CN104257629A - 叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法,由重量份比0.1~20份的姜黄素、80~99.9份的PEG-PLA、1~10份Folate-PEG-PLA制成,将药物姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有机溶剂中,然后旋蒸除去有机溶剂,得到的含药物薄膜,真空干燥去除有机溶剂,加水相水化离心分离得胶束。本发明采用生物可降解的Folate-PEG/PEG-PLA为载体,制成叶酸受体靶向的聚合物纳米胶束制剂,以提高抗癌药的水中溶解度,促进载药胶束对叶酸受体高表达的肿瘤细胞的靶向性,提高药物疗效,降低药物的毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束,特别涉及叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法。
背景技术
姜黄素(Curcumin,Cur),是从姜科姜黄属植物姜黄的植物根茎中提取的一种天然酚类物质,具有抗多种肿瘤活性的作用,如结肠癌、十二指肠癌、食道癌、贲门窦癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、白血病、口腔癌和前列腺癌等,且基本无毒副作用。尽管作为化疗药的姜黄素在治疗癌症方面有很多潜在优势,但是姜黄素自身也存在很多缺陷,如水溶性低、首过效应强、生理pH值不稳定以及口服吸收差等,限制了其临床应用。
共聚物胶束是一种新型药物载体,当两亲性共聚物在水溶液中达到一定浓度后,通过分子间的氢键、静电作用和范德华力等自发形成核壳结构的胶束。其外壳亲水,由疏水嵌段组成的内核可以成为疏水药物储库。与其它载体系统相比,共聚物胶束具有载药量高、粒径小、长循环、表面可修饰等优点。此外,利用肿瘤细胞表面过度表达的特异性受体,制备配体介导的主动靶向制剂,从而达到定位给药,是现在药剂学研究的热点之一。许多肿瘤细胞表面过度表达叶酸受体,叶酸(folate)可以和叶酸特异性结合,从而产生配体-受体介导的细胞摄取或内吞。
专利CN103432582A公开了一种RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束的制备方法,步骤是:1)将RGD通过酰胺键连接在卟啉-两亲性嵌段共聚物;2)将步骤1)制备的产物和疏水性药物溶于丙酮中;3)将步骤2)制成的溶液加入到水溶液中,搅拌挥发,除去丙酮;4)离心,收集固化的纳米微粒,冷冻干燥即得到RGD靶向卟啉聚合物纳米胶束。该发明所用的载体材料未经美国FDA认证,有可能存在潜在的长期毒性。
专利CN102274163A公开了一种姜黄素纳米胶束制剂及其制备方法。该制剂由姜黄素与两亲性嵌段共聚物组成,将姜黄素与两亲性嵌段共聚物混合溶解于有机溶剂中,旋转蒸发除去有机溶剂,得到的含药物薄膜真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后,加入水相,超声分散并联合35℃-38℃恒温振荡,得到胶束溶液,高速离心后,上清即为姜黄素纳米胶束制剂。该专利主要不足在于药物粒子到达肿瘤部位的靶向主动选择性不高。
发明内容
本发明的目的是为克服现有技术的不足,而提供一种叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束及其制备方法。采用生物可降解的两亲性聚合物材料Folate-PEG/PEG-PLA为载体,将姜黄素制成叶酸受体介导自组装纳米胶束制剂以达到提高姜黄素的溶解度和改善其对肿瘤的治疗作用。。
本发明采取的技术方案为:
叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束,由重量份比0.1~20份的姜黄素、80~99.9份的PEG-PLA(聚乙二醇-聚乳酸,其中聚乙二醇和聚乳酸的分子量均为2000-4000)、1~10份Folate-PEG-PLA(叶酸-聚乙二醇-聚乳酸,其中聚乙二醇的分子量为3000-5000,聚乳酸分子量为2000-4000)制成。
所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束,优选由重量份比的5.9份姜黄素和84.7份PEG-PLA(聚乙二醇2000-聚乳酸2000)、9.4份Folate-PEG-PLA(叶酸-聚乙二醇3000-聚乳酸2000)制成。
所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束粒径在20~200nm之间。
