WO2011127629A1 - 双磷酸注射液医药产品及其制法 - Google Patents

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WO2011127629A1
WO2011127629A1 PCT/CN2010/000521 CN2010000521W WO2011127629A1 WO 2011127629 A1 WO2011127629 A1 WO 2011127629A1 CN 2010000521 W CN2010000521 W CN 2010000521W WO 2011127629 A1 WO2011127629 A1 WO 2011127629A1
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injection
acid
glass container
chelating agent
bisphosphonate
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胡宇方
郑呈伟
蔡世华
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台湾东洋药品工业股份有限公司
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to a bisphosphonate injection medical product having improved storage stability, and a process for the preparation thereof.
  • R1 represents a short side chain, e.g., -OH, -C1, or -H
  • R2 represents a long side chain, e.g., -CH 3, -CH 2 CH 2 NH 2, imidazole ring or side chain.
  • Bisphosphoric compounds are useful in the treatment of a variety of bone diseases including hypercalcemia, osteoporosis or neoplastic osteolysis. Such drugs currently in clinical use include etidron a te, zoledi-onate, and pamidronate.
  • the diphosphoric acid compound product in the form of a solution can be directly injected for use, does not require a dissolution step before use, and has the advantages of being convenient to use and reducing pollution.
  • biphosphate compound products in solution form often have turbidity with increasing storage time and have a reduced drug potency.
  • the prior art involves coating silica onto the surface of a glass container loaded with a biphosphate compound, thereby blocking the action of the diphosphate compound and the glass filtrate.
  • silica onto the surface of a glass container loaded with a biphosphate compound, thereby blocking the action of the diphosphate compound and the glass filtrate.
  • French glass bottle manufacturer Saint-Gobain Desjonqueres which uses a one percent solution of silica to rinse glass.
  • the glass container was heated to 310 ° C and maintained for thirty minutes to achieve the effect of surface coating silica.
  • Another way is to add excipients, such as polyethylene glycol or organic acid buffer solution, to reduce the occurrence of turbidity, but usually with the injection of other ingredients, it is less acceptable.
  • the present invention provides a biphosphate injection medical product comprising (a) a glass container, and (b) a diphosphoric acid injection solution placed in the glass container, wherein the glass container has contact with the double The surface of the phosphate injection, which is pretreated with a chelating agent to provide enhanced storage stability of the biphosphate injection.
  • the present invention provides a method for preparing a bi-phosphorus injection medical product having storage stability, comprising:
  • step (d) adding the bisphosphonate injection of step (a) to the glass container of step (c) to prepare the bisphosphonate injection medical product.
  • the present invention proposes a novel biphosphate injection medical product in which a glass container loaded with a biphosphate injection is previously treated with a chelating agent, whereby the biphosphate injection medical product can be stored for a long period of time to avoid turbidity and maintain drug activity.
  • the present invention solves the problem that the diphosphoric acid injection solution is easily precipitated in a glass container and difficult to store for a long time, using a technical solution different from the previous case.
  • the bisphosphonate injection medical product of the invention can be used immediately, is convenient for medical personnel to operate, has low pollution risk, and has considerable help and contribution to the medical field.
  • the present invention provides a bisphosphonate injection medical product comprising (a) a glass container, and (b) a diphosphoric acid injection solution placed in the glass container, wherein the glass container has a contact diphosphate injection The surface of the liquid, which is pretreated with a chelating agent to provide enhanced storage stability of the diphosphoric acid injection.
  • the present invention provides a method of preparing the aforementioned bisphosphonate injection medical product, comprising:
  • step (c) treating the surface of the glass container of step (b) with a chelating agent
  • step (d) The bisphosphonate injection of step (a) is added to the glass vessel of step (c) and sealed.
  • the word "a”, unless otherwise specified, refers to the quantity of at least one (one or more).
  • diphosphonic acid injection refers to an injectable solution containing a diphosphoric acid compound.
