EA011924B1 - Твердая фармацевтическая дозированная форма - Google Patents

Твердая фармацевтическая дозированная форма Download PDF

Info

Publication number
EA011924B1
EA011924B1 EA200600473A EA200600473A EA011924B1 EA 011924 B1 EA011924 B1 EA 011924B1 EA 200600473 A EA200600473 A EA 200600473A EA 200600473 A EA200600473 A EA 200600473A EA 011924 B1 EA011924 B1 EA 011924B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dosage form
pharmaceutically acceptable
weight
soluble polymer
water
Prior art date
Application number
EA200600473A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600473A1 (ru
Inventor
Йорг Розенберг
Ульрих Райнхольд
Бернд ЛИПОЛЬД
Гунтер Берндль
Йорг БРАЙТЕНБАХ
Ламан Алани
Соумоджит Гхош
Original Assignee
Эбботт Лэборетриз
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34217089&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011924(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эбботт Лэборетриз filed Critical Эбботт Лэборетриз
Publication of EA200600473A1 publication Critical patent/EA200600473A1/ru
Publication of EA011924B1 publication Critical patent/EA011924B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описывается твердая фармацевтическая дозированная форма ингибиторов ВИЧ протеазы, обеспечивающая улучшенную оральную биодоступность. В частности, дозированная форма включает твердую дисперсию по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы, и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера, и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, причем указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет Tg по крайней мере около 50°C. Предпочтительно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину HLB от примерно 4 до примерно 10.

