CN104721132B - 一种唑来膦酸注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种唑来膦酸注射液及其制备方法，包括唑来膦酸一水合物、渗透压调节剂、pH调节剂，注射用水。还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5%，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%，本发明提供的唑来膦酸注射液，制备工艺简单、质量稳定、安全有效，适合临床使用和规模化生产。

Description

一种唑来膦酸注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种唑来膦酸注射液及其制备方法。

背景技术

唑来膦酸（Zoledronic acid），化学名称为1-羟基-2-(咪唑-1-yl)-亚乙基-1，1-二磷酸,结构式如式1所示：

。

唑来膦酸属于含氮双膦酸化合物，用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症及Paget’s病（变形性骨炎），全世界患骨质疏松的总人数超过2亿，造成骨折患者130万～160万。随着年龄的增加，20%的男性、60～70岁的妇女中1/3患骨质疏松；我国根据不同地区的调查资料显示，骨质疏松患者在6000万～8000万之间，其中妇女占绝大多数，女性骨质疏松的发生率是男性的6～8倍。Paget's骨病的临床表现呈多样性，因受累骨部位不同而异。病变可以局限在一处骨组织，也可以侵犯全身多处骨骼，最常侵袭骨盆、腰骶脊柱、颅骨、股骨、胫骨。最常见的症状是Paget's病性骨痛。骨质疏松症治疗的药物，目前主要可分为骨吸收抑制剂和骨形成促进剂两大类。唑来膦酸通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。

唑来膦酸作为骨质疏松症治疗的新一代双膦酸盐，不仅可降低绝经后骨质疏松症妇女新发骨折风险，降低死亡率，且在糖皮质激素相关性骨量丢失的预防和治疗以及骨量减少人群能有效增加骨密度（BMD），降低骨转换标记物水平。唑来膦酸具有良好的安全性和耐受性，临床应用前景乐观。口服双膦酸盐类药物，容易产生明显胃肠道不耐受及副反应，增加了老年人用药负担。将其作为注射液，可以增加患者的依从性，减轻用药负担。

关于唑来膦酸注射液，现有技术公开如下：

唑来膦酸注射液为诺华公司开发，在产品说明书中公开了处方：

。

对上述处方制备的唑来膦酸注射液进行研究发现：在生产过程中，易产生降解产物咪唑乙酸及其他杂质，且随着时间的延长，降解产物咪唑乙酸及其他杂质的含量会逐渐增大，严重影响药物的稳定性，虽然尚未有资料表明这些杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，同时也影响着唑来膦酸注射液的稳定性，应尽可能的将其降到最低水平。

发明内容

本发明人对唑来膦酸及其注射液的进行了系统的研究与分析，发现通过现有技术制备的唑来膦酸的相关杂质主要有以下几种：

（1）咪唑乙酸：结构式如式2所示，是唑来膦酸合成过程中的重要中间体，存在于唑来膦酸的原料中，同时在唑来膦酸注射液的制备过程中及存放过程中，唑来膦酸易降解成咪唑乙酸，咪唑乙酸没有活性，同时也影响唑来膦酸注射液的质量稳定性，当其含量大于0.3%时，将显著影响唑来膦酸注射液的稳定性

。

（2）咪唑：结构式如式3所示，咪唑乙酸进一步降解，生成咪唑

。

虽然尚未有资料表明上述杂质会给人体造成直接的伤害，但其毕竟是药品中的“污染物”，不具有治疗作用，应尽可能的将其降到最低水平，以保证药品的安全有效，满足临床需要。

本发明的目的在于提供一种质量稳定、安全有效、杂质含量低的唑来膦酸注射液及其制备方法。

本发明提供了一种唑来膦酸注射液，包括如下成分：唑来膦酸一水合物、渗透压调节剂、pH调节剂，注射用水。

上述唑来膦酸注射液，还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光、室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5%，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%。

上述唑来膦酸注射液，其特征在于，唑来膦酸注射液的pH为6.0~7.0。

上述唑来膦酸注射液中，所述的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠、葡萄糖其中的一种，优选甘露醇、氯化钠。

上述唑来膦酸注射液中，所述的pH调节剂选自药学上可接受的任一pH调节剂，优选枸橼酸钠。

在本文中术语“药学上可接受”指正被讨论的物质对于产品不产生不可接受的毒性或不与组合物的其他成分相互作用。

所述的室温的温度为10~30℃。

本发明一方面提供了一种唑来膦酸注射液，按重量计，包括如下成分：

唑来膦酸一水合物 5mg

渗透压调节剂 0.9g~5.0g

枸橼酸钠 与唑来膦酸的重量比为2~6:1

注射用水加至 100mL

上述唑来膦酸注射液中，还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5%，优选不超过0.3%，更优选不超过0.2%，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3%，优选不超过0.2%，更优选不超过0.1%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%，优选不超过0.05%，更优选不超过0.01%。