  • the term “storage stability” refers to the maintenance of diphosphoric acid injections during storage, for example, no turbidity or precipitation, no visible microscopic particles, maintenance of acceptable pharmaceutical activity, and/or low maintenance. Degree of metal ion concentration, etc.
  • the biphosphate compound is a group of therapeutic agents that affect the growth of bone growth and can be represented by the following formula I:
  • R1 represents a short side chain and R2 represents a long side chain.
  • R1 can be -OH, -C1, or -H
  • R2 may be -CH 3, -CH 2 CH 2 NH 2, imidazole ring or side chain.
  • the biphosphate compounds used clinically include Etidronate, zoledronate, and pamidronate, and their structural formulas are as follows:
  • the selected bis-phosphate compound lyophilized powder can be added to the appropriate water for injection, stirred and dissolved to obtain diphosphoric acid. Injection.
  • the pH of the diphosphoric acid injection is adjusted to 6.1 to 6.8, more preferably about 6.5, which can be achieved by the addition of a physiologically acceptable base (e.g., sodium citrate).
  • glass container means any glass container that can be filled with a pharmaceutical injection, which is commercially available, and may be further selected to a suitable size, preferably a 10 ml glass vial.
  • the surface of a glass container is pretreated with a chelating agent means that the surface of the glass container is treated with a chelating agent prior to loading the biphosphate injection with a chelating agent.
  • the chelating agent used in the present invention may be selected from the group consisting of ethylenediamine tetraacetic acid (EDTA), diaminocyclohexane tetraacetic acid, diethylethylglycine (diethylcyclohexane tetraacetic acid) Dihydroxyethyl-glycine), nitrilotris (methylene phosphonic acid, NTPO), citric acid, oxalic acid, acetylacetetone or a salt thereof.
  • EDTA ethylenediamine tetraacetic acid
  • diaminocyclohexane tetraacetic acid diethylethylglycine (diethylcyclohexane tetraacetic acid)
  • the chelating agent is soluble in water at a concentration of from 1 to 10%, preferably from 1 to 5%, more preferably About 3%.
  • the glass container is pre-soaked in the chelating agent prior to loading the bi-phosphate injection.
  • the glass container is immersed in the chelating agent at a temperature of 20 ° C to 150 ° C for more than 30 minutes, more specifically, the glass container is at about 25 ° C, 80 ° C, Or immerse in a chelating agent at 120 ° C for about 2 hours.
  • the glass container can be further washed with deionized water and then placed in an oven for drying.
  • the glass container can be loaded with a diphosphoric acid injection after being treated with a chelating agent to obtain the bisphosphonate injection medical product of the present invention, which can be further sealed.
  • the glass container is filled with a non-reactive rubber stopper after loading the biphosphate injection, wherein the non-reactive rubber stopper is preferably pretreated with a chelating agent.
  • the sealed glass container is sterilized to ensure sterility.
  • Example 1 Preparation of zoledronic acid injection
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the first group of zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass, and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medicine of the present invention, followed by the obtained azole.
  • the zoledronic acid injection medicinal product was placed at 25 ° C, relative humidity (RH) 60%, placed for 24 months, at different time points, the appearance was observed, and high performance liquid chromatography was used. (high performance liquid chromatography, HPLC)
  • the drug efficacy was measured, and the metal ion concentration was measured using an inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS).
  • ICP-MS inductively coupled plasma mass spectrometry
  • Ru represents the average peak area of the sample solution
  • Ws represents the weight of the standard solution (mg).
  • Wt represents the weight of a sample solution of the active ingredient (e.g., in the first group in terms of zoledronic acid, Wt is 4 mg; and to the second group in terms of zoledronic acid, Wt is 8 mg); and
  • F represents the active ingredient coefficient (dry weight) of the standard solution.
  • Table 1 shows the results (
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • a 3% aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) was prepared in a stainless steel container, and a 10 ml glass vial was immersed in the above solution and heated to 80 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial.
  • the Group 1 zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass vial and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medical product of the present invention.