Description

Настоящее изобретение направлено на твердую фармацевтическую дозированную форму, включающую по крайней мере один ингибитор ВИЧ протеазы, и способ ее получения.
Вирус, вызывающий синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), известен под различными названиями, включающими вирус Т-лимфоцита III (НТЬУ-Ш), или ассоциированный с лимфаденопатией вирус (ЬЛУ), или связанный со СПИД вирус (ЛК.У), или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Вплоть до настоящего времени было идентифицировано два отчетливых семейства, т.е. ВИЧ-1 и ВИЧ-2.
Одним из важнейших путей в жизненном цикле ретровирусов является переработка предшественников полипротеина под действием аспарагиновой протеазы. Например, в случае ВИЧ вируса дад-ро1 протеин или белок перерабатывается под действием ВИЧ протеазы. Правильная переработка предшествующих полипротеинов аспарагиновой протеазой требуется для сборки инфекционных вирионов, делающих таким образом аспарагиновую протеазу привлекательной мишенью для антивирусной терапии. В частности, для лечения ВИЧ привлекательной мишенью является ВИЧ протеаза.
Мерой потенциальной полезности оральной дозированной формы фармацевтического агента является биодоступность, наблюдаемая после орального введения или приема дозированной формы. При оральном приеме на биодоступность лекарства могут оказывать влияние различные факторы. Данные факторы включают растворимость в воде, абсорбцию лекарства в желудочно-кишечном тракте, концентрацию дозированной формы и эффект первого введения. Растворимость в воде является одним из наиболее важных из данных факторов. К сожалению, соединения, ингибирующие ВИЧ протеазу, обычно характеризуются наличием плохой водорастворимости.
По ряду различных причин, таких как согласие пациента и маскировка вкуса, твердая дозированная форма обычно является более предпочтительной по сравнению с жидкой дозированной формой. В большинстве случаев, однако, оральные твердые дозированные формы лекарства обеспечивают более низкую биодоступность, чем оральные растворы лекарства.
Были сделаны попытки улучшить биодоступность, обеспечиваемую твердыми дозированными формами путем образования твердых растворов лекарства. Термин твердый раствор определяет систему в твердом состоянии, в которой лекарство молекулярно диспергировано в матрице так, что система является химически и физически однородной или гомогенной по всей матрице. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, потому что компоненты в ней свободно образуют жидкие растворы при контактировании с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения можно отнести, по крайней мере, частично за счет того, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, является меньшей, чем требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Если, однако, абсорбция лекарства в желудочно-кишечном тракте является медленной, лекарство, высвобождаемое из твердого раствора, может давать в результате высокое перенасыщение и выпадает в осадок в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта.
Существует непрерывная потребность в разработке улучшенных оральных твердых дозированных форм для ингибиторов ВИЧ протеазы, которые имеют подходящую оральную биодоступность и стабильность и которые не испытывают необходимости в высоких объемах наполнителя.
Настоящее изобретение предоставляет твердую фармацевтическую дозированную форму, включающую твердую дисперсию по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы в по крайней мере одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество. Согласно одному воплощению фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет температуру стеклования (Тд) по крайней мере около 50°С.
Термин твердая дисперсия определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по крайней мере два компонента, в которой один компонент диспергирован равномерно в другом компоненте или компонентах. Например, активный ингредиент или сочетание активных ингредиентов диспергированы в матрице, составленной из фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера (или полимеров) и фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества (или веществ). Термин твердая дисперсия охватывает системы, имеющие мелкие частицы, обычно менее чем 1 мкм в диаметре, одной фазы, диспергированной в другой фазе. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система является химически и физически однородной или гомогенной во всех отношениях или состоит из одной фазы (как определено в термодинамике), такая твердая дисперсия называется твердым раствором или стекловидным раствором. Стекловидный раствор представляет гомогенную, стекловидную, прозрачную систему, в которой растворенное вещество растворено в стекловидном растворителе. Предпочтительными физическими системами являются стекловидные растворы или твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы. Данные системы не содержат каких-либо значительных количеств активных ингредиентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, о чем свидетельствует термографический анализ (И8С) или анализ дифракции рентгеновских лучей (\УЛХ8).
Согласно одному воплощению настоящего изобретения фармацевтическая дозированная форма включает от примерно 5 до примерно 30 вес.% всей дозировочной формы (предпочтительно примерно от 10 до 25 вес.% всей дозировочной формы) ингибитора ВИЧ протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ
- 1 011924 протеазы, от примерно 50 до примерно 85 вес.% дозировочной формы (предпочтительно примерно от 60 до 80 вес.% всей дозировочной формы) водорастворимого полимера (или любого сочетания таких полимеров), от примерно 2 до примерно 20 вес.% всей дозировочной формы (предпочтительно примерно от 3 до 15 вес.% всей дозировочной формы) поверхностно-активного вещества (или сочетания поверхностноактивных веществ) и от примерно 0 до примерно 15 вес.% всей дозировочной формы добавок.
Соединения, ингибирующие ВИЧ протеазу, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, например, но не ограничиваются ими, следующие:
(28,3§,5§)-5-(И-(И-((И-метил-Ы-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-Ь-валинил)амино-2-(И-((5-тиазолил)метоксикарбонил)амино)амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексан (ритонавир);
(28,38,58)-2-(2,6-диметилфеноксиацетил)амино-3-гидрокси-5-[28-(1-тетрагидропиримид-2-онил)-3метилбутаноил]амино-1,6-дифенилгексан (АВТ-378; лопинавир);
И-(2(К.)-гидрокси-1(§)-инданил)-2(К.)-фенилметил-4(§)-гидрокси-5-(1-(4-(3-пиридилметил)-2(§)-Ы'(трет-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид (индинавир);
И-трет-бутилдекагидро-2-[2(В)-гидрокси-4-фенил-3(§)-[[М-(2-хинолилкарбонил)-Ь-аспарагинил] амино]бутил]-(4а8,8а8)изохинолин-3(8)-карбоксамид (саквинавир);
5(8)-Вос-амино-4(8)-гидрокси-6-фенил-2(К.)-фенилметилгексаноил-(Ь)-Уа1-(Ь)-Рйе-морфорлин-4-иламид;
1-нафтоксиацетил-бета-метилтио-А1а-(28,38)-3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин-4-третбутиламид;
5-изохинолиноксиацетил-бета-метилтио-А1а-(28,38)-3-амино-2-гидрокси-4-бутаноил-1,3-тиазолидин4-трет-бутиламид;
[18-[1В-(В-),28*])-№-[3-[[[(1,1-диметилэтил)амино]карбонил](2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1(фенилметил)пропил]-2-[(2-хинолинилкарбонил)амино]бутандиамид;
ампренавир (УХ-478); ΌΜΡ-323; ΌΜΡ-450; АС1343 (нелфинавир);
атазанавир (ΒΜ8 232,632);
типранавир;
палинавир;
ТМС-114;
ΚΌ033-4649;
фосампренавир (0^433908);
Р-1946;
ΒΜ8 186,318; 8С-55389а; В1ЬА 1096 Β8 и И-140690 или их сочетания.
Согласно одному воплощению ритонавир (АЬЬой ЬаЬога1ог1е8, АЬЬоН Рагк, 1Ь, И8А) является ингибитором ВИЧ протеазы, с применением которого может быть составлена дозированная форма изобретения. Данное и другие соединения, так же, как и методы их получения, описаны в патентах США №№ 5542206 и 5648497, содержание которых включено в описание в виде ссылки на них. Согласно дополнительному воплощению настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ протеазы является ритонавир или сочетание ритонавира и по крайней мере одного другого ингибитора ВИЧ протеазы, причем дозированная форма показывает дозозависимую величину АИС концентрации ритонавира в плазме у собак по крайней мере около 9 мкг-ч/мл/100 мг.
Согласно еще одному воплощению ингибитором ВИЧ протеазы, с применением которого может быть составлена дозированная форма изобретения, является лопинавир (АЬЬой ЬаЬога1опе8, АЬЬой Рагк, 1Ь, И8А). Данное и другие соединения, так же, как и методы их получения, определяются в патенте США № 5914332, содержание которого включено в описание в виде ссылки на него. Согласно дополнительному воплощению настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ протеазы является лопинавир или сочетание лопинавира и по крайней мере одного другого ингибитора ВИЧ протеазы, причем дозированная форма показывает дозозависимую АИС лопинавира в плазме у собак по крайней мере около 20 мкг-ч/мл/100 мг (предпочтительно по крайней мере около 22,5 мкг-ч/мл/100 мг, более предпочтительно по крайней мере около 35 мкг-ч/мл/100 мг).
Согласно еще одному воплощению ингибитором ВИЧ протеазы, который может составляться в дозированную форму изобретения, является мезилат нелфинавира (продаваемый под торговой маркой Вирацепт фирмой Адоигоп Рйагтасеийсак, 1пс. в Ьа 1о11а. СА).
Дозированные формы настоящего изобретения проявляют поведение, относящееся к высвобождению и абсорбции, которое характеризуется высокими достижимыми показателями АИС, высокими достижимыми Стах (максимальная концентрация в плазме) и низкими Ттах (время для достижения максимальной концентрации в плазме).
