en la Patente de E.U.A. No. 4,613,610, análogos de importación de derivados de mevalonolactona como se describe en la solicitud de PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-sustituido-1-il)alquil]p¡r.an--2-onas y sus derivados como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,647,576, dicloroacetato SC45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido), análogos de imidazol de mevalonolactona como se describe en la solicitud de PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propan-ácido fosfórico como se describe en la Patente Francesa No. 2,596,393, 2,3-di-pirrol disustituido, derivados de furano y tiofeno como se describe en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025 A 14, análogos de naftilo de mevalonolactona como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,686,237, octahidro-naftalenos tal como se describen en la Patente de E.U.A. No. 4,499,289, análogos ceto de novastatina como se describe en la Patente Europea No. 0142146 A2, así como otros inhibidores de HMG- CoA reductasa conocidos, tales como aquellos conocidos en las Patentes de GB Nos. 2,205,837 y 2,205,838; y en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,217,992; 5,196,440; 5,189,180; 5,166,364; 5,157,134; 5,110,940; 5,106,992; 5,099,035; 5,081,136; 5,049,696; 5,049,577; 5,025,017; 5,011,947; 5,010,105; 4,970,221; 4,940,800; 4,866,058; 4,686,237. Opcionalmente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también pueden ser administradas en combinaciones con otros agentes anti-lipidémicos. Ejemplos específicos de agentes anti-lipidémicos incluyen, pero no se limitan a, agentes de secuestro de ácido biliar, por ejemplo, colestiramina, colestipol DEAESephadex (Secholex. RTM. and Polidexide. RTM.), probucol y compuestos relacionados como se describe en la Patente de E.U.A. No. 3,674,836, lipostabil (Rhone-Poulanc), Eisai E5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida), imanixil (HOE-402) tetrahidrolipstatina (THL), isitigmastanilfosforilcolina (SPC Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto A J-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanimid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituida), neomicína, ácido p-aminosalicílico, aspirina, cloruro de poli(dialildimetilamonio)de amina cuaternaria) y ionenos tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 4,027,009, derivados de poli(dialilmetilamina) tales como aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,759,923, ácidos omega-3-grasos encontrados en varios suplementos de aceite de pescado, derivados de ácido fabrico, por ejemplo, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato y clinof ibrato, y otros agentes de reducción en suero conocidos tales como aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,200,424; Solicitud de Patente Europea No. 0065835A1, Patente Europea No. 164-698-A, Patente de Gran Bretaña No. 1,586,152 y Solicitud de Patente de Gran Bretaña No. 2162-179-A. Además, una formulación farmacéutica de la presente invención puede ser administrada en combinación con un agente inhibidor de rojez o enrojecimiento. Los agentes inhibidores de rojez o enrojecimiento incluyen, pero no se limitan a, fármacos antiinflamatorios no esferoidales tales como aspirina y sales de salicilato; ácidos propiónicos tales como ibuprofeno, f lurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, naproxen, naproxen sódico, carprofen y suprofen; derivados de ácido indoleacético tales como indometacina, etodolac y sulindac; ácidos bencenacéticos tales como aclofenaco, diclofenaco y fenclofenaco; ácidos pirrolacéticos tales como zomepirac y tolmectin; pirazoles tales como fenilbutazona y oxifenbutazona; oxicams tales como piroxicam; y ácidos antranílicos tales como meclofenamato y ácido mefenámico. Un agente inhibidor de rojez o enrojecimiento también puede ser un antagonista de receptor D2 de prostaglandina incluyendo, pero no limitándose a, los compuestos descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A Nos. 2004/0229844 y 2005/0154044. Un antagonista de receptor D2 de prostaglandina preferido es K-0524 (Merck & Co.).

Liberación retrasada La presente invención abarca formas de dosis de liberación retrasada. Como se utiliza aquí, "liberación retrasada" significa que ocurre poca o nada de liberación durante un período de tiempo después de la administración a un paciente (es decir, un tiempo de retraso). Una formulación de niacina de la presente invención puede ser provista en forma de liberación retrasada como el único agente activo en una composición farmacéutica o como uno de una pluralidad de agentes activos en una forma de dosis farmacéutica (los otros agentes activos pueden o no ser de liberación retrasada). De esta manera, por ejemplo, una composición farmacéutica puede comprometer un componente de agente inhibidor de rojez o enrojecimiento de liberación inmediata combinado con un componente de niacina de liberación retrasada. Por ejemplo, después de la administración de una composición farmacéutica de la invención a un paciente, el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento de liberación inmediata se libera inmediatamente y el componente de niacina de liberación retrasada se libera después de un tiempo de retraso (por ejemplo, por lo menos aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 minutos). La liberación retrasada puede ser provista utilizando materiales y métodos bien conocidos en la técnica. Estos materiales y métodos incluyen los siguientes. Sistemas de liberación de fármaco capsular, de dosis unitaria, los cuales incluyen una cápsula insoluble que aloja un fármaco y un tapón. El tapón es removido después de un tiempo de retraso predeterminado debido a hinchamiento, erosión o dilución. El sistema Pulsincap® (Scherer DDS, Ltd) es un ejemplo de dicho sistema, en donde el cuerpo está cerrado en el extremo abierto con un tapón de hidrogel hinchable. Después de hacer contacto con un medio de disolución o fluidos gastrointestinales, el tapón se hincha, empujándose a sí mismo fuera de la cápsula después de un tiempo de retraso. Esto es seguido por una rápida liberación del fármaco. El tiempo de retraso puede ser controlado manipulando la dimensión y la posición del tapón. Ver, por ejemplo, WO 90/09168; Wilding et al, Pharm Res.1992;9:654-657. El material de tapón puede hacerse de polímeros insolubles, pero permeables e hinchables (por ejemplo, polimetacrilatos) (ver Krógel I, Bodmeier R, Pharm Res. 1998; 15(3):474-481 ; Krogel I, Bodmeier R, Pharm Res. 1999; 16(9): 1424-1429) polímeros comprimidos erosionables (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinilico, óxido de polietileno), polímeros fundidos congelados (por ejemplo, glicéridos poliglicolados saturados, monooleato de glicerilo), y polímeros erosionables enzimáticamente controlados (por ejemplo, pectina). El problema potencial del tiempo de residencia gástrico variable puede ser superado introduciendo un recubrimiento al sistema, de manera que la disolución solo ocurre en la región más alta de pH del intestino delgado. Saeger H, Virley P. Pulsincap& Mac226: Pulsed-Release Dosage Form. Product information from Scherer DDS, Ltd; 2004. El Sistema Port® (Port Systems, LLC) es un sistema capsular a base de osmosis, el cual consiste de una cápsula de gelatina cubierta con una membrana sem i-permeable (por ejemplo, acetato de celulosa) alojando un tapón insoluble (por ejemplo, lipídico) y un agente osmóticamente activo junto con la formulación de fármaco. Crison et al., Proceed Intern Symp Control Reí Bioact Mater. 1995;22:278-279. Después de contacto con un medio acuoso, el agua se difunde a través de la membrana semi-permeable, dando como resultado una presión interna incrementada que expulsa el tapón después de un tiempo de retraso. El tiempo de retraso es controlado por el espesor del recubrimiento. Para suministrar el fármaco en forma líquida, se puede utilizar un sistema capsular osmóticamente dirigido, en donde el fármaco líquido es absorbido en partículas altamente porosas, las cuales liberan el fármaco a través de un orificio de una cápsula semipermeable soportada por una capa osmótica de expansión después de que la capa de barrera se disuelve. Ver Patente de E.U.A. No. 5,318,558. El sistema capsular suministra el fármaco a través de infusión osmótica de humedad desde el cuerpo. La pared de la cápsula está hecha de un material elástico y posee un orificio. A medida que la osmosis prosigue, la presión dentro de la cápsula se incrementa, ocasionando que la pared se estire. El orificio es lo suficientemente pequeño, de manera que cuando la pared elástica se relaja, el flujo del fármaco a través del orificio esencialmente se detiene, pero cuando la pared elástica se dilata más allá de un valor de umbral, el orificio se expande lo suficiente para permitir la liberación del fármaco a una velocidad requerida. Se pueden utilizar elastómeros, tales como un polímero de estireno-butadieno. Ver Patente de E.U.A. No. 5,221,278; Patente de E.U.A. No. 5209746. El sistema de Time Clock® (West Pharmaceutical Services Drug Delivery & Clinical Research Centre) es una forma de dosis sólida cubierta con barreras lipídicas conteniendo cera de carnuba y cera de abejas junto con agentes tensoactivos, tales como monooleato de polioxietilen-sorbitán. Wilding et al., Int J Pharm. 1994; 1 11:99-102; Niwa et al., J Drug Target. 1995;3:83-89. Este recubrimiento se erosiona o emulsifica en el ambiente acuoso en un período proporcional al espesor de la película, y el núcleo después queda disponible para dispersión. En un estudio de voluntarios humanos, se mostró que el tiempo de retraso fue independiente del tiempo de residencia gástrico, y la re-dispersión de la película hidrofóbica no pareció verse influencia por la presencia de enzimas intestinales o la acción mecánica del estómago o pH gastrointestinal. Gazzaniga et al., Int J Pharm. 1994;2(108):77-83. El tiempo de retraso se incrementó con el incremento del espesor del recubrimiento. El sistema Chronotropic® es un núcleo que contiene el fármaco cubierto por hidroxipropilmetilcelulosa hidrofílica hinchable (HPMC), la cual es responsable de una fase de retraso antes de la liberación. Gazzaniga et al., Eur J Biopharm. 1994;40(4):246-250; Gazzaniga et al., Proceed Intern Symp Control Reí Bioact Mater. 1995;22:242-243; EP 0 572 942. La aplicación de una capa entérica resistente gástrica externa puede superar los problemas con relación a la variabilidad en el tiempo de vaciado gástrico. Sangalli et al., J Contr Reí. 2001;73:103-110. El tiempo de retraso se controla por el espesor y los grados de viscosidad de la HPMC. El sistema es adecuado tanto para tabletas como para cápsulas. Conté et al., Drug Dev Ind Pharm. 1989; 15(14- 16):2583-2596. Una tableta de capas múltiples, conteniendo dos agentes activos, puede ser formada a partir de una construcción de tableta de tres capas incluyendo dos capas conteniendo el agente activo separadas por una capa de barrera polimérica que se hace gel libre de fármaco. Patente de E.U.A. No. 4,865,849; Conté et al., Eur J Pharm. 1992;38(6):209-212; Krógel I, Bodmeier R, Int J Pharm. 1999;187:175-184. Esta tableta de tres capas se cubre en los tres lados con etilcelulosa impermeable, y la porción superior queda sin cubrir. Después de hacer contacto con un medio de disolución, la dosis incorporada en la capa superior se libera rápidamente de la superficie no cubierta. La segunda dosis se libera de la capa inferior después de que la capa de barrera de gel de HPMC se desgasta y disuelve. La velocidad de gelificación y/o disolución de la capa de barrera controla la aparición de la segunda dosis. Los polímeros de gelificación pueden incluir derivados de celulosa como HPMC, metilcelulosa, o alcoholes polivinilicos de varios pesos moleculares, y materiales de recubrimiento incluyendo etil celulosa, acetato-propionato de celulosa, polímeros metacrílicos, co-polímeros acrílicos y metacrílicos, y polialcoholes. Los sistemas pulsátiles con recubrimientos que se pueden romper dependen de la desintegración del recubrimiento para la liberación del fármaco. La presión necesaria para romper el recubrimiento puede lograrse a través de excipientes efervescentes, agentes de hinchamiento o presión osmótica. Una mezcla efervescente de ácido cítrico y bicarbonato de sodio puede ser incorporada en un núcleo de tableta cubierto con etilcelulosa. El dióxido de carbono producido después de la penetración de agua en el núcleo da como resultado la liberación del fármaco después de romper el recubrimiento. Bussemer T, Bodmeier R, AAPS Pharm Sci. 1999; 1(4 suppl):434 (1999). El tiempo de retraso se incrementa aumentando el espesor del recubrimiento e incrementando la dureza de la tableta de núcleo. Se pueden utilizar agentes altamente hinchables, también denominados agentes de súper-desintegración, para diseñar un sistema a base de cápsula que comprende un fármaco, agente de hinchamiento, y capa de polímero que se puede romper. Patente de E.U.A No. 5,229,131. Ejemplos de agentes de súper-desintegración incluyen cross-carmelosa, glicolato de sodio-almidón, e hidroxipropil celulosa de baja sustitución. El hinchamiento de estos materiales da como resultado una ruptura de película completa seguido por la liberación del fármaco. El tiempo de retraso es una función de la composición de la capa de polímero externa. La presencia de un polímero hidrofílico tal como HPMC reduce el tiempo de retraso. El sistema puede ser utilizado para suministrar formulaciones de fármaco tanto sólidas como líquidas. Se pueden utilizar sistemas de partículas múltiples (por ejemplo, perlas o pellas en una cápsula) para proporcionar la liberación retrasada de un agente activo y liberación retrasada, o de otro tipo (por ejemplo, inmediata) de un segundo agente activo. Ver, por ejemplo, Patente de E.U.A No. 4,871,549. El Sistema de Explosión de Tiempo Controlado (Fujisawa Pharmaceutícal Co., Ltd.) es un sistema de partículas múltiples en donde el fármaco es colocado como recubrimiento en semillas de azúcar sin par seguido por una capa hinchable y una capa superior insoluble. Ueda et al., J Drug Targeting. 1994;2:35-44; Ueda et al., Chem Pharm Bull. 1994;42(2):359-363; Ueda et al., Chem Pharm Bu 11. 1994;42(2):364-367; Hata et al., Int J Pharm. 1994; 110:1-7. Los agentes de hinchamiento pueden incluir agentes de súper-desintegración como carboximetilcelulosa de sodio, glicolato de sodio-almidón, L-hidroxipropilcelulosa, polímeros como acetato de polivinilo, ácido poliacrílico, glicol polietilénico, etc. Alternativamente, se puede utilizar un sistema efervescente que comprende una mezcla de ácido tartárico y bicarbonato de sodio. Después del ingreso de agua, la capa hinchable se expande, dando como resultado la ruptura de la película con una subsecuente rápida liberación de fármaco. La liberación es independiente de factores ambientales como el pH y solubilidad del fármaco. El tiempo de retraso puede ser variado variando el espesor del recubrimiento o agregando altas cantidades de plastif ¡cante lipofílico en la capa más externa. Patente de E.U.A No. 5,508,040. Un Sistema de Permeabilidad Controlada se basa en una combinación de efectos osmóticos y de hinchazón. El núcleo contiene el fármaco, un sólido de baja densidad a granel y/o un material lípido líquido (por ejemplo, aceite mineral) y un agente de desintegración. El núcleo después se recubre con acetato de celulosa. Después de sumergirse en un medio acuoso, el agua penetra en el núcleo desplazando el material de lípido. Después de la eliminación del material del lípido, la presión interna se incrementa hasta que se alcanza una tensión crítica, lo cual da como resultado la ruptura del recubrimiento. Patente de E.U.A. No. 5,229,131. Otro sistema se basa en una cápsula o tableta compuesta de un gran número de pellas consistiendo de dos o más pellas o partes (es decir, poblaciones). Schultz P, Kleinebudde P. J Contr Reí. 1997;47:181-189. Cada pella tiene un núcleo que contiene el fármaco terapéutico y un agente osmótico soluble en agua. La película de polímero insoluble en agua, permeable al agua encierra a cada núcleo. Un agente hidrofóbico, insoluble en agua, que altera la permeabilidad (por ejemplo, un ácido graso, cera, o una sal de ácido graso) se incorpora en la película de polímero. La velocidad de entrada de agua y salida de fármaco hace que el recubrimiento de película de cada población difiera de cualquier otro recubrimiento de pella en la forma de dosis. Los agentes osmóticos disueltos en el agua hacen que las pellas se hinchen. Regulando así la velocidad de difusión del fármaco. El efecto de cada población de pella que libera su contenido de fármaco secuencialmente proporciona una serie de liberaciones de fármaco a partir de una forma de dosis individual. El espesor del recubrimiento puede ser variado entre las pellas. También se pueden utilizar agentes osmóticamente activos que no experimentan hinchazón para proporcionar liberación retrasada. Schultz et al., J Contr Reí. 1997; 47:191-199; Patente de E.U.A No. 5,260,069. Los núcleos de las pellas consisten de fármaco y cloruro de sodio. Los núcleos están cubiertos con un polímero de acetato de celulosa semi-permeable. Este polímero es selectivamente permeable al agua y es impermeable al fármaco. El tiempo de retraso se incrementa con el aumento del espesor del recubrimiento y cantidades más altas de talco o plastificante lipofílico en el recubrimiento. El cloruro de sodio facilita la rápida liberación del fármaco. En ausencia de cloruro de sodio, se puede obtener una liberación sostenida después del tiempo de retraso, debido a un grado menor de hinchamiento del núcleo que dio como resultado la generación de pequeñas fisuras. Se puede utilizar un sistema conteniendo un núcleo de fármaco y agente osmóticamente activo (cloruro de sodio) cubierto con una membrana permeable insoluble para proporcionar liberación retrasada. Patente de E.U.A No. 5,260,068. Los materiales de recubrimiento incluyen diferentes tipos de copolímeros de poli(acrilato-metacrilato) y estearato de magnesio, el cual reduce la permeabilidad del agua de la membrana, permitiendo así el uso de películas más delgadas. Las películas más gruesas se deben evitar, ya que no se rompen por complete. Al utilizar etilcelulosa como un material de recubrimiento, es posible afectar un tiempo de retraso para el polímero entérico para obtener una ruptura después de un tiempo predeterminado. Bodmeier et al., Pharm Res. 1996; 13(1): 52-56. La permeabilidad y absorción de agua de polímeros acrílicos con grupos de amonio cuaternario puede verse influenciada por la presencia de diferentes contra-iones en el medio. Beckert et al., Proceed Int'l Symp Control Reí Bioact Mater. 1999;26:533-534. Se han desarrollado varios sistemas de suministro basándose en este intercambio de iones. Un polímero preferido es Eudragit RS 30D para este propósito, ya que contiene un grupo de amonio cuaternario positivamente polarizado en la cadena lateral del polímero, que está acompañado por el contrario-iones de clorhidrato negativos. El grupo amonio es hidrofílico y facilita la interacción del polímero con agua, cambiando asi su permeabilidad y permitiendo que el agua penetre al núcleo activo en una forma controlada. Las pellas pueden ser cubiertas con EUDRAGIT RS30D® (de 10% a 40% de ganancia en peso) en cuatro diferentes espesores de capa. El tiempo de retraso se correlaciona con el espesor de película. La permeabilidad de fármaco de la película EUDRAGIT depende de la cantidad de acetato de sodio en el núcleo de la pella. Después del tiempo de retraso, la interacción entre el acetato y el polímero incrementa la permeabilidad del recubrimiento, de manera que la dosis activa completa es liberada en pocos minutos. Guo X. Physicochemical and Mechanical Properties Influencing the Drug Reléase From Coated Dosage Forms. Doctoral Thesis. The University of Texas at Austin; 1996. Un Sistema de Liberación Sigmoidal incluye núcleos de pella que comprenden el fármaco y ácido succínico cubierto con un polímero de metacrilato de amonio USP/NF tipo B. Narisawa et al., Pharm Res. 1994; 11(1): 111-116. El tiempo de retraso es controlado por la velocidad de influjo de agua a través de la membrana del polímero. El agua disuelve el ácido succínico y el fármaco en el núcleo. La solución ácida a su vez incrementa la permeabilidad de la película de polímero hidratado. Además del ácido succínico, se pueden utilizar ácido acético, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido málico o ácido cítrico. La permeabilidad incrementada puede ser explicada a través de una hidratación mejorada de la película que incrementa el volumen libre. Estos hallazgos fueron utilizados para diseñar un sistema de suministro recubierto con un núcleo conteniendo ácido. Narisawa et ah, Pharm Res. 1994; 11 (1 ): 111 -116; Narisawa et al., J Contr Reí. 1995;33:253-260. El tiempo de retraso in-vitro se correlaciono bien con los datos in-vivo cuando se probó en perros beagle. Narisawa et al., J Contr Reí. 1995;33:253-260. La presente invención abarca una composición farmacéutica que comprende una formulación de niacina de la presente invención en una forma de liberación retrasada combinada con un agente inhibidor de rojez o enrojecimiento. La niacina de liberación retrasada y el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento pueden ser provistos en una forma de dosis o forma de dosis separadas. De esta manera, por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender una forma de dosis sólida teniendo un componente de agente inhibidor de rojez o enrojecimiento de liberación inmediata, externo, y un componente de niacina de liberación retrasada interno. En una modalidad preferida, el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento es liberado en aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 40 minutos antes de que se libere la niacina. Los siguientes ejemplos sirven para ilustra mejor, pero no limitar las múltiples modalidades de la invención.

