CN105194687A - 沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，包括以下步骤：先沙喹那韦或其甲磺酸盐和环糊精按配比份称重，然后将环糊精配成饱和溶液，再将沙喹那韦或其甲磺酸盐混悬于环糊精包合溶液中，接着采用超声法进行包合，过滤后得到包合物溶液，经过冷冻干燥后即得沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物，其中投料时沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.2:1-0.8:1，甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.6:1-1:1为佳。本发明得到的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其采用超声法制备沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物，显著增加了沙喹那韦或其甲磺酸盐的水溶性；同时超声法工艺简单，条件温和、制备周期短、载药量高、避免了有机溶剂的使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域技术，特别是沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法。
背景技术
沙喹那韦(Saquhlavir)是FDA批准上市的第一个治疗艾滋病(HIV)的蛋白酶抑制剂，对HIV-1和HIV-2蛋白酶有强大的抑制作用，对急慢性感染细胞都有抗病毒活性。它具有低毒，高效、高选择性的特点，是目前国内获准生产的九种抗艾滋病药物之一，销售情况良好，与其它抗HIV药物配合使用，可以显著降低患者体内的病毒数量，亦可降低与艾滋病有关的感染几率。但是沙喹那韦在水中不溶，临床使用甲磺酸沙喹那韦制成口服剂型，但通常情况下其生物利用度仅为4％。两大主要影响因素：一是水溶性差，严重影响了它的溶出及吸收；二是广泛的首过效应。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种可以提高沙喹那韦或其甲磺酸盐的水溶性，提高生物利用度，增加患者的顺应性的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法。
为了实现上述目的，本发明所设计的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，包括以下步骤：
步骤A、分别对沙喹那韦或其甲磺酸盐以及环糊精按配比份称重，其中沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.2:1-0.8:1，甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.6:1-1:1；
步骤B、将环糊精溶于蒸馏水中形成环糊精饱和溶液，所述环糊精饱和溶液的浓度为30℃时的饱和浓度0.02mol/L；
步骤C、将沙喹那韦或其甲磺酸盐加入到环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声时间为1小时-4小时，超声功率为200W；
步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物。
所述包合反应中的包合溶剂是蒸馏水。所述包合反应的温度为25℃～60℃。
为了更好地对沙喹那韦或其甲磺酸盐进行包合，所述环糊精为β-环糊精。其中β-环糊精是一种天然的环状低聚糖化合物，具有优良的水溶性，且分子中心具有能包合药物的疏水性空腔，能增加药物的溶解度和溶出速率，提高药物的稳定性，减少药物的刺激性，改善不良气味及拓宽药物剂型等，在药剂学领域中受到极大的重视和广泛应用。
本发明得到的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其采用超声法制备沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物，显著增加了沙喹那韦或其甲磺酸盐的水溶性；同时超声法工艺简单，条件温和、制备周期短、载药量高、避免了有机溶剂的使用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例1：包合反应时间对β-环糊精与沙喹那韦包合的影响
本实施例提供的一种沙喹那韦/β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、分别对沙喹那韦与β-环糊精按配比份称重，其中沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.5:1，即沙喹那韦为0.65g，β-环糊精为2.3g；