本发明一方面还提供了一种唑来膦酸注射液，按重量计，包括如下成分：

唑来膦酸一水合物 4mg

渗透压调节剂 45g~225g

枸橼酸钠 与唑来膦酸的重量比为2~6:1

注射用水加至 5mL

上述唑来膦酸注射液中，还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5%，优选不超过0.3%，更优选不超过0.2%，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3%，优选不超过0.2%，更优选不超过0.1%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%，优选不超过0.05%，更优选不超过0.01%。

上述唑来膦酸注射液，其特征在于，所述的唑来膦酸一水合物，晶型为，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在以下位置有峰：12.8±0.2°、23.0±0.2°、25.7±0.2°、35.1±0.2°，其中位置12.8±0.2°峰的相对强度为100%，位置25.7±0.2°峰的相对强度不低于30%，位置23.0±0.2°、35.1±0.2°峰的相对强度不低于5%。

上述唑来膦酸注射液，其特征在于，所述的唑来膦酸一水合物，晶型为，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度（°）表示的X-射线衍射在12.8±0.2°、23.0±0.2°、25.7±0.2°、35.1±0.2°位置有峰，还在以下位置有峰：15.7±0.2°、18.8±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、26.3±0.2°、29.2±0.2°、32.4±0.2°、33.1±0.2°。

实验发现，唑来膦酸注射液中的杂质的来源主要有以下两种途径:（1）原料药唑来膦酸带入：咪唑乙酸是合成唑来膦酸的重要中间体，与唑来膦酸结构相似，残留于原料药中。咪唑乙酸进一步降解生成咪唑。（2）在唑来膦酸注射液的制备过程或放置过程中，唑来膦酸降解生成咪唑乙酸，咪唑乙酸进一步降解生成咪唑。

药物的晶型可具有不同的物理性质和化学反应性，不同的晶型的稳定性不同，所含的杂质也不同，在药物的开发中，需要对原料药的晶型进行研究。在唑来膦酸注射液的研究开发过程中，发明人对原料药唑来膦酸一水合物的晶型进行了大量的试验工作，从中意外地发现，唑来膦酸注射液的杂质总量、稳定性与其晶型非常有关。多次、反复的试验结果均表明：当唑来膦酸一水合物的晶型的X-射线粉末衍射图谱的最强峰峰位为12.8±0.2°，相对峰强为100％，峰位为25.7±0.2°，相对峰强不低于30％时，所制备的唑来膦酸注射液，杂质咪唑乙酸、咪唑含量低，稳定性良好，在遮光、室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.50%，当杂质包括咪唑乙酸时，杂质咪唑乙酸的含量不超过0.3%，甚至不超过0.2%，更甚至不超过0.1%，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1%，优选不超过0.05%，更优选不超过0.01%。而当原料药为其他晶型的唑来膦酸一水合物或唑来膦酸三水合物，所制备的唑来膦酸注射液，杂质咪唑乙酸、咪唑的含量高，稳定性差，在遮光、室温下放置24个月内，杂质总量超过0.5%。

本发明另一方面还提供了上述唑来膦酸注射液的制备方法，包括如下步骤:

（1）唑来膦酸的溶解：将枸橼酸钠溶解于注射用水中，然后加入处方量的唑来膦酸一水合物，搅拌使其溶解，得到唑来膦酸溶解液

（2）渗透压调节剂的溶解：将处方量的渗透压调节剂溶解于注射用水中，加入0.2%活性炭，脱炭过滤，得到渗透压调节剂溶解液

（3）注射液的制备：将唑来膦酸溶解液和渗透压调节剂溶解液混匀，定容至理论量，得到唑来膦酸注射液，唑来膦酸注射液的pH值为6.0~7.0

（4）灌装、灭菌：合格后灌装，灭菌。

上述制备方法，所述的灭菌为热压灭菌，灭菌步骤包括灭菌前升温、热压灭菌、灭菌后降温。其中灭菌前升温为从室温升温至121℃，灭菌前升温时间为10~20min（分钟，下同）；热压灭菌为121℃/15min；灭菌后降温为从121℃降温至室温，灭菌后降温时间为10~20min。