Согласно еще одному воплощению настоящее изобретение предоставляет дозированную форму, в которой указанным ингибитором ВИЧ протеазы является сочетание ритонавира и лопинавира, данная дозированная форма показывает дозозависимую АИС ритонавира в плазме у собак по крайней мере около 9 мкг-ч/мл/100 мг и дозозависимую АИС концентрации лопинавира в плазме по крайней мере около 20 мкг-ч/мл/100 мг (предпочтительно по крайней мере около 22,5 мкг-ч/мл/100 мг, наиболее предпочтительно по крайней мере около 35 мкг-ч/мл/100 мг).
- 2 011924
Термин АИС означает площадь под кривой и используется в его обычном значении, т.е. как площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 ч, когда дозированная форма вводилась собакам (гончим) орально в условиях отсутствия голода. Условие отсутствия голода или голодания означает, что собаки получают питательно сбалансированный дневной рацион во время периода до испытания и на протяжении всего периода испытания. Величина АИС - единицы концентрации, кратные времени. После того, как экспериментальные точки зависимости концентрация-время определены, показатель АИС может быть удобно вычислен, например, с помощью компьютерной программы или метода трапеций. Все данные АИС в данном описании были дозозависимыми до уровня дозы 100 мг. Для целей в данном описании АИС определяется в интервале доз, в котором АИС увеличивается пропорционально с дозой. Введение собакам 50 мг ритонавира или 200 мг лопинавира, соответственно, считается подходящим для определения величин АИС, используемых здесь.
Дозированные формы согласно изобретению характеризуются отличной стабильностью и, в частности, проявляют высокую устойчивость к кристаллизации или разрушению активного ингредиента (ингредиентов). Так, при хранении в течение 6 недель при 40°С и 75% влажности (например, когда они хранятся в бутылях из полиэтилена высокой плотности (ΗΌΡΕ) без осушителя), дозированные формы согласно настоящему изобретению не обнаруживают каких-либо признаков кристалличности (о чем свидетельствует анализ Э8С или \УЛХ8) и содержат по крайней мере около 98% первоначального содержания активного ингредиента (о чем свидетельствует анализ НРЬС).
Термин фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, используемый здесь, относится к фармацевтически приемлемому неионному поверхностно-активному веществу.
Согласно одному воплощению дозированная форма включает по крайней мере одно поверхностноактивное вещество, имеющее величину гидрофильного липофильного баланса (НЬВ) от примерно 4 до примерно 10, предпочтительно примерно от 7 до 9. Система НЬВ (Иеб1ег, Н.В., Епсус1ореФа οί ΕχοίρίοηΚ 54Ь еб., Ли1еηбο^ί: ЕСУ-Ебйю-Сап1ог-Уег1ад (2002)) приписывает поверхностно-активным веществам номерные значения, причем липофильные вещества получают более низкие значения НЬВ, а гидрофильные вещества получают более высокие значения НЬВ. Поверхностно-активные вещества, имеющие величину НЬВ примерно от 4 до 10, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают, например, но не ограничиваются ими, следующие:
полиоксиэтиленалкиловые эфиры, например полиоксиэтилен (3) лауриловый эфир, полиоксиэтилен (5) цетиловый эфир, полиоксиэтилен (2) стеариловый эфир, полиоксиэтилен (5) стеариловый эфир; полиоксиэтиленалкиларильные эфиры, например полиоксиэтилен (2) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (4) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (3) октилфениловый эфир;
полиоксиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, например РЕП-200 монолаурат, РЕП-200 дилаурат, РЕП-300 дилаурат, РЕП-400 дилаурат, РЕП-300 дистеарат, РЕП-300 диолеат;
алкиленгликолевые моноэфиры жирных кислот, например пропиленгликольмонолаурат (Лаурогликоль®);
сахарозные эфиры жирных кислот, например моностеарат сахарозы, дистеарат сахарозы, монолаурат сахарозы, дилаурат сахарозы; или сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат (Спан® 20), сорбитанмоноолеат, сорбитанмонопальмитат (Спан® 40) или сорбитанстеарат; или смеси одного или более из них.
Предпочтительны сорбитановые моноэфиры жирных кислот, причем особенно предпочтительными являются сорбитанмонолаурат и сорбитанмонопальмитат.
Помимо поверхностно-активного вещества, имеющего величину НЬВ примерно от 4 до 10, дозированные формы могут включать дополнительные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор® ЕЬ; ВА8Е Согр.), или полиоксиэтиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Кремофор® РН 40), или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Кремофор® РН 60); или блоксополимеры окиси этилена и окиси пропилена, известные также как полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые блок-сополимеры или полиоксиэтилен-полипропиленгликоль, такой как Полоксамер® 124, Полоксамер® 188, Полоксамер® 237, Полоксамер® 388, Полоксамер® 407 (ВА8Е \Ууапбо11е Согр.); или эфиры моножирной кислоты полиоксиэтилен (20) сорбитана, например полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат (Твин® 80), полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат (Твин® 60), полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат (Твин® 40), полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат (Твин® 20).
Когда используются такие дополнительные поверхностно-активные вещества, поверхностно-активное вещество, имеющее величину НЬВ примерно от 4 до 10, обычно насчитывает по крайней мере около 50 вес.%, предпочтительно по крайней мере около 60 вес.%, от общего количества используемого поверхностно-активного вещества.
Водорастворимый полимер, применяемый в настоящем изобретении, имеет Тд по крайней мере около 50°С, предпочтительно по крайней мере около 60°С, наиболее предпочтительно от около 80 до
- 3 011924 около 180°С. Методы определения Тд величин органических полимеров описаны в работе Штобисйоп 1о Р11уОса1 Ро1утег 8аепсе. 2'1 Εάίΐίοη, автором Ь.Н. 8рег1шд. опубликованной 1о1т АШеу & 8оп§. 1пс., 1992. Величина Тд может быть вычислена в виде суммы Тд величин для гомополимеров. производимых из каждого из индивидуальных мономеров. т.е. которые составляют полимер Τ§=ΣΑ1Χ1. где А представляет весовой процент мономера ί в органическом полимере. а X представляет Тд величину для гомополимера. происходящего из мономера 1. Величины Тд для гомополимеров можно взять из Ро1утег НапбЬоок. 211'1 Ебйюп Ь. Вгапбгцр апб Е.Н. 1ттегди1. Ебйога. опубликованной 1ойп АШеу & 8оп§. 1пс.. 1975.
Водорастворимые полимеры. имеющие Тд. определенную выше. позволяют получение указанных дисперсий. которые являются механически стабильными и. в обычных температурных интервалах. достаточно температурно-стабильными. так что твердые дисперсии могут использоваться в виде дозированных форм без дополнительной переработки или плотно сжиматься с таблетками только с помощью небольшого количества таблетирующих средств.
Водорастворимым полимером. включаемым в дозировочную форму. является полимер. который предпочтительно имеет кажущуюся вязкость. когда он растворен при 20°С в водном растворе при 2% (в/о). около 1-5000 мПа-с. более предпочтительно около 1-700 мПа-с и наиболее предпочтительно около 5-100 мПа-с. Водорастворимые полимеры. подходящие для использования в настоящем изобретении. включают. например. но не ограничиваются ими. следующие:
гомополимеры и сополимеры Ν-виниллактамов. особенно гомополимеры и сополимеры Νвинилпирролидона. например поливинилпирролидон (РУР). сополимеры Ν-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата;
сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы. в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу. гидроксиалкилцеллюлозы. в частности гидроксипропилцеллюлозу. гидроксиалкилалкилцеллюлозы. в частности гидроксипропилметилцеллюлозу. фталаты или сукцинаты целлюлозы. в частности ацетатфталат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы;
высокомолекулярные полиалкиленоксиды. такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;
полиакрилаты и полиметакрилаты. такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры. метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры. бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры. поли(гидроксиалкилакрилаты). поли(гидроксиалкилметакрилаты);
полиакриламиды;
винилацетатные полимеры. такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты. частично гидролизованный поливинилацетат (называемый также как частично омыленный поливиниловый спирт);
поливиниловый спирт;
олиго- и полисахариды. такие как каррагинаны. галактоманнаны и ксантановая смола;
или смеси одного или более из них.
Из указанных предпочтительны гомополимеры или сополимеры Ν-винилпирролидона. в частности сополимер Ν-винилпирролидона и винилацетата. Особенно предпочтительным полимером является сополимер около 60 вес.% сополимера Ν-винилпирролидона и около 40 вес.% сополимера винилацетата.
Дозированные формы изобретения могут содержать по крайней мере одну общепринятую добавку. такую как регуляторы текучести. смазывающие агенты. агенты увеличения объема (наполнители и дезинтегрирующие агенты). Обычно добавка содержится в количестве примерно 0.01-15 вес.% относительно веса дозированной формы.
