RU2616267C1 - Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения - Google Patents
Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2616267C1 RU2616267C1 RU2016102293A RU2016102293A RU2616267C1 RU 2616267 C1 RU2616267 C1 RU 2616267C1 RU 2016102293 A RU2016102293 A RU 2016102293A RU 2016102293 A RU2016102293 A RU 2016102293A RU 2616267 C1 RU2616267 C1 RU 2616267C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indinavir
- prosolv
- indinavir sulfate
- sulfate
- dosage form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 title description 12
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 title description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 48
- NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-benzyl-2-hydroxy-5-[(2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CN(CC(O)CC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2C3=CC=CC=C3CC2O)C(C(=O)NC(C)(C)C)CN1CC1=CC=CN=C1 NUBQKPWHXMGDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229960004243 indinavir sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 10
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000005498 polishing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 18
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- -1 sulfate - (R, S, 2S) -alpha-benzyl-2- (tert-butylcarbamoyl) -beta-hydroxy-N - [(1S, 2R) -2-hydroxy-1-indanyl] -4- (3- pyridylmethyl) -1-piperazinvaleramide sulfate Chemical compound 0.000 description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме индинавира сульфата, представляющей собой капсулу, содержащую 67-79 мас.% индинавира сульфата, 10-20 мас.% лактозы моногидрата, 7,7-15 мас.% Просолва, 0,5-3 мас.% натрия кроскармеллозы (примеллозы), 0,5-1 мас.% стеариновой кислоты и/или ее соли; а также к способу ее получения, согласно которому смешивают индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв и кроскармеллозу натрия, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, капсулируют с одновременным обеспыливанием и полировкой капсул. Группа изобретений обеспечивает быстрое высвобождение активного агента (индинавира сульфата) и, как следствие, уменьшение времени наступления лечебного эффекта. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме индинавира немедленного высвобождения, обладающей противовирусным действием, и к способу ее получения.
Уровень техники
Индинавира сульфат - (R,S,2S)-альфа-бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)-2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамида сульфат - относится классу ингибиторов ВИЧ-протеазы.
Индинавир описан в публикации патента US 5413999 А, 09.05.1995 г. в качестве ингибитора протеазы ВИЧ, используемого для лечения СПИДа. В настоящее время известно, что индинавир ингибирует ВИЧ-протеазу - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2263.htm).
Лекарственное средство индинавира сульфата применяется в комбинации с антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-инфекции.
СПИД относится к числу пяти главных заболеваний, уносящих наибольшее число жизней на планете. В этой связи лекарственное средство, предназначенное для лечения этого опаснейшего заболевания, является чрезвычайно важным для охраны здоровья и жизни людей.
Раскрытие изобретения
Субстанция индинавира представляет собой порошок с горьким вкусом, следовательно, при получении твердой лекарственной формы индинавира необходимо предусмотреть наличие оболочки, которая предназначена для обеспечения маскирования неприятного горького вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, защиты лекарственного вещества от влаги, а также обеспечения стабильности при хранении. Проблема маскирования горького вкуса индинавира в предлагаемой лекарственной форме решается путем заключения субстанции со вспомогательными веществами в капсулу.
Заявляемая твердая лекарственная форма индинавира, представляющая собой капсулу, содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых коммерчески доступных компонентов, использование которых позволяет получать капсулы методом прямого капсулирования.
Метод прямого капсулирования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое капсулирование дает возможность получить капсулы из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. Прямое капсулирование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства капсулируемого материала: сыпучесть, насыпную массу и плотность, получить из него капсулы, минуя стадию грануляции.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей индинавира сульфат, в виде капсул при использовании доступных вспомогательных компонентов и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого капсулирования.
Заявляемая твердая лекарственная форма индинавира сульфата является единственным отечественным дженериком.
Задачей изобретения является получение капсул индинавира сульфата с быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая противовирусным действием, в своем составе содержит индинавира сульфат в качестве активного вещества и лактозы моногидрат, Просолв, кроскармеллозу натрия (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли в качестве целевых добавок при следующем соотношении компонентов, мас. %:
| Индинавира сульфат | 67-79 |
| Лактозы моногидрат | 10-20 |
| Просолв | 7,7-15 |
| Кроскармеллоза натрия | 0,5-3 |
| Стеариновая кислота и/или ее соли | 0,5-1 |
Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы - капсул, включающим тщательное перемешивание индинавира сульфата и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, капсулирование на капсульной машине дозаторного типа с одновременным обеспыливанием и полировкой полученных капсул.