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • 2.3 EDTA chelating agent pretreatment 80 V, 2 hours (Group 2 zoledronic acid injection) First prepare a concentration of 3% aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) in a stainless steel container, soak 10 ml glass vial in the above In the solution, heat to 80 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial. The Group 2 zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass vial and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medical product of the present invention. Receiver, under the same conditions (25 ° C, relative humidity 60%), the storage stability test was carried out according to the above 2.1. Table 3 shows the results.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • EDTA pretreatment 120 V, 2 hours (Group 1 zoledronic acid injection) First prepare a concentration of 3% aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) in a stainless steel container, soak 10 ml glass vial in the above solution Heat to 120 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial. The first group of zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass vial, and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medical product of the present invention. Product. Receiver, under the same conditions (25 ° C, relative humidity 60%), the storage stability test was carried out according to the above 2.1 method. Table 4 shows the results.
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • a 3% sodium citrate solution was prepared in a stainless steel container, and a 10 ml glass vial was immersed in the above solution and heated to 80 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial.
  • the Group 1 zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass vial and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medical product of the present invention.
  • Receiver under the same conditions, perform the storage stability test according to the above 2.1. Table 5 shows no results.
  • Appearance NNNNN Effectiveness 99.1% 99.6% 99.1% 100.3% 99.9% H value 6.5 6.2 6.3 6.5 6.4 , ⁇ / ppm 0.05 0.11 0.14 aluminum / ppm 0.12 O08 0.12
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • a 3% sodium citrate solution was prepared in a stainless steel container, and a 10 ml glass vial was immersed in the above solution and heated to 120 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial.
  • the Group 1 zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass vial and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medical product of the present invention.
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • a 3% sodium citrate aqueous solution was prepared in a stainless steel container, and a 10 ml glass vial was immersed in the above solution and heated to 120 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial.
  • the second group of zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into the aforementioned pretreated glass vial and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the zoledronic acid injection medical product of the present invention.
  • Receiver, under the same conditions 25 ° C, relative humidity 60%
  • Table 7 shows the results.
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • Example 3 Zoledronic acid injection without chelating agent pretreatment medicinal product The first group of zoledronic acid injection of the above Example 1 was filled into a 10 ml glass vial which was not treated with any chelating agent, and was not reacted. Sexual rubber plug seal. Receiver, under the same conditions (25 ° C, relative humidity 60%), the storage stability test was carried out according to the above 2.1 method. Table 8 shows the results.
  • Appearance NYYYY N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • a 3% aqueous solution of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) was prepared in a stainless steel container, and a 10 ml glass vial was immersed in the above solution and heated to 80 ° C for 2 hours. After returning to room temperature, it was washed several times with deionized water and then placed in an oven to obtain a pretreated glass vial.
  • the pamidronate injection of the above Example 4 was filled into the aforementioned pretreated glass vial and sealed with a non-reactive rubber stopper to obtain the pamidronate injection medical product of the present invention.
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • N represents a clear, colorless solution without visible particles
  • Y indicates that the solution of the macroscopic particles showed that the medicinal product of the pamidronic acid injection in the glass vial was pretreated by the chelating agent, and the storage time was maintained within 24 months, and the transparent colorless solution was maintained in appearance, and no visible particles were observed. The potency is maintained above 99.0% and the low metal ion concentration is maintained. Overall, the pamidronate injection medicinal product of the present invention exhibits excellent storage stability. It will be apparent to those skilled in the art that the specific examples described above may be varied without departing from the broad inventive concepts. Therefore, it is understood that the invention is not limited to the specific embodiments disclosed, It will be appreciated by those skilled in the art that the above specific embodiments may be modified without departing from the scope of the invention. It is understood that the invention is not limited to the specific embodiments disclosed herein, but it is intended to be in the spirit and scope of the invention as defined by the appended claims.