Для производства твердых дозированных форм согласно изобретению могут использоваться разнообразные методы. Данные методы включают приготовление твердого раствора ингибитора ВИЧ протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ протеазы в матрице из водорастворимого полимера и поверхностноактивного вещества и формование в требуемую форму таблетки. Альтернативно. твердый раствор продукта может подразделяться на гранулы. например путем измельчения или размалывания. и гранулы могут впоследствии уплотняться в таблетки.
Для приготовления твердых растворов существуют разнообразные технологические приемы. включая экструзию из расплава. сушку распылением и выпаривание растворов. причем предпочитается экструзия в расплаве.
Процесс экструзии из расплава предусматривает стадии приготовления гомогенного расплава ингибитора ВИЧ протеазы или сочетания ингибиторов ВИЧ протеазы. водорастворимого полимера и поверхностно-активного вещества и охлаждения расплава до тех пор. пока он не затвердеет. Расплавление обозначает переход в жидкое или резиноподобное состояние. при котором обеспечивается возможность одного компонента гомогенно внедриться в другой. В типичном случае один компонент расплавляется. а другие компоненты растворяются в расплаве. образуя. таким образом. раствор. Расплавление обычно затрагивает нагревание выше точки размягчения водорастворимого полимера. Приготовление расплава может происходить с помощью широкого разнообразия путей. Перед. во время или после образования расплава может иметь место смешение компонентов. Например. компоненты могут смешиваться снача
- 4 011924 ла, а затем расплавляться или одновременно смешиваться и расплавляться. Обычно расплав гомогенизируется для того, чтобы эффективно диспрергировать активные ингредиенты. Может быть удобным также сначала расплавить водорастворимый полимер, а затем смешать в нем и гомогенизировать активные ингредиенты.
Обычно температура расплава составляет в интервале примерно 70-250°С, предпочтительно примерно от 80 до 180°С, наиболее предпочтительно от примерно 100 до примерно 140°С.
Активные ингредиенты могут применяться как таковые или в виде раствора или дисперсии в подходящем растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды или сложные эфиры. Еще одним растворителем, который может использоваться, является жидкий диоксид углерода. Растворитель удаляется, например выпаривается, после получения расплава.
В расплав могут включаться разнообразные добавки, например регуляторы текучести, такие как коллоидная двуокись кремния; смазывающие агенты, наполнители, дезинтеграторы, пластификаторы, стабилизаторы, такие как антиоксиданты, фотостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы против микробного заражения.
Расплавление и/или смешение происходит в устройстве, привычном для данной цели. Особенно подходящими устройствами являются экструдеры (или шприц-машины) или месильные машины. Подходящие экструдеры включают одношнековые или одновинтовые экструдеры, экструдеры со шнеком, входящим в зацепление со вторым шнеком, или многошнековые экструдеры, предпочтительно двушнековые экструдеры, которые могут быть совращающими или противовращающими и, необязательно, снабжены месильными дисками. Очевидно, что рабочие температуры определяются также видом экструдера или видом конфигурации внутри экструдера, который используется. Часть энергии, необходимой для расплавления, смешения и растворения компонентов в экструдере, может обеспечиваться нагревательными элементами. Однако трение и резка материала в экструдере могут также обеспечивать значительное количество энергии смеси и способствовать образованию гомогенного расплава компонентов.
Расплав колеблется от пастообразного до вязкого. Формование экструдата удобно осуществлять с помощью каландра с двумя противоположно вращающимися валками с взаимосоответствующими впадинами на их поверхности. С помощью использования валков с различными формами углублений или впадин может достигаться широкий ряд форм таблеток. Альтернативно, экструдат режется на кусочки или до (горячая резка), или после затвердевания (холодная резка).
Необязательно, получающийся в результате продукт в виде твердого раствора размалывается или измельчается на гранулы. Гранулы затем можно прессовать. Прессование означает процесс, с помощью которого порошковая масса, включающая гранулы, уплотняется под высоким давлением, чтобы получить брикет с низкой пористостью, например таблетку. Прессование порошковой массы обычно проводится в прессе для таблетирования, особенно в стальной пресс-форме между двумя движущимися пуансонами. Когда твердая дозировочная форма изобретения включает сочетание более чем одного ингибитора ВИЧ протеазы (или сочетание ингибитора ВИЧ протеазы с одним или более другими активными ингредиентами), можно, конечно, отдельно получать продукты твердого раствора индивидуальных активных ингредиентов и смешивать размолотые или измельченные продукты перед прессованием.
При прессовании гранул предпочтительно используют по крайней мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем (наполнителей), и смазывающих агентов. Дезинтегрирующие вещества способствуют быстрому разрушению брикета в желудке и сохраняют гранулы, которые освобождаются отдельными друг от друга. Подходящими дезинтегрирующими веществами являются сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и сшитая натриевая карбоксиметилцеллюлоза. Подходящие агенты, увеличивающие объем (называемые также наполнителями), выбираются из лактозы, гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы (Авицель®), силикатов, особенно двуокиси кремния, окиси магния, талька, картофельного или кукурузного крахмала, изосолода, поливинилового спирта.
Подходящие регуляторы текучести выбираются из высокодиспергированного кремнезема (Аэро® сил ) и животных или растительных жиров или восков.
Смазывающий агент предпочтительно используется при прессовании гранул. Подходящие смазывающие агенты выбираются из полиэтиленгликоля (например, имеющего мол.вес от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия и аналогичных.
Могут использоваться разнообразные другие добавки, например красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или двуокись титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, акцепторы радикалов, стабилизаторы от микробного заражения.
Дозированные формы согласно изобретению могут предоставляться в виде дозированных форм, состоящих из нескольких слоев, например ламинированных или многослойных таблеток. Они могут быть открытого или закрытого вида. Закрытыми дозированными формами являются формы, в которых один слой полностью окружен по крайней мере одним дополнительным слоем. Многослойные формы имеют то преимущество, что могут перерабатываться два активных ингредиента, которые являются несовмес
- 5 011924 тимыми друг с другом, или могут контролироваться характеристики высвобождения активного ингредиента (ингредиентов). Например, можно обеспечивать начальную дозу путем включения активного ингредиента в один из наружных слоев и поддержание дозы включением активного ингредиента во внутренний слой (слои). Таблетки многослойного типа могут получаться прессованием двух или более слоев гранул. Альтернативно, многослойные дозированные формы могут получаться с помощью процесса, известного как соэкструзия. По сути, процесс включает приготовление по крайней мере двух различных композиций расплава, как пояснялось выше, и пропускание данных расплавленных композиций в совместный соэкструзионный мундштук или пресс-форму. Вид соэкструзионной пресс-формы зависит от требуемой лекарственной формы. Например, подходящими являются пресс-формы или фильеры с обыкновенным зазором или щелью фильеры, называемые щелевыми экструзионными головками, и фильеры с кольцевой щелью.
Для того, чтобы облегчить потребление такой дозированной формы млекопитающим, полезно давать дозированную форму соответствующего сечения. Крупные таблетки, которые можно удобно проглатывать, поэтому являются предпочтительно удлиненными, а не круглыми в сечении.
Пленочное покрытие на таблетке дополнительно способствует легкости, с которой можно ее проглатывать. Пленочное покрытие также улучшает вкус и обеспечивает первоклассный внешний вид. При желании пленочным покрытием может быть энтерическое покрытие. Пленочное покрытие обычно включает материал, образующий полимерную пленку, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и сополимеры акрилатов или метакрилатов. Помимо пленкообразующего полимера пленочное покрытие может дополнительно включать пластификатор, например полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например Твин® типа, и необязательно пигмент, например двуокись титана или окислы железа. Пленочное покрытие может также включать тальк в качестве антиадгезива. Пленочное покрытие обычно составляет менее чем примерно 5 вес.% дозировочной формы.
Точная доза и частота приема зависят от конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от другого медикаментозного лечения, которое возможно принимает индивид, как это хорошо известно специалистам в данной области.
Примерные композиции настоящего изобретения для комбинированного введения или приема ритонавира/лопинавира показаны в табл. 1, значения приведены в вес.%.
Таблица 1
Ритонавир 18-22,5 4,17 4,17
Лопинавир в целом 16, 67 16, 67
Коповидон (сополимер Ν-винил пирролидона/винилацетата 60:40) 65-75 71,16 70,12
Спан 20 (Сорбитанмонолаурат) 4-10 7,0 5,02
Кремофор КН4 0 (полиоксиэтиленглицериноксистеарат) 0-10 3,02
Коллоидная двуокись кремния 0-3 1,0 1,0
Примерные композиции изобретения для назначения только ритонавира показаны ниже в табл. 2. Значения приведены в вес.%.
