CN114983930B - 基于高分子聚合物的ros响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用 - Google Patents

基于高分子聚合物的ros响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用，属于药物制剂领域，所述纳米凝胶双层释药系统包括高分子聚合物、ROS敏感的芳基硼酸酯、温敏型水凝胶以及包载的抗抑郁药物；纳米粒子由ROS敏感分子、ROS清除分子和高分子聚合物组装而成；利用高分子聚合物连接ROS敏感分子芳基硼酸酯和ROS清除分子氨硼烷，构成纳米载体，包载抗抑郁药物。本发明还公开了该ROS响应型脑靶向纳米药物递送系统的制备方法和应用。本发明的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统通过鼻腔给药绕过血脑屏障，以提高脑靶向效率、进而提升对脑部疾病的治疗效果。

Description

基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系 统及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种基于高分子聚合物的ROS响应型纳米凝胶双层释药系统及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症是一种发病率较高的心理障碍性疾病，在世界范围内的患病率约为17％，以明显且长期的低落心境为主要的临床表现，部分患者甚至可能出现自杀或自残行为。抑郁症的病因复杂，对抑郁症的病理生理学的了解仍处于初级阶段。目前关于抑郁症发病机制的假说包括氧化应激假说(Oxidative stress，OS)、神经营养因子假说、单胺假说、下丘脑-垂体-肾上腺功能障碍假说等。值得注意的是，氧化应激过程中过量的活性氧(Reactiveoxygen species,ROS)与抑郁症之间存在密切关系。抑郁症期间大脑结构和功能紊乱的主要原因之一是活性氧生成的增加和由于抗氧化防御的耗尽产生的氧化应激，因此清除ROS可作为治疗抑郁症的新策略。
目前，对于中度、重度和耐受治疗的抑郁症患者，降低患者的自杀倾向应是重中之重，因此药物治疗仍然是中重度抑郁症的首选。然而，抗抑郁药存在治疗反应不足，用药与临床改善之间的治疗滞后，现代抗抑郁药物使用的安全性以及耐受性的问题。
抑郁症是一种中枢神经系统疾病，血脑屏障由于其通透性差限制了大多数药物进入脑部，因此成为了抗抑郁药物递送的主要障碍。而鼻腔和大脑之间存在一种独特的解剖学联系，这为鼻腔给药提供了一个很好的机会。鼻腔给药作为侵入性方法的替代方法，直接绕过血脑屏障到达中枢神经系统。但鼻腔由于其腔体体积有限，可容纳的药物体积较小，对药物分子粒径的要求较高，而且粉末或溶液剂易被纤毛摆动清除，滞留时间短，故在制备鼻内给药制剂时需充分考虑影响药物的诸多因素。黏附系统或原位凝胶化是改善药物在鼻腔内滞留的理想方法，因此本发明以温敏原位凝胶为固定物，以鼻腔给药这种非侵入方式给药，提高药物抗抑郁活性。温敏型凝胶注入鼻腔后，可以立即胶凝保持在原位，形成不能流动的，具有高粘度的药物储库，延缓药物释放的时间，达到缓释的目的。
葡聚糖是一类具有良好生物相容性，生物可降解性，易修饰及易获取的聚合物材料，基于ROS响应的两亲性聚合前药递送系统拥有可设计的结构与功能、药物负载量高，可有效降低抑郁症治疗过程中药物毒副作用以及能够达到在病灶部位的积累，近些年来一直都是国内外研究的热点。因此，设计、构建集具备高药物负载量、高生物安全性功能的聚合前药递送系统具有很强的必要性。
发明内容
本发明主要提供了一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，即一种ROS响应型载疏水性抗抑郁药物纳米凝胶双层释药系统及其制备方法，以及在制备抗抑郁症药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物、ROS响应型疏水性片段、ROS清除片段以及包载的疏水性抗抑郁药物；所述ROS响应型疏水性片段是通过对亲水性高分子聚合物骨架进行疏水改性，使其可以包载疏水药物，同时具有ROS响应性；所述ROS清除片段，通过氢键作用与亲水性高分子聚合物连接，在酸性条件下释放氢气以清除ROS。