EJEMPLO 1 Se utilizó la siguiente formulación en este ejemplo: Cuadro 6 Preferiblemente, cuando se emplea METHOCEL® K-15M Premium, la especificación de tamaño de particular para METHOCEL® K-15M Premium es que un mínimo de 90% pasa a través de un tamiz estándar US de 100 mallas. Para METHOCEL® K-15M Premium CR, preferiblemente un mínimo de 99% pasa a través de un tamiz estándar US de 40 mallas, y un mínimo de 90% pasa a través de un tamiz estándar US de 100 mallas. Para un tamaño de lote de 20 kg, se cargaron niacina granulada desterronada y los excipientes de acuerdo con la fórmula anterior y después se agregaron a un mezclador de 8 cuartos y se mezclo durante 10 minutos a 24 rpm. En particular, se seleccionó un tamiz de 12 mallas (1.68 mm) para desterronar el METHOCEL® K- 15M y ácido esteárico y se selecciono un tamiz de 16 mallas (1.19 mm) para desterronar la niacina granulada y la Povidona K-90 (opcionalmente tamizada, molida, o ambos). La composición granulada resultante fue directamente comprimida a tabletas utilizando un Prensa BWI Manesty Beta con una herramienta ovalada con una longitud de 19 mm a 30 kN. La dureza de tableta (es decir, la resistencia compresora de la tableta, según medida a través de métodos de prueba de comprensión estándares conocidos por aquellos expertos en la técnica) se controló dentro de una escala de 71168 Newton a 97856 Newton (16 kP (kilopound) a 22 kP) utilizando un probador de dureza de tableta estándar para una dureza de tableta objetivo de 80064 Newton (18 kP). Opcionalmente, el ácido esteárico o povidona puede ser tamizado a través de un tamiz de mallas, tal como un tamiz de 40 mallas, y los pasos de mezclado (uno o dos) y tiempo de mezclado (10, 15 o 20) pueden ser variados en modalidades alternas. Las tabletas comprimidas resultantes fueron cubiertas con un 2% de recubrimiento de color de ganancia en peso de OPADRY® Orange 03B93199. Las condiciones de recubrimiento fueron como sigue: Cuadro 7 Se encontró que las tabletas de niacina de compresión directa de 1000 mg recubiertas fueron estables durante tres meses a 40°C/75% de humedad relativa (RH) y 25°C/60% RH comparando con el ensayo de niacina, disolución de niacina, humedad de las tabletas y la apariencia física de las tabletas antes y después del estudio de estabilidad. La Figura 5 ilustra un diagrama de flujo de un procedimiento de fabricación de compresión directa para preparar las formulaciones de tableta de acuerdo con una modalidad de la invención. A menos que se indique otra cosa, las formulaciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la presente invención descritas en los siguientes ejemplos fueron preparadas de acuerdo con el Ejemplo 1.

EJEMPLO 2 Utilizando los procedimientos descritos aquí, se pueden preparar tabletas mediante compresión directa de liberación extendida de 500 mg y 750 mg (cubiertas o no cubiertas) teniendo las concentraciones de contenido ¡lustradas en los Cuadros 8 y 9 a continuación.

Cuadro 8: Tabletas de 500 Mg Ingrediente Mg/Tableta % p/p Funcionalidad Niacina granulada, USP (NLT 85% 500 mg 70.47 Fármaco activo (p/p) para fracción de tamiz 100-425µ?? y NMT 10% (p/p) para polvo <100µ??) METHOCEL® K-15M Premium 185.2mg 26.1 Agente de retraso de liberación Povidona K-90, USP 17.2 mg 2.42 Aglutinante Ácido esteárico, NF 7.1 mg 1.00 Lubricante Total 709.5 mg 100.0 - Cuadro 9: 750 Mg Tabletas Para las tabletas de 500 mg y 750 mg, se cargaron niacina granulada desterronada y los excipientes de acuerdo con las concentraciones de componente ilustradas en los Cuadros 8 y 9 y después se mezclaron en un mezclador o combinador adecuado durante un tiempo apropiado para mezclar adecuadamente los componentes. Las composiciones granuladas resultantes después pudieron ser directamente comprimidas a tabletas utilizando una prensa adecuada, tal como la Prensa BWI Manesty Beta descrita anteriormente, para formar una resistencia de tableta de 500 mg o de 750 mg según se desee. Opcionalmente, se pueden cubrir resistencia de tableta de 500 mg y 750 mg, tal como con un recubrimiento de color, como es conocido en la técnica.

EJEMPLO 3 Incidencia Comparativa de Rojez o Enrojecimiento entre Tabletas de Matriz de Compresión Directa de Niacina de 1000 mg de Liberación Extendida, Recubiertas y NIASPAN® de 1000 mg Método El estudio fue un estudio de provocación de rojez o enrojecimiento cruzado de tres direcciones, de placebo controlado, de una sola dosis, de modelo doble, doblemente ciego, aleatorizado, conducido en un centro individual. Los sujetos también fueron excluidos de aspirina o NSAIDs durante el estudio. El estudio incluyó voluntarios hombres no fumadores, saludables con una edad entre 18 y 70 años con un índice de masa corporal (BMI) de 22 a 31. Se confirmó que los sujetos estaban saludables a través de un examen completo físico, historia médica, electrocardiograma, y resultados de prueba de laboratorio clínico conducidos en la visita de clasificación o en la primera visita de admisión al período de estudio. Los sujetos fueron excluidos si presentaban alergia o hipersensibilidad a niacina o derivados relacionados; abuso de sustancias o dependencia en los últimos 3 años; historia de migraña, diabetes, enfermedad de vesícula biliar, enfermedad del hígado, hipertensión o hipotensión severa, anormalidad cardiaca, enfermedad renal, o miopatía inducida por fármaco. Los sujetos no tomaron ningún medicamento de prescripción en los 21 días o medicamentos de almacén, vitaminas, o hierbas en los 10 días antes de entrar al estudio. Se completaron procedimientos de clasificación 21 días antes de la admisión clínica al Período de Estudio 1 (Figura 6). Para cada uno de los tres períodos de estudio, los sujetos se mantuvieron concentrados de aproximadamente 7:00 AM en el Día 1 hasta el término de todos los procedimientos de estudios en la mañana del Día 2 (entre 7:00 AM y 10:00 AM). La composición de alimento y el tiempo de inicio fueron iguales para cada período de estudio. Durante cada período de estudio, los sujetos recibieron alimentos de acuerdo con menús específicos que se controlaron para el contenido de niacina y grasa. No se permitieron durante el estudio medicamentos concomitantes, vitaminas, o hierbas y/o suplementos nutricionales.

Tratamientos de estudio Las formulaciones administradas en los tres períodos de estudio son como se describen en la Figura 6. El tratamiento de prueba utilizó dos formulaciones de tableta de 1000 mg cubiertas con película de la invención (ver Ejemplo 1) (Prueba - tabletas de liberación extendida de niacina reformuladas) , mientras que el tratamiento de referencia utilizó dos tabletas de niacina de liberación extendida comerciales de 1000 mg sin estar cubiertas (NIASPAN® de referencia). El tratamiento de control utilizo dos tabletas de placebo sin cubrir (Control). Ya que este estudio se enfocó en rojez o enrojecimiento reportado por los sujetos, fue importante cubrir por completo a los sujetos y al personal del estudio como la identidad de las formulaciones administradas en los tratamientos. Lo oculto se logró a través de varios métodos. En cada tratamiento activo, dos tabletas de placebo cubiertas con película o de placebo sin cubrir similares a las tabletas activas fueron co-administradas con las tabletas activas de manera que todos los sujetos recibieron dos tabletas cubiertas con película y dos tabletas sin cubrir sin considerar el tratamiento. También, se administró medicamento de estudio a sujetos a partir de copas de dosificación no transparentes y los sujetos fueron doblemente cegados durante la administración de fármaco de estudio. El tratamiento de control de placebo se incluyó en el estudio para corregir los resultados de rojez o enrojecimiento para una respuesta de placebo anticipada. Una dosis individual de medicamento de estudio se administró en cada período de estudio a aproximadamente 11:00 PM en el Día 1, en una forma cruzada de acuerdo con el programa de aleatorización. Existió un mínimo período de lavado de 7 días entre cada período de tratamiento. Los investigadores y personal del sitio fueron cegados al esquema de asignación de tratamiento, y cualquier personal de sitio involucrado en la preparación de asignación de tratamiento y/o administración se le prohibió recolectar o determinar eventos adversos emergentes al tratamiento. Cada dosis fue administrada oralmente con 240 mi de agua después de un refrigerio bajo en grasas. El refrigerio se consumió en su totalidad en un período de 15 minutos antes de la administración del fármaco de estudio. Las tabletas fueron tomadas conjuntamente a ¦ la vez o una inmediatamente después de la otra, y cada sujeto fue instruido para tomar no más de 1 minuto para completar la dosificación. Se prohibió masticar o morder las tabletas. Si un sujeto requiere de agua adicional con el fin de tragar las tabletas, se proporcionó agua adicional en incrementos de 120 mi. La boca de cada sujeto fue inspeccionada después de la administración de la dosis de estudio para verificar el consumo de la dosis.

Variables de rojez o enrojecimiento La variable de rojez o enrojecimiento primario fue la ocurrencia de un evento o episodio de rojez o enrojecimiento reportado por un sujeto. Un evento o episodio de rojez o enrojecimiento se describió como uno o más de los siguientes síntomas de rojez o enrojecimiento concurrente: rojez, calor, comezón y picazón. Durante cada período del estudio, los sujetos fueron incitados a determinar la presencia o ausencia de síntomas de rojez o enrojecimiento en una base por hora hasta 8 horas después de la administración de fármaco de estudio. El sujeto fue incitado a registrar los tiempos de inicio y detención del síntoma de enrojecimiento y a clasificar la intensidad (severidad) de cada síntoma marcando una línea vertical en una escala análoga visual de 10 centímetros, horizontal (VAS), anclada de "ninguno" (0) en la parte izquierda a "intolerable" (100) a la derecha. La información fue registrada en un diario electrónico de rojez o enrojecimiento.

Las variables de rojez o enrojecimiento secundarias incluyeron el número de episodios de rojez o enrojecimiento, intensidad y duración de rojez o enrojecimiento tanto para eventos completos de rojez como para síntomas individuales de enrojecimiento (rojez, calor, comezón y picazón). Cada sujeto clasificó la intensidad total del primer evento o episodio de rojez o enrojecimiento, definido como inicio en el tiempo de partida del primero de uno o más de los síntomas de enrojecimiento concurrentes que ocurren en un período de estudio. El tiempo final del episodio de rojez o enrojecimiento se definió como el último tiempo de detención de uno o más síntomas de rojez o enrojecimiento ocurriendo en ese episodio que también fue seguido por un período libre de síntomas durando un mínimo de 30 minutos.

Análisis estadístico Se determinó que un tamaño de muestra de 144 sujetos podría ser requerido para demostrar una diferencia estadísticamente importante en incidencia de rojez o enrojecimiento entre tratamientos a una alfa (a) de 5% utilizando la prueba de McNemar (nQuery Advisor®, versión 5.0). Con el fin de asegurar que un número adecuado de sujetos podrían completar el estudio y proporcionar datos valiosos de por lo menos dos tratamientos, los sujetos que se descontinuaron en forma temprana fueron reemplazados. La determinación de eficacia primaria (índice de rojez o enrojecimiento) se compare entre grupos de tratamiento utilizando la prueba de McNemar de igualdad de proporciones en pares. La comparación primaria fue entre las formulaciones de Prueba y Referencia de niacina de liberación extendida entre sujetos quienes recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio en al menos dos períodos de estudio. También se realizaron comparaciones entre niacina y placebo. Se compararon las determinaciones secundarias utilizando ya sea la prueba de McNemar (para variables categóricas) o la prueba t de par coincidente. Todas las comparaciones fueron de dos extremos y se condujeron a alfa (a) = 0.05.

Resultados Un total de 156 sujetos fueron enrolados en este estudio y recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio. Su edad promedio fue de 33.5 años, y su BMI promedio fue de 26.2. En el Cuadro 10 a continuación se presenta un resumen de demografía de sujetos.

Cuadro 10. Demografía de Sujetos de Línea de Base Parámetro Sujetos (N = 156) Género Masculino 156 (100%) Raza/Etnia Caucásico 124 (79.5%) Negro 14 (9.0%) Hispano 10 (6.4%) Asiático 2 (1.3%) Otros 6 (3.8%) Edad (años) Media 33.5 SE 13.1 Altura (cm) Media 180.08 SE 7.11 Peso (kg) Media 85.7 SE 12.2 BMI Media 26.2 SE 2.9 BMI = índice de masa corporal Los 156 recibieron medicamento de estudio en el Período 1, 143 sujetos (92%) recibieron medicamento de estudio en el Período 2, y 131 sujetos (84%) recibieron medicamento de estudio en el Período 3. Un total de 130 sujetos (83%) complete la dosificación en los tres períodos. Veintiséis sujetos (17%) prematuramente se descontinuaron del estudio: 8 (5%) se retiraron por consentimiento, 3 (2%) se perdieron para seguir, 2 (1%) tuvieron un evento adverso, 2 (1%) tuvieron violaciones de protocolo, 1 (1%) tuvo una clasificación de fármaco positiva, y el resto 10 (6%) se retiro por "otras" razones. De los sujetos quienes se descontinuaron prematuramente del estudio, 11 fueron reemplazados con el fin de asegurar una potencia suficiente.

Rojez o enrojecimiento Como se pretende, se logró la provocación de rojez o enrojecimiento, ya que la incidencia de rojez o enrojecimiento en los tratamientos activos fue aproximadamente cuatro veces mayor que aquella del tratamiento de control. El Cuadro 11 ilustra la incidencia, intensidad y duración del primer evento de rojez o enrojecimiento en la población de intento para tratar (ITT), definida como los sujetos quienes recibieron por lo menos una dosis medicamento de estudio y completaron por lo menos un período de estudio, pero no incluyeron a sujetos que fueron reemplazados. La respuesta de placebo vista en este estudio es típica de respuestas de placebo en general.