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Description

双磷酸注射液医药产品及其制法 技术领域 本发明涉及一种具增进的储存稳定性之双磷酸注射液医药产品，及其 制备方法。
说
背景技术 双磷酸化合物 （diphosphonates ) 是书一群影响骨骼生长生成的治疗剂， 其结构式如下：
Figure imgf000002_0001
式 I
R1代表短侧链，例如， -OH、 -C1或 -H，而 R2代表长侧链，例如， -CH3、 -CH2CH2NH2、 或咪唑环侧链。 双磷酸化合物可用于治疗各种骨疾病， 包括高血钙、 骨质疏松症或肿 瘤性骨溶解等。 目前临床上使用的此类药物包括依替磷酸 （etidronate)、 唑来磷酸 （zoledi-onate)、 及帕米磷酸 （ pamidronate ) 等。 一般而言， 溶液形式的双磷酸化合物产品， 可直接注射使用， 不须进 行使用前的溶解步骤， 具有使用方便及降低污染之优点。 然而， 溶液形式 的双磷酸化合物产品常随储存时间增加而有混浊现象， 并有药物效力降低 之情形。 为提高溶液形式的双磷酸化合物产品之储存稳定性， 现有技术包 括将二氧化硅涂覆于装载双磷酸化合物的玻璃容器表面上， 藉此阻隔双磷 酸化合物与玻璃滤出物作用。 市面上已有贩卖相关的产品， 例如法国玻璃 瓶制造商 Saint-Gobain Desjonqueres 使用百分之一的二氧化硅溶液润洗玻 璃容器，再加热至 310°C并维持三十分钟，以达表面涂布二氧化硅的效果。 另一种方式是添加辅料， 如聚乙二醇或有机酸缓冲溶液， 以降低混浊的发 生， 但通常外加其它成分之注射产品， 较不被接受。
因此，仍有需要提出一种具增进的储存稳定性之双磷酸注射液医药产 品， 其可长时间储存， 避免混浊且维持药物活性。 发明内容 在一方面， 本发明提供一种双磷酸注射液医药产品， 其包括 （a) 玻 璃容器， 以及 （b) 置于该玻璃容器中的双磷酸注射液， 其中该玻璃容器 具有接触该双磷酸注射液的表面， 该表面是经螯合剂预处理， 使得该双磷 酸注射液具增进的储存稳定性。
在另一方面，本发明提供一种用于制备具储存稳定性之双磷酸注射液 医药产品的方法， 其包括：
(a) 提供双磷酸注射液；
(b ) 提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器， 其具有接触该双磷 酸注射液的表面；
(C ) 以螯合剂处理步骤 （b ) 所述玻璃容器的表面 ·， 以及
( d) 将歩骤 （a) 之双磷酸注射液加入歩骤 （c ) 之玻璃容器， 制得 所述双磷酸注射液医药产品。
应了解前述的发明内容和下列实施方式仅为示例和解释， 并非为本发 明的限制。
具体实施方式
本发明提出新颖的双磷酸注射液医药产品，其中装载双磷酸注射液的 玻璃容器系预先以螯合剂处理，藉此该双磷酸注射液医药产品可长时间储 存， 避免混浊且维持药物活性。 本发明使用不同于前案的技术方案， 解决 双磷酸注射液在玻璃容器中容易沉淀、难以长时间储存的问题。本发明之 双磷酸注射液医药产品可立即使用， 方便医护人员操作， 污染风险低， 对 医药领域有相当帮助及贡献。 因此，在一方面，本发明提出一种双磷酸注射液医药产品，其包括（a ) 玻璃容器， 以及 （b ) 置于该玻璃容器中的双磷酸注射液， 其中玻璃容器 具有接触双磷酸注射液的表面， 该表面是经螯合试剂预处理， 使得双磷酸 注射液具增进的储存稳定性。
在另一方面， 本发明提供一种制备前述双磷酸注射液医药产品的方 法， 其包括：
( a) 提供双磷酸注射液；
(b ) 提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器， 其具有接触该双磷 酸注射液的表面；
( c ) 以螯合剂处理步骤 （b ) 所述玻璃容器的表面； 以及
( d ) 将步骤 （a ) 之双磷酸注射液加入步骤 （c ) 之玻璃容器并予以 密封。
除非另有指明，所有在此处使用的技术性和科学性术语具有如同本发 明所属技艺中之通常技术者一般所了解的意义。
本文所使用的 「一」 乙词， 如未特别指明， 系指至少一个 （一个或一 个以上） 之数量。
本文所使用的 「双磷酸注射液」 乙词是指含有双磷酸化合物之注射用 溶液。
本文所使用的 「储存稳定性」 乙词是指双磷酸注射液在储存期间维持 安定， 例如， 没有混浊或沉淀现象、 不产生肉眼可见的微粒、 维持可接受 的药物活性、 及 /或维持低度的金属离子浓度等。
如前所述， 双磷酸化合物是一群影响骨骼生长生成的治疗剂， 可由以 下式 I结构式表示-
Figure imgf000004_0001
其中 Rl代表短侧链， R2代表长侧链。 具体而言， R1可为 -OH、 -C1 或 -H， 而 R2可为 -CH3、 -CH2CH2NH2、 或咪唑环侧链。 更具体而言， 临床 上使用的双磷酸化合物包括依替磷酸 （ Etidronate )、 唑来磷酸 (zoledronate) 及帕米磷酸 （pamidronate) , 其结构式分别如下：