上述胶束的制备方法,包括步骤如下:
(1)制备Folate-PEG-PLA:用无水N,N-二甲基甲酰胺DMF溶解NHS-PEG-PLA(琥珀酸酯-聚乙二醇-聚乳酸),加入三乙胺TEA、叶酸Folate,继续搅拌避光反应20-28h,将反应产物溶液加入到截留分子量为3,500Da的透析袋中,分别于二甲基亚砜和蒸馏水中依次避光透析,冻干即得Folate-PEG-PLA;
(2)将药物姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有机溶剂中,然后旋蒸除去有机溶剂,得到的含药物薄膜,真空干燥去除有机溶剂,加水相水化离心分离得胶束。
上述步骤(1)中反应物的摩尔比为NHS-PEG-PLA∶Folate∶TEA=1:0.5~5:0.5~10。DMF用量为DMF的体积(mL)与NHS-PEG-PLA的质量(mg)比为3-7:200-300。
NHS-PEG-PLA是市购的(从Advanced Polymer Materials,加拿大购买)。
步骤(2)中姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA的重量份比为0.1~20:80~99.9:1~10。所述的有机溶剂为二氯甲烷或丙酮,其用量为有机溶剂的体积与姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA总质量的比例为17~100:1,mL/mg。加入水相的体积与Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA的质量的比例为1:4~150,mL/mg。
水化方法有超声-搅拌,超声-水浴恒温振荡,涡旋-搅拌或涡旋-水浴恒温振荡等方法。
上述mPEG-PLA为济南岱罡生物科技有限公司产品。
本发明采用生物可降解的Folate-PEG/PEG-PLA为载体,制成叶酸受体靶向的聚合物纳米胶束制剂,以提高抗癌药的水中溶解度,促进载药胶束对叶酸受体高表达的肿瘤细胞的靶向性,提高药物疗效,降低药物的毒副作用。
本发明的有益效果是,采用自组装可降解高分子材料Folate-PEG/PEG-PLA为载体材料,增加了Cur的水中溶解度约1.8×106倍。同时,制剂在体外可持续释放1~4天左右,达到了缓释的目的,可减少用药次数,增加病人的耐受性。同时,与药物的原料药相比,该制剂提高了药物对肿瘤细胞的靶向效率,增加了药物的体内稳定性,延长药物在体内的循环时间。
附图说明
图1自组装材料Folate-PEG-PLA的合成路线图。
图2自组装材料Folate-PEG-PLA及NHS-PEG-PLA的核磁(HNMR)图谱:(A)NHS-PEG3000-PLA2000,(B)Folate-PEG3000-PLA2000。
图3叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束制剂的粒径分布图。
图4姜黄素纳米胶束制剂的外观照片:姜黄素混悬液(A);叶酸靶向的姜黄素纳米胶束(B);叶酸靶向的空白纳米胶束(C)。
图5叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束制剂的电镜照片。
图6叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束制剂的体外释放曲线。
图7叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束制剂对MCF-7的毒性作用。
图8大鼠尾静脉注射叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束制剂后平均血药浓度与时间关系曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的阐述,应该说明的是,下述说明仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。
实施例1
自组装材料Folate-PEG-PLA的合成:
精密称取NHS-PEG3000-PLA2000250mg,用适量的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解,加入一定量的三乙胺(TEA),加入FA,继续搅拌避光反应24h,反应过程中各物质的摩尔比为NHS-PEG3000-PLA2000∶FA∶TEA=1:1.2:1.2。反应停止后,将反应产物溶液加入到截留分子量为3,500Da的透析袋中,于二甲基亚砜和蒸馏水中依次各避光透析48h,冻干即得,其合成路线如图1所示。