Cuadro 11. Incidencia e Intensidad y Duración Total del Primer Evento de Rojez o Enrojecimiento en la Población de ITT Tratamiento Niacina ER Niacina Comercial Control Reformulada ER (Referencia) La incidencia e intensidad de duración totales del primer evento de rojez o enrojecimiento en sujetos quienes recibieron por lo menos una dosis del medicamento de estudio en al menos dos períodos de estudio para Prueba (niacina de liberación extendida reformulada) vs Referencia (niacina de liberación extendida comercial) (Referencia): A) Incidencia del primer evento de rojez o enrojecimiento (p = 0.0027); B) Intensidad del primer evento de rojez o enrojecimiento basándose en VAS; valores medios ilustrados [los valores medios fueron 35.6 +22.78 (min, max: 0.0, 99.0) con Prueba y 52.8 ± 23.86 (min, max: 0.0, 95.0) con Referencia, p < 0.001]; C) Duración del primer evento de rojez o enrojecimiento (minuto); valores medios ¡lustrados [los valores medios fueron 130.3 ±95.01 (min, max: 9.0, 473.0) con Prueba y 195.7 ± 136.32 [min, max: 5.0, 984.0] con Referencia, p < 0.0001]. Como se muestra en la Figura 7, para la determinación de eficacia primaria, entre los sujetos quienes recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio en al menos dos períodos de estudio, 118 (89%) sujetos experimentaron rojez o enrojecimiento durante el tratamiento con la formulación de Prueba y 130 (98%) sujetos experimentaron rojez o enrojecimiento durante el tratamiento con la formulación de Referencia. Esta diferencia fue estadísticamente importante con un valor de p de 0.0027. Las Figuras 8 y 9 ilustran la intensidad y duración medias del primer evento de rojez o enrojecimiento. La comparación de los valores medios para intensidad y duración con sus medias respectivas sugirió que la distribución subyacente de estos datos fue asimétrica. El tratamiento de Prueba dio como resultado una reducción del 42% en la intensidad de rojez o enrojecimiento media (33% de reducción en la intensidad de rojez o enrojecimiento media) y una reducción del 43% en la duración de rojez o enrojecimiento media (33% de reducción en la duración media de rojez o enrojecimiento) con relación al tratamiento de Referencia. La prueba t en pares demostró mejoras estadísticamente importantes con el tratamiento de Prueba tanto para intensidad media (p < 0.0001) como duración media (p < 0.0001) del primer evento de rojez o enrojecimiento. Existió una incidencia más baja de cada uno de los cuatro síntomas de rojez o enrojecimiento (rojez, calor, comezón y picazón) con la formulación de Prueba contra la formulación de Referencia (Figura 10). La comparación de las dos formulaciones fue significativamente diferente, a favor de la formulación de Prueba para cada uno de los cuatro síntomas de rojez o enrojecimiento individuales para el primer evento de rojez o enrojecimiento utilizando la prueba de McNemar. La rojez ocurrió en un 71% con la formulación de Prueba contra 86% con la formulación de Referencia (p = 0.0016); el calor ocurrió en un 68% con la formulación de Prueba contra 80% con la formulación de Referencia (p = 0.0163); la comezón ocurrió en 47% con la formulación de Prueba contra 62% con la formulación de Referencia (p = 0.0039); la picazón ocurrió en 48% con la formulación de Prueba contra 65% con la formulación de Referencia (p = 0.0015). Los datos ilustran que las formulaciones de la invención reducen la incidencia, intensidad (severidad) y duración de rojez o enrojecimiento comparado con la formulación comercialmente disponible. En resumen, existió una reducción del 9% estadísticamente importante en la incidencia de rojez o enrojecimiento con las formulaciones de la invención (89%) comparado con la formulación de niacina de liberación extendida comercial NIASPAN® (98%), aunque el estudio fue diseñado para provocar rojez o enrojecimiento administrando una dosis grande individual (2000 mg) a sujetos quienes estuvieron libres de tratamiento. La administración de las formulaciones de la invención en este estudio de provocación de rojez o enrojecimiento también dio como resultado reducciones estadística y altamente importantes en la intensidad y duración de rojez o enrojecimiento. La intensidad de rojez media y duración se redujeron en un 42% y 43%, respectivamente, con relación al tratamiento de niacina comercial de liberación extendida. También, la duración del primer evento de rojez o enrojecimiento más de 1 hora más cortó con las formulaciones de la invención.

EJEMPLO 4 El propósito de este estudio fue determinar la bioequivalencia (BE) de las tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la invención (denominadas de aquí en adelante como tabletas "reformuladas") (Prueba) contra tabletas de I AS PAN® de 1000 mg comercialmente disponibles (REF) cuando se administraron como una dosis individual de 2000 mg.

Diseño del Estudio El estudio fue un estudio cruzado de dos direcciones, de una sola dosis, de etiqueta abierta, de centro individual aleatorizado, en 44 voluntarios hombres y mujeres no fumadores, saludables, inclusive con edades de 40 a 70 años. No se reemplazaron los retiros. Cada sujeto recibió dos formulaciones de niacina Prueba y REF, a la misma dosis individual de 2000 mg en dos ocasiones por separado, con un período de eliminación de por lo menos 10 días entre las dosis. El producto de Prueba fue una tableta de niacina de liberación extendida de 1000 mg reformulada y el producto de referencia (REF) fue una tableta de N I ASPAN® de 1000 mg. Cada dosis se mantuvo con 240 mi de agua después de un refrigerio bajo en grasas, comenzando aproximadamente a las 22:00 horas (hrs) del Día 1 de cada período. Los sujetos fueron alojados en el sitio de estudio durante cada período de estudio (5 días durante un período de 1 y 6 días para el período 2) y recibieron alimentos de acuerdo con los menús provistos por el promotor. No se permitieron durante el estudio otros medicamentos, vitaminas, hierbas o suplementos nutricionales. Se tomaron muestras de sangre en serie 30 minutos antes de dosificar a través de 24 horas después de la dosis a los intervalos de: -30 min (pre-dosificación), 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, y 24 horas (post-dosif ¡cación) . Se recogió la orina 24 horas antes de la dosificación hasta 96 horas después de la dosificación a los intervalos de: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, y -6 a 0 horas (pre-dosificación); 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72, y 72 a 96 horas (post-dosif icación). Se analizó el plasma para el contenido de niacina y ácido nicotinúrico (NUA). La orina se analizo para el contenido de niacina, y sus metabolitos: NUA, N-metilnicotinamida (MNA), y 2-PY (N-metil-2-piridon-5-carboxamida). La niacina fue extensivamente metabolizada y las concentraciones en plasma mostraron una variabilidad mucho mayor comparado con NUA, uno de sus metabolitos principales. De esta manera, la concentración máxima en plasma (Cmax) para NUA ha sido utilizada para determinar la velocidad de absorción de niacina. Como se demuestra en la NDA de NIASPAN®, la recuperación de orina total es una medida más exacta del grado de absorción que AUC, ya que AUC es más susceptible a farmacocinética no lineal. Por lo tanto, la cantidad total de niacina excretada como niacina y tres de sus metabolitos, NUA, MNA y 2PY en la orina sirve como una medida del grado de absorción de niacina. Las principales variables para evaluar bioequivalencia de NUA definidas en el protocolo son, por lo tanto, la Cmax para NUA y la recuperación urinaria total de niacina y tres metabolitos (NUA, MNA, y 2PY). El medicamento de Prueba consistió de dos tabletas de tabletas de liberación extendida de 1000 mg reformuladas de la invención. El medicamento de REF consistió de dos tabletas de NIASPAN® de 1000 mg. Los tratamientos fueron separados por al menos 10 días. Los sujetos iniciaron sus alimentos a las mismas horas de cada día cuando fueron confinados a la clínica durante cada período. Los alimentos se mantuvieron iguales para cada período, y se requirió que los contenidos totales de cada alimento se consumieran. El desayuno, comida, cena y un refrigerio nocturno comenzaron a aproximadamente 07:00, 12:00, 18:00, y 21:45, respectivamente. El tiempo real del alimento o refrigerio para cada sujeto fue programado con relación al tiempo de dosificación real. Se requirió que los sujetos bebieran un mínimo de 720 mi de agua en el Día 1 y 1440 mi de agua en el Día 1 al día 5 además de 240 mi de agua proporcionado con el medicamento de estudio en el Día 1. En el Día 1, se sirvieron cena y un refrigerio nocturno. En los Días 1 a 5, se sirvieron desayuno, comida, cena y un refrigerio nocturno. El refrigerio nocturno fue consumido 15 minutos justo antes de la dosificación en el Día 1 en cada período. En el Día 6 en el Período 2, no se sirvieron alimentos ya que los sujetos fueron sacados de la clínica después de completar todos los procedimientos clínicos.

Evaluación de Farmacocinética a. Recolección de Plasma y Análisis Se tomaron muestras de sangre en serie 30 minutos antes de la dosificación durante 24 horas después de la dosificación en cada periodo (15 muestras/tratamiento). Cada muestra de sangre se tomó en un tubo al vacío de 10 mi conteniendo heparina de sodio y se dejo enfriar en un baño de oblea y agua durante un mínimo de 5 minutos después de la recolección. Las muestras fueron centrifugadas a 4°C a aproximadamente 3000 rpm durante 15 minutos para separar el plasma. Cada muestra de plasma se dividió en dos alícuotas, Alícuota A y B, y se transfirió a dos tubos de polipropileno apropiadamente marcados, pre-enfriados. Después las muestras se almacenaron en forma congelada a aproximadamente -20°C. Se analizaron las concentraciones de niacina y NUA a través de espectroscopia masiva en tándem de cromatografía líquida válida ( LC/M S/M S) . Se obtuvieron concentraciones de niacina y NUA de la misma inyección. El límite inferior de la cuantificación (LLQ) tanto para niacina como para NUA fue de 2 ng/ml en plasma. Se evaluaron las muestras de control de calidad con cada operación analítica. b. Recolección y Análisis de Orina La orina se recolectó durante los siguientes intervalos: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, -6 a 0 horas (antes de la dosificación), y 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72, 72 a 96 horas después de la dosificación (para un total de 11 recolecciones). La orina se recolectó y se transfirió a recipientes de plástico equipados con tapas herméticamente ajustadas. La orina recolectada se mantuvo refrigerada o en un baño de hielo/agua durante el intervalo de recolección. Los recipientes de recolección fueron marcados para identificar el número e iniciales del sujeto, intervalo de recolección y número de protocolo. Los recipientes vacíos fueron pesados a la décima más cercana de un gramo (por ejemplo 100.1 g) y esto se escribió en el recipiente y se documento en las hojas de trabajo de documento fuente de laboratorio. Al final de cada intervalo, se midió el peso total del recipiente y la orina recolectada a la décima más cercana de un gramo registrado. El peso de la orina se derivó sustrayendo el peso del recipiente vacío del peso total del recipiente más orina. En algunos casos, el volumen de orina durante un intervalo de recolección dado excedió la capacidad de un recipiente individual, por lo tanto, se requirió de un segundo recipiente para obtener una recolección completa de orina. La fecha(s) y horas de inicio y detención de cada intervalo de recolección de orina también fueron registrados. Se transfirieron dos alícuotas (aproximadamente 2.5 mi cada una) de cada intervalo de recolección a dos tubos de polipropileno apropiadamente marcados. Sí se requirió más de un recipiente durante un intervalo de recolección particular, la orina de ambos recipientes se mezcló conjuntamente antes de tomar las alícuotas. Las muestras fueron almacenadas congeladas a aproximadamente -20°C hasta análisis. Se analizaron las muestras de orina para concentraciones de niacina, NUA, M NA y 2-PY a través de LC/M S/M S validado. Se obtuvieron concentraciones de niacina y NUA en la orina de la misma inyección mientras que las concentraciones de MNA y 2-PY se obtuvieron de la misma inyección. En la orina, los valores de LLQ fueron de 20 ng/ml para niacina y 200 ng/ml para NUA. MNA y 2PY tuvieron valores de LLQ de 500 ng/ml y 2500 ng/ml respectivamente. Se evaluaron las muestras de control de calidad con cada operación analítica. c. Parámetros Farmacocinéticos en Plasma y Recuperación Urinaria Los datos de sujetos que proporcionan suficiente información para calcular parámetros PK para por lo menos un tratamiento fueron incluidos en el análisis PK. Se calcularon los siguientes parámetros PK para cada sujeto después de la administración de cada tratamiento: • Cmax: la máxima concentración observada * Tmax: el tiempo de la máxima concentración observada · AUCoit¡ma: el área bajo el perfil de concentración-tiempo a partir del 0 a la última concentración medible (no-cero) por la regla trapezoidal lineal • AUC¡nf: el área bajo el perfil de concentración en plasma- tiempo a partir del tiempo 0 a infinito; calculado como la suma de AUCúitimo y Ct sobre ? en donde Ct es la última concentración observada y ? es la constante de velocidad de eliminación terminal a partir de la gráfica de concentración de registro natural contra gráficas de tiempo. • T /2: la vida media terminal aparente; calculada como una relación de 0.693 sobre ?.

A partir de los datos de niacina y sus metabolitos en orina (NUA, MNA, y 2-PY) se calcularon los siguientes parámetros: CumXu: cantidad acumulativa de cada metabolito recuperado de la orina de 0 a 96 horas después de la dosificación. · %Fe: fracción de cada metabolito excretado en la orina con relación a la dosis de niacina después de la corrección para recuperación de línea de base y peso molecular en 96 horas después de la dosificación. • Total %Fe: fracción total de los cuatro metabolitos en 96 horas después de la dosificación. El %Fe, para cada analito en la orina se calculó como: %Fe = CumXu x M W de Niacina x 100 Dosis MW_de_ Analito Las concentraciones por abajo del límite de cuantificación fueron tratadas como cero. Para recolección de muestra real de análisis en plasma se utilizaron tiempos para calcular los parámetros de PK. La cantidad de niacina y sus metabolitos recuperados en la orina se determinó multiplicando cada concentración de metabolito a través del volumen de orina recogida para cada intervalo. La cantidad total recuperada en la orina para cada intervalo de 24 horas después de la dosificación se ajustó para una línea de base sustrayendo la cantidad recuperada en el intervalo de pre-dosis de 24 horas. Si cualquier medida de post-dosif icación fue menor que la línea de base, la cantidad se fijo a cero. Los pesos moleculares de niacina y sus metabolitos son de 123.1, 180.2, 137.1, y 153.1 para niacina, NUA, MNA, y 2- PY, respectivamente. La suma de %Fe de los cuatro analitos de orina, se calculó y se designó como %Fe. Se calcularon los parámetros de biodisponibilidad (como se describió anteriormente) utilizando WinNonlin Linear Mixed Effects Modeling/bioequivalence, Versión 5.0.1 (Julio 26, 2005).

Análisis Estadístico Los análisis estadísticos de los parámetros de biodisponibilidad calculados anteriormente fueron realizados utilizando un Sistema SAS® para Windows™, versión 8.2. Se calcularon los parámetros farmacocinéticas en plasma (C maxi T m a x i T1/2, AUCúitimo y AUCjnf), su valor de registro transformado natural (excepto para Tmax y T1/2), y estadísticas de resumen (n, media, estándar, mediana, min, max, CV%) a través de tratamiento y período. Las concentraciones de niacina y NUA en el plasma se resumen por tiempo y tratamiento. Para el análisis de PK de niacina y NUA, se asumió que los datos de las Cmax y AUCoitimo de registro transformado naturales siguieron una distribución normal y son independientes entre los dos tratamientos. Los datos se ajustaron a un modelo ANOVA con efectos mezclados utilizando SAS PROC MIXED con tratamiento, período, y secuencia como efectos fijos y se sometieron dentro de la secuencia como un efecto aleatorio. Las relaciones de Prueba/REF de Cmax y AUCcitimo y sus intervalos de confidencia de 90% correspondientes se estimaron basándose en este modelo. La recuperación media de niacina y sus metabolitos de la orina se calculó y se resumió por tratamiento y por intervalo. Los valores de CumXu y %Fe de componentes individuales y el total de 96 horas después de dosificación fueron calculados y resumidos por tratamiento. Los intervalos de confidencia de 90% (CIs) para las relaciones medias de Prueba/REF de total %Fe se calcularon ajusfando el mismo modelo de ANOVA como se utilizó para el análisis de PK en plasma. Las variables demográficas de los sujetos (edad, género, raza, peso, altura, y respiración de codo) se resumen por género. La media, desviación estándar (SD), mediana, mínimo, y máximo de las variables demográficas continuas fueron calculadas.

Resultados La disposición de sujetos se resume en el Cuadro 12. Un total de 44 sujetos fueron enrolados en el estudio después de que satisficieron la inclusión de protocolo y criterios de exclusión. Todos los sujetos recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio, y 41 de ellos completaron el estudio. Cuarenta y cuatro sujetos recibieron medicamento de estudio en el Período 1 de acuerdo con la asignación de tratamiento aleatorizado en el protocolo; mientras que 41 sujetos recibieron el medicamento de estudio en el período 2. Un total de 3 sujetos se discontinuaron del estudio. El sujeto 0012 y 0039 fueron descontinuados en el período 2. El sujeto 0038 se retiró por consentimiento en el período 2. Los números de los sujetos quienes fueron descontinuados del estudio estuvieron en la escala de 10% de salidas pre-permitidas, y no se consideraron que afectaron los resultados o conclusiones en este estudio.

Cuadro 12. Resumen de Disposición de Sujetos Número de sujeto (N) Porcentaje (%) Enrolados 44 100 Estudio completado 41 93.2 Recibieron por lo menos una 44 100 dosis Recibieron medicamento en el 44 100 Período 1 Recibieron medicamento en el 41 93.2 Período 2 Descontinuación 3 6.8 De los cuarenta y cuatro sujetos enrolados, 25 sujetos fueron hombres y 19 fueron mujeres. La edad media fue de 54.5 años; el peso medio fue de 77.08 kg; la altura media fue de 172.7 cm; y respiro de codo medio fue de 6.60 cm. Treinta y siete de los sujetos fueron caucásicos, 6 negros, y uno fue indio americano. El aspecto demográfico detallado se resume en el Cuadro 13.