H
Figure imgf000005_0001
依替磷酸 （式 A) 唑来磷酸 （式 B ) 帕米磷酸 （式 C) 一般而言， 可将选用的双磷酸化合物冻干粉末加入适当的注射用 水， 搅拌溶解后， 即制得双磷酸注射液。 较佳地， 双磷酸注射液 pH值是 调整为 6.1至 6.8， 更佳为约 6.5， 其可藉由加入生理可接受的碱 （例如， 柠檬酸钠） 而达成。 在一特定实例中， 先准备注射用水， 加入适量柠檬酸 钠， 搅拌至溶解； 接着， 添加双磷酸化合物冻干粉末， 搅拌至溶解后， 以 注射用水调整溶液之最终重量， 最后再次以柠檬酸钠调整 pH值为约 6.5。
本文所述 「玻璃容器」 是指任何可装载医药用注射液的玻璃容器， 可 由商业上购得， 可视需要再进一步选择适当大小， 较佳为 10 ml之玻璃小 瓶。
本文所述「玻璃容器的表面经螯合剂预处理」或其类似用语是指在玻 璃容器装载双磷酸注射液之前，先以螯合剂处理其接触双磷酸注射液的表 面。 特定而言， 本发明使用的螯合剂可选自以下所组成之群： 乙二胺四乙 酸 ( ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA )、 环己二胺四乙酸 ( diaminocyclohexane tetraacetic acid ) 、 二 基 乙 基 甘 氨 酸 ( dihydroxyethyl- glycine )、 次氨基三甲叉膦酸 ( nitrilotris (methylene phosphonic acid), NTPO)、 柠檬酸 （citric acid)、 草酸 （oxalic acid)、 乙酰 丙酮 （acetylaccetone) 或其盐类。 吾人可依一般技术及知识配制螯合剂。 特定而言， 螯合剂系溶于水， 浓度为 1至 10%、 较佳为 1至 5 %， 更佳为 约 3 %。 在一具体实例中， 玻璃容器是在装载双磷酸注射液之前， 预先浸泡于 螯合剂中。在一特定实例中， 所述玻璃容器是在 20°C至 150°C的温度下浸 泡于螯合剂 30分钟以上， 更特定而言， 所述玻璃容器是在约 25 °C、 80°C、 或 120°C浸泡于螯合剂约 2小时。 较佳地， 浸泡后， 玻璃容器可进一步以 去离子水清洗， 再放入烘箱烘干。
根据本发明， 玻璃容器在经螯合剂处理后， 即可装载双磷酸注射液， 以获得本发明之双磷酸注射液医药产品， 其可进一歩予以密封。 在一具体 实例中， 玻璃容器装载双磷酸注射液后， 系以不具反应性的橡胶塞予以密 封， 其中所述不具反应性的橡胶塞较佳是经螯合试剂预处理。在又一具体 实例中， 经密封的玻璃容器再经灭菌， 确保无菌状态。
本发明进一步由下列实施例说明， 但其目的仅作为例示而非限制。 实施例 1 : 唑来磷酸注射液的制备
填充约 80%的总注射用水于一不锈钢容器， 先加入柠檬酸钠（sodium citrate ) 并搅拌至溶解； 然后， 再添加唑来磷酸盐 （zoledronate salt) , 亦 将其搅拌至溶解。 以注射用水调整此溶液至最终重量， 并以柠檬酸钠调整 pH值为 6.5。 调整后之溶液以 0.2微米的筛选器过滤， 制备第 1组唑来磷 酸注射液组成如下：
唑来磷酸盐 (zoledronate salt) 4 mg
甘露醇 (mannitol) 220 mg
申宁檬酸钠（sodium citrate) 24 mg
pH值 调整至 6.5
注射用水 (WFI) 最终加至 5 mL 另外， 根据上述制程制备第 2组医药品溶液组成如下： 唑来磷酸盐 (zoledronate salt) 8 mg
甘露醇 (mannitol) 220 mg
f宁檬酸 ^¾(sodium citrate) 48 mg pH值 调整至 6.5
注射用水 (WFI) 最终加至 5 mL 实施例 2: 唑来磷酸注射液医药产品的制备及储存稳定性测试
2.1 EDTA预处理 25 V, 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将温度控制在 25°C， 再将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中 2小时； 取 出玻璃容器， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻 璃小瓶。
将上述实例 1之第 1组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小 ， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药 接着， 针对制得的唑来磷酸注射液医药产品， 进行储存稳定性测试。 简言之， 将唑来磷酸注射液医药产品置于 25°C， 相对湿度 （RH ) 60%之 条件下， 放置 24个月， 在不同时间点， 观察外观， 并使用高效液相层析 技术 (high performance liquid chromatography, HPLC ) 检测药物效力， 以 及使用感应稱合电衆质谱法 (inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS ) 检测金属离子浓度。 药物效力之计算方式如下：