优选的，所述ROS响应型疏水性片段为具有ROS不稳定性质的频哪醇酯。高水平ROS下可使纳米粒降解，释放包载药物。其结构式如下：
其中R1为通过酯化反应所形成的高分子聚合物残基。
优选的，所述温敏型水凝胶为泊洛沙姆(Poloxamer)、壳聚糖、乙基羟乙基纤维素(EH EC)、木葡聚糖中的任一种。其中泊洛沙姆为P188、P407中任一种或二者混合物。
优选的，所述疏水性抗抑郁药物包括氟西汀、奥氮平、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。
优选的，所述亲水性高分子聚合物选自具有多羟基高重复度的聚合物，包括葡聚糖、壳聚糖、β-环糊精、聚多巴胺。
优选的，所述ROS清除片段为氨硼烷(NH3·BH3，简写为AB)。
优选的，所述ROS响应型纳米颗粒的平均粒径为30～300nm。
上述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：具有ROS响应以及清除作用的载体材料的制备；
1)将ROS响应型疏水性片段物溶于溶剂中，加入羰基二咪唑(CDI)，搅拌反应，反应结束后进行洗涤、干燥、真空浓缩后得到产物I；2)将亲水性高分子聚合物溶于溶剂中，加入DMAP，加入产物I，搅拌，加入氨硼烷，继续搅拌反应；3)将得到的反应液在去离子水中透析，得到产物II，该产物II为具有ROS响应以及清除作用的载体材料；
步骤2：ROS响应型纳米颗粒的制备，用水/油/水(w/o/w)双乳化溶剂蒸发法制备纳米颗粒；
将疏水性的抗抑郁药物溶于产物II的油相溶剂中，超声乳化，加入1-3％的PVA溶液或胆酸钠溶液，继续超声乳化，搅拌，除去有机溶剂，得疏水性抗抑郁药物/产物II纳米粒溶液；离心，取上清，过滤，用亲水性高分子聚合物作为冷冻保护剂对疏水性抗抑郁药物/产物II纳米颗粒进行冷冻干燥得固体样品，4℃下保存；
步骤3：ROS响应型纳米凝胶双层释药系统的制备；
将温敏型水凝胶缓慢加入到含有防腐剂的疏水性抗抑郁药物/产物II纳米粒溶液中，4℃下磁力搅拌，完全溶胀后将聚合物混合物在4℃下静置，得到基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统。
上述制备方法，其中：
所述步骤1)中，ROS响应型疏水性片段物和溶剂的质量体积比为1:(5～80)；ROS响应型疏水性片段物与CDI的摩尔比1:(0.5-10)，优选1:2；ROS响应型疏水性片段物与CD I的反应时间为1-5h。
所述步骤2)中，亲水性高分子聚合物溶于溶剂中，加入DMAP，加入产物I，在25-45℃下用搅拌12-72h，加入氨硼烷，继续搅拌1-10h；亲水性高分子聚合物单体、产物I、DMAP及氨硼烷的摩尔比为1:(0.5～10):(0.5～20):(5～100)。
所述步骤1中，将2)中得到的反应液在去离子水中透析24-72h。
所述步骤1、2中，亲水性高分子聚合物分子量为1kDa～100kDa；亲水性高分子聚合物与溶剂的质量体积比1:(20～200)。
所述步骤1-3中，溶剂为二氯甲烷、甲醇、DMF及DMSO中的一种或几种混合物。
所述步骤2中，疏水性的抗抑郁药物与产物II的摩尔比为1:(0.5～10)；加入1-3％的PVA溶液或胆酸钠溶液，继续乳化5-20秒，搅拌1-8h。
所述步骤3中，所述温敏型水凝胶为泊洛沙姆，具体为P188和P407按摩尔比(2～100):(4～400)混合得到的混合物。所述防腐剂为苯扎氯铵(BKC)，防腐剂的加入量为0.005％～0.05％(w/v，v为含纳米粒溶液的体积)。完全溶胀后将聚合物混合物在4℃静置12-72h，以确保聚合物完全溶解。
本发明还提供所述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统在制备治疗氧化应激相关的脑部疾病药物方面的应用。所述氧化应激相关的脑部疾病为抑郁症、脑胶质瘤、阿尔兹海默症、帕金森症。
本发明所提供的ROS响应型纳米凝胶双层释药系统，具有以下优点：
1.本发明制备得到的纳米颗粒，能够在ROS存在的条件下，快速切割ROS敏感基团，使药物在特定窗口按需释放，达到最大化抗抑郁效应。
2.针对目前中枢神经系统疾病的药物递送系统中血脑屏障的低透过性问题，采用鼻腔给药的方式以非侵入性的方法，绕过血脑屏障，达到脑靶向、提高脑中药物浓度的目的。