Cuadro 13. Resumen de Aspecto Demográfico de Sujetos Todos los sujetos Por Género Característica Masculino Femenino (N=44) (N=25) (N=19) Edad N 44 25 19 Media (SD) 54.5 (8.1) 52.8 (8.1) 56.6 (7.8) Mediana 56 52 58 Mínima, Máxima 40.0, 69.0 41.0, 69.0 40.0, 68.0 Género Masculino N (%) 25 (56.8) 25 (100.0) 0 (0.0) Femenino N (%) 19 (43.2) 0 (0.0) 19 (100.0) Raza Caucásica N (%) 37 (84.1) 23 (92.0) 14(73.7) Negra N (%) 6 (13.6) 2 (8.0) 4 (21.1) Hispánica N (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Asiática N (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) Otras N (%) 1 (2.3) 1 (5.3) 1 (5.3) Altura (cm) N 44 25 19 Media (SD) 172.7 (9.9) 178.3 (9.1) 165.6(5.3) Mediana 172.7 177.8 165.1 Mínima, Máxima 154.9, 193.0 154.9, 193.0 154.9, 177.8 Peso (kg) N 44 25 19 Media (SD) 77.0(9.1) 82.1 (7.1) 70.4 (6.9) Mediana 75.5 81.7 69.9 Mínima, Máxima 60.3, 93.9 70.3, 94.02 60.3, 86.2 Respiro de codo (cm) N 44 25 19 Media (SD) 6.6 (0.7) 2.7(0.2) 2.5(0.3) Mediana 6.6 2.7 2.5 Mínima, Máxima 5.3, 7.8 5.8, 7.8 5.3, 7.6 a. Determinación de Bioequivalencia Para análisis de orina, se utilizó una gravedad específica de 1 g/ml para convertir los pesos de orina a volúmenes. Esto se basó en un estudio previo con NIASPAN®, en donde la gravedad específica media medida en 962 muestras fue de 1.009 g/ml y la gravedad específica máxima medida en 962 muestras fue de 1.025 g/ml. Las gráficas de concentraciones de niacina y NUA en plasma medias mediante tratamiento se muestran en las Figuras 11 y 12, respectivamente. Los datos de recuperación de orina media se muestran en la Figura 13. b. NUA en plasma y cantidad total excretada en la orina El Cuadro 14 muestra la media (SD) y resultados estadísticos para dos variables primarias (Cmax para NUA y recuperación urinaria total de niacina y tres metabolitos) y para NUA AUCcitimo. El cuadro proporciona resultados de análisis BE con y sin los tratamientos de referencia para los sujetos 0001, 0003, y 0014, quienes tuvieron episodios de vómito después de la dosificación. El sujeto 0001 tuvo un vomito a las 7 horas y 20 minutos después de la dosificación del producto REF en el período 2. El sujeto 0003 tuvo dos episodios de vómito a las 8 horas y 34 minutos, y a las 9 horas y 20 minutos después de la dosificación del producto REF en el período 2, respectivamente. El sujeto 0014 tuvo un vómito a las 11 horas y 20 minutos después de la dosificación del producto REF en el período 1. El tiempo de inicio del vómito para los tres sujetos fue por lo menos 7 horas y 20 minutos después de la dosificación. La Tmax tanto para NUA como para niacina fue dentro de 6 horas después de la dosificación. Por lo tanto, el vómito no se consideró que afectó los parámetros de PK de estos sujetos.

Cuadro 14. Resumen de Parámetros de NUA en Plasma y Recuperación Urinaria Total a Parámetros utilizados para definir bioequivalencia de niacina b Recuperación de niacina, NUA, MNA, y 2PY combinadas c N = 42; d N = 39 Como se muestra en el cuadro anterior, la Cl de 90% para la relación media de Prueba/REF de NUA Cmax estuvo fuera de la escala de bioequivalente de 80-125%, pero la Cl de 90% para la relación media de Prueba/REF de niacina y metabolitos recuperados de la orina estuvo dentro de 80-125%. Los resultados fueron similares con y sin los tratamientos de REF para los sujetos 0001, 0003, y 0014. La velocidad de eliminación terminal se calculó para cada sujeto por tratamiento. Las NUA T) 2 fueron de 3.16 y 3.47 horas, el NUA Tmax medio fue de 5.55 y 5.80 horas, y la NUA AUCinf fue de 12510.8 y 18980.8 ng*hr/ml, para Prueba y REF, respectivamente. c. Niacina en Plasma Los parámetros de PK media para niacina en plasma junto con análisis estadísticos se presentan en el Cuadro 15. El cuadro proporciona resultados del análisis BE con y sin el tratamiento de REF para los sujetos 0001, 0003, y 0014. Las relaciones medias de Prueba/REF de niacina Cmax y AUCcitimo fueron menores que 100%. La Cl de 90% correspondiente para las relaciones estuvo fuera del intervalo de 80-125% debido a la alta variabilidad. Los resultados fueron similares con y sin los tratamientos de REF para los sujetos 0001 , 0003, y 0014.

Cuadro 15. Resumen de Parámetros de Niacina en Plasma El T1/2 medio de niacina fueron 5.46 y 4.42 horas, los Tmax medios fueron de 5.56 y 5.55 horas, y AUCinf media fue de 13987.8 y 35296.6 ng*hr /mi, para Prueba y REF, respectivamente. d. Recuperación urinaria de analitos individuales La recuperación media de los analitos individuales en orina se proporciona en el Cuadro 16.

Cuadro 16. Resumen de Excreción Urinaria de Niacina y sus Metabolitos Recuperación como % de dosis de niacina Como se muestra en el cuadro anterior, la recuperación urinaria media fue la más alta para 2PY seguido por MNA, NUA y niacina. e. Conclusiones de la Determinación Bioequivalente La bioequivalencia se evalúo basándose en las Cis de 90% para las relaciones medias de Prueba/REF de NUA Cmax y recuperación urinaria de niacina y sus metabolitos (Total %Fe). Las Cls de 90% de la relación media de Prueba/REF para Total %Fe estuvieron dentro de la escala de BE requerida de 80-125%, pero para NUA Cmax estuvieron fuera de la escala bioequivalente. La Cl de 90% de las relaciones medias de Prueba/REF para mediciones de soporte incluyendo NUA AUCúmmo, también cayeron fuera de la escala de 80-125%. De esta manera, la tableta de niacina de liberación extendida de 1000 mg reformulada (Prueba) muestra una velocidad de absorción y un grado comparable de absorción según comparada con la tableta de 1000 mg N I AS PAN® (REF). El tratamiento de Prueba no es bioequivalentes con el tratamiento de REF.

EJEMPLO 5 El estudio fue diseñado para determinar la bioequivalencia de tres formulaciones de tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg de la invención (denominada de aquí en adelante como tabletas "reformuladas") con relación a las tabletas de 500 mg NIASPAN® comercialmente disponibles después de una dosis de niacina individual de 2000 mg.

Diseño de Estudio El estudio fue un estudio cruzado de cuatro direcciones, de dosis individual, de etiqueta abierta, de centro individual, aleatorizado, en 44 sujetos voluntarios mujeres y hombres, no fumadores, saludables, inclusive con edades de 40 a 70 años. No se reemplazaron las salidas. Cada sujeto recibió la misma dosis de medicamento de estudio oral, niacina de 2000 mg, en cuatro ocasiones separadas con un período de eliminación mínimo de 10 días entre las dosis. Cada sujeto recibió dos tabletas de una formulación de niacina de liberación extendida de 1000 mg (ERN-1, ERN-2, ERN-3) y cuatro tabletas N I ASPAN® de 500 mg. Cada dosis fue administrada con 300 mi de agua después de un refrigerio bajo en grasas, comenzando aproximadamente a las 22:00 horas. Los sujetos recibieron alimentos de acuerdo con los menús provistos por el patrocinador durante cada período de tratamiento. No se permitieron durante el estudio otros medicamentos, vitaminas, hierbas o suplementos nutricíonales. Se obtuvieron muestras de sangre antes de la dosificación y a intervalos frecuentes de hasta 24 horas después de la dosificación; se recolectó orina 24 horas antes de y 96 horas después de la dosificación. El plasma fue analizado para concentraciones de NUA y niacina. La orina fue analizada para concentraciones de niacina y sus tres metabolitos principales NUA, MNA, y 2PY. Los sujetos fueron alojados durante el período de estudio de 5 días de cada tratam iento. Los alimentos controlados en el contenido de niacina (desayuno, comida, cena y refrigerio nocturno) fueron provistos durante cada período de tratamiento.

El tratamiento de Referencia fue la formulación NIASPAN® (NSP) de 500 mg comercialmente disponible que consiste de una granulación de alta potencia (niacina, povidona e hidroxipropil metilcelulosa [HPMC]) que subsecuentemente se mezcló con ácido esteárico y HPMC adicional antes de la compresión a tabletas. Los tratamientos de prueba fueron tres diferentes formulaciones de NIASPAN® de 1000 mg reformuladas(ERN-1 , ERN-2 Y ERN-3) hechas de acuerdo con el Cuadro 17 a continuación.

Cuadro 17 Se cargaron niacina granulada, METHOCEL® K15M, Povidona K90, y ácido esteárico de acuerdo con las fórmulas designadas en el Cuadro 17 anterior y después se agregaron a un mezclador de 8 cuartos (LB-9322, Petterson Kelly, East Stroudsburg, PA), y se mezclaron durante 10 minutos. La mezcla bien combinada se comprimió a tabletas utilizando una Prensa BWI Manesty Beta (Thomas Eng, Hoffman Estate, IL) a la velocidad de 500 tabletas por minuto para una dureza de tableta objetivo de 16 a 18 Kp.

Todos los alimentos y bebidas estuvieron libres de alcohol y xantina. Ya que la niacina está disponible en la dieta normal, la dieta del estudio estuvo controlada para mantener un consumo de niacina de aproximadamente 25 mg por día, mientras los sujetos fueron confinados a la clínica. Cada dosis fue administrada aproximadamente 2200 inmediatamente después de un refrigerio bajo en grasas. Los sujetos comenzaron los alimentos a la misma hora durante cada período en todos los días, y los sujetos fueron confinados a la clínica. Los alimentos fueron iguales para cada período, y los contenidos completos de cada alimento tuvieron que ser consumidos. El desayuno, comida, cena, y un refrigerio nocturno comenzaron aproximadamente 0700, 1200, 1700, y 2145, respectivamente. La hora real de las comidas o refrigerio para cada sujeto se programó con relación a la hora real de dosificación. Se requirió que los sujetos bebieran un mínimo de 720 mi de agua en el Día 1 y 1440 mi de agua en los Días 1, 2, 3, 4 y 5 además de 300 mi de agua proporcionada con el medicamento de estudio en el Día 1. En el Día 1, se sirvieron cena y un refrigerio nocturno. En los Días 1, 2, 3, 4 y 5 se sirvieron desayuno, comida, cena y un refrigerio nocturno. El refrigerio nocturno se consumió en 15 minutos en el Día 1 en cada período. En el Día 6 de cada Período, no se sirvieron alimentos ya que los sujetos fueron sacados de la clínica después del término de todos los procedimientos clínicos.

Evaluación de Farmacocinética a. Recolección y Análisis de Plasma Se obtuvieron muestras sanguíneas 30 minutos antes de la dosificación (es decir, pre-dosis) y 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16, y 24 horas después de la dosificación en cada período. Las muestras se retiraron en el área de prueba con los sujetos sentados en una silla. La sangre se recolecto en tubos al vacío de 7 mi conteniendo heparina de sodio y se dejaron enfriar en un baño de trozo de hielo y agua durante al menos 5 minutos después de la recolección. Las muestras fueron centrifugadas a 4°C a aproximadamente 3000 rpm durante 15 minutos para separar el plasma. La fracción de plasma se transfirió a tubos de polipropileno pre-marcados, congelados. Las muestras se almacenaron congeladas a aproximadamente -70°C hasta análisis. El bioanálisis de concentraciones de niacina y NUA en el plasma se realizaron a través de cromatografía de HPLC con detección MS/MS. Las concentraciones de niacina y NUA se obtuvieron de la misma inyección. El límite inferior de cuantificación (LLQ) tanto para niacina como para NUA fue de 2 ng/ml en el plasma. Se evaluaron muestras de control de calidad con cada operación analítica. b. Recolección y Análisis de Orina La orina se recolectó en los siguientes intervalos: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, -6 a 0 horas (es decir, antes de la dosificación) y O a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72 y 72 a 96 horas después de dosificación (para un total de 11 recolección/ tratamiento). La orina se recolectó y se transfirió a recipientes de plástico equipados con tapas herméticamente ajustadas. La orina recolectada se mantuvo refrigerada o en un baño de hielo/agua durante el intervalo de recolección. Los recipientes de recolección se marcaron para identificar el número e iniciales del sujeto, intervalo de recolección y número de protocolo. El peso total de la orina recolectada durante cada intervalo, medido a la décima más cercana de un gramo (por ejemplo 100.1 g) se registro. Las fechas y tiempo de inicio y detección de cada intervalo de recolección de orina también se registraron. Se transfirieron dos alícuotas (aproximadamente 2.5 mi) de cada intervalo de recolección a dos tubos de polipropileno apropiadamente marcados. Los especímenes para el análisis se marcaron para identificar Kos, número de protocolo, número de sujeto, fecha, intervalo de recolección, día de estudio y período. La alícuota se almacenó a aproximadamente -20°C hasta estar lista para embarque. Una alícuota adicional se obtuvo para la determinación de gravedad específica por el sitio clínico. Se analizaron muestras de orina para la concentración de niacina, NUA, MIMA y 2-PY. El bioanálisis de concentraciones de niacina, NUA, MNA y 2-PY en la orina se realizaron a través de cromatografía de HPLC con detección MS/MS. Se obtuvieron concentraciones de niacina en NUA de la misma inyección. En la orina, los valores de LLQ fueron de 20 ng/ml para niacina y 200 ng/ml para NUA. MNA y 2-PY tuvieron valores de LLQ de 500 ng/ml y 2500 ng/ml respectivamente. Se evaluaron las muestras de control de calidad con cada operación analítica. c. Parámetros Farmacocinéticos en Plasma y Recuperación Urinaria Los datos de sujetos que proporciona suficiente información para calcular parámetros farmacocinéticas para por lo menos un tratamiento se incluyeron en el análisis farmacocinético. Se calcularon los siguientes análisis farmacocinéticos para cada sujeto después de la administración de cada tratamiento: De datos de niacina y NUA en plasma: • Cmax: la concentración máxima observada en plasma • Tmax: el tiempo de la concentración máxima observada · AUCo-úit¡mo: el área bajo el perfil de concentración en plasma/tiempo; calculado a partir del tiempo 0 a la última concentración medióle por la regla trapezoidal lineal También se calcularon parámetros PK adicionales a partir de los datos de NUA: · AUC0.¡nf: el área bajo el perfil de concentración en plasma-tiempo; calculado a partir del tiempo 0 a infinito como AU C0-úit¡mo+ Ct/Kei en donde, Ct es la última concentración cuantif ¡cable observada y Kei es la constante de velocidad de eliminación terminal. • T1/2: vida media de eliminación terminal calculada como 0.693/Kei De niacina, de datos NUA, MNA y 2PY en orina: • CumXu: recuperación de orina para cada analito individualmente (es decir, la cantidad de cada analito recuperado en orina). • Fe: fracción excretada en la orina calculada como: CumXu MW_de_Niacina %Fe = x x 100 Dosis MW de Analito • Total %Fe: recuperación total de niacina, NUA, MNA, y 2PY Las concentraciones por abajo de la LLQ fueron tratadas como cero, y se utilizaron tiempos de recolección de muestra reales en el análisis. Las gráficas individuales de concentraciones de niacina y NUA en plasma se generaron utilizando la Red Profesional WinNonlin, Edición, Versión 4.1. Las gráficas medias de concentraciones de niacina y NUA en plasma y datos de recuperación en orina se generaron a través de WinNonlin 4.1 y Microsoft® Excel 2000. Se determinaron los parámetros farmacocinéticos en plasma a partir de cada perfil a través de WinNonlin. La inclinación de fase terminal y la vida media aparente no fueron calculadas para datos de niacina en plasma debido al pequeño de número de concentraciones de niacina cuantificables en cada perfil de plasma y carencia de fase terminal claramente definida. Todos los parámetros farmacocinéticos urinarios fueron determinados utilizando WinNonlin 4.1 y Excel 2000. La cantidad de cada analito recuperado en la orina se determinó multiplicando la concentración de analito por el volumen de orina recogida para cada intervalo; la cantidad recuperada en orina para los intervalos de 24 horas después de la dosificación después se corrigió para recuperación de línea de base substrayendo la cantidad encontrada en el intervalo de pre-dosis de 24 horas. Los pesos moleculares de los analitos son: niacina, 123,1; NUA, 180.2; MNA, 137.1; 2PY, 153.1. El porcentaje de recuperación de los analitos individuales se sumo para calcular el porcentaje total de la dosis recuperada.

Análisis Estadístico Los aspectos demográficos se resumen utilizando el Sistema SAS® para Windows™, versión 8.02. Los datos demográficos continuos se resumen a través de valores de media, desviación estándar (SD), mediana, mínima y máxima. Los parámetros de bioequivalencia se evaluaron utilizando el asistente de bioequivalencia desarrollado en WinNonlin 4.1 utilizando datos de registro transformados naturales. El modelo incluyó secuencia, sujetos dentro de la secuencia, período y tratamiento. La bioequivalencia se analizó a través de estimados clásicos de intervalo de confidencia (Cl) de 90% para la relación de la prueba a referencia (ERN-1/NSP, ERN-2/NSP, ERN-3/NSP) de medios de mínimos cuadrados, basándose en datos de registro transformado naturales. Los tratamientos se consideraron bioequivalentes si el Cls de 90% estuvieron dentro de 80 a 125%. Para determinaciones de bioequivalencia, los parámetros utilizados fueron Cmax para NUA en plasma y cantidad total de niacina y metabolitos excretados en la orina. También se determinaron intervalos de confidencia para niacina en plasma (Cmax y AU C0-úitimO) y % Fe individual (Niacina, NUA, MNA, 2PY) para datos de orina.