Индинавира сульфат обладает высокой чувствительностью к влаге, кислороду и высокой температуре, что усложняет проблему выбора фармацевтически приемлемых и совместимых с ним вспомогательных компонентов. Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения лекарственного средства индинавира сульфата в форме капсул обусловлен необходимостью не только совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможностью формования «столбика» капсулы, но и достижения быстрого высвобождения индинавира сульфата для обеспечения желаемой терапевтической концентрации и высокой биодоступности при всасывании.
Кроме того, необходимо выбрать среди приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать капсулы удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении и минимальным проявлением побочных эффектов.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются лактозы моногидрат и Просолв. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и текучестью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствует равномерному распределению и дозированию действующего вещества.
Просолв (ProSolv®) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем со-процессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость просолва дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и капсулы.
Присутствие в смеси лактозы моногидрата с Просолвом в заявленных количествах создает оптимальные условия для растворения капсулы и обеспечивает ускоренное всасывание индинавира сульфата. Присутствие данных веществ в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивают хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшается растворимость, стабильность и формообразующие свойства массы. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы индинавира является применение Просолва марки 90.
Действие натрия кроскармеллозы как разрыхлителя обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности в водной среде она увеличивает объем содержимого капсулы, разрушает ее и способствует высокой скорости растворения и высвобождения индинавира сульфата.
Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для растворения и обеспечивает быстрое высвобождение индинавира сульфата. Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, ухудшает технологические свойства капсульной массы, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость капсулы, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.
В качестве опудривающего вещества, защищающего капсульную машину от налипаний и придающего капсульной массе текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.
Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение капсульной массы из бункера в капсулу, что гарантирует точность дозирования индинавира сульфата, уменьшает износ оборудования, предотвращает налипание капсульной массы на поверхности капсульной машины, а также слипание частиц капсульной массы между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в капсулу, что ухудшает ее растворимость. Поэтому большее, чем заявленное количество опудривающего вещества ухудшает растворимость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть капсульной массы.
Так как индинавира сульфат является высокоактивным веществом, чувствительным к влаге, кислороду воздуха и высокой температуре, то для получения твердой лекарственной формы предусматривается капсулирование в твердые желатиновые капсулы. Непрозрачные плотно закрытые капсулы защищают содержимое от действия влаги и кислорода воздуха, имеют эстетичный внешний вид, легко проглатываются. Технология капсулирования позволяет избежать температурных нагрузок на действующее вещество. После перорального применения препарата желатиновая оболочка капсулы легко растворяется пищеварительными соками, что способствует быстрому высвобождению активного вещества в просвет желудка.
Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами индинавира сульфата и применяемых вспомогательных веществ. Индинавира сульфат обладает низкой адгезивностью, поэтому его использование не приводит к налипанию на элементы капсульной машины и не требует дополнительного изменения свойств субстанции индинавира сульфата. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения капсул метод прямого капсулирования.
Осуществление изобретения
Согласно заявляемому способу, в смеситель загружают смесь порошков: лактозы моногидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу и индинавира сульфат. Проводят тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в капсульной массе и, как следствие, точности дозирования.
Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью, и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков лактозы моногидрат, Просолв, индинавира сульфат и кроскармеллозу натрия перемешивают в течение 30 мин.
Затем в смеситель загружают магния стеарат. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная капсульная масса направляется на стадию капсулирования.
Капсулирование осуществляется на капсульной машине дозаторного типа с одновременным обеспыливанием и полированием получаемых капсул.
Капсулы индинавира сульфата производят в двух дозировках - 200 мг и 400 мг активного вещества индинавира в капсуле. Необходимость производства твердой лекарственной формы в двух дозировках обусловлена тем, что применение капсул определенной дозировки зависит от индивидуальной реакции больных и их возраста.
В табл. 3 представлен предпочтительный состав лекарственного средства индинавир в твердой лекарственной форме, в частности капсул:
По данным, полученным в результате исследования показателя растворения капсулы, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 85% (Q) индинавира сульфата через 20 минут). Примеры составов композиций №1-5, характеризующих предпочтительные варианты изобретения, и экспериментальные данные по их растворению представлены в табл. 2-3.