Таблица 2
Ритонавир 18-22,5 20,8
Лопинавир - -
Коповидон (сополимер Ν-винил пирролидона/винилацетата 60:40) 65-75 63, 15
Спан 20 (Сообитанмонолатоат) - - 'Д’ - ’ V Д ’ ' 5-15 -
Кремофор КН40 (полиоксиэтиленглицериноксистеарат) в целом 10,00
РЕС 6000 0-8 5, 00
Коллоидная двуокись кремния 0-3 1,04
Представленные выше композиции подвергаются обработке с помощью экструзии расплава. Получающиеся экструдаты могут использоваться как таковые или размалываться и прессоваться в таблетки, предпочтительно с использованием подходящих таблетирующих средств, таких как стеарилфумарат на
- 6 011924 трия, коллоидная двуокись кремния, лактоза, изосолод, силикат кальция и стеарат магния, целюллоза или фосфорнокислый кальций.
Следующие примеры служат для дальнейшей иллюстрации изобретения без его ограничения.
Протокол исследований оральной биодоступности
Собаки (гончие собаки, разнополые, весом приблизительно 10 кг) получали сбалансированную диету с 27% жира, и им давали воду без ограничения. Каждая собака получала подкожно 100 мкг/кг подкожную дозу гистамина приблизительно за 30 мин до введения дозы. Каждой собаке давали разовую дозу, соответствующую примерно 200 мг лопинавира, примерно 50 мг ритонавира или около 200 мг лопинавира и примерно 50 мг ритонавира, соответственно. Доза сопровождалась приблизительно 10 мл воды. У каждого животного брали образцы крови перед введением дозы и через 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 и 24 ч после введения лекарства. Плазму отделяли от красных кровяных телец с помощью центрифугирования и замораживали (-30°С) до анализа. Концентрации ингибиторов ВИЧ протеазы определяли с помощью НРЬС с обращенной фазой с УФ-детекцией при низкой длине волны после жидкостьжидкостной экстракции образцов плазмы. Площадь под кривой (АИС) вычисляли с помощью трапециевидного метода на протяжении хода времени исследования. Каждую дозировочную форму оценивали в группе, содержащей 8 собак; приведенные величины являются средними для каждой группы собак.
Сравнительный пример.
Коповидон (Ν-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 78,17 вес.ч.) смешивали с ритонавиром (4,16 вес.ч.), лопинавиром (16,67 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.).
Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) с расходом 2,0 кг/ч и температурой расплава 133°С. Чистый, полностью прозрачный расплав подавали в каландр с двумя противоположно вращающимися валками, имеющими обоюдно подогнанные впадины на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1080 мг. Анализ И8С и \УАХ8 не выявил какоголибо свидетельства кристаллического лекарственного материала в готовой форме.
Дозозависимый показатель АИС у собак составлял 0,52 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 4,54 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы без добавления поверхностно-активного вещества давали очень плохую биодоступность.
Пример 1.
Коповидон (Ν-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 68,17 вес.ч.) смешивали с Кремофором КН40 (полиоксиэтиленглицериноксистеарат; 10,00 вес.ч.) в миксере И1О8па с высоким сдвигом. Получающиеся гранулы смешивали с ритонавиром (4,17 вес.ч.), лопинавиром (16,67 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер Ь-сМгО/ М1сго 18 с расходом 2,3 кг/ч и температурой расплава 126°С. Экструдат разрезали на кусочки и оставляли для затвердевания. Экструдированные кусочки размалывали с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал (86,49 вес.ч.) смешивали в бункерном смесителе с моногидратом лактозы (6,00 вес.ч.), сшитым поливинилпирролидоном (РУР) (6,00 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (1,0 вес.ч.) и стеаратом магния (0,51 вес.ч.). Порошкообразную смесь прессовали в таблетки весом 1378 мг на Еейе Е 1 таблетирующем прессе с одним пробойником. Таблетки затем покрывали пленкой в противне для покрытия путем распыления водной дисперсии для пленочного покрытия (Орабгу, поставляется от Со1огсоп) при температуре 60°С.
Дозозависимый показатель АИС у собак составлял 0,60 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 7,43 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что включение поверхностно-активного вещества в твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы улучшает достигаемую биодоступность.
Пример 2.
Коповидон (Ν-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 853,8 вес.ч.) смешивали со 8рап 20 (сорбитанмонолаурат; 83,9 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Июкпа. Получающиеся гранулы смешивали с ритонавиром (50 вес.ч.), лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (12 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) со скоростью 2,1 кг/ч и температурой расплава 119°С. Экструдат подавали в каландр с двумя противоположновращающимися роликами, имеющими взаимно совпадающие впадины на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1120 мг.
Дозозависимый показатель АИС у собак составлял 10,88 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 51,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что включение поверхностно-активного вещества, имеющего НЬВ 4-10, в твердые растворы ингибиторов ВИЧ протеазы заметно улучшает достигаемую биодоступность.
Пример 3.
Повторяли пример 2, однако, экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали до размера частиц примерно около 250 мкм с использованием высокоударной универсальной дробилки. Измельченный материал смешивали в блендере со стеарилфумаратом натрия (12,3 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (8,0 вес.ч.) в течение 20 мин. Порошкообразную смесь спрессовывали на роторной таблетирующей машине с 3 штампами (6500 таблеток/ч). Таблетки
- 7 011924 затем покрывали пленкой в противне для покрытия путем распыления водной дисперсии для создания оболочки (Орабгу) при температуре 60°С.
Дозозависимые показатели ЛИС у собак составили 14,24 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 52,2 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира.
Пример 4.
Коповидон (Ν-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 841,3 вес.ч.) смешивали с Кремофором ВН40 (полиоксиэтиленглицеролоксистеарат; 36,2 вес.ч.) 8рап 20 (сорбитанмонолаурат; 60,2 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Эюкпа. Полученные гранулы перемешивали с ритонавиром (50 вес.ч.), лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (12 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) при скорости подачи 2,1 кг/ч и температуре плавления 114°С. Экструдат подавали в каландер с двумя встречно-вращающимися роликами, имеющими взаимно совпадающие углубления на их поверхности. Таким образом, получали таблетки весом 1120 мг.
Дозозависимый показатель ЛИС у собак составил 10,96 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 46,5 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира. Данный пример показывает, что сочетание поверхностно-активного вещества, имеющего НЬВ 4-10, и следующего поверхностно-активного вещества может использоваться подходящим образом.
Пример 5.
Повторяли пример 4, однако, экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали до размера частиц примерно около 250 мкм с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в блендере со стеарилфумаратом натрия (13,9 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (7,0 вес.ч.), изосолодом ИС100 (159,4 вес.ч.) и силикатом кальция (7,0 вес.ч.) в течение 20 мин. Смесь спрессовывали и покрывали пленкой, как описано в примере 1.
Дозозависимый показатель ЛИС у собак составил 10,38 мкг-ч/мл/100 мг для ритонавира и 42,7 мкг-ч/мл/100 мг для лопинавира.
Пример 6.
Коповидон (Ν-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 683,3 вес.ч.) смешивали со 8рап 40 (сорбитанмонопальмитат; 67,2 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Июкпа. Полученные гранулы смешивали с лопинавиром (200 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (9,6 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер (диаметр шнека 18 мм) при скорости подачи 2,1 кг/ч и температуре расплава 119°С. Экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдированные куски размалывали с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в бункерном блендере со стеарилфумаратом натрия (7,9 вес.ч.), коллоидной двуокисью кремния (11,3 вес.ч.), изосолодом ИС100 (129,1 вес.ч.) и додецилсульфатом натрия (15,6 вес.ч.). Смесь спрессовывали и покрывали пленкой, как описано в примере 1.
Таблетки, соответствующие 200 мг лопинавира, назначали собакам совместно с 50 мг ритонавира. Дозозависимый показатель ЛИС для лопинавира составил 38,3 мкг-ч/мл/100 мг.
Пример 7.
Коповидон (Ν-винилпирролидон/винилацетатный сополимер 60:40; 151,5 вес.ч.) смешивали с Кремофором РН40 (24 вес.ч.) и РЕС 6000 (12 вес.ч.) в высокосдвиговом смесителе Июкпа. Полученные гранулы смешивали с ритонавиром (50 вес.ч.) и коллоидной двуокисью кремния (2,4 вес.ч.). Порошкообразную смесь затем подавали в двушнековый экструдер и экструдировали при расплаве. Экструдат разрезали на куски и оставляли до затвердевания. Экструдирсванные куски размалывали с использованием высокоударной универсальной мельницы. Измельченный материал смешивали в бункерном блендере с коллоидной двуокисью кремния (1,4 вес.ч.), изосолодом ИС100 (31,9 вес.ч.) и силикатом кальция (4,2 вес.ч.). Смесь спрессовывалась и покрывалась пленкой, как описано в примере 1.
Дозозависимый показатель ЛИС у собак составил 9,98 мкг-ч/мл/100 мг.