Resultados Se enrolaron en el estudio cuarenta y cuatro hombres y mujeres no fumadores saludables, con una edad de 40 a 70 años, inclusive, quienes satisficieron los criterios de inclusión y exclusión del protocolo. Los sujetos se seleccionaron basándose en que no usan tabaco durante por lo menos 120 días antes de recibir la primera dosis del medicamento de estudio y la ausencia de cualesquiera hallazgos clínicamente importantes de la historia médica, examen físico, electrocardiograma (ECG), y evaluaciones de laboratorio clínicas. De los 44 sujetos que entraron, 41 sujetos completaron el estudio. Veintiocho sujetos fueron hombres y 16 sujetos fueron mujeres. La edad media fue de 51 años, el peso medio fue de 77.6 kg. (171 libras), y la altura media fue de 172.7 cm. (68 pulgadas). Treinta y seis sujetos fueron Caucásicos, 6 fueron Negros, y 2 fueron Hispánicos. Los datos demográficos detallados se ilustran a continuación en el Cuadro 18.

Cuadro 18. Resumen de Datos Demográficos de Sujetos Parámetro Categoría Estadística Todos los Hombres Mujeres Sujetos Números de 44 28 16 Sujetos Edad Hombres 50.7 48.1 55.4 SE 1.11 1.25 1.60 Mediana 50 46 56 Mín, Máx. 40.67 40.67 44.67 Género Hombres n (%) 28 (63.6%) Mujeres n (%) 16(36.4%) — Raza/Etnia Caucásicos n (%) 36(81.8%) 3(52.3%) 13(29.5%) Negros n (%) 6(13.6%) 3(6.8%) 3(6.8%) Hispánicos n (%) 2(4.5%) 2(4.5%) 0 Altura (cm) Media 173.4 178.5 164.8 SE 1.60 1.80 1.32 Mediana 172.7 180.3 165.1 Mín, Máx 156.8 156.8 159.2 Peso (kg) Media 77.4 81.5 70.1 SE 1.52 1.48 2.42 Mediana 76.7 80.8 66.2 Mín, Máx 60.8, 93.5 70.3.93.5 60.8, 92.6 Tamaño de Pequeño n (%) 6(13.6%) 5(11.4%) 1(2.3%) Estructura Mediano n (%) 31(70.5%) 21(47.7%) 10(22.7%) Grande n (%) 7(15.9%) 2(4.5%) 5(11.4%) Respiro de Media 6.8 2.8 6.35 Codo (cm ) SE 0.10 0.10 0.15 Mediana 7.6 7.6 7.6 Mín, Máx 5.41, 8.25 5.71, 8.25 5.41, 7.62 a. Determinación de Bioequivalencia Cuarenta y tres sujetos proporcionaron datos de plasma y orina para el tratamiento de referencia (NSP). Cuarenta y dos sujetos proporcionaron datos en plasma y orina para el tratamiento de prueba ERN-1 y ERN-2. Cuarenta y un sujetos proporcionaron datos en plasma y orina para el tratamiento de prueba ERN-3. Se utilizaron tiempos nominales para cuadros medios, gráficas medias, gráficas individuales y listas de concentración. Para los análisis de PK se utilizaron las siguientes reglas: Para tiempos de muestreo de 1-10 horas (inclusive): Se utilizaron tiempos reales para desviaciones de 5 minutos o más. Para desviaciones menores que 5 minutos, se utilizarán tiempos nominales. Para tiempos de muestreo mayores que 10 horas: Se utilizaron tiempos reales para desviaciones de 10 minutos o más. Para desviaciones menores que 10 minutos, se utilizarán tiempos nominales. El Cuadro 18A muestra las estadísticas de resumen para parámetros farmacocinéticos de niacina y NUA en plasma.

Cuadro 18a: Resumen de Parámetros y Estadísticas de Biodisponibilidad en Plasma Cada tratamiento consiste de niacina de 2000 mg, N = 42 para ERN-1 y ERN-2, 41 para ERN-3, y 43 para NSP NSP es el tratamiento de referencia aRelación de medios de mínimos cuadrados de Niacina de registro transformado natural y NUA Cmax y AUC0.úit¡mo- "Mediana y escala están representadas por Tmax En las Figuras 14 y 15 se muestran perfiles medios para niacina NUA en plasma. b. Datos en Plasma Niacina en Plasma Todos los sujetos presentaron valores de pre-dosis por debaj de LLQ. Todos los sujetos presentaron concentraciones medibles de niacina de 4.5 a 12 horas después de la dosificación después de cada tratamiento. La niacina media Cmax fue de 5288, 4223, 5671 y 4707 ng/ml para ERN-1, ERN-2, ERN-3 y NSP, respectivamente. La niacina media AUC0-úmmo fue de 13896, 10207, 13507 y 12315 ng*hr/ml para ERN-1, ERN-2, ERN-3 y NSP, respectivamente. La Tmax mediana para niacina fue de 6.0 horas para ERN-1 y ERN-3, y 5 horas para ERN-2 y NSP. Las relaciones para Cmax y AUC0-úit¡mo de registro transformado naturales fueron mayores que 100% para los tres tratamientos de prueba cuando se comparo con NSP. Las relaciones para niacina Cmax fueron de 139%, 116% y 166% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Las relaciones para niacina AUC0-úit¡mo fueron de 137%, 112% y 151% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Los Cls de 90% para niacina Cmax de registro transformado natural fueron de 113 a 170%, 94 a 142% y 135 a 203% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Para niacina AUC0-úit¡mo de registro transformado natural, los Cls de 90% fueron de 114 a 164%, 94 a 134% y 126 a 181% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Los Cls de 90% tanto para Cmax y AUC0. último estuvieron fuera de la escala de equivalencia de 80-1125%. Los datos de niacina fueron altamente variables con CVs variando de 76 a 171% para Cmax y AUC0. último para los cuatro tratamientos. Ácido Nicotinúrico en Plasma Tres sujetos fueron positivos a concentraciones de NUA de pre-dosis. Estos fueron el sujeto 0028 (Período 2, ERN-1, concentración 4.47 ng/ml), sujeto 30 (Período 2, ERN-3, concentración 2.75 ng/ml), y sujeto 33 (Período 2, ERN-2, concentración 3.26 ng/ml). No se hizo ninguna corrección a estos perfiles en plasma ya que las concentraciones de pre-dosis fueron sólo de aproximadamente 0.24%, 0.06% y 0.53% del Cmax para los sujetos 0028, 0030 y 0033, respectivamente. Todos los sujetos presentaron concentraciones medibles de NUA de 3 a 16 horas de post-dosis después de cada tratamiento. El Cmax medio de NUA fue de 2822, 2616, 3058 y 2540 ng/ml para ERN-1, ERN-2, ERN-3 y NSP, respectivamente. El AUC0-oitimo de NUA medio fue de 13664, 12069, 13960 y 13070 ng*hr/ml para ERN-1, ERN-2, ERN-3 y NSP, respectivamente. El Tmax medio de NUA fue de 6.0 horas para ERN-1, y ERN-3, 5.5 horas para ERN-2 y 5.0 joras para NSP. La velocidad de eliminación terminal se calculó para cada sujeto y tratamiento cuando fue posible. El t1 2 medio fue de 3.4 horas para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente y 3.1 horas para NSP. El AUCirlf medio fue de 13602, 11913, 14136 y 13009 ng*hr/ml para ERN-1, ERN-2, ERN-3 y NSP, respectivamente. Las relaciones para Cmax y AUC0-úit¡mo de registro transformado naturales fueron mayores que 100% para los tratamientos ERN-1 y ERN-3 cuando se comparo con NSP. Para ERN-2, la relación de Cmax fue mayor que 100%, mientras que la relación de AUC0. último fue menor que 100%. Las relaciones para Cmax de NUA fueron de 111%, 105% y 123% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Las relaciones para AUC0-úmmo de NUIA fueron de 104, 95% y 109% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Los Cls de 90% para el Cma)( de NUA de registro transformado natural fueron de 101 a 121%, 96 a 115% y 113 a 135% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Para AUC0-úit¡mo de NUA de registro transformado natural, los Cls de 90% fueron de 111%, 88 a 102% y 102 a 118% para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, respectivamente. Los Cls de 90% tanto para Cmax como para AUC0-úit¡mo estuvieron dentro de la escala de bioequivalencia de 80-125% para ERN-1 y ERN-2. Para ERN-3, el Cl de 907o para Cmax estuvo fuera de la escala de 80-125%, pero aquel para AUC0-oit¡mo estuvo dentro de la escala de 80-125%. Los datos de NUA estuvieron altamente variables con CVs de aproximadamente 48-58% para Cmax y AUCo-úmmo para los cuatro tratamientos. c. Recuperación urinaria de Niacina y Metabolitos Se utilizó una gravedad específica de 1 para convertir pesos de orina a volúmenes. Esto se basó en un estudio previo con NIASPAN®, en donde la gravedad específica media medida en 962 muestras fue de 1.009 g/ml y la gravedad especifica máxima medida en 962 muestras fue de 1.025 g/ml. Los datos de recuperación media de orina se muestran en el Cuadro 19 y se ilustran en la Figura Cuadro 19. Resumen de Parámetros y Estadísticas de Biodisponibilidad Urinaria Recuperación en Orina Estadísticas (% de dosis) Inferior 90% Superior 90% Media SD %CV Relación(%)a Cl Cl Recuperación ERN-1 2.41 2.08 89.3 134.91 111.24 163.60 de Niacina ERN-2 1.91 1.70 89.1 112.07 92.30 136.07 ERN-3 2.37 1.74 73.6 147.01 121.01 178.60 NSP 2.11 2.73 129.3 - - - Recuperación ERN-1 9.90 4.39 44.4 100.17 92.03 109.02° de NUA ERN-2 8.96 4.16 46.4 92.01 84.49 100.19° ERN-3 10.41 4.81 46.2 105.99 97.31 115.45° NSP 9.88 4.52 45.7 - - - Recuperación ERN-1 14.42 4.05 28.1 94.22 89.04 99.69° deMNA ERN-2 14.52 4.51 31.1 93.26 88.10 98.71° ERN-3 14.90 5.18 34.8 96.35 91.01 102.01° NSP 15.05 3.50 23.3 - - Recuperación ERN-1 37.17 6.41 17.2 93.16 88.90 97.64° de 2PY ERN-2 38.06 5.95 15.6 94.89 90.52 99.47° ERN-3 38.49 7.91 20.5 94.91 90.52 99.50° NSP 40.01 7.84 19.6 - - - Recuperación ERN-1 63.91 9.34 14.6 94.79 90.85 98.90° Total6 ERN-2 63.44 9.36 14.8 94.28 90.35 98.39° ERN-3 66.16 1212 18.3 97.70 93.60 101.97° NSP 67.14 9.47 14.1 - - - Cada tratamiento consiste de niacina de 2000 mg, N = 42 para ERN-1, ERN-2 y NSP, y 41 para ERN-3. NSP es el tratamiento de referencia aRelación de los medios de mínimos cuadrados de la Recuperación de registro transformado natural de Niacina, NUA, MNA, 2Py y Recuperación total. "Recuperación de Niacina, NUA, MNA, y 2PY combinados. cSugiere bioequivalencia (es decir, Cl de 90% dentro de 80-125% para MNA de registro transformado natural, recuperación de 2PY, y recuperación total).

Recuperación Total La recuperación total de niacina en la orina como niacina, NUA, MNA y 2PY fue de 67.14% para NSP y 63.91%, 63.44% y 66.16% para ERN-1, ERN-2, y ERN-3, respectivamente. La relación de mínimos cuadrados del %Fe de registro transformado para la recuperación total fueron de 95%, 94% y 98%, respectivamente, para ERN-1, ERN-2 y ERN-3. El Cl de 90% para las relaciones fue de 91 a 99%, 90 a 98% y 94 a 102%, respectivamente para ERN-1, ERN-2 y ERN-3, indicando que la cantidad total excretada en la orina por las 3 formulaciones de prueba fue equivalente a NSP basándose en el intervalo de confidencia de 80-125%. d. Conclusiones de la Determinación de Bioequivalencia El análisis farmacocinético de los datos de NUA indicó que la exposición pico medida por Cmax fue mayor para las 3 formulaciones de prueba (ERN-1, ERN-2, ERN-3) según comparado con la formulación de prueba NSP por 5 a 23%. El Cl de 90% para las relaciones de mínimos cuadrados para el Cmax de registro transformado estuvo dentro de la escala de 80-125% para ERN-1 y ERN-2, indicando que estas formulaciones fueron bioequivalentes para NSP con respecto al NUA. Para ERN-3, el Cl de 90% estuvo fuera de la escala de 80-125% para Cmax, indicando que la formulación ERN-3 no fue bioequivalente para NSP. La cantidad media total de niacina y metabolitos excretada en la orina fue de 63 a 66% para las 3 formulaciones de prueba y 67% para NSP. La fracción excretada fue más pequeña para la niacina de origen seguido por NUA, M A y 2 P Y (37.2-40.0%). La recuperación total medida fue de 2 a 6% menor para las formulaciones de prueba según comparado con NSP. El Cl de 90% para las relaciones de mínimos cuadrados de la recuperación total dé registro transformado estuvo dentro de la escala de 80-125%, y de esta manera equivalente para las 3 formulaciones de prueba según comparado con NSP. Por consiguiente, una modalidad de la invención comprende una composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg reformulada, la cual cuando se administra a sujetos en un estudio de bioequivalencia comparando una dosis individual para cuatro tabletas de NIASPAN® de 500 mg a una sola dosis de dichas composiciones de niacina e liberación extendida de 1000 mg reformuladas proporciona Cls de 90% para una relación de registro transformado natural de los parámetros de biodisponibilidad apropiados dentro de un intervalo de 80% a 125%. En una modalidad preferida, los parámetros de biodisponibilidad son NUA Cmax (ng/ml) y Recuperación Total, o Niacina Cmax (ng/ml) y Niacina AUC.

EJEMPLO 6 El propósito de este estudio fue determinar la bioequivalencia (BE) de las tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg cubiertas contra no cubiertas de la invención (denominadas de aquí en adelante como tabletas "reformulada"), cuando se administra como una dosis individual de 2000mg.

Diseño de Estudio El estudio fue un estudio cruzado de dos direcciones, de dosis individual, de etiqueta abierta, de centro individual, aleatorizado, en 44 sujetos voluntarios hombre y mujeres no fumadores, saludables, con una edad de 40 a 70 años, inclusive. No se reemplazaron las salidas. Cada sujeto recibió dos formulaciones de niacina, Prueba y REF, a la misma dosis individual de 2000 mg en dos ocasiones separada, con un período de eliminación de 10 días entre las dosis. La prueba consistió de 2 tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg reformulada cubierta y la REF consistió de dos tabletas de niacina de liberación extendida de 1000 mg reformulada no cubierta. Cada dosis se administró con 240 mi de agua después de un refrigerio bajo en grasas, comenzando aproximadamente 22:00 horas en el Día 1 de cada período. Los sujetos fueron alojados durante el período de estudio de 6 días (día 1 a día 5) de cada tratamiento, y recibieron alimentos de acuerdo con los menús provistos por los patrocinadores durante cada período de tratamiento. No se permitieron durante el estudio otros medicamentos, vitaminas, hierbas o suplementos nutricionales. Se tomaron muestras sanguíneas en serie 30 minutos antes de la dosificación a 24 horas después de la dosificación, post-dosis a intervalos de: -30 minutos (post-dosificación) , 1, 2, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas (post-dosificación). Se recolectó orina 24 horas antes de la dosificación hasta 96 horas después de la dosificación a los intervalos de: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, y -6 a 0 horas (pre-dosif icación); 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72 y 72 a 96 horas (post-dosificación). El plasma se analizó para concentraciones de niacina y NUA. La orina se analizó para concentraciones de niacina y sus metabolitos: NUA, MNA y 2-PY. Los sujetos comenzaron los alimentos a las mismas horas cada día cuando fueron confinados a la clínica durante cada período. Los alimentos se mantuvieron iguales para cada período, y se requirió que los contenidos completos de cada alimento se consumieran. El desayuno, comida, cena y un refrigerio nocturno comenzaron a aproximadamente 07:00, 12:00, 17:00 y 21:45, respectivamente. La hora real del alimento o refrigerio para cada sujeto se programo con relación a la hora de dosificación real. Se requirió que los sujetos bebieran un mínimo de 720 mi de agua en el Día 1 y 1440. mi de agua en el Día 1 al 5 además de los 240 mi de agua proporcionados con el medicamento de estudio en el Día 1. En el Día 1, se sirvieron la cena y un refrigerio nocturno. En los Días 1 al 5, se sirvieron desayuno, comida, cena y un refrigerio nocturno. El refrigerio nocturno se consumió 15 minutos justo antes de la dosificación en el Día 1 en cada período. En el Día 6 en el Período 2, no se sirvieron alimentos ya que los sujetos fueron sacados de la clínica después de completar todos los procedimientos clínicos.