步骤B、将2.3gβ-环糊精溶于100mL蒸馏水中，配置成0.02mol/L的β-环糊精饱和溶液；
步骤C、将沙喹那韦加入到β-环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声功率为200W，超声时间分别为0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时；
步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得沙喹那韦/β-环糊精包合物。
本实施例得到的沙喹那韦包合物，通过高效液相法来测定沙喹那韦的含量，并通过紫外光谱来确定采用在300nm的波长处检测沙喹那韦浓度为宜，具体为精确称取沙喹那韦/β-环糊精包合物10mg，用100mL水溶解，在300nm的波长下用HPLC法测定吸收度。根据标准曲线计算沙喹那韦的浓度。沙喹那韦的重量与称取量之比，即为质量百分比。冻干后测定沙喹那韦包合物中沙喹那韦的质量百分在6.1％-9.2％之间，其中超声1小时的产物药物含量最高，为9.2％。
另外，根据文献，游离沙喹那韦在水中不溶，本实施例得到的沙喹那韦包合物，在水中的溶解度显著增大。具体操作是取过量沙喹那韦/β-环糊精包合物，置于10mL容量瓶内，加蒸馏水配成过饱和溶液，于25℃或37℃水浴中振荡过夜，取上清液过滤(0.45μm微孔滤膜滤过)，取1mL滤液于10mL容量瓶内，以40％甲醇为溶剂，定容，摇匀，于300nm处测其吸收度，根据标准曲线求出沙喹那韦的含量。测得沙喹那韦/β-环糊精包合物的溶解度是3.6mg/mL(25℃)以及5.2mg/mL(37℃)。
本实施例中通过不同包合反应时间内获得的沙喹那韦包合物来测定其质量百分比以及包合率，其中包合率＝包合物的药物含量*包合物重量/药物投料量*100％。具体数据见表1。
表1实施例1的实验结果
| 时间/h | 药物含量/％ | 包合率/％ | |
| 1 | 0.5 | 6.1 | 22.9 |
| 2 | 1 | 9.2 | 35.5 |
| 3 | 2 | 9.0 | 34.7 |
| 4 | 3 | 9.1 | 35.1 |
| 5 | 4 | 8.8 | 33.9 |
实施例2:包合反应时间对β-环糊精与甲磺酸沙喹那韦包合的影响
本实施例提供的一种甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、分别对甲磺酸沙喹那韦与β-环糊精按配比份称重，其中甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为1:1，即甲磺酸沙喹那韦为1.5g，β-环糊精为2.3g；
步骤B、将2.3gβ-环糊精溶于100mL蒸馏水中，配置成0.02mol/L的β-环糊精饱和溶液；
步骤C、将甲磺酸沙喹那韦加入到β-环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声功率为200W，超声时间分别为0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时；
步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物。
本实施例得到的甲磺酸沙喹那韦包合物，通过高效液相法来测定甲磺酸沙喹那韦的含量，并通过紫外光谱来确定采用在300nm的波长处检测甲磺酸沙喹那韦浓度为宜，具体为精确称取甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物10mg，用100mL水溶解，在300nm的波长下用HPLC法测定吸收度。根据标准曲线计算甲磺酸沙喹那韦的浓度。甲磺酸沙喹那韦的重量与称取量之比，即为质量百分比。冻干后测定甲磺酸沙喹那韦包合物中甲磺酸沙喹那韦的质量百分可达到在18.4％-29.4％之间，其中超声2小时的产物药物含量最高，为29.4％。
另外，根据文献，甲磺酸沙喹那韦在常温条件下的溶解度是2.2mg/mL。本实施例得到的甲磺酸沙喹那韦包合物，在水中的溶解度显著增大。具体操作是取过量甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物，置于10mL容量瓶内，加蒸馏水配成过饱和溶液，于25℃或37℃水浴中振荡过夜，取上清液过滤(0.45μm微孔滤膜滤过)，取1mL滤液于10mL容量瓶内，以40％甲醇为溶剂，定容，摇匀，于300nm处测其吸收度，根据标准曲线求出甲磺酸沙喹那韦的含量。测得的甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物的溶解度是21.5mg/mL(25℃)以及35.9mg/mL(37℃)。
