CN102770122B - 双磷酸注射液医药产品及其制法 - Google Patents

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Abstract

一种双磷酸注射液医药产品及其制备方法，其包括(a)玻璃容器，以及(b)置于该玻璃容器中的双磷酸注射液，其中该玻璃容器具有接触该双磷酸注射液的表面，所述表而经螯合剂预处理，使得双磷酸注射液具有增进的储存稳定性。

Description

双磷酸注射液医药产品及其制法
技术领域
本发明涉及一种具增进的储存稳定性之双磷酸注射液医药产品，及其制备方法。
背景技术
双磷酸化合物(diphosphonates)是一群影响骨骼生长生成的治疗剂，其结构式如下：
Figure GPA00001466803800021
R1代表短侧链，例如，-OH、-Cl或-H，而R2代表长侧链，例如，-CH3、-CH2CH2NH2、或咪唑环侧链。
双磷酸化合物可用于治疗各种骨疾病，包括高血钙、骨质疏松症或肿瘤性骨溶解等。目前临床上使用的此类药物包括依替磷酸(etidronate)、唑来磷酸(zoledronate)、及帕米磷酸(pamidronate)等。
一般而言，溶液形式的双磷酸化合物产品，可直接注射使用，不须进行使用前的溶解步骤，具有使用方便及降低污染之优点。然而，溶液形式的双磷酸化合物产品常随储存时间增加而有混浊现象，并有药物效力降低之情形。为提高溶液形式的双磷酸化合物产品之储存稳定性，现有技术包括将二氧化硅涂覆于装载双磷酸化合物的玻璃容器表面上，藉此阻隔双磷酸化合物与玻璃滤出物作用。市面上已有贩卖相关的产品，例如法国玻璃瓶制造商Saint-Gobain Desjonqueres使用百分之一的二氧化硅溶液润洗玻璃容器，再加热至310℃并维持三十分钟，以达表面涂布二氧化硅的效果。另一种方式是添加辅料，如聚乙二醇或有机酸缓冲溶液，以降低混浊的发生，但通常外加其它成分之注射产品，较不被接受。
因此，仍有需要提出一种具增进的储存稳定性之双磷酸注射液医药产品，其可长时间储存，避免混浊且维持药物活性。
发明内容
在一方面，本发明提供一种双磷酸注射液医药产品，其包括(a)玻璃容器，以及(b)置于该玻璃容器中的双磷酸注射液，其中该玻璃容器具有接触该双磷酸注射液的表面，该表面是经螯合剂预处理，使得该双磷酸注射液具增进的储存稳定性。
在另一方面，本发明提供一种用于制备具储存稳定性之双磷酸注射液医药产品的方法，其包括：
(a)提供双磷酸注射液；
(b)提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器，其具有接触该双磷酸注射液的表面；
(c)以螯合剂处理步骤(b)所述玻璃容器的表面；以及
(d)将步骤(a)之双磷酸注射液加入步骤(c)之玻璃容器，制得所述双磷酸注射液医药产品。
应了解前述的发明内容和下列实施方式仅为示例和解释，并非为本发明的限制。
具体实施方式
本发明提出新颖的双磷酸注射液医药产品，其中装载双磷酸注射液的玻璃容器系预先以螯合剂处理，藉此该双磷酸注射液医药产品可长时间储存，避免混浊且维持药物活性。本发明使用不同于前案的技术方案，解决双磷酸注射液在玻璃容器中容易沉淀、难以长时间储存的问题。本发明之双磷酸注射液医药产品可立即使用，方便医护人员操作，污染风险低，对医药领域有相当帮助及贡献。
因此，在一方面，本发明提出一种双磷酸注射液医药产品，其包括(a)玻璃容器，以及(b)置于该玻璃容器中的双磷酸注射液，其中玻璃容器具有接触双磷酸注射液的表面，该表面是经螯合试剂预处理，使得双磷酸注射液具增进的储存稳定性。
在另一方面，本发明提供一种制备前述双磷酸注射液医药产品的方法，其包括：
(a)提供双磷酸注射液；
(b)提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器，其具有接触该双磷酸注射液的表面；
(c)以螯合剂处理步骤(b)所述玻璃容器的表面；以及
(d)将步骤(a)之双磷酸注射液加入步骤(c)之玻璃容器并予以密封。
除非另有指明，所有在此处使用的技术性和科学性术语具有如同本发明所属技艺中之通常技术者一般所了解的意义。
本文所使用的「一」乙词，如未特别指明，系指至少一个(一个或一个以上)之数量。
本文所使用的「双磷酸注射液」乙词是指含有双磷酸化合物之注射用溶液。
本文所使用的「储存稳定性」乙词是指双磷酸注射液在储存期间维持安定，例如，没有混浊或沉淀现象、不产生肉眼可见的微粒、维持可接受的药物活性、及/或维持低度的金属离子浓度等。
如前所述，双磷酸化合物是一群影响骨骼生长生成的治疗剂，可由以下式I结构式表示：
Figure GPA00001466803800041
其中R1代表短侧链，R2代表长侧链。具体而言，R1可为-OH、-Cl或-H，而R2可为-CH3、-CH2CH2NH2、或咪唑环侧链。更具体而言，临床上使用的双磷酸化合物包括依替磷酸(Etidronate)、唑来磷酸(zoledronate)、及帕米磷酸(pamidronate)，其结构式分别如下：
Figure GPA00001466803800051
一般而言，可将选用的双磷酸化合物冻干粉末加入适当的注射用水，搅拌溶解后，即制得双磷酸注射液。较佳地，双磷酸注射液pH值是调整为6.1至6.8，更佳为约6.5，其可藉由加入生理可接受的碱(例如，柠檬酸钠)而达成。在一特定实例中，先准备注射用水，加入适量柠檬酸钠，搅拌至溶解；接着，添加双磷酸化合物冻干粉末，搅拌至溶解后，以注射用水调整溶液之最终重量，最后再次以柠檬酸钠调整pH值为约6.5。