Claims (31)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердую дисперсию одного ингибитора ВИЧ протеазы по крайней мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный ингибитор ВИЧ протеазы представляет собой (28,38,58)-5-(Н-(Ш(Шметил-Н-((2-изопропил-4-тиазолил)метил)амино)карбонил)-Ь-валинил)амино-2-(Ц-((5-тиазолил)метоксикарбонил)амино) амино-1,6-дифенил-3-гидроксигексан (ритонавир) и причем каждый из указанных по меньшей мере один фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет Тд по крайней мере около 50°С, и указанная дозированная форма включает примерно от 50 до примерно 85 вес.% всей дозированной формы указанного фармацевтически приемлемого водорастворимого полимера.
  2. 2. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия представляет стекловидный раствор или твердый раствор и состоит из одной фазы.
  3. 3. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое по
    - 8 011924 верхностно-активное вещество имеет величину НЬВ от примерно 4 до примерно 10.
  4. 4. Дозированная форма по п.3, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия дополнительно содержит другое фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.
  5. 5. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты.
  6. 6. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что она включает относительно веса дозированной формы от примерно 5 до примерно 30 вес.% указанного ингибитора ВИЧ протеазы, от примерно 2 до примерно 20 вес.% указанного поверхностно-активного вещества и от примерно 0 до примерно 15 вес.% добавок.
  7. 7. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что она показывает дозозависимую ЛИС концентрации ритонавира в плазме у собак в условиях отсутствия голодания по крайней мере около 9 мкг-ч/мл/100 мг.
  8. 8. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер имеет Тд от примерно 80 до примерно 180°С.
  9. 9. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является гомополимер или сополимер Ν-винилпирролидона.
  10. 10. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является сополимер Ν-винилпирролидона и винилацетата.
  11. 11. Дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем, и смазывающих агентов.
  12. 12. Твердая дозированная форма по п.2, отличающаяся тем, что она содержит при хранении в течение примерно 6 недель при около 40°С и около 75% влажности по крайней мере около 98% первоначального содержания указанного ингибитора ВИЧ протеазы.
  13. 13. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер имеет Тд от примерно 80 до примерно 180°С, указанное фармацевтически приемлемое поверхностноактивное вещество имеет величину НЬВ от примерно 4 до примерно 10 и присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.
  14. 14. Дозированная форма по п.1, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер представляет сополимер Ν-винилпирролидона и винилацетата, указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты, и имеет величину НЬВ от примерно 4 до примерно 10, и присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.
  15. 15. Способ получения твердой дозированной формы по п.1, который включает получение расплава, содержащего по крайней мере один ингибитор ВИЧ протеазы, по крайней мере один указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер и по крайней мере одно указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и оставление расплава затвердевать для получения твердой дисперсии продукта.
  16. 16. Способ по п.15, отличающийся тем, что он включает дополнительно измельчение указанной твердой дисперсии продукта с прессованием указанной твердой дисперсии продукта в таблетки.
  17. 17. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердую дисперсию ритонавира и лопинавира в по крайней мэре одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер имеет Тд по крайней мере около 50°С и присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы, и указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину НЬВ от примерно 4 до примерно 10 и присутствует в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.
  18. 18. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанная твердая дисперсия представляет стекловидный раствор или твердый раствор и состоит из одной фазы.
  19. 19. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанный водорастворимый полимер имеет Тд от примерно 80 до примерно 180°С.
  20. 20. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является сополимер Ν-винилпирролидона и винилацетата и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты.
  21. 21. Дозированная форма по п.19, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является гомополимер или сополимер Ν-винилпирролидона и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитановый эфир жирной кислоты.
  22. 22. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что указанным водорастворимым полимером в ней является коповидон и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитанмонолаурат.
  23. 23. Дозированная форма по п.17, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, дезинтегрирующих веществ, агентов, увеличивающих объем, и
    - 9 011924 смазывающих агентов.
  24. 24. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает стекловидный раствор или твердый раствор ритонавира и лопинавира в матриксе, включающий сорбитановый эфир жирной кислоты и сополимер Ν-винилпирролидона и винилацетата, где указанные ритонавир и лопинавир присутствуют в количестве от 5 до примерно 30 вес.% относительно веса дозированной формы, указанный сополимер присутствует в количестве от 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы и указанный сорбитановый эфир жирной кислоты присутствует в количестве от 2 до примерно 20 вес.% относительно веса дозированной формы.
  25. 25. Дозированная форма по п.24, отличающаяся тем, что указанным полимером в ней является коповидон и указанное поверхностно-активное вещество представляет сорбитанмонолаурат.
  26. 26. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердый раствор в виде одной фазы или стекловидный раствор по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы по крайней мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный водорастворимый полимер имеет Тд по крайней мере около 50°С и присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы.
  27. 27. Дозированная форма по п.26, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину НЬВ от примерно 4 до примерно 10.
  28. 28. Способ лечения ВИЧ инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, твердой дозированной формы по любому из пп.1-27.
  29. 29. Твердая фармацевтическая дозированная форма, которая включает твердую дисперсию по крайней мере одного ингибитора ВИЧ протеазы по крайней мере в одном фармацевтически приемлемом водорастворимом полимере и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество, причем указанный водорастворимый полимер имеет Тд по крайней мере около 50°С и присутствует в количестве от примерно 50 до примерно 85 вес.% относительно веса дозированной формы, и в котором фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество имеет величину НЬВ от примерно 4 до примерно 10.
  30. 30. Способ получения твердой дозированной формы по п.29, который включает получение расплава, содержащего по крайней мере один ингибитор ВИЧ протеазы, по крайней мере один указанный фармацевтически приемлемый водорастворимый полимер и по крайней мере одно указанное фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество; и оставление расплава затвердевать для получения твердой дисперсии продукта.
  31. 31. Способ лечения ВИЧ инфекции, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, твердой дозированной формы по п.29.
EA200600473A 2003-08-28 2004-08-23 Твердая фармацевтическая дозированная форма EA011924B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/650,178 US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2003-08-28 Solid pharmaceutical dosage form
PCT/US2004/027401 WO2005039551A2 (en) 2003-08-28 2004-08-23 Solid pharmaceutical dosage form comprising an hiv protease inhibitor solid dispersion