本实施例中通过不同包合反应时间内获得的甲磺酸沙喹那韦包合物来测定其质量百分比以及包合率，其中包合率＝包合物的药物含量*包合物重量/药物投料量*100％。具体数据见表2。
表2实施例2的实验结果
| 时间/h | 药物含量/％ | 包合率/％ | |
| 1 | 0.5 | 18.4 | 33.4 |
| 2 | 1 | 24.2 | 46.1 |
| 3 | 2 | 29.4 | 58.3 |
| 4 | 3 | 28.8 | 56.9 |
| 5 | 4 | 28.3 | 55.7 |
通过实施例1与实施例2的实验数据可知，超声1小时，β-环糊精对沙喹那韦的包合量最多；超声2小时，β-环糊精对甲磺酸沙喹那韦的包合量最多，此时包合率也最高。继续超声，药物的含量都有下降的趋势。沙喹那韦和甲磺酸沙喹那韦的分子量较大，较难被环糊精包合，需较长的超声时间，在起始阶段，随着超声时间的增长，包合率逐渐升高。当超声时间过长，包合率开始逐渐下降，可能是包合物结构在长时间的超声下可被破坏。因此，沙喹那韦的包合时间可以选择1-3小时，甲磺酸沙喹那韦的包合时间可以选择2-4小时；考虑到成本，沙喹那韦的包合时间选择1小时，甲磺酸沙喹那韦的包合时间选择2小时，都是适宜的超声时间。
实施例3：沙喹那韦与β-环糊精的配比对包合率的影响
本实施例提供的一种沙喹那韦/β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、分别对沙喹那韦与β-环糊精按配比份称重，其中沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.1:1，0.2:1,0.4:1,0.6:1,0.8:1，1:1，限定β-环糊精为2.3g，称取相应质量的沙喹那韦；
步骤B、将2.3gβ-环糊精溶于100mL蒸馏水中，配置成0.02mol/L的β-环糊精饱和溶液；
步骤C、将沙喹那韦加入到β-环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声功率为200W，超声时间分别为1小时；
步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得沙喹那韦/β-环糊精包合物。
本实施例得到的沙喹那韦包合物，通过高效液相法来测定沙喹那韦的含量，并通过紫外光谱来确定采用在300nm的波长处检测沙喹那韦浓度为宜，具体为精确称取沙喹那韦/β-环糊精包合物10mg，用100mL水溶解，在300nm的波长下用HPLC法测定吸收度。根据标准曲线计算沙喹那韦的浓度。沙喹那韦的重量与称取量之比，即为质量百分比。冻干后测定沙喹那韦包合物中沙喹那韦的质量百分在4.3％-9.4％之间，其中沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比在0.4:1-0.8:1之间时，产物的药物含量最高，约9.4％。
另外，根据文献，游离沙喹那韦在水中不溶，本实施例得到的沙喹那韦包合物，在水中的溶解度显著增大。具体操作是取过量沙喹那韦/β-环糊精包合物，置于10mL容量瓶内，加蒸馏水配成过饱和溶液，于25℃或37℃水浴中振荡过夜，取上清液过滤(0.45μm微孔滤膜滤过)，取1mL滤液于10mL容量瓶内，以40％甲醇为溶剂，定容，摇匀，于300nm处测其吸收度，根据标准曲线求出沙喹那韦的含量。测得沙喹那韦/β-环糊精包合物的溶解度是3.6mg/mL(25℃)以及5.2mg/mL(37℃)。
本实施例中通过不同的配比获得的沙喹那韦包合物来测定其质量百分比以及包合率，其中包合率＝包合物的药物含量*包合物重量/药物投料量*100％。具体数据见表3。
表3实施例3的实验结果
| 沙喹那韦：β-环糊精 | 药物含量/％ | 包合率/％ | |
| 1 | 0.1:1 | 4.3 | 76.9 |
| 2 | 0.2:1 | 9.0 | 84.1 |
| 3 | 0.4:1 | 9.4 | 44.1 |
| 4 | 0.6:1 | 9.3 | 29.0 |
| 5 | 0.8:1 | 9.4 | 22.3 |
| 6 | 1:1 | 8.9 | 16.6 |
实施例4:甲磺酸沙喹那韦与β-环糊精的配比对包合率的影响
本实施例提供的一种甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤A、分别对甲磺酸沙喹那韦与β-环糊精按配比份称重，其中甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.1:1，0.2:1,0.4:1,0.6:1,0.8:1，1:1，限定β-环糊精为2.3g，称取相应质量的甲磺酸沙喹那韦；
步骤B、将2.3gβ-环糊精溶于100mL蒸馏水中，配置成0.02mol/L的β-环糊精饱和溶液；
步骤C、将甲磺酸沙喹那韦加入到β-环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声功率为200W，超声时间分别为2小时；