本发明人通过大量的试验发现，灭菌步骤对唑来膦酸的注射液稳定性也存在影响，灭菌步骤包括灭菌前升温、热压灭菌、灭菌后降温。唑来膦酸注射液采用热压灭菌，即121℃/15min，可以使无菌保证水平达到F0值为10～30，灭菌前从室温升温至121℃ 的时间及灭菌后从121℃降温至室温的时间均影响唑来膦酸注射液的杂质总量。当从灭菌前升温至121℃的时间或灭菌后从121℃降温的时间为30~40分钟或更长时间时，灭菌步骤完成后，唑来膦酸注射液的杂质总量，尤其是咪唑乙酸和咪唑有升高的趋势；当灭菌前升温至121℃的时间或灭菌后从121℃降温的时间为10~20分钟时，灭菌步骤完成后，唑来膦酸注射液的杂质总量，尤其是咪唑乙酸和咪唑的含量无升高的趋势；当灭菌前升温至121℃的时间或灭菌后从121℃降温的时间为少于10分钟时，急剧的升温或降温过程导致唑来膦酸注射液瓶发生裂瓶，导致生产的不稳定。

上述唑来膦酸注射液，所述的枸橼酸钠，与唑来膦酸一水合物（以唑来膦酸计）的重量比优选2~4:1；更优选2.4~3:1。

本发明人在试验过程中还发现，枸橼酸钠加入量不仅影响唑来膦酸注射液的pH，还影响唑来膦酸注射液中的杂质总量，当枸橼酸钠与唑来膦酸的重量比为2~4:1时，尤其是2.4~3:1，枸橼酸钠能够抑制唑来膦酸的发生降解反应，遮光、室温下放置24个月，杂质总量增长缓慢，杂质咪唑乙酸、咪唑的含量也增长缓慢；当枸橼酸钠与唑来膦酸的重量比低于2:1时，所述的唑来膦酸注射液的pH低于6.0，不符合质量标准，不适合临床应用。

本发明提供的唑来膦酸注射液，制备工艺简单、质量稳定性好 ，适合大规模生产。

附图说明

图1：唑来膦酸一水合物晶型图谱1

图2：图1的图谱数据

图3：唑来膦酸一水合物晶型图谱2

图4：图2的图谱数据。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。

对比例1：唑来膦酸注射液

处方组成：

制备方法:

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入12L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②甘露醇溶液的制备：向浓配罐中加入18L注射用水，搅拌条件下加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为40min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为40min。

对比例2：唑来膦酸注射液

处方组成：

制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入8L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②氯化钠溶液的制备：向浓配罐中加入10L注射用水，搅拌条件下加入处方量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至50L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装5ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为35min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为35min。

对比例3：唑来膦酸注射液

处方组成：

制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入11L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②甘露醇溶液的制备：向浓配罐中加入14L注射用水，搅拌条件下加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至50L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装5ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为30min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为30min。

对比例4：唑来膦酸注射液

处方组成：

制备方法：

① 唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入12L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

② 氯化钠溶液的制备：向浓配罐中加入14L注射用水，搅拌条件下加入处方量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③ 稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④ 灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为35min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为35min。

本发明人长期致力于唑来膦酸注射液的研究，为获得质量稳定的唑来膦酸注射液，发明人对对比例1~4进行了加速试验和长期试验的稳定性研究。

对比例5：加速试验

取对比例1~4的唑来膦酸注射液，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对其性状、pH、杂质、含量进行了测定，结果见表1

。

对比例6：长期试验

取对比例1~4的唑来膦酸注射液，在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下放置24个月，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月末取样，对其性状、pH、杂质、含量进行了测定，结果见表2

。

实施例1：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入12L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②甘露醇溶液的制备：向浓配罐中加入16L注射用水，搅拌条件下加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为30min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为30min。

实施例2：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入12L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②甘露醇溶液的制备：向浓配罐中加入16L注射用水，搅拌条件下加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为10min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为10min。

实施例3：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入10L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②氯化钠溶液的制备：向浓配罐中加入15L注射用水，搅拌条件下加入处方量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及氯化钠溶液完毕后，定容至50L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装5ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为35min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为35min。

实施例4：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入10L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②氯化钠溶液的制备：向浓配罐中加入15L注射用水，搅拌条件下加入处方量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及氯化钠溶液完毕后，定容至50L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装5ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为15min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为15min。

实施例5：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

① 唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入10L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②甘露醇溶液的制备：向浓配罐中加入10L注射用水，搅拌条件下加入处方量的甘露醇，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及甘露醇溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀。检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为10min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为10min。

实施例6：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入12L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②氯化钠溶液的制备：向浓配罐中加入15L注射用水，搅拌条件下加入处方量的氯化钠，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及氯化钠溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀，检测pH值，pH值应为6.0~7.0