3.针对鼻腔由于其腔体体积有限，可容纳的药物体积较小、滞留时间短的问题，将ROS响应型纳米粒分散于温敏型凝胶体系，形成不流动的、具有高粘度的药物储库，显著延缓药物的释放。
4.基于抑郁症的氧化应激学说，利用清除ROS的方法，改善氧化应激状态，协同抗抑郁药治疗中重度抑郁症。
5.此纳米制剂的生物相容性良好，纳米制剂粒径均匀，稳定性好。具有的抗氧化应激活性作用于抑郁症具有良好的治疗作用。
6.除抑郁症治疗外，本发明还可以应用于其他氧化应激相关的脑部疾病，例如脑胶质瘤、阿尔兹海默症、帕金森症等疾病。
7.本发明采用的温敏型水凝胶实现原位缓释的作用。
附图说明
图1是本发明实施例1的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统结构示意图。
图2是本发明实施例1的PBAP-葡聚糖(PD)的合成路线图。
图3是本发明实施例1中PBAP-葡聚糖(PD)的1H NMR图。
图4是本发明实施例1中载体以及表面相关配体的傅立叶红外光谱图。
图5Flu/ABPD纳米粒的粒径分布图。
图6是本发明实施例1中基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统在ROS存在或无ROS条件下药物Flu的释放曲线图。
图7是本发明实施例1中小鼠海马神经元细胞(HT22)内清除活性氧的荧光显微镜照片。
图8是本发明实施例1中治疗后各组大鼠的旷场实验轨迹图。
具体实施方式
下面通过附图和实施例对本发明做进一步说明。所述实施例用理解本发明，不应视为对本发明保护范围的限制。
实施例1
一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物葡聚糖、ROS响应型疏水性片段物4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、ROS清除片段氨硼烷以及包载的疏水性抗抑郁药物氟西汀；所述的温敏水凝胶系统由泊洛沙姆P188和P407加入到ROS响应型纳米颗粒溶液中制成。
上述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统的制备方法，如图1-2所示，包括如下步骤：
步骤1：具有ROS响应以及清除作用的载体材料的制备；
1)将4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PBAP，1.1mmol)溶于无水CH2Cl2(10mL)中，放入烧瓶中室温下搅拌，加入CDI(2.2mmol)，搅拌反应1h，反应结束后先用水洗涤，后用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到白色固体产物PBAP-CDI。2)将葡聚糖(DEX)(10kDa，0.0045mmol)放入干燥圆底烧瓶中，溶于无水DMF(4mL)中，加入DMAP(0.82mmol)，加入CDI激活的PBAP-CDI(0.55mmol)。在37℃下用磁力搅拌24h，加入氨硼烷(AB，2.8mmol)，继续搅拌2h。3)将反应液在去离子水中透析48h，得到白色固体PBAP-AB-葡聚糖偶联后的产物(ABPD)。如图4所示，从傅里叶变换红外(FTIR)光谱中，在ABPD的光谱中发现了AB的特征峰(2370cm-1)，表明AB成功地负载到葡聚糖(DEX)表面。
步骤2：ROS响应型纳米颗粒(Flu/ABPD NPs)的制备；
用水/油/水(w/o/w)双乳化溶剂蒸发法制备纳米粒。将氟西汀(Flu)(5mg)溶于ABPD(20mg)的1mL二氯甲烷和0.5mL甲醇的混合溶剂中，超声乳化5sec，加入3mL 1％(w/v)的PVA溶液，继续乳化5sec，室温磁力搅拌4h，同时抽负压挥发除去有机溶剂，得Flu/ABPD纳米粒溶液，10000rpm下离心，取上清经0.22μm滤器过滤，用相应分子量的葡聚糖作为冷冻保护剂对Flu/ABPD NP冷冻干燥得固体样品，4℃保存。得到的Flu/ABPD纳米粒的粒径分布，如附图5所示。
步骤3：纳米凝胶双层释药系统的制备；
将2.0g P407和0.4g P188缓慢加入7.6mL含有0.01％苯扎氯铵的Flu/ABPD纳米粒溶液，在4℃下磁力搅拌，完全溶胀后在4℃静置24h，以确保聚合物完全溶解，得到基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统。