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600473A1 EA200600473A1 (ru) 2006-10-27
EA011924B1 true EA011924B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=34217089

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890737A EA201890737A3 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Твердая фармацевтическая дозированная форма
EA200900292A EA020992B1 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Способ получения твердой фармацевтической дозированной формы
EA201301045A EA033224B1 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Твердая фармацевтическая дозированная форма
EA200600473A EA011924B1 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Твердая фармацевтическая дозированная форма

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890737A EA201890737A3 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Твердая фармацевтическая дозированная форма
EA200900292A EA020992B1 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Способ получения твердой фармацевтической дозированной формы
EA201301045A EA033224B1 (ru) 2003-08-28 2004-08-23 Твердая фармацевтическая дозированная форма

Country Status (31)

Country Link
US (1) US20050048112A1 (ru)
EP (6) EP2258345B1 (ru)
JP (6) JP4815348B2 (ru)
KR (5) KR20150044031A (ru)
CN (5) CN105106104A (ru)
AT (1) ATE516017T1 (ru)
AU (3) AU2004283087C1 (ru)
CA (2) CA2536638C (ru)
CR (3) CR8256A (ru)
CY (5) CY1111981T1 (ru)
DK (5) DK2942051T3 (ru)
EA (4) EA201890737A3 (ru)
EC (1) ECSP066397A (ru)
ES (5) ES2653762T3 (ru)
HK (4) HK1094766A1 (ru)
HR (1) HRP20110555T1 (ru)
HU (3) HUE031153T2 (ru)
IL (3) IL173939A (ru)
ME (2) MEP17608A (ru)
MX (2) MXPA06002346A (ru)
NO (3) NO330282B1 (ru)
NZ (2) NZ545499A (ru)
PL (5) PL1663183T3 (ru)
PT (5) PT2942051T (ru)
RS (2) RS59969B1 (ru)
SG (3) SG179401A1 (ru)
SI (5) SI2942051T1 (ru)
TW (1) TWI342221B (ru)
UA (1) UA85564C2 (ru)
WO (1) WO2005039551A2 (ru)
ZA (3) ZA200801362B (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2619840C1 (ru) * 2016-09-21 2017-05-18 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5767429B2 (ja) * 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
AU2012202831B2 (en) * 2005-02-23 2015-01-22 Abbvie Inc. A solid pharmaceutical dosage formulation
KR20070025070A (ko) * 2005-08-31 2007-03-08 주식회사 대웅제약 시부트라민 및 계면활성제를 함유하는 고체분산체 및 그의제조방법
EP2051703B1 (en) * 2005-12-14 2010-07-21 Cipla Limited Pharmaceutical combination comprising nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors (such as tenofovir and lamivudine) in different parts of the dosage unit
KR20080089344A (ko) * 2005-12-14 2008-10-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃ형 간염 바이러스(ｈｃｖ) 전구약물 제형
US20090136570A1 (en) * 2006-01-20 2009-05-28 Bhagwant Rege Taste-Masked Tablets and Granules
EP1832281A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
TW200815033A (en) * 2006-08-10 2008-04-01 Cipla Ltd Antiretroviral solid oral composition
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
US9891239B2 (en) 2007-02-23 2018-02-13 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
PA8809601A1 (es) * 2007-12-24 2009-07-23 Cipla Ltd Combinación anti-retroviral
US20100021540A1 (en) * 2008-02-28 2010-01-28 Abbott Laboratories Tablets and Preparation Thereof
WO2009153654A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-23 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of antiretrovirals
CN102238945B (zh) * 2008-10-07 2014-10-29 阿斯利康(英国)有限公司 药物制剂514
WO2010070611A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Atazanavir formulations
TW201043269A (en) * 2009-04-14 2010-12-16 Bristol Myers Squibb Co Bioavailable compositions of amorphous alpha-(N-sulfonamido)acetamide compound
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 Abbott Gmbh & Co Kg Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
EP2279728A1 (en) 2009-07-31 2011-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited Solid dosage forms of HIV protease inhibitors
WO2011013110A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ranbaxy Laboratories Limited Unit dosage forms of hiv protease inhibitors
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
WO2012120541A2 (en) * 2011-03-07 2012-09-13 Hetero Research Foundation Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture
CA2837266A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Hetero Research Foundation Amorphous ritonavir co-precipitated
WO2013025449A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
EP2564832A1 (en) 2011-08-29 2013-03-06 Hexal AG Solid dosage form of HIV protease inhibitors
KR101794032B1 (ko) * 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
US20150111909A1 (en) * 2012-03-07 2015-04-23 Ratiopharm Gmbh Dosage form comprising non-crystalline lopinavir and crystalline ritonavir
EP2822554B1 (en) 2012-03-07 2016-05-18 ratiopharm GmbH Dosage form comprising lopinavir and ritonavir
CN103655571B (zh) * 2012-09-11 2016-04-20 上海星泰医药科技有限公司 一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法
EP2911651B1 (en) 2012-09-27 2016-06-22 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
US9789063B2 (en) 2012-09-27 2017-10-17 Basf Se Storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation
US9744240B2 (en) 2012-09-27 2017-08-29 Basf Se Storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin E-derivative and at least one hydrophilic polymer
EP2900219B1 (en) 2012-09-27 2016-07-06 Basf Se A storage-stable dust-free homogeneous particulate formulation comprising at least one water-soluble vitamin e-derivative and at least one hydrophilic polymer
RU2659693C1 (ru) * 2017-06-30 2018-07-03 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция, обладающая активностью против ВИЧ-инфекции
US20190038754A1 (en) * 2017-08-07 2019-02-07 SE Tylose, USA, Inc. Pharmaceutical composition in solid extruded form
US20190269662A1 (en) * 2018-03-02 2019-09-05 The University Of Liverpool Solid compositions of actives, processes for preparing same and uses of such solid compositions
CN108186578A (zh) * 2018-03-27 2018-06-22 聊城大学 一种利托那韦固体分散体的制备方法
EP3569225A1 (en) 2018-05-18 2019-11-20 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Solid dispersion containing ritonavir
TWI799599B (zh) * 2019-06-06 2023-04-21 華納國際生物科技股份有限公司 醫藥或保健品自乳化固體分散組成物
CN114146061B (zh) * 2020-09-07 2023-06-30 歌礼生物科技（杭州）有限公司 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法
CN113318076B (zh) * 2021-06-02 2022-09-23 聊城大学 一种兼具增溶及抑晶效果的利托那韦固体分散体及其制备方法
CN114557967B (zh) * 2022-03-17 2023-06-02 乐普制药科技有限公司 一种利托那韦固体分散体的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
WO2004032903A2 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen dosierungsformen unter verwendung eines vernetzten nicht-thermoplastischen trägers

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2525108B1 (fr) 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5542206A (en) 1994-10-11 1996-08-06 Lisch; Albert Lure and tackle stacking container
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6232333B1 (en) * 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
DE19841244A1 (de) * 1998-09-09 2000-03-16 Knoll Ag Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen von Tabletten
ES2307482T3 (es) 1999-02-10 2008-12-01 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas.
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
DE19913606A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Pulverförmige Solubilisationshilfsstoffe für feste pharmazeutische Darreichungsformen
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
SI1183026T1 (sl) 1999-06-04 2006-10-31 Abbott Lab Izboljsane farmacevtske spojine, vsebujoce ritonavir
DE60017444T2 (de) 1999-11-12 2006-02-09 Abbott Laboratories, Abbott Park Pharmazeutische formulierungen auf basis fester dispersionen
AU2002304387A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
CA2474838C (en) * 2002-02-01 2009-01-06 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
DE10213242A1 (de) 2002-03-25 2003-10-16 Abbott Gmbh & Co Kg Testsystem zur Evaluierung der Kompatibilität biologisch aktiver Substanzen mit Copolymeren
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
WO2008067164A2 (en) 2006-11-15 2008-06-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
WO2004032903A2 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen dosierungsformen unter verwendung eines vernetzten nicht-thermoplastischen trägers