Figure imgf000007_0001
其中，
Ru表示样本溶液平均峰面积；
Rs表示标准溶液平均峰面积；
Ws表示标准溶液重量 （mg) ;
Wt表示样本溶液之活性成分重量（例如， 以第 1组唑来磷酸而言， Wt为 4 mg; 而以第 2组唑来磷酸而言， Wt为 8 mg); 及
F表示标准溶液之活性成分系数 （干重）。 表 1显示结果(
表 1
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.1% 98.8% 98.9% 98.5% 96.1% pH值 6.5 6.4 6.5 6.6 6.6 金属离子
,丐 1 ppm 0.05 0.11 1.31
Figure imgf000008_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.2 EDTA预处理 80 V, 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25°C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 2显示结果。
表 2
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.4% 99.2% 99.8% 100.1% 99.3% pH值 6.5 6.4 6.5 6.5 6.4 金属离子
,丐 1 ppm 0.07 0.04 0.09 铝 / ppm 0.11 0.09 0.14
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.3 EDTA螯合剂预处理 80 V, 2小时 (第 2组唑来磷酸注射液) 先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 2组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25°C、 相对湿度 60%)， 依上述 2.1 方式进行 储存稳定性测试。 表 3显示结果。
表 3
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.3% 99.3% 99.5% 99.1% pH值 6.5 6.4 6.4 6.3 6.4 金属离子
,丐 1 ppm 0.05 0.08 0.11
Figure imgf000009_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.4 EDTA预处理 120 V、 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液) 先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25 °C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 4显示结果。
表 4
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.3% 99.1% 99.1% 99.3% pH值 6.5 6.5 6.5 6.5 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.09 0.05 0.04
Figure imgf000010_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.5柠檬酸钠预处理 80 V, 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠（sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下， 依上述 2.1方式进行储存稳定性测试。 表 5显 不结果。
Figure imgf000010_0002
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.1% 99.6% 99.1% 100.3% 99.9% H值 6.5 6.2 6.3 6.5 6.4
Figure imgf000010_0003
,丐 / ppm 0.05 0.11 0.14 铝 / ppm 0.12 O08 0.12