对上述实施例1中制得的ROS响应型纳米颗粒及纳米凝胶双层释药系统进行性能测试，具体如下：
(1)药物体外释放
Flu/ABPD纳米凝胶双层释药系统中Flu的体外释放是通过使用溶出仪的透析袋法测定的。将水凝胶溶液(4mL)装入透析袋后，在34±0.1℃下将水凝胶溶液分别添加到PBS(400mL)和含1mM H2O2的PBS溶液中，同时以50rpm/min的速度不断搅拌。在预定时间点，抽取1mL样品进行检测，并更换为已在34℃下预热的等体积溶出介质。Flu采用UV法测定紫外最大吸光度。其结果见附图6。
如附图6所示，ROS响应型Flu/ABPD纳米凝胶双层释药系统在PBS和1mM H2O2的PBS中的释放曲线。两种释放介质在8小时后的累积释放率分别约为65.13％和93.38％，表明释药系统具有ROS敏感性。
(2)ROS响应型纳米颗粒体外清除活性氧自由基能力的考查
ABPD的自由基清除能力根据之前的报道进行。制备不同pH值下新鲜DPPH·的储备液，将含不同pH的DPPH·(100μg/mL)溶液加在含有1.0mg/mL的ABPD的甲醇中，涡旋混匀后，37℃下在黑暗中孵育。随后，在特定时间点，通过紫外-可见分光光度计记录517nm处的吸光度，并计算DPPH中值消除浓度(EC50)值。根据相似的程序，在含有不同浓度ABPD(从0、0.2、0.4、0.6、0.8到1.0mg/mL)的DPPH·甲醇溶液(PH＝6.8)中孵育在黑暗中30分钟，于517nm处测定其吸光度。
实验结果表明，在没有ABPD的情况下，DPPH自由基在8小时的实验期间是稳定的。与ABPD一起温育后，观察到了剂量和时间依赖性的消除曲线。同时，我们还发现ABPD的自由基清除能力随着其剂量的增加而增加。
(3)检测ROS响应型纳米颗粒在HT22细胞中清除活性氧的能力
将HT22细胞以每孔4×104个细胞的密度接种于24孔板中，培养24h。然后将细胞与DMEM(对照组)共培养贴壁后，DMEM与ABPD孵育(实验组)共培养24h。对照组也以同样的方式处理。孵育1h后，细胞在黑暗中在37℃中用DCFH-DA染色30min。然后用PBS溶液冲洗细胞，在倒置荧光显微镜下观察细胞内ROS清除的情况(如图7所示，比例尺＝10μm)。
如附图7所示，倒置荧光显微镜的使用表明，HT22细胞在正常生长培养基(阴性对照组)中产生了一定量的ROS，我们发现OLZ/6R-ABPD NP(未加载到水凝胶中的纳米粒)治疗不仅阻止了HT22细胞中ROS的形成(OLZ/ABPD组)，而且还显着降低了ROS水平。
(4)考查ROS响应型纳米凝胶双层释药系统对抑郁症的治疗效果
慢性不可预知刺激模型(CUMS)的建立。将Wistar大鼠随机分配为对照组或CUMS模型组。慢性应激源每天随机给予2种，且同一应激源不连续使用，包括昼夜光照循环反转、潮湿垫料(12h)、束缚(4h)、禁食或禁水(24h)，倾笼(45°，12h)等。应激持续4周后，进行大鼠行为测试，包括旷场实验(OFT)、蔗糖偏好实验(SPT)、强迫游泳实验(FST)，检测大鼠抑郁样行为。
行为测试后对大鼠进行分组进行不同的治疗(n＝8):(a)无压力大鼠作为对照组(Control)，(b)空白凝胶组(IN)，(c)Flu凝胶组(IN)，(d)Flu/PD凝胶组(IN)(采用实施例1的制备方法制备得到，区别在于不添加AB，得PBAP-葡聚糖(PD)经1HNMR确证，如附图3所示)，(e)Flu/ABPD凝胶组(IN)。经历四周的治疗后，对各组大鼠再次进行了相应的行为学测试。
如附图8所示，显示各组大鼠的旷场实验活动轨迹。与生理盐水组相比，Flu/ABPD组大鼠在旷场的整体运动距离明显增加，抑郁症状明显改善,说明Flu/ABPD纳米凝胶双层释药系统具有显著的抗抑郁效果。
实施例2
一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物β-环糊精、ROS响应型疏水性片段物4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、ROS清除片段氨硼烷以及包载的疏水性抗抑郁药物奥氮平；所述的温敏水凝胶系统由泊洛沙姆P188和P407加入到ROS响应型纳米颗粒溶液中制成。
上述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：具有ROS响应以及清除作用的载体材料的制备；