实施例2:
叶酸受体介导的姜黄素自组装纳米胶束制剂的制备:
将5mg药物姜黄素,8mg实施例1制Folate-PEG-PLA与72mg mPEG-PLA溶于二氯甲烷中,然后旋蒸除去有机溶剂,得到的含药物薄膜经真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后,加入2mL生理盐水,经超声10min,搅拌1h后,高速离心,取上清,即得胶束。
实施例3:
叶酸受体介导的姜黄素自组装纳米胶束制剂的制备:
将5mg药物姜黄素,8mg实施例1制Folate-PEG-PLA与72mg mPEG-PLA溶于二氯甲烷中,然后旋蒸除去有机溶剂,得到的含药物薄膜经真空干燥过夜除去残留的有机溶剂后,加入2mL生理盐水,经涡旋5min,振荡1h后,高速离心,取上清,即得胶束。
效果测试
1、Folate-PEG-PLA的核磁共振谱图表征
使用氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂,完全溶解待测样(Folate-PEG-PLA及NHS-PEG-PLA)5-10mg,加入核磁管内约4cm的高度,300MHz核磁共振波谱仪(Bruker)进行扫描其结果如图2所示。
2、叶酸受体介导的姜黄素自组装纳米胶束制剂粒径是通过以下实验测定的:
用贝克曼粒径测定仪测胶束的粒径大小及其分布,观察其粒径分布情况。
(1)实验样品
根据本发明实施例2-3方法制备的胶束。
(2)实验仪器
贝克曼粒径测定仪。
(3)实验方法
取样品适量,稀释到适合的浓度,用贝克曼粒径测定仪测胶束的粒径大小及其分布,观察其粒径分布情况,结果如图3所示。
3、胶束的体外释放曲线的测定:
(1)实验样品
根据本发明实施例2-3方法制备的胶束。
(2)实验试剂
含0.1%吐温80的生理盐水。
(3)实验仪器
恒温振荡仪、离心机、高相液相色谱仪。
(4)实验条件
温度:37℃,转速:100rpm。
(5)实验方法
取含药胶束1ml置10mL离心管中,加入适量含0.1%吐温80的生理盐水,置于恒温水浴摇床中,在37℃、100rpm振荡速度下进行胶束的体外释放度测定,图6是实施例2所得姜黄素聚合物纳米胶束制剂的体外释放曲线。由结果可知,Cur丙二醇溶液释放速度较快,6h药物释放85.97%,基本释放完全,而此时Cur-FPPs纳米胶束溶液只释放了5.12%。与Cur丙二醇溶液相比较,Cur-FPPs纳米胶束溶液呈现明显的缓释效应。
4、溶血性考察
取新鲜wista大鼠血浆,加入肝素抗凝,于1000rpm离心10min收集红细胞,弃去上清并用生理盐水洗涤沉淀的红细胞,至上清不显红色为止,并用生理盐水配置成2%(v/v)的红细胞混悬液(4℃保存,并限当日使用)。
取2.5mL的红细胞悬液,加入2.5mL不同药物浓度梯度的空白或载药胶束制剂,所得混合物37℃恒温振荡水浴中孵育1h后,4000rpm离心10min,取上清液在541nm处测定吸光度值。另取2.5mL红细胞悬液,加入同样体积的生理盐水和蒸馏水,分别做为阴性对照和阳性对照,以下式计算溶血率,其结果见表1。由结果可知,在Cur1-100μM浓度范围内,尽管随着浓度升高时,各个纳米胶束制剂对大鼠红细胞的溶血率均小于5.0%,在生物材料溶血性所要求的范围之内,可以用作注射给药。
5、细胞毒性考察
收集处于对数生长期的MCF-7细胞和HepG2细胞,弃去原来的培养液,加入4-5mL PBS溶液冲洗细胞表面,弃去。然后加入1mL0.25%胰酶消化,2min后于倒置显微镜下观察胰酶对细胞的消化情况。当细胞变圆并且细胞间隙增大时,加入含10%胎牛血清的RPMI1640培养液终止消化,并反复吹打,将细胞悬液转移至离心管中,于800rpm离心3min。弃去上清,加入5mL左右的新鲜培养基重悬细胞,显微镜下计数。以5000个/孔的密度接种到96孔培养板中,四周边缘的孔用无菌PBS填充。培养过夜,待细胞贴壁后,加入用培养基稀释的姜黄素溶液(Cur)、叶酸靶向姜黄素纳米胶束制剂(Cur-FPPs)与非叶酸靶向姜黄素纳米胶束制剂(Cur-PPs)的一系列浓度的溶液(按Cur的浓度分别为10,25,50,75,100,150,200μg/mL),每个浓度设置6个复孔。于37℃、5%CO2的条件下继续孵育48h。48h后,吸弃原来的培养基,每孔加入200μL PBS冲洗,以除去残留的药物。弃去PBS,每孔补加180μL新鲜培养基和20μL MTT溶液(5mg/mL,PBS溶解),孵育4h后,2500rpm离心10min,弃去上清。每孔加入200μL DMSO,避光振荡直至甲瓒结晶充分溶解,酶联免疫检测仪(测定波长570nm,参比波长630nm)测定OD值。叶酸靶向Cur-FPPs纳米胶束与非靶向Cur-PPs纳米胶束和Cur原料药DMSO溶液相比,三种药物溶液均表现出一定的细胞抑制活性,说明将Cur包载于胶束粒子内部之后,仍保持其应有的药物活性。同时,可以看出,相对于Cur原料药DMSO溶液来说,叶酸靶向Cur-FPPs纳米胶束和非靶向Cur-PPs纳米胶束呈现出更明显的肿瘤细胞抑制作用,尤其是叶酸修饰的靶向Cur-FPPs纳米胶束。