本文所述「玻璃容器」是指任何可装载医药用注射液的玻璃容器，可由商业上购得，可视需要再进一步选择适当大小，较佳为10ml之玻璃小瓶。
本文所述「玻璃容器的表面经螯合剂预处理」或其类似用语是指在玻璃容器装载双磷酸注射液之前，先以螯合剂处理其接触双磷酸注射液的表面。特定而言，本发明使用的螯合剂可选自以下所组成之群：乙二胺四乙酸(ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA)、环己二胺四乙酸(diaminocyclohexane tetraacetic acid)、二羟基乙基甘氨酸(dihydroxyethyl-glycine)、次氨基三甲叉膦酸(nitrilotris(methylenephosphonic acid)，NTPO)、柠檬酸(citric acid)、草酸(oxalic acid)、乙酰丙酮(acetylaccetone)或其盐类。吾人可依一般技术及知识配制螯合剂。特定而言，螯合剂系溶于水，浓度为1至10％、较佳为1至5％，更佳为约3％。
在一具体实例中，玻璃容器是在装载双磷酸注射液之前，预先浸泡于螯合剂中。在一特定实例中，所述玻璃容器是在20℃至150℃的温度下浸泡于螯合剂30分钟以上，更特定而言，所述玻璃容器是在约25℃、80℃、或120℃浸泡于螯合剂约2小时。较佳地，浸泡后，玻璃容器可进一步以去离子水清洗，再放入烘箱烘干。
根据本发明，玻璃容器在经螯合剂处理后，即可装载双磷酸注射液，以获得本发明之双磷酸注射液医药产品，其可进一步予以密封。在一具体实例中，玻璃容器装载双磷酸注射液后，系以不具反应性的橡胶塞予以密封，其中所述不具反应性的橡胶塞较佳是经螯合试剂预处理。在又一具体实例中，经密封的玻璃容器再经灭菌，确保无菌状态。
本发明进一步由下列实施例说明，但其目的仅作为例示而非限制。
实施例1：唑来磷酸注射液的制备
填充约80％的总注射用水于一不锈钢容器，先加入柠檬酸钠(sodiumcitrate)并搅拌至溶解；然后，再添加唑来磷酸盐(zoledronate salt)，亦将其搅拌至溶解。以注射用水调整此溶液至最终重量，并以柠檬酸钠调整pH值为6.5。调整后之溶液以0.2微米的筛选器过滤，制备第1组唑来磷酸注射液组成如下：
Figure GPA00001466803800061
另外，根据上述制程制备第2组医药品溶液组成如下：
Figure GPA00001466803800062
Figure GPA00001466803800071
实施例2：唑来磷酸注射液医药产品的制备及储存稳定性测试
2.1 EDTA预处理25℃、2小时(第1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液于一不锈钢容器，将温度控制在25℃，再将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中2小时；取出玻璃容器，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。
将上述实例1之第1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。
接着，针对制得的唑来磷酸注射液医药产品，进行储存稳定性测试。简言之，将唑来磷酸注射液医药产品置于25℃，相对湿度(RH)60％之条件下，放置24个月，在不同时间点，观察外观，并使用高效液相层析技术(high performance liquid chromatography，HPLC)检测药物效力，以及使用感应耦合电浆质谱法(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)检测金属离子浓度。药物效力之计算方式如下：
Figure GPA00001466803800072
其中，
Ru表示样本溶液平均峰面积；
Rs表示标准溶液平均峰面积；
Ws表示标准溶液重量(mg)；
Wt表示样本溶液之活性成分重量(例如，以第1组唑来磷酸而言，Wt为4mg；而以第2组唑来磷酸而言，Wt为8mg)；及
F表示标准溶液之活性成分系数(干重)。
表1显示结果。
表1
Figure GPA00001466803800081
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.2 EDTA预处理80℃、2小时(第1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至80℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例1之第1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表2显示结果。
表2
Figure GPA00001466803800082
Figure GPA00001466803800091
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.3 EDTA螯合剂预处理80℃、2小时(第2组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至80℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例1之第2组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表3显示结果。
表3
Figure GPA00001466803800092