④灌装、灭菌：pH值检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为15min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为15min。

实施例7：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入10L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②葡萄糖溶液的制备：向浓配罐中加入15L注射用水，搅拌条件下加入处方量的葡萄糖，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及葡萄糖溶液完毕后，定容至100L，搅拌均匀

④灌装、灭菌：pH检测合格后灌装，罐装100ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为40min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为40min。

实施例8：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：

①唑来膦酸溶液的制备：向浓配罐中加入11L注射用水，搅拌条件下加入处方量的唑来膦酸一水合物和枸橼酸钠，搅拌使其完全溶解。将上述药液经0.45µm钛棒过滤后打至稀配罐

②葡萄糖溶液的制备：向浓配罐中加入14L注射用水，搅拌条件下加入处方量的葡萄糖，搅拌使其完全溶解，加入0.2%活性炭，继续搅拌，将药液经0.45μm钛棒过滤后打至稀配罐

③稀配：稀配罐接收唑来膦酸溶液及葡萄糖溶液完毕后，定容至50L，搅拌均匀

④灌装、灭菌：pH检测合格后灌装，罐装5ml/瓶，热压灭菌前从室温升至121℃的时间为20min，热压灭菌121℃/15min，热压灭菌后从121℃降至室温的时间为20min

实施例9：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：同实施例7。

实施例10：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：同实施例6。

实施例11：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：同实施例2。

实施例12：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：同实施例6。

实施例13：唑来膦酸注射液

1）处方组成：

2）制备方法：同实施例2。

本发明人长期致力于唑来膦酸注射液的研究，为获得质量稳定的唑来膦酸注射液，发明人进行了加速试验和长期试验的稳定性研究。

实施例14：加速试验

取实施例1~13的唑来膦酸注射液，在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，,对其性状、pH、杂质、含量进行了测定，结果见表3-1、表3-2

。

实施例15：长期试验

取实施例1~13的唑来膦酸注射液，在温度25℃±2℃、相对湿度为60%±10%条件下放置24个月，分别于第3、6、9、12、18、24个月末取样，,对其性状、pH、杂质、含量进行了测定，结果见表4-1、表4-2、表4-3

。

结果分析：

（1）唑来膦酸原料药及晶型对唑来膦酸注射液稳定性的影响：对比例1~4的稳定性（加速实验、长期实验）数据与实施例1~13的稳定性（加速实验、长期实验）数据比较，我们可以得出：唑来膦酸原料药对唑来膦酸注射液的稳定性有重要的影响，水合物种类不同，甚至同一水合物，晶型不同，所制备的注射液的稳定性存在显著的差异：当原料药唑来膦酸一水合物晶型的X-射线粉末衍射图谱的最强峰峰位为12.8±0.2°，相对峰强为100％，峰位为25.7±0.2°，相对峰强大于30％时，所制备的唑来膦酸注射液，在遮光、室温下放置24个月内，pH为6.0~7.0，杂质咪唑乙酸的含量均不超过0.3%，杂质咪唑的含量不超过0.1%，杂质总量的含量不超过0.5%，质量稳定，稳定性良好；当原料药为唑来膦酸三水合物，或不同晶型的唑来膦酸一水合物，所制备的唑来膦酸注射液，在遮光、室温下放置24个月内，pH为6.0~7.0，杂质咪唑乙酸的含量均超过0.3%，杂质咪唑的含量均超过0.1%，杂质总量的含量均超过0.5%，质量不稳定，稳定性较差。

（2）灭菌过程对唑来膦酸注射液的影响：对比实施例1与实施例2稳定性（加速实验、长期实验）数据、对比实施例3与实施例4稳定性（加速实验、长期实验）数据、对比实施例7与实施例8稳定性（加速实验、长期实验）数据，可以得出：在唑来膦酸原料药均为唑来膦酸一水合物，晶型均为同一晶型的条件下，灭菌过程对唑来膦酸注射液的稳定性也有重要的影响，当从灭菌前升温至121℃的时间或灭菌后从121℃降温的时间为30~40分钟时，唑来膦酸注射液的杂质总量，尤其是咪唑乙酸和咪唑的含量较高；当灭菌前升温至121℃的时间或灭菌后从121℃降温的时间为10~20分钟时，唑来膦酸注射液的杂质，尤其是咪唑乙酸和咪唑的含量较低，所制备的唑来膦酸注射液，在遮光、室温下放置24个月， pH为6.0~7.0，杂质咪唑乙酸的含量均不超过0.2%，杂质咪唑的含量不超过0.05%，杂质总量的含量不超过0.3%，质量很稳定，稳定性良好。