6.叶酸介导的姜黄素纳米胶束大鼠体内药物动力学研究
取雄性健康wister大鼠18只,随机分为3组,每组6只。将以上大鼠给药前禁食12h,可自由饮水。分别尾静脉给予姜黄素溶液(Cur)和叶酸靶向姜黄素纳米胶束制剂(Cur-FPPs)与非叶酸靶向姜黄素纳米胶束制剂(Cur-PPs),给药剂量均为20mg·kg(按姜黄素计算),给药后5、15、30min及1、2、4、6、8、12h时静脉窦取血0.6ml,置于肝素抗凝的离心管中,4000rpm离心15min取上层血浆300μl,加入2ml的乙酸乙酯/甲醇(9:1)提取两次,分别涡旋3min后,4000rpm离心10min,将两次上清液移至同一离心管中,40oC水浴氮气流下吹干,0.1ml甲醇复溶后,4oC下10000rpm离心10min后,取上清液进样。其测得结果见图8。由图中数据可以看出,Cur载入纳米胶束中后,在体内的滞留时间显著延长,Cur原料药溶液在大鼠体内代谢非常迅速,约4h代谢完全;载入该纳米胶束后,相同剂量的Cur在体内约24h代谢完毕,说明该纳米胶束可提高Cur在体内的滞留时间。
其色谱条件为:Agilent1100高效液相色谱仪,色谱柱:大连伊特利HypersilODS-2C18柱(4.6mm x 250mm,5μm),流动相:甲醇:水:冰醋酸70:29:1,流速为1mL·min-1,检测波长为428nm,进样20μl,柱温为室温。
由于目前没有上市的姜黄素注射液,本文参照相关文献报道,自制姜黄素溶液用做对照组。将适量姜黄素溶解于1.5ml的N,N-二甲基乙酰胺中,加入4ml的PEG400和4.5ml的5%的注射用葡萄糖溶液,0.22μm过滤除菌后即得。
表1叶酸受体介导的姜黄素自组装聚合物纳米胶束制剂的溶血性考察结果
Claims (6)
1.叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束,其特征是,由重量份比0.1~20份的姜黄素、80~99.9份的PEG-PLA聚乙二醇-聚乳酸、1~10份Folate-PEG-PLA叶酸-聚乙二醇-聚乳酸制成。
2.根据权利要求1所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束,其特征是,聚乙二醇-聚乳酸其中聚乙二醇和聚乳酸的分子量均为2000-4000,叶酸-聚乙二醇-聚乳酸其中聚乙二醇的分子量为3000-5000,聚乳酸分子量为2000-4000。
3.根据权利要求1所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束,其特征是,粒径在20~200nm之间。
4.权利要求1所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束的制备方法,其特征是,包括步骤如下:
(1)制备Folate-PEG-PLA:用无水N,N-二甲基甲酰胺DMF溶解NHS-PEG-PLA琥珀酸酯-聚乙二醇-聚乳酸,加入三乙胺TEA、叶酸,继续搅拌避光反应20-28h,将反应产物溶液加入到截留分子量为3,500Da的透析袋中,分别于二甲基亚砜和蒸馏水中依次避光透析,冻干即得Folate-PEG-PLA;
(2)将药物姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA按比例溶解到有机溶剂中,然后旋蒸除去有机溶剂,得到的含药物薄膜,真空干燥去除有机溶剂,加水相水化离心分离得胶束。
5.根据权利要求4所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束的制备方法,其特征是,步骤(1)中反应物的摩尔比为NHS-PEG-PLA∶叶酸∶TEA=1:0.5~5:0.5~10。
6.根据权利要求4所述的叶酸受体介导姜黄素自组装聚合物纳米胶束的制备方法,其特征是,步骤(2)中姜黄素、Folate-PEG-PLA、mPEG-PLA的重量份比为0.1~20:80~99.9:1~10。
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