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.6柠檬酸钠预处理 120 V、 2小时 (第 1组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠（sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 1 组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25 °C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 6显示结果。
表 6
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.6% 99.8% 100.1% 99.1% pH值 6.5 6.5 6.5 6.4 6.4 金属离子
,丐 1 ppm 0.06 0.06 0.16
Figure imgf000011_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
2.7柠檬酸钠预处理 120 V、 2小时 (M2组唑来磷酸注射液)
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠（sodium citrate)水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 1 之第 2组唑来磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶 中， 并以不具反应性的橡胶塞密封， 获得本发明之唑来磷酸注射液医药产 品。 接者， 在相同条件下 （25°C、 相对湿度 60% ), 依上述 2.1方式进行 储存稳定性测试。 表 7显示结果。
表 7
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.9% 99.2% 99.1% 99.1% 98.8 % pH值 6.5 6.4 6.3 6.3 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.06 0.09 0.11
Figure imgf000012_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液 结果显示， 经螯合剂预先处理玻璃小瓶的唑来磷酸注射液医药产品， 在 24个月内储存时间， 外观上维持透明无色溶液， 未产生肉眼可见微粒， 药物效力维持 96.0 %以上， 并维持低度的金属离子浓度。 整体而言， 本发 明之唑来磷酸注射液医药产品展现极佳的储存稳定性。 实施例 3： 未经螯合剂预处理之唑来磷酸注射液医药产品 将上述实例 1之第 1组唑来磷酸注射液填充到未以任何螯合剂处理的 10毫升玻璃小瓶中， 并以不具反应性的橡胶塞密封。接者， 在相同条件下 (25°C、 相对湿度 60%), 依上述 2.1方式进行储存稳定性测试。 表 8显 示结果。
表 8
起始
1个月 6个月 12个月 24个月
(0个月）
外观 N Y Y Y Y N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
结果显示， 未以任何螯合剂处理玻璃小瓶的唑来磷酸注射液医药产 品， 在 1个月的储存时间即显现出肉眼可见微粒， 显现出极差的储存稳定 性。
实施例 4: 帕米磷酸注射液的制备
填充约 80%的总注射用水于一不锈钢容器，先加入柠檬酸钠并搅拌至 溶解； 然后， 再添加帕米磷酸 （pamidronic acid) , 亦将其搅拌至溶解。 以 注射用水调整此溶液至最终重量， 并以柠檬酸钠调整 pH值为 6.5。调整后 之溶液以 0.2微米的筛选器过滤， 制备帕米磷酸注射液组成如下：
帕米磷酸 (pamidronic acid) 4 mg
甘露酉享 (mannitol) 220 mg
梓檬酸钠 (sodium citrate) 24 mg
pH值 调整至 6.5
注射用水 (WFI) 最终加至 5 mL 实施例 5: 帕米磷酸注射液医药产品的制备及储存稳定性测试
5.1 EDTA预处理 80 Γ、 2小时
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 4之帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中， 并以 不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。接者， 在相同条件下 （25 °C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1方式进行储存稳定性 测试。 表 9显示结果。
表 9
1个月 6个月 12个月 24个月
(0个月）
外观 N N N N N 效力 99.5% 99.1 % 99.4% 99.1 % 99.5% pH值 6.4 6.4 6.3 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.09 0.15 0.19