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.
Полученные согласно заявленному изобретению капсулы обладают хорошей стабильностью при хранении. Срок годности капсул составляет 3 года.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости растворения и быстрого высвобождения из капсулы активного вещества.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность капсул, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание индинавира сульфата и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения индинавира сульфата, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.
Claims (6)
1. Твердая лекарственная форма индинавира сульфата, представляющая собой капсулу, содержащую индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли при следующем соотношении компонентов, мас. %:
2. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой используют Просолв марки 90.
3. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используют магния стеарат.
4. Способ получения твердой лекарственной формы индинавира сульфата по любому из пп. 1-3, в котором смешивают индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв и кроскармеллозу натрия, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, капсулируют с одновременным обеспыливанием и полировкой капсул.
5. Способ получения по п. 4, в котором капсулирование проводят методом прямого капсулирования.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016102293A RU2616267C1 (ru) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016102293A RU2616267C1 (ru) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2616267C1 true RU2616267C1 (ru) | 2017-04-13 |
Family
ID=58642648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016102293A RU2616267C1 (ru) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2616267C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013686B1 (ru) * | 2004-09-02 | 2010-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Гидрохлорид 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила |
| US20100324034A1 (en) * | 2007-02-08 | 2010-12-23 | Hazuda Daria J | Methods of Using SAHA for Treating HIV Infection |
| US20110236475A1 (en) * | 2006-07-28 | 2011-09-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| RU2505286C1 (ru) * | 2012-12-29 | 2014-01-27 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения |
| WO2014181108A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Cipla Limited | Low dose pharmaceutical composition |
-
2016
- 2016-01-25 RU RU2016102293A patent/RU2616267C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013686B1 (ru) * | 2004-09-02 | 2010-06-30 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Гидрохлорид 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила |
| US20110236475A1 (en) * | 2006-07-28 | 2011-09-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Granular pharmaceutical compositions |
| US20100324034A1 (en) * | 2007-02-08 | 2010-12-23 | Hazuda Daria J | Methods of Using SAHA for Treating HIV Infection |
| RU2505286C1 (ru) * | 2012-12-29 | 2014-01-27 | Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" | Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения |
| WO2014181108A1 (en) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | Cipla Limited | Low dose pharmaceutical composition |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7149076B2 (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の薬学的製剤 | |
| RU2405540C1 (ru) | Таблетка с высоким содержанием лекарственного препарата | |
| ES2951547T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib | |
| CN104173272B (zh) | 一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂 | |
| JP2017523206A (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤の新規製剤 | |
| JP4773456B2 (ja) | 生体利用率を向上させた経口用製剤 | |
| JP5390014B2 (ja) | 抗凝固剤の溶出改善方法 | |
| EA003217B1 (ru) | Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов | |
| JP2024023184A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を含む製剤／組成物 | |
| PL220457B1 (pl) | Kapsułka do leczenia dysurii | |
| JP2022105006A (ja) | Ｂｔｋ阻害剤を含む製剤／組成物 | |
| JP2011500548A (ja) | マンニトールおよび／または微結晶性セルロースを含むジボテンタン組成物 | |
| US20150065526A1 (en) | Overcoming acquired resistance to chemotherapy treatments through suppression of stat3 | |
| JP2023544327A (ja) | Ｋｄｍ１ａによって媒介される疾患を治療するための医薬製剤 | |
| TW201442712A (zh) | 有機化合物之調配物 | |
| KR20090031011A (ko) | 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제 | |
| RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| RU2616267C1 (ru) | Твердая лекарственная форма индинавира немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| JP7419333B2 (ja) | メタ亜ヒ酸塩を含む医薬組成物および製造方法 | |
| KR100958197B1 (ko) | 올리스타트를 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조 방법 | |
| KR20040091135A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(건식) | |
| JP2019529343A (ja) | 新規な医薬組成物 | |
| RU2276979C2 (ru) | Фармацевтический состав антидиарейного действия | |
| JPWO2014188729A1 (ja) | 経口用組成物 | |
| JP2022151857A (ja) | エドキサバン口腔内崩壊錠 |