Evaluación de Farmacocinéticas a. Recolección y Análisis de Plasma Se tomaron muestran sanguíneas en serie 30 minutos antes de la dosificación a 24 horas después de la dosificación en cada período (15 muestras/tratamiento). Cada muestra de sangre se recolectó en un tubo al vació de 17-ml conteniendo heparina de sodio y se dejó enfriar en un baño de oblea de hielo y agua durante un mínimo de 5 minutos después de la recolección. Las muestras se centrifugaron a 4°C a aproximadamente 3000 rpm durante 15 minutos para separa el plasma. Cada muestra de plasma se dividió en dos alícuotas, Alícuota A y B, y se transfirieron a dos tubos de polipropileno apropiadamente marcados, pre-enf riados. Las muestras después se almacenaron congeladas a aproximadamente -20°C hasta análisis. Se analizaron las concentraciones de niacina y NUA a través de espectroscopia masiva en tándem de cromatografía líquida validada (LC/MS/MS). Se obtuvieron las concentraciones de niacina y NUA de la misma inyección. El límite inferior de cuantificación (LLQ) tanto para niacina como para NUA fue de 2 ng/ml en plasma. Las muestras de control de calidad se evaluaron con cada operación analítica. b. Recolección y Análisis de Orina Se recolectó orina durante los siguientes intervalos: -24 a -18, -18 a -12, -12 a -6, y -6 a 0 horas (antes de la dosificación); y 0 a 6, 6 a 12, 12 a 18, 18 a 24, 24 a 48, 48 a 72 y 72 a 96 horas después de la dosificación (para un total de 11 recolecciones). La orina se recolectó y se transfirió a recipientes de plástico equipados con tapas herméticamente fijadas. La orina recolectada se mantuvo refrigerada en un baño de hielo-agua durante el intervalo de recolección. Los recipientes de recolección se marcaron para identificar el número e iniciales del sujeto, intervalo de recolección y número de protocolo. Los recipientes vacíos se pesaron a la décima más cercana de un gramo (por ejemplo, 100.1 g) y esto se escribió en el recipiente y se documentó en las hojas de trabajo de documento de fuente de laboratorio. Al final de cada intervalo, el peso total del recipiente y la orina recolectada se midieron a la décima más cercana de un gramo y se registraron. El peso de la orina se derivó sustrayendo el peso del recipiente vacio a partir del peso total del recipiente más la orina. En algunos casos, el volumen de orina durante un intervalo de recolección dado excedió la capacidad de un solo recipiente; por lo tanto, se requirió de un segundo recipiente para obtener una recolección completa de orina. Las fechas y tiempos de inicio y de tensión de cada intervalo de recolección de orina también fueron registrados. Se transfirieron dos alícuotas (aproximadamente de 2.5 mi cada una) de cada intervalo de recolección a dos tubos de polipropileno apropiadamente marcados.

Si se requirió más de un recipiente durante un intervalo de recolección particular, la orina de ambos recipientes se mezcló conjuntamente antes de sacar las alícuotas. Las muestras se almacenaron congeladas a aproximadamente -20°C hasta análisis. Se analizaron muestras de orina para las concentraciones de niacina, NUA, MNA y 2-PY a través de LC/MS/MS validado. Se obtuvieron concentraciones de niacina y NUA en la orina de la misma inyección, mientras que las concentraciones de MNA y 2-PY se obtuvieron de la misma inyección. En la orina, los niveles de LLQ fueron de 20 ng/ml para niacina y 200 ng/ml para NUA. MNA y 2PY tuvieron valores de LLQ de 500 ng/ml y 2500 ng/ml, respectivamente. Se evaluaron las muestras de control de calidad con cada operación analítica. c. Parámetros Farmacocinéticos en Plasma y Recuperación Urinaria Los datos de sujetos que proporcionan información suficiente para calcular los parámetros PK para por lo menos un tratamiento fueron incluidos en el análisis de PK. Para niacina y NUA en plasma, se calcularon los siguientes parámetros de PK para cada sujeto después de administración de cada tratamiento: • Cmax: la concentración máxima observada • max: el tiempo de la concentración máxima observada • AUCoit¡m0: el área bajo el perfil de concentración-tiempo a partir del tiempo 0 a la última concentración medible (no cero) a través de la regla de trapezoide lineal • AUC¡nf: el área bajo el perfil de concentración en plasma-tiempo del tiempo 0 a infinito; calculado como la suma de AUCui,imo yCt sobre ?? en donde Ct es la última concentración observada y ?? es la constante de velocidad de eliminación terminal obtenida de la gráfica de concentración de registro natural contra gráficas de tiempo • Ti/2: la vida media terminal aparente; calculada como una relación de 0.693 sobre la ?? A partir de los datos de niacina en orina y sus metabolitos (NUA, MNA, y 2-PY) se calcularon los siguientes parámetros: • CumXu: cantidad acumulativa de cada metabolito recuperado de la orina de 0 a 96 horas después de la dosificación • %Fe: fracción de cada metabolito excretado en la orina con relación a la dosis de niacina después de la corrección para recuperación de línea de base y peso molecular en 96 horas después de la dosificación • Total %Fe: fracción total de los cuatro metabolitos 96 horas después de la dosificación El %Fe, para cada analito en la orina se calculo como %Fe = CumXu x MW de Niacina x 100 Dosis MW_de_ Analito Las concentraciones por debajo del limite de cuantificación fueron tratadas como cero. La cantidad de niacina y sus metabolitos recuperados en la orina se determinó multiplicando cada concentración de metabolito por el volumen de orina recolectada para cada intervalo. La cantidad total recuperada en la orina para cada intervalo de 24 horas después de la dosificación se ajustó para la línea de base substrayendo la cantidad recuperada en el intervalo de pre-dosis de 24 horas. Si cualquier medición post-dosificación fue menor que la línea de base, la cantidad se fijo en cero. Los pesos moleculares de niacina y sus metabolitos son 123.1, 180.2, 137.1 y 153.1 para niacina, NUA, MNA y 2-PY, respectivamente. La suma de %Fe de los cuatro analitos en la orina, se calculó y se designó como total %Fe. Se calcularon los parámetros de biodispon ¡bílidad (como se describe anteriormente) utilizando Modelación de Efectos Mezclados Lineales/bioequivalencia de WinNonlin, versión 5.0.1 (julio 26, 2005).

Análisis Estadístico Se realizaron análisis estadísticos de los parámetros de biodisponibilidad calculados anteriormente utilizando un sistema SAS® para Windows™, versión 8.2, que se utilizó para el análisis de datos. Se calcularon, a través de tratamiento y período, parámetros farmacocinéticos en plasma (Cmax, Tmax, T /2, AUCommo y AUCinf), su valor de registro transformado natural (excepto para Tmax y T1 2), y estadísticas de resumen (n, media, estándar, mediana, min, max, CV%). Las concentraciones de niacina y NUA en plasma se resumen por tiempo y tratamiento. Para el análisis de PK de niacina y NUA, se asumió que los datos de las Cmax y AUCúmmo de registro transformado naturales siguieron una distribución normal y son independientes entre los dos tratamientos. Los datos se fijaron a un modelo ANOVA con efecto mezclados utilizando SAS PROC MIXED con tratamiento, período, y secuencia como efectos fijos y se sometieron dentro de una secuencia como un efecto aleatorio. Las relaciones de Prueba/REF de Cmax y AUCúitimo y sus intervalos de confidencia de 90% correspondiente se estimaron basándose en este modelo. La recuperación media de niacina y sus metabolitos de la orina se calculo y se resume por tratamiento y por intervalo. Los CumXu y %Fe de componentes individuales y el total de 96 horas después de al dosificación se calcularon y se resumieron por tratamiento. Los intervalos de confidencia de 90% (CIs) para las relaciones medias de Prueba/REF de total %Fe se calcularon ajustando el mismo modelo ANOVA como se utilizó para análisis de PK en plasma. Las variables demográficas de los sujetos (edad, género, raza, peso, altura, tamaño de estructura, respiro de codo, y BMI) se resumen por género. Se calcularon los valores medios, desviación estándar (SD), medianos, mínimos y máximos de las variables demográficas continuas.

Resultados La disposición el sujeto se resume en el Cuadro 20. Se enrolaron un total de 44 sujetos en el estudio después de que satisficieron los criterios de inclusión y exclusión del protocolo. Todos los sujetos recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio, y 42 de ellos completaron el estudio. 44 sujetos recibieron el medicamento de estudio en el Período 1 de acuerdo con la asignación de tratamiento aleatorizado en el protocolo, mientras que 42 sujetos recibieron medicamento de estudio en el período 2. Un total de 2 sujetos se discontinuaron del estudio. El número de sujetos quienes se salieron del estudio estuvo en la escala de salidas del 10% pre-permitidas, y no se consideraron afectar a los resultados o conclusiones del estudio Cuadro 20. Resumen de Disposición de Sujeto Número de Sujetos (Nj Por ciento (%) Enrolados 44 100 Estudio completado 42 95.5 Recibieron por lo menos una dosis 44 100 Recibieron medicamento en el Período 1 44 100 Recibieron medicamento en el Período 2 42 95.5 Discontinuación 2 4.5 De los 44 sujetos enlistados, 20 sujetos fueron hombres y 24 fueron mujeres. La edad media fue de 53.1 años; el peso medio fue de 73.3 kg (161.5 libras); la altura media fue de 166.6 cm (65.6 pulgadas); el respiro de codo medio fue de 6.8 cm (2.7 pulgadas); la BMI media fue de 26.3 kg/m2. El tamaño de estructura se clasificó como pequeño, medio y grande. Nueve sujetos tuvieron un tamaño de estructura pequeño, 20 sujetos tuvieron un tamaño medio y 15 sujetos tuvieron tamaños de estructura grandes. Treinta y ocho de los sujetos fueron hispánicos, 4 fueron caucásicos, y 2 fueron negros. Los valores demográficos detallados se resumen en el Cuadro 21.

Cuadro 21. Resumen de Valores Demográficos del Sujeto Estadística Todos los Por Género Sujetos Hombres Mujeres Número de Sujetos 44 20 24 Edad(años) Media 53.1 51.7. 54.3 SE 7.4 9.4 5.2 Mediana 54 49 55.5 Min, Max 40.0, 70.0 40.0, 70.0 42.0, 65.0 Género Hombre N (%) 20(45.5) 20(100.0) 0( 0.0) Mujer N (%) 24(54.5) 0( 0.0) 24(100.0) Raza/Etnia Caucásicos N (%) 4(9.1) 4(20.0) 0( 0.0) Negros N (%) 2(4.5) 1(50) 1 (4.2) Hispánicos N (%) 38(86.4) 15(75.0) 23( 95.8 Asiáticos N (%) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) Otros N (%) 0(0.0) 0(0.0) 0(0.0) Altura (cm) Media 166.6 174.4 160.2 SE 8.8 6.6 4.06 Mediana 165.1 175.2 160 Min, Max 152.4, 182.8 162.5, 182.8 152.4, 167.6 Peso (kg) Media 73.3 80.4 67.3 SE 9.17 7.08 5.76 Mediana 159 80.3 65.60 Min, Max 59.02, 95.3 70.3, 95.3 59.02, 79.45 Tamaño de Pequeño N (%) 9(20.5) 5(25.0) 4(16.7) Estructura Medio N (%) 20(45.5) 10(50.0) 10(41.7) Grande N (%) 15(34.1) 5(25.0) 10(41.7) Respiro de Codo Media 6.8 7.3 6.3 (cm) SE 0.7 0.5 0.5 Mediana 6.8 7.1 6.3 Min, Max 55.8, 7.8 6.3, 7.8 5.5, 7.1 BMI (kg/m2) Media 26.3 26.5 26.2 SE 22 22 2.2 Mediana 26.5 26.5 26.4 Min, Max 22.2, 30.3 22.2, 30.3 22.6, 29.9 a. Determinación de Bioequivalencia Los datos de 42 sujetos en el tratamiento de Prueba y 44 sujetos en el tratamiento de REF se analizaron para determinar la bioequivalencia. Los tiempos reales con relación al tiempo de dosificación se utilizaron en todos los análisis. Para los análisis de orina, se utilizó una gravedad específica de 1 g/ml para convertir pesos de orina a volúmenes. Esto se basó en un estudio previo con NIASPAN®, en donde la gravedad especifica medida en 962 muestras fue de 1.009 g/ml y la gravedad especifica máxima medida en 962 muestras fue de 1.025 g/ml. Las gráficas de concentraciones medias de niacina y NUA en plasma a través de tratamiento se muestran en las Figuras 17 y 18, respectivamente. Los datos de recuperación media urinaria de muestran en la Figura 19. b. NUA en plasma y cantidad total excretada en orina Las variables primarias para evaluar la bioequivalencia de Niacina fueron definidas como Cmax para NUA y recuperación urinaria total de niacina y tres metabolitos (NUA, MNA y 2PY). El Cuadro 22 proporciona los resultados medios (SD) y estadísticos para estas dos variables. El cuadro 22 también muestra los valores medios (SD) y análisis estadísticos para NUA, AUCcitimo.

Cuadro 22. Resumen de Parámetros de NUA en Plasma v Recuperación Urinaria Total aParámetros utilizados para definir bioequivalencia de Niacina bRecuperación de niacina, NUA, MNA y 2PY, combinados cDatos de soporte para bioequivalencia Como se muestra en el cuadro anterior, el Cl de 90% para las relaciones de pruebas de registro transformado natural a referencia de las variables de BE primarias, NUA Cmax y recuperación total de niacina y metabolitos estuvieron dentro de 80 a 25%. Las relaciones de prueba sobre referencia para NUA AUC0it¡mo de registro transformado natural también estuvieron dentro de 80 a 125%. La velocidad de eliminación terminal se calculó para cada sujeto por tratamiento. El T1 2 medio de NUA fue de 3.16 y 3.04 horas, el Tmax medio de NUA fue de 4.90 a 4.80 horas, y el AUC¡nf medio de NUA fue de 10914.7 y 111770.6 ng*hr/ml, para Prueba y REF, respectivamente. c. Niacina en Plasma Los parámetros medios de PK para niacina en plasma junto con análisis estadísticos se proporcionan en el Cuadro 23. Las relaciones de prueba sobre referencia para Cmax de niacina de registro transformado natural y AUCúit¡mo fueron menor que 100%. El Cl de 90% para la relaciones de Cmax de niacina de registro transformado natural y AUCúmmo estuvieron fuera del intervalo de 80 a 125% debido a alta variabilidad.

Cuadro 23: Resumen de Parámetros de Niacina en Plasma El 1 M2 medio de niacina fue de 4.73 y 2.94 horas, el Tmax medio fue de 4.68 y 4.64 horas, y el AUC¡nf medio fue de 1553.1 y 16134.3 ng*hr/ml, para Prueba y REF, respectivamente. d. Recuperación urinaria de analitos individuales La recuperación media de los analitos individuales en orina se proporciona en el Cuadro 24.

Cuadro 24: Resumen de Excreción Urinaria de Niacina y sus Metabolitos La recuperación media urinaria fue la más alta para 2PY seguido por MNA, NUA y niacina. e. Conclusiones de la Determinación de Bioequivalencia La bioequivalencia se evalúa basándose en los Cls de 90% para las relaciones medias de Prueba/REF de NUA Cmax y recuperación urinaria de niacina y sus metabolitos (Total %Fe). Los Cls de 905 de las relaciones medias de Prueba/REF de régimen de registro transformado natural (NUA Cmax) y grado (Total %Fe en orina) de absorción de niacina estuvieron dentro de la escala requerida de BE de 80 a 125%, e indican que las formulaciones de Prueba y REF son bioequivalentes. El Cl de 90% para NUA AUC0mmo también estuvo dentro de la escala de 80 a 125% apoyando la conclusión de BE. Para Cmax y AUCúmmo de niacina, los límites superiores de los CIs de 90% de las relaciones medias de Prueba/REF tanto para Cmax y AUCúmmo de niacina cayeron dentro de la escala de bioequivalencia y los límites inferiores estuvieron muy cerca del límite inferior de la escala de bioequivalencia, 80%.

EJEMPLO 7 Para las formulaciones de 1000 mg de la invención analizadas en los Ejemplos 4, 5 y 6, la media promedio para Cmax para NUA(ng/ml), recuperación de orina total (5), Niacina Cmax(ng/ml) y Niacina AUC se ilustra en el Cuadro 25 a continuación (excluyendo ERN-3).

Cuadro 25: Variables de Bioequivalencia Media para formulaciones de 1000 mg de la Invención Ej.4 Ej.5 (n=44) Ej.6 (n=44) Promedio (n-44) Parámetro ERN-1 ERN-2 Cubierta No cubierta NUA Cmax 2621.0 2821.7 2616.0 2437.0 2513.2 2601.8 (ng/ml) (1430)* (1080.7) Total Rec. 67.7 63.91 63.44 54.04 (14.60) 53.64 60.5 (%) (8.4) Niacina 5210.3 5288.0 422 0 5052.4 5021.2 4958.9 Cmax (4848) (3736) Niacina AUC 12637.4 13896.0 10207.0 12444.2 12887.8 12414.5 (15737) (11548) *( ) = desviación estándar Por consiguiente, una modalidad de la invención comprende una composición farmacéutica de niacina de 1000 mg de liberación extendida, la cual se administra a un paciente con la necesidad de la misma es como una dosis individual de dos tabletas de 1000 mg, y proporcionar un perfil en plasma in vivo con un Cl de 90% para una relación de registro transformado natural dentro de 80% a 125% para por lo menos uno de los siguientes parámetros de biodisponibilidad. (a) NUA Cmax de 2601.8 ng/ml; (b) recuperación total de niacina en orina 60.5%; (c) niacina Cmax de 4958.9 ng/ml; y (d) niacina AUC de 12314.5 ng/ml. El cuadro 25a a continuación ¡lustra los límites superior e inferior de parámetros de biodisponibilidad seleccionada del Cuadro 25 tomando en cuenta un error estándar (mostrado entre paréntesis). En particular, el límite inferior se calculó identificando la media más baja de los ejemplos 4, 5 y 6 anteriores, para cada parámetro identificado anteriormente en el Cuadro 25, y después substrayendo dos errores estándares de aquella media para generar un límite inferior. El error estándar se calculó dividiendo la desviación estándar entre la raíz cuadrada del tamaño de muestra (Por ejemplo, 1430/ 44 = 326). Asimismo, el límite superior representa la media más alta de los ejemplos 4, 5 y 6 para cada parámetro más dos errores estándares.