1)将4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PBAP，1.1mmol)溶于20mL无水CH2Cl2中，放入烧瓶中，加入CDI(5.5mmol)，室温下搅拌反应4h，反应结束后先用水洗涤，后用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到白色固体产物PBAP-CDI。2)将β-环糊精(β-CD)(0.046mmol)放入干燥圆底烧瓶中，溶于2mL无水DMF中，加入DMAP(4.1mmol)，然后加入CDI激活的PBAP-CDI(5.5mmol)。反应在37℃下用磁力搅拌48h，加入氨硼烷(AB，140mmol)，继续搅拌1h。3)将反应液在去离子水中透析24h，得到白色固体PBAP-AB-β-CD偶联后的产物(ABPC)。
步骤2：ROS响应型纳米颗粒(Flu/ABPC NPs)的制备；
用水/油/水(w/o/w)双乳化溶剂蒸发法制备纳米粒。将奥氮平(Olz)(6mg)溶于ABPC(20mg)的1mL二氯甲烷和0.5mL乙醇的混合溶剂中，超声乳化10sec，加入3mL 3％(w/v)的胆酸钠溶液，继续乳化10sec，将乳化剂加入含0.3％胆酸钠的溶液中，室温磁力搅拌2h，同时抽负压挥发除去有机溶剂，得Olz/ABPC纳米粒溶液，10000rpm下离心，取上清经0.22μm滤器过滤，将Olz/ABPC NP冷冻干燥得固体样品，4℃保存。
步骤3：纳米凝胶双层释药系统的制备；
将2.4g P407和6g P188缓慢加入7mL含有0.005％苯扎氯铵的Olz/ABPC纳米粒溶液，在4℃下磁力搅拌，完全溶胀后，在4℃静置12h，以确保聚合物完全溶解，得到基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统。
实施例3
一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物葡聚糖、ROS响应型疏水性片段物4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、ROS清除片段氨硼烷以及包载的疏水性抗抑郁药物氟西汀；所述的温敏水凝胶系统由改性的木葡聚糖加入到ROS响应型纳米颗粒溶液中制成。
上述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：具有ROS响应以及清除作用的载体材料的制备；
1)将4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯(PBAP，1.1mmol)溶于30mL无水CH2Cl2中，放入烧瓶中，加入CDI(0.55mmol)，室温下搅拌反应1h，反应结束后先用水洗涤，后用盐水洗涤有机相，用硫酸镁干燥，真空浓缩得到白色固体产物PBAP-CDI。2)将葡聚糖(DEX)(20kDa,0.0023mmol)放入干燥烧瓶中，溶于10mL无水DMF中，加入DMAP(8.2mmol)，然后加入CDI激活的PBAP-CDI(5.5mmol)。反应在37℃下用磁力搅拌12h，加入氨硼烷(AB)(280mmol)，继续搅拌4h。3)将反应液分散到20mL水中，析出沉淀，离心，洗涤，冷冻干燥，得到白色固体PBAP-AB-DEX偶联后的产物(ABPD)。
2)步骤2：ROS响应型纳米颗粒(Flu/ABPD NPs)的制备；
用水/油/水(w/o/w)双乳化溶剂蒸发法制备纳米粒。将氟西汀(Flu)(2mg)溶于ABPD(20mg)的1mL二氯甲烷和0.5mL甲醇的混合溶剂中，超声乳化20sec，加入3mL 3％(w/v)的PVA溶液，继续乳化20sec，室温磁力搅拌6h，同时抽负压挥发除去有机溶剂，得Flu/ABPD纳米粒溶液，10000rpm离心，取上清经0.22μm滤器过滤，用相应分子量的葡聚糖作为冷冻保护剂对Flu/ABPD NP冷冻干燥得固体样品，4℃保存。
步骤3：纳米凝胶双层释药系统的制备；
将0.4g改性木葡聚糖缓慢加入10mL含有0.05％苯扎氯铵的Flu/ABPD纳米粒溶液，在4℃下磁力搅拌，完全溶胀后，4℃下静置12h，以确保聚合物完全溶解，得到基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统。