（3）枸橼酸钠加入量对唑来膦酸注射液稳定性的影响：对比分析实施例2、实施例4、实施例5、实施例6、实施例10、实施例11、实施例13的稳定性（加速实验、长期实验）数据，可以看出：在在唑来膦酸一水合物原料药晶型均为同一晶型、灭菌过程均一致（灭菌前升温至121℃的时间或灭菌后从121℃降温的时间为10~20分钟）的情况下，枸橼酸钠加入量不仅影响唑来膦酸注射液的pH，还影响唑来膦酸注射液中的杂质咪唑乙酸、咪唑的含量，当枸橼酸钠与唑来膦酸的重量比为2~6:1时，所制备的唑来膦酸注射液，在遮光、室温下放置24个月，pH为6.0~7.0，杂质咪唑乙酸的含量均不超过0.2%，杂质咪唑的含量不超过0.05%，杂质总量的含量不超过0.3%；当枸橼酸钠与唑来膦酸的重量比为2~4:1时，所制备的唑来膦酸注射液，在遮光、室温下放置24个月，pH为6.0~7.0，杂质咪唑乙酸的含量均不超过0.1%，杂质咪唑的含量不超过0.02%，杂质总量的含量不超过0.2%；当枸橼酸钠与唑来膦酸的重量比为2.4~3:1时，所制备的唑来膦酸注射液，在遮光、室温下放置24个月，pH为6.0~7.0，杂质咪唑乙酸的含量均不超过0.1%，杂质咪唑的含量不超过0.01%，杂质总量的含量不超过0.1%，质量稳定，稳定性良好。

本发明提供的唑来膦酸注射液，质量稳定、杂质含量低，安全有效，适合临床使用和规模化生产。

Claims (8)

1.一种唑来膦酸注射液，包括唑来膦酸一水合物、渗透压调节剂、pH调节剂，注射用水，其特征在于，还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.5％，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.3％，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.1％；

所述的渗透压调节剂选自甘露醇、氯化钠；所述的pH调节剂为枸橼酸钠；

所述唑来膦酸一水合物，晶型为，其粉末衍射图谱中含有如下数据:

2.如权利要求1所述的唑来膦酸注射液，其特征在于，按重量计，包括如下成分：

所述的唑来膦酸注射液，还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.2％，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.1％，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.02％。

3.如权利要求2所述的唑来膦酸注射液，其特征在于，按重量计，所述的枸橼酸钠与唑来膦酸重量比优选2～4:1。

4.根据权利要求2所述的唑来膦酸注射液，所述的杂质总量不超过0.1％，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.1％，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.01％；按重量计，所述的枸橼酸钠与唑来膦酸重量比为2.4～3:1。

5.如权利要求1所述的唑来膦酸注射液，其特征在于，按重量计，包括如下成分：

所述的唑来膦酸注射液，还包括杂质，所述杂质包括咪唑乙酸、咪唑其中的一种或两种杂质，遮光室温下放置24个月内，所述的杂质总量不超过0.2％，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.1％，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.02％。

6.如权利要求5所述的唑来膦酸注射液，其特征在于，按重量计，所述的枸橼酸钠与唑来膦酸重量比优选2～4:1。

7.根据权利要求5所述的唑来膦酸注射液，所述的杂质总量不超过0.1％，当杂质包括咪唑乙酸时，所述的咪唑乙酸的含量不超过0.1％，当杂质包括咪唑时，所述的咪唑的含量不超过0.01％；按重量计，所述的枸橼酸钠与唑来膦酸重量比为2.4～3:1。

8.一种制备权利要求1至7所述的任一唑来膦酸注射液的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)唑来膦酸的溶解：将枸橼酸钠溶解于注射用水中，然后加入处方量的唑来膦酸一水合物，搅拌使其溶解，得到唑来膦酸溶解液；

(2)渗透压调节剂的溶解：将处方量的渗透压调节剂溶解于注射用水中，加入活性炭，脱炭过滤，得到渗透压调节剂溶解液；

(3)注射液的制备：将唑来膦酸溶解液和渗透压调节剂溶解液混匀，定容至处方量,得到唑来膦酸注射液，唑来膦酸注射液的pH值为6.0～7.0；

(4)灌装、灭菌：合格后灌装，灭菌；

其特征在于，所述的灭菌为热压灭菌，步骤包括灭菌前升温、热压灭菌、灭菌后降温；其中灭菌前升温为从室温升温至121℃，灭菌前升温时间为10～20min；热压灭菌为121℃/15min；灭菌后降温为从121℃降温至室温，灭菌后降温时间为10～20min。