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.4 EDTA预处理120℃、2小时(第1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至120℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例1之第1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表4显示结果。
表4
Figure GPA00001466803800101
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.5 柠檬酸钠预处理80℃、2小时(第1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的柠檬酸钠(sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至80℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例1之第1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表5显示结果。
表5
Figure GPA00001466803800102
Figure GPA00001466803800111
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.6 柠檬酸钠预处理120℃、2小时(第1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的柠檬酸钠(sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至120℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例1之第1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表6显示结果。
表6
Figure GPA00001466803800112
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.7 柠檬酸钠预处理120℃、2小时(第2组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为3％的柠檬酸钠(sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至120℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例1之第2组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之唑来磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表7显示结果。
表7
Figure GPA00001466803800121
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
结果显示，经螯合剂预先处理玻璃小瓶的唑来磷酸注射液医药产品，在24个月内储存时间，外观上维持透明无色溶液，未产生肉眼可见微粒，药物效力维持96.0％以上，并维持低度的金属离子浓度。整体而言，本发明之唑来磷酸注射液医药产品展现极佳的储存稳定性。
实施例3：未经螯合剂预处理之唑来磷酸注射液医药产品
将上述实例1之第1组唑来磷酸注射液填充到未以任何螯合剂处理的10毫升玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表8显示结果。
表8
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
结果显示，未以任何螯合剂处理玻璃小瓶的唑来磷酸注射液医药产品，在1个月的储存时间即显现出肉眼可见微粒，显现出极差的储存稳定性。
实施例4：帕米磷酸注射液的制备
填充约80％的总注射用水于一不锈钢容器，先加入柠檬酸钠并搅拌至溶解；然后，再添加帕米磷酸(pamidronic acid)，亦将其搅拌至溶解。以注射用水调整此溶液至最终重量，并以柠檬酸钠调整pH值为6.5。调整后之溶液以0.2微米的筛选器过滤，制备帕米磷酸注射液组成如下：
实施例5：帕米磷酸注射液医药产品的制备及储存稳定性测试
5.1 EDTA预处理80℃、2小时
先准备浓度为3％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至80℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例4之帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表9显示结果。
表9
Figure GPA00001466803800141
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
5.2 EDTA预处理120℃、2小时