Claims (6)

1.一种基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，该系统包括ROS响应型纳米颗粒及温敏型水凝胶系统；所述ROS响应型纳米颗粒包括亲水性高分子聚合物葡聚糖、ROS响应型疏水性片段4-(羟甲基)苯硼酸频哪醇酯、ROS清除片段氨硼烷以及包载的疏水性抗抑郁药物氟西汀；所述ROS响应型疏水性片段是通过对亲水性高分子聚合物骨架进行疏水改性，使其包载疏水药物，同时具有ROS响应性；所述ROS清除片段，通过氢键作用与亲水性高分子聚合物连接，在酸性条件下释放氢气以清除ROS；所述ROS响应型纳米颗粒的平均粒径为30～300 nm；所述温敏型水凝胶为泊洛沙姆；
所述系统的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：具有ROS响应以及清除作用的载体材料的制备；
1）将ROS响应型疏水性片段物溶于溶剂中，加入羰基二咪唑，搅拌反应，反应结束后进行洗涤、干燥、真空浓缩后得到产物I；2）将亲水性高分子聚合物溶于溶剂中，加入DMAP，加入产物I，搅拌，加入氨硼烷，继续搅拌反应；3）将得到的反应液在去离子水中透析，得到产物II，该产物II为具有ROS响应以及清除作用的载体材料；
步骤2：ROS响应型纳米颗粒的制备，用水/油/水双乳化溶剂蒸发法制备纳米颗粒；
将疏水性的抗抑郁药物溶于产物II的油相溶剂中，超声乳化，加入1-3％的PVA溶液或胆酸钠溶液，继续超声乳化，搅拌，除去有机溶剂，得疏水性抗抑郁药物/产物II纳米粒溶液；离心，取上清，过滤，用亲水性高分子聚合物作为冷冻保护剂对疏水性抗抑郁药物/产物II纳米颗粒进行冷冻干燥得固体样品，4℃下保存；
步骤3：ROS响应型纳米凝胶双层释药系统的制备；
将温敏型水凝胶缓慢加入到含有防腐剂的疏水性抗抑郁药物/产物II 纳米粒溶液中，4℃下磁力搅拌，完全溶胀后将聚合物混合物在4℃下静置，得到基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统。
2.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，所述步骤1）中，ROS响应型疏水性片段物和溶剂的质量体积比为1:（5~80）；ROS响应型疏水性片段物与羰基二咪唑的摩尔比1:（0.5-10）；ROS响应型疏水性片段物与羰基二咪唑的反应时间为1-5 h；所述步骤2）中，亲水性高分子聚合物溶于溶剂中，加入DMAP，加入产物I，在25-45 ℃下用搅拌12-72 h，加入氨硼烷，继续搅拌1-10 h；亲水性高分子聚合物单体、产物I 、DMAP及氨硼烷的摩尔比为1:（0.5~10）:（0.5~20）:（5~100）；所述步骤3）中得到的反应液在去离子水中透析24-72 h。
3.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，亲水性高分子聚合物与溶剂的质量体积比1:（20~200）；所述亲水性高分子聚合物为分子量为1 kDa～100 kDa；采用的溶剂为二氯甲烷、甲醇、DMF及DMSO中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，所述步骤 2中，疏水性的抗抑郁药物与产物II的摩尔比为1:（0.5～10）；加入1-3％（w/v）的PVA溶液或胆酸钠溶液，继续乳化5-20秒，搅拌1-8 h。
5.根据权利要求1所述的基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统，其特征在于，所述步骤3 中，所述温敏型水凝胶为泊洛沙姆，为P188和P407按摩尔比（2～100）:（4～400）混合得到的混合物；所述防腐剂为苯扎氯铵，防腐剂的加入量为0.005%~0.05%（w/v，v为含纳米粒溶液的体积）；完全溶胀后将聚合物混合物在4 ℃静置12-72 h，以确保聚合物完全溶解。
6.一种权利要求1所述基于高分子聚合物的ROS响应型脑靶向纳米凝胶双层释药系统在制备治疗氧化应激相关的脑部疾病药物方面的应用，所述氧化应激相关的脑部疾病为抑郁症。
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