Cuadro 25a: Límites Superior e Inferior de Parámetros de Biodisponibilidad Seleccionados Por consiguiente, una modalidad adicional de la invención comprende una composición farmacéutica de niacina de 1000 mg de liberación extendida, la cual cuando se administra a un paciente con la necesidad de la misma como una dosis individual de dos tabletas de 1000 mg, proporcionar un perfil en plasma in vivo con un Cl de 90% para una relación de registro transformado natural dentro de un intervalo de 80% a 125% para por lo menos uno de los siguientes parámetros de biodisponibilidad: (a) NUA Cmax de aproximadamente 2111.0 ng/ml a aproximadamente 3253 ng/ml; (b) recuperación total de niacina urinaria de aproximadamente 49.24% a aproximadamente 70.23%; (c) niacina Cmax de aproximadamente 3096 ng/ml a aproximadamente 6750 ng/ml; y (d) niacina AUC de aproximadamente 6723 ng/ml a aproximadamente 18643 ng/ml.

EJEMPLO 8 índice Comparativo de Rojez o Enrojecimiento Inducido por una Dosis de 2000 mg de Niacina de Liberación Extendida Cuando se Pre-tratado o Co-Administro con Aspirina Este estudio fue un estudio cruzado de tres direcciones, de dosis individual, de doble modelo, doblemente oculto, aleatorizado, conducido en un centro individual y diseñado para estudiar el efecto de pre-tratam iento con aspirina y co-administración de aspirina sobre reacciones de rojez o enrojecimiento que resultan de la administración oral de tabletas de niacina de liberación extendida de la presente invención. El diseño de estudio y los tratamientos se muestran en la Figura 20. Los sujetos también se abstuvieron de utilizar aspirina relacionada sin estudio u otros NSAIDS en cualquier momento durante el estudio. El estudio fue aprobado por el Grupo de Revisión Institucional de la clínica y a cada sujeto se le proporcionó un consentimiento de informe por escrito antes de la participación. El estudio incluyó hombres adultos saludables con una edad de 19 a 70 años con un índice de masa corporal (BMI) de 22 a 31 kg/m2. Las mujeres fueron excluidas del estudio para evitar confusión de eventos de rojez o enrojecimiento inducidos por niacina con rojez o enrojecimiento peri-menopáusica. Los sujetos fueron confirmados como saludables a través de un examen físico completo, historia médica, electrocardiograma, y los resultados de pruebas de laboratorio clínica conducidas en la visita de clasificación y en la admisión clínica para el primer período de estudio. Los sujetos fueron excluidos si utilizaron cualquier producto conteniendo tabaco o nicotina en los 4 meses para entrar al estudio; si presentaban alergia o hipersensibilidad a niacina, aspirina, derivados relacionados; abuso de sustancia o dependencia en los últimos 3 años; o historia de migraña, diabetes, enfermedad de vesícula biliar, enfermedad de hígado, híper o hipotensión severa, anormalidad cardiaca, enfermedad renal, o miopatía inducida por fármacos. Los sujetos se abstuvieron de cualquier medicamento de prescripción 21 días antes de entrar y durante el estudio, y de cualquier medicamento de almacén, vitamina o preparación de hierbas 10 días antes de entrar y durante el estudio. Los procedimientos de clasificación se completaron 21 días antes de la admisión clínica para el Período 1. Para cada uno de los tres períodos de estudio, los sujetos permanecieron cautivos durante aproximadamente 24 horas, los tratamientos fueron administrados por lo menos 7 días por separado, y los sujetos recibieron alimentos de acuerdo con los menús específicos que con un contenido controlado de niacina y de grasa. La composición del alimento y la hora de inicio fueron iguales para cada período de estudio.

Tratamientos de Estudio Se administró oralmente el medicamento de estudio en una forma cruzada de acuerdo con el programa de aleatorización. Aunque la aspira (ASA) y dosificación de placebo fueron diferentes en cada período de estudio, la dosis de tabletas de niacina de liberación extendida, cubiertas de la invención (también llamadas de aquí en adelante como una "tableta de niacina de ER reformulada" o "rNER") - dos tabletas de 1000 mg - fueron iguales. En un periodo, los sujetos recibieron dos tabletas de aspirina de 325 mg 30 minutos antes de la niacina ER de 2000 mg reformulada coadministrada con dos tabletas de placebo ("Pre-tratamiento de ASA"). En otro período, los sujetos recibieron dos tabletas de placebo 30 minutos antes de la niacina ER de 2000 mg reformulada co-adm inistrada con dos tabletas de aspirina de 325 mg ("ASA Concomitante"). En un tercer período, los sujetos recibieron un tratamiento de control consistiendo de dos tabletas de placebo 30 minutos antes de la niacina de 2000 mg ER reformulada co-administradas con dos tabletas de placebo ("R-Niacina ER Sola"). Ya que la evaluación de eventos de rojez o enrojecimiento es subjetiva, el personal del estudio y los sujetos a través de varios métodos no vieron la identidad de los medicamentos administrados. En cada período de dosificación, los sujetos recibieron el mismo número de tabletas para cada dosis (ver Figura 21). Aunque las tabletas de placebo y de aspirina fueron similares en apariencia, no fueron idénticas; de esta manera, se administró un medicamento de estudio a partir de copas de dosificación opacas y los sujetos fueron doblemente segados durante la administración de fármaco de estudio. El tratamiento de control, R-Niacina ER Sola, se incluyó en el estudio para determinar reacciones de rojez o enrojecimiento en ausencia de aspirina. Solamente el patrocinador del estudio y las personas en el sitio clínico que preparan las dosis para cada período tuvieron conocimiento de la asignación de aleatorización del tratamiento durante el estudio. Los investigadores, personal del sitio, y el monitor de estudio fueron segados al esquema de asignación de tratamiento, y cualquier personal del sitio involucrado en la preparación del tratamiento o administración se le prohibió recolectar o determinar eventos de rojez o enrojecimiento o eventos adversos emergentes del tratamiento. Cada sujeto recibió medicamento de pre-tratamiento y un refrigerio antes de la dosificación de niacina de ER reformulada. Los sujetos recibieron el medicamento de pre-tratamiento asignado (aspirina o placebo) oralmente con 180 mi de agua, a aproximadamente las 21:30, seguido por un refrigerio bajo en grasas empezando aproximadamente a las 21:45. El refrigerio se consumió por completo antes de que el sujeto recibiera el resto del tratamiento asignado a aproximadamente 22:00 con 240 mi de agua. Cada dosis de medicamento requirió de múltiples tabletas y se consumieron en un minuto, ya que las tabletas se tomaron conjuntamente una a la vez o una inmediatamente después de la otra. Si es necesario tragar las tabletas, se proporcionó agua adicional en incrementos de 120 mi; se prohibió masticar o morder la tableta. La boca de cada sujeto fue inspeccionada después de la administración de la dosis de estudio para verificar que se consumió la dosis completa.

Determinaciones de Rojez o Enrojecimiento Un evento de rojez o enrojecimiento fue de definido como el sujeto que reporta uno o más de los siguientes síntomas de rojez o enrojecimiento: rojez, calor, picazón, y comezón; estos síntomas pueden ocurrir individual o concurrentemente. Durante cada período de estudio, los sujetos fueron incitados a determinar la presencia o ausencia de síntomas de rojez o enrojecimiento a intervalos por hora, durante hasta 8 horas después de la administración de niacina ER reformulada. Los sujetos fueron incitados a registrar la hora de inicio, la hora de detención, y la intensidad para cada síntoma de rojez o enrojecimiento en un diario electrónico. Cada sujeto clasificó su percepción de intensidad de síntomas a través de medidas tanto continuas como categóricas. Los sujetos marcaron la intensidad con una línea vertical en una escala análoga visual horizontal electrónica (VAS), anclada de "ninguno" en la izquierda a "intolerable" en la derecha, y también clasificaron al síntoma como suave, moderado, o severo. Los síntomas que fueron fácilmente tolerables y no limitan las actividades fueron definidos como suaves; los síntomas que ocasionan dificultad para conducir actividades fueron severos. Cada sujeto similarmente clasificó el primer evento total de rojez o enrojecimiento, definido como el primero de uno o más síntomas de rojez o enrojecimiento concurrentes que ocurren después de la dosificación de niacina de liberación extendida. La hora de inicio para el primer síntoma también fue la hora de inicio para el primer evento de rojez o enrojecimiento total; el evento completo terminó cuando el último síntoma en ese evento se resolvió y por lo menos pasaron 30 minutos antes de que ocurriera cualquier síntoma de rojez o enrojecimiento adicional.

Análisis Estad ístico Un total de 164 sujetos fueron planeados para enlistarse para asegurar que por lo menos 144 sujetos completaran los tres tratamientos. Los sujetos que se salieron en forma temprana no fueron reemplazados. Todas las comparaciones se condujeron como dos extremos con alfa (a) = 0.05. El punto final primario fue el número de sujetos quienes experimentaron por lo menos un evento de rojez o enrojecimiento durante el estudio. Las incidencias de rojez o enrojecimiento se compararon entre el "Pre-tratamiento con ASA" y el tratamiento de control, "R-Niacina ER Sola", utilizando la prueba de McNemar. Esta prueba requiere que los sujetos reaccionen (en este caso, enrojecimiento) después de que ambos tratamientos son incluidos en la comparación. Las comparaciones de incidencia de rojez o enrojecimiento fueron similarmente hechas entre los tratamientos de "ASA Concomitante" y "R-Niacina ER Sola", y entre los tratamientos de "Pre-tratamiento con ASA" y "ASA Concomitante".

Los puntos finales secundarios incluyeron el número de eventos de rojez o enrojecimiento, y la intensidad, tiempo del inicio, y duración de los primeros eventos de enrojecimiento o rojez totales así como síntomas de rojez o enrojecimiento individuales. El número de eventos fue resumido por cuenta de frecuencia y comparados utilizando la prueba de McNemar. Se convirtieron las determinaciones de intensidad de VAS de datos gráficos a numéricos, expresando la marca vertical del sujeto como la distancia desde el extremo izquierdo de la línea de VAS (estandarizado a 100 mm). La intensidad medida por VAS y la duración se compararon entre tratamientos utilizando pruebas t en pares para medias y pruebas de rango asignado de Wilcoxon para medianas, mientras que la intensidad medida por escala categórica se comparó utilizando la prueba de simetría de Bowker, una generalización de la prueba de McNemar que también requiere que los sujetos tengan datos para ambos tratamientos en la comparación. Las comparaciones entre tratamientos para puntos finales secundarios se hicieron para los mismos pares de tratamiento como para el punto final primario. Se codificaron eventos adversos (incluyendo rojez o enrojecimiento) utilizando el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA, Versión 7.0). Los eventos adversos no fueron comparados entre tratamientos.

Resultados Un total de 164 hombres, con una edad promedio de 29 años y un BMI de 26.5 kg/m2, fueron enrolados y recibieron por lo menos una dosis de medicamento de estudio. Los datos demográficos del sujeto se resumen en el Cuadro 26. De los 164 sujetos, 148 (90%) recibieron los tres tratamientos y fueron evaluados para respuestas de rojez o enrojecimiento. Dieciséis sujetos (10%) terminaron en forma temprana: 4 (2%) se retiraron por consentimiento, 4 (2%) se perdieron para seguir, 1 (1%) tuvo un evento adverso, 3 (2%) tuvo violaciones de protocolo, 3 (2%) tuvo una clasificación de fármaco positiva y 1 (%) se salió debido a error de dosificación.

Cuadro 26: Datos Demográficos del Sujeto de Línea de Base Parámetro Sujetos Género Hombre N (%) 164 (100%) Raza/Etnia Caucásico N (%) 140 (85%) Negro N (%) 6(41/0) Hispánico N (%) 9 ( 5%) Asiático N (%) 6 ( 4%) Otros r N (%) 3 ( 2%) Edad (años) Medio (SD) 29(12) Altura (cm) Medio (SD) 180.8(6.8) Peso (kg) Medio (SD) 86.9 (9.80) BMI (kg/m2) Medio (SD) 26.5 (2.4) BMI = índice de masa corporal Rojez o Enrojecimiento Entre los 148 sujetos que recibieron los tres tratamientos, la incidencia de rojez o enrojecimiento fue significativamente mayor después de "R-Niacina ER Sola" (77%) que después de "ASA Concomitante" (61% p<0.001) o "Pre-tratamiento con ASA" (53%, p<0.001 ; Cuadro 27).

Cuadro 27: Efecto de Aspirina Sobre la Incidencia de Rojez o Enrojecimiento Tratamiento Pre-tratamiento ASA R-Niacina ER con ASA Concomitante Sola N Sujetos Dosificados 148 148 148 N (%) Enrojecimiento 79(53%)*† 91(61%)* 114(77%) N (%) Sin Enrojecimiento 69(47%) 57(39%) 34(23%) * p<0.001 contra R-Niacina ER Sola † p = 0.090 contra ASA Concomitante Ningún tratamiento que contenga aspirina fue significativamente diferente que el otro en incidencia de rojez o enrojecimiento. Como se ilustra en la Figura 21, la incidencia de los síntomas individuales (rojez, calor, picazón, y comezón) en el primer evento de enrojecimiento total se redujo en un 30% a 50% después del "Pre-tratamiento con ASA" comparado con "R-Niacina ER Sola". El último número de sujetos reportó los cuatro síntomas después de "Pre-tratamiento con ASA", y casi todos los sujetos después de "R-Niacina ER Sola". Los síntomas individuales no fueron comparados entre los tratamientos. El número de eventos de rojez o enrojecimiento siguió la misma tendencia como la incidencia de rojez o enrojecimiento, el número más alto reportado después de "R-Niacina ER Sola" y el último número reportado después del "Pre-tratamiento con ASA" (datos no mostrados). En sujetos quienes presentaron rojez o enrojecimiento después de los tratamientos tanto de "Pre-tratamiento con ASA" y "R-Niacina ER Sola" (Cuadro 28 más adelante), el "Pre-tratamiento con ASA" significativamente redujo la intensidad de los primeros eventos de rojez o enrojecimiento totales, medido ya sea a través de determinación categórica o VAS (cada uno p<0.001).

Cuadro 28. Efecto de Pre-tratam iento con Aspirina Sobre el Primer Evento de Rojez o Enrojecimiento Total Tratamiento Pre-tratamiento R-Niacina ER Diferencia * Valor P† con ASA Sola Incidencia N(%) Rojez después 71 (48%) — — de ambos tratamientos Intensidad (Categórica)* N (%)Suave 61 (86%) 45 (63%) 36% <0.001 N (%)Mod./Severo§ 10(14%) 26 (37%) -62% Intensidad (VAS, mm) t Media (SD) 20.3 (15.2) 30.8(19.2) -34.1% <0.001 Mediana 18 33 -45% <0.001 Min, Max 0.71 0, 90 Duración (min)1 Media (SD) 82.7 (100.5) 99.3 (91.1) -16.7% 0.171 Mediana 37 65 -43% 0.008 Min, Max 2, 393 5, 400 * Diferencia en porcentaje es relativo a Niacina ER Sola. †De la prueba de McNemar para incidencia e intensidad (categórica); para intensidad (VAS) y duración, a partir de la prueba t en pares o prueba de clasificación asignada de Wilcoxon (datos medios o medianos, respectivamente). * Denominador es el número de sujetos que presentan rojez o enrojecimiento después de ambos tratamientos. § Se combinaron las categorías de moderada y severa para permitir 2 x 2 comparaciones. Ningún sujeto reportó un evento severo después del tratamiento de pre-tratamiento con ASA. Un sujeto reportó un evento severo después del tratamiento de R-Niacina ER Sola. Para ambos tratamientos, la mayoría de los eventos de rojez o enrojecimiento fueron clasificados como suaves, y solamente uno fue severo (después de "R-Niacina ER Sola"). El número de sujetos con eventos clasificados como suave fue de 36% mayor que el "Pre-tratamiento con ASA" comparado con "R-Niacina ER Sola"; correspondientemente, el número de sujetos con rojez o enrojecimiento clasificada como moderada o severa fue de 62% menos. Las clasificaciones de VAS fueron más del 30% inferiores después del "Pre-tratamiento con ASA" que después de "R-Niacina ER Sola". Para la duración del primer evento de rojez o enrojecimiento completo, los datos medios y medianos no fueron consistentes, sugiriendo una distribución no normal. La duración mediana para el "Pre-tratamiento con ASA" fue de 43% menor para "R-Niacina ER Sola" (p=0.008). Para los síntomas individuales, rojez, calor, y comezón fueron significativamente menos intensos después del "Pre-tratamiento con ASA" (p<0.025, datos no mostrados); no hubo ninguna diferencia importante entre los tratamientos durante la duración de cualquier síntoma. En sujetos quienes presentaron rojez o enrojecimiento después de ambos tratamientos, "ASA Concomitante" y "R-Niacina ER Sola" (Cuadro 29 a continuación), la intensidad del primer evento de rojez o enrojecimiento completo fue significativamente diferente para los datos categóricos (p=0.028), aunque no para los datos de VAS.

Cuadro 29: Efecto de Co-administración de Aspirina Sobre el Primer Evento de Rojez o Enrojecimiento Completo Tratamiento ASA R-Niacina ER Diferencia* Valor P† Concomitante Sola Incidencia N (%) Rojez después de ambos 80 (54%) tratamientos Intensidad (Categórica) * 22% N (%) Suave 62(78%) 51 (64%) 0.028 N (%) Mod./Severo§ 18(23%) 29 (36%) -38% Intensidad (VAS, mm) * Media (SD) 27.1(19.4) 31.0 (18.4) -12.6% 0.107 Mediana 23 33 -30% 0.213 Min/Max 0,85 0,90 Duración (min) * Media (SD) 90.6(109.6) 100.6(96.8) 0.428 Mediana 43 68 0.354 Min, Max 3, 432 5, 400 * Diferencia en porcentaje es relativo a Niacina ER Sola. †De la prueba de McNemar para incidencia e intensidad (categórica); para intensidad (VAS) y duración, a partir de la prueba t en pares o prueba de clasificación asignada de Wilcoxon (datos medios o medianos, respectivamente). * Denominador es el número de sujetos que presentan rojez o enrojecimiento después de ambos tratamientos.