先准备浓度为3％的乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至120℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例4之帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。接者，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表10显示结果。
表10
Figure GPA00001466803800142
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
5.3 柠檬酸钠预处理80℃、2小时
先准备浓度为3％的柠檬酸钠水溶液于一不锈钢容器，将10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至80℃维持2小时。回室温后，以去离子水清洗数次，再放入烘箱烘干，获得经预处理的玻璃小瓶。将上述实例4制备的帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中，并以不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。接着，在相同条件下(25℃、相对湿度60％)，依上述2.1方式进行储存稳定性测试。表11显示结果。
表11
Figure GPA00001466803800151
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
结果显示，经螯合剂预先处理玻璃小瓶的帕米磷酸注射液医药产品，在24个月内储存时间，外观上维持透明无色溶液，未产生肉眼可见微粒，药物效力维持99.0％以上，并维持低度的金属离子浓度。整体而言，本发明之帕米磷酸注射液医药产品展现极佳的储存稳定性。
所属技术领域的技术人员将可明了，可对上述的具体实例进行变化而不偏离其广泛的发明概念。因此，应明了本发明并不限于所揭示的特定具体实例，其欲涵括由权利要求所定义的本发明精神及范围中的修饰。
所属技术领域的技术人员应了解，在不悖离其广泛的发明概念下，上述具体实例可做改变。因此应了解，本发明并不受限于本文中所揭示的特定具体实例，但希望将上述这些修正涵盖在如权利要求定义之本发明的精神和范畴内。

Claims (16)

1.一种双磷酸注射液医药产品，包括（a）玻璃容器，以及（b）置于该玻璃容器中的包含具有以下通式I的双磷酸化合物的注射液，
Figure FDA0000371925020000011
其中R1为-OH、-Cl或-H，R2为-CH3、-CH2CH2NH2、或咪唑环侧链，
其特征是所述(a)玻璃容器具有接触所述(b)中双磷酸注射液的表面，该表面是经选自乙二胺四乙酸、环己二胺四乙酸、二羟基乙基甘氨酸、次氨基三甲叉膦酸、柠檬酸或其盐类所组成群组的螯合剂预处理。
2.如权利要求1所述的双磷酸注射液医药产品，其中所述双磷酸化合物为选自以下所组成的群的化合物：依替磷酸、唑来磷酸、帕米磷酸及其药物学上可被接受的盐类。
3.如权利要求1所述的双磷酸注射液医药产品，其中该双磷酸注射液的pH值为6.1至6.8。
4.如权利要求1所述的双磷酸注射液医药产品，其中所述玻璃容器是在双磷酸注射液装入该玻璃容器之前，预先浸泡于该螯合剂中。
5.如权利要求4所述的双磷酸注射液医药产品，其中所述玻璃容器是在20℃至150℃的温度下浸泡于该螯合剂30分钟以上。
6.如权利要求1所述的双磷酸注射液医药产品，其中所述玻璃容器是在120℃的温度下浸泡于该螯合剂2小时。
7.如权利要求1所述的双磷酸注射液医药产品，其中进一步以不具反应性的橡胶塞密封。
8.如权利要求7所述的双磷酸注射液医药产品，其中该不具反应性的橡胶塞是经选自乙二胺四乙酸、环己二胺四乙酸、二羟基乙基甘氨酸、次氨基三甲叉膦酸、柠檬酸或其盐类所组成群组的螯合剂预处理。
9.一种制备如权利要求1所述的双磷酸注射液医药产品的方法，其步骤包括：
（a）提供包含具有以下通式I的双磷酸化合物的注射液：
Figure FDA0000371925020000021
其中R1为-OH、-Cl或-H，R2为-CH3、-CH2CH2NH2、或咪唑环侧链；
（b）提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器，其具有接触该双磷酸注射液的表面；
（c）以选自乙二胺四乙酸、环己二胺四乙酸、二羟基乙基甘氨酸、次氨基三甲叉膦酸、柠檬酸或其盐类所组成群组的螯合剂处理步骤（b）所述玻璃容器的表面；以及
（d）将步骤（a）的双磷酸注射液加入以步骤（c）处理的玻璃容器，制得所述双磷酸注射液医药产品。
10.如权利要求9所述的方法，其中在步骤（a）中，该双磷酸注射液包含选自以下所组成的群的化合物：依替磷酸、唑来磷酸、帕米磷酸及其药物学上可被接受的盐类。
11.如权利要求9所述的方法，其中在步骤（a）中，该双磷酸注射液的pH值是调整至6.1至6.8。
12.如权利要求9所述的方法，其中在步骤（c）中，该玻璃容器系浸泡于该螯合剂中。
13.如权利要求9所述的方法，其中在步骤（c）中，该玻璃容器是在20℃至150℃的温度下浸泡于该螯合剂30分钟以上。
14.如权利要求9所述的方法，其中在步骤（c）中，该玻璃容器是在120℃的温度下浸泡于该螯合剂2小时。
15.如权利要求9所述的方法，其中在步骤（d）中，该玻璃容器进一步以不具反应性的橡胶塞密封。
16.如权利要求15所述的的方法，其中该不具反应性的橡胶塞是经选自乙二胺四乙酸、环己二胺四乙酸、二羟基乙基甘氨酸、次氨基三甲叉膦酸、柠檬酸或其盐类所组成群组的螯合剂预处理。
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