步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物。
本实施例得到的甲磺酸沙喹那韦包合物，通过高效液相法来测定沙喹那韦的含量，并通过紫外光谱来确定采用在300nm的波长处检测沙喹那韦浓度为宜，具体为精确称取沙喹那韦/β-环糊精包合物10mg，用100mL水溶解，在300nm的波长下用HPLC法测定吸收度。根据标准曲线计算沙喹那韦的浓度。沙喹那韦的重量与称取量之比，即为质量百分比。冻干后测定甲磺酸沙喹那韦包合物中沙喹那韦的质量百分在5.6％-30.2％之间，其中甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比在0.8:1-1:1之间时，产物的药物含量最高，约30.2％。
另外，根据文献，甲磺酸沙喹那韦在常温条件下的溶解度是2.2mg/mL，本实施例得到的甲磺酸沙喹那韦包合物，在水中的溶解度显著增大。具体操作是取过量甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物，置于10mL容量瓶内，加蒸馏水配成过饱和溶液，于25℃或37℃水浴中振荡过夜，取上清液过滤(0.45μm微孔滤膜滤过)，取1mL滤液于10mL容量瓶内，以40％甲醇为溶剂，定容，摇匀，于300nm处测其吸收度，根据标准曲线求出甲磺酸沙喹那韦的含量。测得的甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物的溶解度是21.5mg/mL(25℃)以及35.9mg/mL(37℃)。
本实施例中通过不同的配比内获得的甲磺酸沙喹那韦包合物来测定其质量百分比以及包合率，其中包合率＝包合物的药物含量*包合物重量/药物投料量*100％。具体数据见表4。
表4实施例4的实验结果
| 甲磺酸沙喹那韦：β-环糊精 | 药物含量/％ | 包合率/％ | |
| 1 | 0.1:1 | 5.6 | 88.7 |
| 2 | 0.2:1 | 10.6 | 87.9 |
| 3 | 0.4:1 | 19.0 | 84.8 |
| 4 | 0.6:1 | 25.7 | 80.7 |
| 5 | 0.8:1 | 30.2 | 73.7 |
| 6 | 1:1 | 30.1 | 58.7 |
通过实施例3与实施例4的实验数据可知，药物的比例逐渐提高，如沙喹那韦与β-环糊精摩尔量的比达到0.4:1时，甲磺酸沙喹那韦与β-环糊精摩尔量的比到0.8:1时，药物的含量均达到了最高，再增加药物的比例，包合物的药物含量不再增加。这是因为β-环糊精对药物进行包合时，主体分子β-环糊精和客体分子药物之间具有一定的主客体比，当达到这个值以后，继续增加药物的量，将不能再被环糊精包合。另外随着药物投料量的增加，不能被包合的药物将被过滤除去，导致包合率也逐渐下降。根据以上实验数据，沙喹那韦/β-环糊精包合物的投料比以0.2:1-0.8:1(沙喹那韦：β-环糊精(mol:mol))为宜，甲磺酸沙喹那韦/β-环糊精包合物的投料比以0.6:1-1:1(甲磺酸沙喹那韦：β-环糊精(mol:mol))为宜。
Claims (4)
1.一种沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征是包括以下步骤：
步骤A、分别对沙喹那韦或其甲磺酸盐以及环糊精按配比份称重，其中沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.2:1-0.8:1，甲磺酸沙喹那韦与环糊精的分子摩尔比为0.6:1-1:1；
步骤B、将环糊精溶于蒸馏水中形成环糊精饱和溶液，所述环糊精饱和溶液的浓度为30℃时的饱和浓度0.02mol/L；
步骤C、将沙喹那韦或其甲磺酸盐加入到环糊精饱和溶液中进行包合反应，制得混悬溶液；
步骤D、将上述混悬溶液置于容器中，覆盖保鲜膜后，采用水浴超声法，其中超声时间为1小时-4小时，超声功率为200W；
步骤E、待超声完毕后自然冷却，过滤得到澄清溶液，冷冻干燥后即得沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物。
2.根据权利要求1所述的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征在于：所述环糊精为β-环糊精。
3.根据权利要求2所述的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征在于：所述包合反应中的包合溶剂是蒸馏水。
4.根据权利要求3所述的沙喹那韦或其甲磺酸盐的环糊精包合物制备方法，其特征在于：所述包合反应的温度为25℃~60℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151230 |