§ Se combinaron las categorías de moderada y severa para permitir 2 x 2 comparaciones. Ningún sujeto reportó un evento severo después del tratamiento de pre-tratamiento con ASA. Un sujeto reportó un evento severo después del tratamiento de R-Niacina ER Sola. Aquí, el número de sujetos con eventos moderados de rojez o enrojecimiento después de "ASA Concomitante" fue 22% mayor que después de "R-Niacina ER Sola", y los eventos moderados o severos fueron 38% menores. La diferencia en duración de los primeros eventos de rojez o enrojecimiento totales no fue importante. Para los síntomas individuales, la intensidad de rojez y calor fue significativamente menor después del tratamiento con "ASA Concomitante" (p = =0.024, datos no mostrados); no se vio ninguna diferencia importante en la duración de ningún síntoma. En sujetos quienes presentaron rojez o enrojecimiento después de ambos tratamientos "Pre-tratamiento con ASA" y "ASA Concomitante" (ver Cuadro 30 más adelante), las diferencias en intensidad de los primeros eventos de rojez o enrojecimiento totales no fueron importantes mediante la medida categórica, pero el 20% menos de VAS en clasificaciones para el "Pre-tratamiento de ASA" fue estadísticamente importante.

Cuadro 30: Efecto de Aspirina (Antes o con Niacina ER Reformulada) Sobre el Primer Evento de Rojez o Enrojecimiento Total Tratamiento Pre-tratamiento con ASA Diferencia * Valor P† _ AS A Concomita n te_ Incidencia 60 (41%) N (%) Roiez después de Intensidad (Categórica) 51 (85%) 46 (76%) N (%) Suave 0.197 N (%) Mod. /Severo5 9 (15%) 14 (24%) -36% Intensidad (VAS, mm)* Media (SD) 21.1 (15.3) 27.1 (19.2) -22.1% 0.031 Mediana 19 23 -17% 0.048 Min.Max 0,71 0,85 Duración (min)* Media (SD) 86.9 (105.6) 99.1 (114.3) -12.3% 0.354 Mediana 35 48 -27% 0.226 Min, Max 2, 393 4, 432 * Diferencia en porcentaje es relativo a ASA Concomitante. T De la prueba de McNemar para incidencia e intensidad (categórica); para intensidad (VAS) y duración, a partir de la prueba t en pares o prueba de clasificación asignada de Wilcoxon (datos medios o medianos, respectivamente). * Denominador es el número de sujetos que presentan rojez o enrojecimiento después de ambos tratamientos. 5 No se reportaron eventos severos para estos tratamientos. La duración de los primeros eventos de rojez o enrojecimiento no fue significativamente diferente entre estos tratamientos. Para los síntomas individuales, ni la intensidad ni la duración fue significativamente diferente entre los dos tratamientos. Los resultados anteriores demuestran que 650 mg (2 x 325 mg tabletas) de aspirina tomados 30 minutos antes de las tabletas de liberación extendida de la invención, significativamente reducen la incidencia, intensidad, y duración de rojez o enrojecimiento reportado por el sujeto comparado con el uso de las tabletas de la invención solas. La administración concomitante de aspirina de 650 mg y las tabletas de la invención redujo la incidencia de rojez o enrojecimiento, intensidad, y duración a un grado menor. Los resultados de incidencia e intensidad de rojez o enrojecimiento del Ejemplo 3 y Ejemplo 8 se resumen y se ilustran conjuntamente en las Figuras 22 y 23. Estas Figuras muestran que las composiciones farmacéuticas de liberación extendida de la invención reducen la intensidad y duración (-40%) de rojez o enrojecimiento, comparado con la tableta de 1000 mg original (Nisapan®) - ver Ejemplo 3, aunque existe una pequeña reducción en la incidencia de rojez o enrojecimiento. El Ejemplo 8 demuestra que la aspirina tomada 30 minutos antes de o con las composiciones farmacéuticas de liberación extendida de la invención puede reducir la incidencia de rojez o enrojecimiento y además proporcionar reducciones en la intensidad y duración de rojez o enrojecimiento. En el Ejemplo 3, casi todos los pacientes (98%) reportaron rojez o enrojecimiento (incidencia) con la dosis individual de 2000 mg de la tableta de 1000 mg original (dosis 2 tabletas). En el Ejemplo 8, sólo un 50-60% de los sujetos presentaron rojez o enrojecimiento, con una dosis individual de 2000 mg de las tabletas de liberación extendidas de la invención (dosis 2 tabletas) más aspirina. La intensidad mediana con la tableta original de 1000 mg en el estudio previo fue de 54 mm en VAS. En el estudio actual, la intensidad mediana sólo de 19-23 mm con las tabletas de liberación extendidas de la invención más aspirina, y la basta mayoría (alrededor de 80% o más) reportando el rojez o enrojecimiento como 'suave'. Aunque la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a modalidades especificas de la misma, es evidente que se pueden hacer muchos cambios, modificaciones y variaciones sin apartarse del concepto inventivo descrito aquí. Por consiguiente, se pretende abarcar todos estos cambios, modificaciones y variaciones para que caigan dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las solicitudes de patente, patentes y otras publicaciones citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (77)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica de niacina de 1000 mg que comprende: (a) de aproximadamente 78% a aproximadamente 82% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 14% a aproximadamente 18% p/p de hidroxipropil metilcelulosa teniendo un grado de substitución metoxilo de aproximadamente 1.39 a aproximadamente 1.41 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.20 a aproximadamente 0.22; (c) de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3.0% p/p de polivinilpirrolidona, y (d) de aproximadamente 0.95% a aproximadamente 1.05% p/p de ácido esteárico.

2. Una composición farmacéutica que comprende: (a) de aproximadamente 70% a aproximadamente 92% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 7% a aproximadamente 25% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4.3% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% p/p de un lubricante; en donde después de la administración a un paciente, la composición da como resultado rojez o enrojecimiento reducido comparado con la administración de una dosis comparable de tabletas de NIASPAN®.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicha composición es una formulación de tableta de niacina de liberación extendida de 1000 mg.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha composición es efectiva para reducir lípidos en el suero sin ocasionar (i) hepatotoxicidad limitante de tratamiento y (ii) elevaciones en los niveles de ácido úrico o niveles de glucosa, o ambos, después de la administración a dicho paciente que podría requerir que dicho tratamiento sea descontinuado cuando la composición es ingerida por el paciente una vez al día.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la administración a dicho paciente es una vez al día durante la tarde o la noche.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el agente de retraso de liberación se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP) y goma de xantana, y mezclas de los mismos.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el agente de retraso de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de substitución metoxilo de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.0 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.9 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.19 a aproximadamente 0.24.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.4 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.21.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 11,000 a aproximadamente 22,000 m Pas.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 13,000 a aproximadamente 18,000 mPas.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además un recubrimiento.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en donde dicho recubrimiento es un recubrimiento de color teniendo una ganancia en peso de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8.0%.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde dicho recubrimiento es un recubrimiento de color aplicado para proporcionar de aproximadamente 1.75 a aproximadamente 0.5% de ganancia en peso a la tableta.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho aglutinante se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato y ceras, o una mezcla de los mismos.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en donde dicho aglutinante es polivinilpirrolidona.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho lubricante se selecciona del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados, y una mezcla de los mismos.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en donde dicho lubricante es ácido esteárico.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende: (a) de aproximadamente 76% a aproximadamente 88% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 11.0% a aproximadamente 20.0% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3.25% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.25% p/p de un lubricante.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende: (a) de aproximadamente 78% a aproximadamente 82% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 14% a aproximadamente 18% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3.0% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.85% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, que comprende aproximadamente 0.95% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

23. Un método para reducir la rojez o enrojecimiento asociado con terapia de tratamiento con niacina, el método comprende administrar una forma de dosis farmacéutica una vez al día, que comprende: (a) de aproximadamente 70% a aproximadamente 92% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 7% a aproximadamente 25% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4.3% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% p/p de un lubricante.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicha forma de dosis de una vez al día comprende dos tabletas de 1000 mg.

25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde dicha tableta es una tableta de 1000 mg, que comprende: (a) de aproximadamente 76% a aproximadamente 88% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 11.0% a aproximadamente 20.0% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3.25% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.25% p/p de un lubricante.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, en donde dicha tableta de 1000 mg, comprende: (a) de aproximadamente 78% a aproximadamente 82% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 14% a aproximadamente 18% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3.0% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.85% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicha tableta de 1000 mg, comprende de aproximadamente 0.95% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el agente de retraso de liberación se selecciona del grupo que consiste de h i d rox i pro p i I celulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HP C o hipromelosa), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de metacrilato con trimetacrilato de trimetilamonio (EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL®), y goma de xantana, y una mezcla de los mismos.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el agente de retraso de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de substitución metoxilo de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.0 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.9 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.19 a aproximadamente 0.24.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de sustitución metoxilo de aproximadamente 1.4 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.21.

32. El método de acuerdo con la reivindicación 29, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 11,000 a aproximadamente 22,000 mPas.

33. El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene una viscosidad de aproximadamente 13,000 a aproximadamente 18,000 mPas.

34. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde la forma de dosis farmacéutica además comprende un recubrimiento.

35. El método de acuerdo con la reivindicación 34, en donde dicho recubrimiento es un recubrimiento de color aplicado para proporcionar de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8.0% de ganancia en peso a la forma de dosis farmacéutica.

36. El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde dicho recubrimiento es un recubrimiento de color aplicado para proporcionar de aproximadamente 1.75 a aproximadamente 5.0% de ganancia en peso a la forma de dosis farmacéutica.

37. Un método para preparar una tableta de niacina mediante compresión directa, que comprende los pasos de: (a) combinar una mezcla de aproximadamente 70% a aproximadamente 92% p/p de niacina, de aproximadamente 7% a aproximadamente 25% p/p de un agente de retraso de liberación, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 4.3% p/p de un aglutinante, y de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1.5% p/p de un lubricante; (b) comprimir la mezcla del paso (a) a una tableta.

38. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde dicha tableta de niacina es una formulación de dosis de niacina de 1000 mg.

39. El método de acuerdo con la reivindicación 37, que comprende además recubrir la tableta.

40. El método de acuerdo con la reivindicación 37, que comprende además recubrir la tableta con un recubrimiento de color para proporcionar de aproximadamente 1.5 a 8.0% de ganancia en peso a la tableta.

41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicho recubrimiento de color tiene de aproximadamente 1.75 a 5.0% de ganancia en peso.

42. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el agente de retraso de liberación se selecciona del grupo que consiste de hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), metilcelulosa (MC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de metacrilato con trimetacrilato de trimetilamonio (EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL®), y goma de xantana, y una mezcla de los mismos.

43. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicho aglutinante se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, h'idroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulosa, polimetacrilato y ceras, o una combinación de los mismos.

44. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicho lubricante se selecciona del grupo que consiste de talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados, o una mezcla de los mismos.

45. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde dicha tableta comprende de aproximadamente 76% a aproximadamente 88% p/p de niacina, de aproximadamente 11.0% a aproximadamente 20% p/p de un agente de retraso de liberación, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3.25% p/p de un aglutinante, y de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.25% p/p de un lubricante.

46. El método de acuerdo con la reivindicación 45, en donde dicha tableta comprende de aproximadamente 78% a aproximadamente 82% p/p de niacina, de aproximadamente 14% a aproximadamente 18% p/p de un agente de retraso de liberación, de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 3.0% p/p de un aglutinante, y de aproximadamente 0.95% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

47. El método de acuerdo con la reivindicación 37, en donde dicho agente de retraso de liberación es hidroxipropilmetilcelulosa, dicho aglutinante es polivinilpirrolidona, dicho lubricante es ácido esteárico, y en donde la hidroxipropilmetilcelulosa tiene un grado de substitución metoxilo de aproximadamente 1.2 a aproximadamente 2.0 y una substitución molar hidroxipropoxilo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.3.

48. Una formulación de tableta de liberación extendida de niacina de 500 mg de compresión directa, que comprende: (a) de aproximadamente 65% a aproximadamente 85% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 20% a aproximadamente 32% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.25% p/p de un lubricante.

49. La formulación de tableta de liberación extendida de niacina de 500 mg de compresión directa, de acuerdo con la reivindicación 48, que comprende: (a) de aproximadamente 68% a aproximadamente 75% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 24% a aproximadamente 29% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 2.25% a aproximadamente 2.75% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.95% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

50. La formulación de tableta de liberación extendida de niacina de 500 mg de compresión directa de acuerdo con la reivindicación 48, que comprende además un recubrimiento, en donde dicho recubrimiento tiene de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8.0% de ganancia en peso.

51. Una formulación de tableta de liberación extendida de niacina de 750 mg de compresión directa, que comprende: (a) de aproximadamente 74% a aproximadamente 80% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 16% a aproximadamente 22% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 2.75% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.75% a aproximadamente 1.25% p/p de un lubricante.

52. La formulación de tableta de liberación extendida de niacina de 750 mg de compresión directa de acuerdo con la reivindicación 51, que comprende: (a) de aproximadamente 76% a aproximadamente 79% p/p de niacina; (b) de aproximadamente 18% a aproximadamente 21% p/p de un agente de retraso de liberación; (c) de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 2.7% p/p de un aglutinante; y (d) de aproximadamente 0.95% a aproximadamente 1.05% p/p de un lubricante.

53. La formulación de tableta de liberación extendida de niacina de 750 mg de compresión directa, de acuerdo con la reivindicación 52, que comprende además un recubrimiento, en donde dicho recubrimiento tiene de aproximadamente 1.5 a aproximadamente 8.0% de ganancia en peso.

54. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además un agente anti-lipidémico.

55. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el agente anti-lipidémico es un inhibidor de H G-CoA reductasa.

56. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 55, que comprende además un agente inhibidor de rojez o enrojecimiento.

57. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además un agente inhibidor de rojez o enrojecimiento.

58. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento es un fármaco anti-inflamatorio no esteroidal (NSAID).

59. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 58, en donde el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento es aspirina (ASA).

60. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 57, en donde el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento es un antagonista de receptor de prostaglandina D2.

61. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 60, en donde el antagonista de receptor de prostaglandina D2 es MK-0524.

62. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23, 37, 48 ó 51, en donde la niacina es niacina granulada.

63. El método de acuerdo con la reivindicación 62, en donde el tamaño de partícula de niacina granulada es NLT 85% (p/p) para una fracción de tamiz de 100-425µ?? y NMT 10% (p/p) para polvo <100 µ?t?.

64. Una composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg, la cual cuando se administra a un paciente con la necesidad de la misma como una dosis individual de dos tabletas de 1000 mg, proporciona un perfil en el plasma in vivo con un Cl de 90% para una relación de registro transformado natural dentro de 80% a 125% para por lo menos uno de los siguientes parámetros de biodisponibilidad: (a) NUA Cmax de 2601.8 ng/ml; (b) recuperación total de niacina urinaria 60.5%; (c) niacina Cmax de 4958.9 ng/ml; y (d) niacina AUC de 12414.5 ng/ml.

65. La composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la relación de registro transformado natural está dentro de 90% a 115%.

66. La composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg de acuerdo con la reivindicación 64, en donde la relación de registro transformado natural está dentro de 95% a 110%.

67. La composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg de acuerdo con la reivindicación 64, que comprende además por lo menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que cosiste de un agente inhibidor de enrojecimiento o rojez y un agente anti-lipidémico.

68. La composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg de acuerdo con la reivindicación 77, en donde dicha composición es efectiva para reducir un lípido en suero sin ocasionar (i) hepatotoxicidad limitante de tratamiento y (ii) elevaciones en los niveles de ácido úrico o niveles de glucosa, o ambos, que podría requerir que dicho tratamiento sea descontinuado cuando dicha composición es ingerida por el paciente una vez al día.

69. Una formulación farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg, la cual cuando se administra a sujetos en un estudio de bioequivalencia comparando una dosis individual de cuatro tabletas de NIASPAN® de 500 mg con una dosis individual de dichas composiciones de niacina de liberación extendida de 1000 mg proporciona CIs de 90% para una relación de registro transformado natural de los parámetros de biodisponibilidad apropiados dentro de un intervalo de 80% a 125%.

70. La composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg de acuerdo con la reivindicación 69, en donde dichos parámetros de biodisponibilidad son NUA Cmax (ng/ml) y Recuperación Total, o Niacina Cmax (ng/ml) y Niacina AUC.

71. Una composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg, la cual cuando se administra a un paciente con la necesidad de la misma como una dosis individual de dos tabletas de 1000 mg, proporciona un perfil en el plasma in vivo con un Cl de 90% para una relación de registro transformado natural dentro de un intervalo de 80% a 125% para por lo menos uno de los siguientes parámetros de biodisponibilidad: (a) NUA Cmax de aproximadamente 2111.0 ng/ml a aproximadamente 3253 ng/ml; (b) recuperación total de niacina urinaria de aproximadamente 49.24% a aproximadamente 70.23%; (c) niacina Cmax de aproximadamente 3096 ng/ml a aproximadamente 6750 ng/ml; y (d) niacina AUC de aproximadamente 6723 ng/ml a aproximadamente 18643 ng/ml.

72. La composición farmacéutica de niacina de liberación extendida de 1000 mg de acuerdo con la reivindicación 71, en donde dicha composición es efectiva para reducir un lípido en el suero sin ocasionar (i) hepatotoxicidad limitante de tratamiento y (ii) elevaciones en niveles de ácido úrico o niveles de glucosa, o ambos, que podría requerir que dicho tratamiento sea descontinuado cuando dicha composición es ingerida por el paciente una vez al día.

73. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la liberación de niacina es retrasada.

74. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 73, que comprende además un agente inhibidor de rojez o enrojecimiento de liberación inmediata.

75. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 74, en donde el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento es un receptor de prostaglandina D2.

76. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 75, en donde el receptor de prostaglandina D2 es MK-0524.

77. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 74, en donde el agente inhibidor de rojez o enrojecimiento es un fármaco anti-inflamatorio no esferoidal (NSAID).