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2505286C1 (ru) * 2012-12-29 2014-01-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
WO2014104929A1 (ru) 2012-12-29 2014-07-03 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции
EP2939665A4 (en) * 2012-12-29 2016-06-01 Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo Farmasyntez PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF HIV INFECTIONS
US10493034B2 (en) 2012-12-29 2019-12-03 Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Farmasyntez” Pharmaceutical composition for treatment of HIV infection
RU2543322C1 (ru) * 2013-09-19 2015-02-27 Открытое Акционерное Общество "Фармасинтез" Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения
RU2619840C1 (ru) * 2016-09-21 2017-05-18 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Фармацевтическая композиция для лечения ВИЧ-инфекции
WO2018056865A1 (ru) * 2016-09-21 2018-03-29 Общество С Ограниченной Ответственностью Изварино Фарма Фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции

Also Published As

Publication number Publication date
ES2653762T3 (es) 2018-02-08
HUE035985T2 (hu) 2018-06-28
PT2258345T (pt) 2017-01-20
KR101457967B1 (ko) 2014-11-07
SG145690A1 (en) 2008-09-29
RS20181262A1 (sr) 2019-02-28
CR20120662A (es) 2013-03-13
PL1663183T3 (pl) 2011-10-31
SI2258345T1 (sl) 2017-01-31
AU2010238573A1 (en) 2010-11-18
JP5395125B2 (ja) 2014-01-22
DK1663183T3 (da) 2011-08-29
CN102772380B (zh) 2015-08-19
AU2007249115A1 (en) 2008-01-10
WO2005039551A2 (en) 2005-05-06
CR20120661A (es) 2013-03-13
TWI342221B (en) 2011-05-21
CN101919858A (zh) 2010-12-22
RS59969B1 (sr) 2020-03-31
EP2258345A3 (en) 2011-01-19
IL173939A0 (en) 2006-07-05
PT2258344E (pt) 2013-02-18
ES2399810T3 (es) 2013-04-03
JP2011236232A (ja) 2011-11-24
KR20060121837A (ko) 2006-11-29
EA201301045A1 (ru) 2014-05-30
PT2258346T (pt) 2017-10-24
ZA200801361B (en) 2011-11-30
EA200900292A1 (ru) 2009-06-30
NO20061342L (no) 2006-05-29
PL2258345T3 (pl) 2017-03-31
AU2010238573B2 (en) 2012-12-13
NO20131743L (no) 2006-05-29
CY1119651T1 (el) 2018-04-04
DK2258345T3 (en) 2017-01-16
ZA200601718B (en) 2009-11-25
EP2258345B1 (en) 2016-09-21
CA2689639C (en) 2014-06-10
CN102764244A (zh) 2012-11-07
MX358033B (es) 2018-08-02
KR101132602B1 (ko) 2012-04-06
HUE031153T2 (en) 2017-07-28
NO335326B1 (no) 2014-11-10
KR101563222B1 (ko) 2015-10-26
SI2258344T1 (sl) 2013-03-29
IL254581A0 (en) 2017-11-30
EP1663183B1 (en) 2011-07-13
SI2942051T1 (en) 2018-06-29
SG10201507902UA (en) 2015-10-29
KR20150044031A (ko) 2015-04-23
ES2608720T3 (es) 2017-04-12
JP5498411B2 (ja) 2014-05-21
NO334418B1 (no) 2014-03-03
CY1118505T1 (el) 2017-07-12
CY1113596T1 (el) 2016-06-22
DK2942051T3 (en) 2018-05-07
JP2018035163A (ja) 2018-03-08
EA201890737A2 (ru) 2018-08-31
RS20060140A (en) 2008-09-29
CN102772380A (zh) 2012-11-14
KR20140046078A (ko) 2014-04-17
KR20120054666A (ko) 2012-05-30
NZ545499A (en) 2009-11-27
MXPA06002346A (es) 2006-05-19
CA2536638C (en) 2010-04-06
EP2258344B1 (en) 2012-11-14
CY1111981T1 (el) 2015-11-04
ES2367173T3 (es) 2011-10-31
JP2011126898A (ja) 2011-06-30
ES2666390T3 (es) 2018-05-04
RS57663B1 (sr) 2018-11-30
SI2258346T1 (sl) 2017-12-29
SI1663183T1 (sl) 2011-09-30
TW200522979A (en) 2005-07-16
PL2942051T3 (pl) 2018-07-31
ATE516017T1 (de) 2011-07-15
IL207260A (en) 2017-10-31
PL2258346T3 (pl) 2018-01-31
EP2942051A1 (en) 2015-11-11
UA85564C2 (ru) 2009-02-10
DK2258344T3 (da) 2013-01-02
DK2258346T3 (da) 2017-11-13
EP2258344A3 (en) 2011-01-19
IL173939A (en) 2017-03-30
AU2004283087B2 (en) 2007-09-20
NZ579622A (en) 2011-01-28
JP2016094433A (ja) 2016-05-26
ME00130B (me) 2010-10-10
CA2689639A1 (en) 2005-05-06
JP2007504142A (ja) 2007-03-01
NO20100367L (no) 2006-05-29
CY1120138T1 (el) 2018-12-12
ECSP066397A (es) 2006-08-30
US20050048112A1 (en) 2005-03-03
JP5903413B2 (ja) 2016-04-13
SG179401A1 (en) 2012-04-27
EP2258344A2 (en) 2010-12-08
MEP17608A (en) 2010-06-10
EP2258346A2 (en) 2010-12-08
EA033224B1 (ru) 2019-09-30
KR101281994B1 (ko) 2013-07-04
HK1217298A1 (zh) 2017-01-06
AU2004283087A1 (en) 2005-05-06
EP2258346B1 (en) 2017-09-27
EP2942051B1 (en) 2018-01-17
EP1663183B9 (en) 2012-06-13
HK1257502A1 (zh) 2019-10-25
PT2942051T (pt) 2018-04-23
HK1094766A1 (en) 2007-04-13
EP1663183A2 (en) 2006-06-07
EP2258346A3 (en) 2011-01-19
CN1901884A (zh) 2007-01-24
EP3354261A1 (en) 2018-08-01
EA201890737A3 (ru) 2019-01-31
CN1901884B (zh) 2012-07-25
CN105106104A (zh) 2015-12-02
HRP20110555T1 (hr) 2011-09-30
HK1145969A1 (en) 2011-05-13
ZA200801362B (en) 2009-03-25
EA200600473A1 (ru) 2006-10-27
JP2013241460A (ja) 2013-12-05
JP4815348B2 (ja) 2011-11-16
CA2536638A1 (en) 2005-05-06
PT1663183E (pt) 2011-08-25
KR20110122771A (ko) 2011-11-10
HUE038792T2 (hu) 2018-11-28
EP2258345A2 (en) 2010-12-08
EA020992B1 (ru) 2015-03-31
NO330282B1 (no) 2011-03-21
CR8256A (es) 2008-01-11
WO2005039551A3 (en) 2006-08-03
AU2007249115B2 (en) 2010-08-12
CN101919858B (zh) 2013-10-30
AU2004283087C1 (en) 2008-04-24
PL2258344T3 (pl) 2013-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011924B1 (ru) Твердая фармацевтическая дозированная форма
US8691878B2 (en) Solid pharmaceutical dosage form
AU2013201423B2 (en) Solid pharmaceutical dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ

MA4A Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TM RU