•吕 / ppm 0.15 0.21 0.11
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
5.2 EDTA预处理 120 Γ 2小时
先准备浓度为 3%的乙二胺四乙酸 （EDTA) 水溶液于一不锈钢容器， 将 10毫升玻璃小瓶浸泡在上述溶液中，加热至 120°C维持 2小时。回室温 后， 以去离子水清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 4之帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中， 并以 不具反应性的橡胶塞密封，获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。接者， 在相同条件下 ( 25°C、 相对湿度 60% ) , 依上述 2.1 方式进行储存稳定性 测试。 表 10显示结果。
表 10
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 99.7% 99.2% 99.4% 100.1 % 99.5% pH值 6.5 6.4 6.3 6.3 6.3 金属离子
1 ppm 0.06 0.07 0.09
Figure imgf000014_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液
5.3柠檬酸钠预处理 80 Γ、 2小时
先准备浓度为 3%的柠檬酸钠水溶液于一不锈钢容器，将 10毫升玻璃 小瓶浸泡在上述溶液中， 加热至 80°C维持 2小时。 回室温后， 以去离子水 清洗数次， 再放入烘箱烘干， 获得经预处理的玻璃小瓶。 将上述实例 4制 备的帕米磷酸注射液填充到前述经预处理的玻璃小瓶中， 并以不具反应性 的橡胶塞密封， 获得本发明之帕米磷酸注射液医药产品。 接着， 在相同条 件下 （25°C、 相对湿度 60%)， 依上述 2.1方式进行储存稳定性测试。 表 11显示结果。
表 11
起始
1个月 6个月 12个月 24个月 (0个月）
外观 N N N N N 效力 100.3% 99.7% 99.7% 100.1% 99.8% pH值 6.4 6.5 6.4 6.4 6.4 金属离子
,丐 / ppm 0.11 0.13 0.17
Figure imgf000015_0001
N表示无肉眼可见微粒之透明无色溶液
Y表示有肉眼可见微粒之溶液 结果显示， 经螯合剂预先处理玻璃小瓶的帕米磷酸注射液医药产品， 在 24个月内储存时间， 外观上维持透明无色溶液， 未产生肉眼可见微粒， 药物效力维持 99.0 %以上， 并维持低度的金属离子浓度。 整体而言， 本发 明之帕米磷酸注射液医药产品展现极佳的储存稳定性。 所属技术领域的技术人员将可明了，可对上述的具体实例进行变化而 不偏离其广泛的发明概念。 因此， 应明了本发明并不限于所揭示的特定具 体实例， 其欲涵括由权利要求所定义的本发明精神及范围中的修饰。 所属技术领域的技术人员应了解， 在不悖离其广泛的发明概念下， 上 述具体实例可做改变。 因此应了解， 本发明并不受限于本文中所揭示的特 定具体实例，但希望将上述这些修正涵盖在如权利要求定义之本发明的精 神和范畴内。

Claims

权 利 要 求 书
1.一种双磷酸注射液医药产品， 其特征是包括 （a) 玻璃容器， 以及 (b ) 置于该玻璃容器中的双磷酸注射液， 其中玻璃容器具有接触双磷酸 注射液的表面， 该表面是经螯合剂预处理， 使得双磷酸注射液具增进的储 存稳定性。
2.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品， 其特征是该双磷酸注 射液包含选自以下所组成之群的化合物： 唑来磷酸 （zoledronic acid)、 帕 米磷酸 （pamidronic acid) 及其药物学上可被接受的盐类。
3.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是该双磷酸注 射液之 pH值为约 6.5。
4.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是该螯合剂是 选自以下所组成之群者： 乙二胺四乙酸 (ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA )、 环己二胺四乙酸（ diaminocyclohexane tetraacetic acid )、 二轻基乙 基甘氨酸 ( dihydroxyethyl-glycine )、次氨基三甲叉膦酸（nitrilotris(methylene phosphonic acid), NTPO)、 梓檬酸 （ citric acid )、 草酸 （oxalic acid)、 乙酉先 丙酮 (acetylaccetone) 或其盐类。
5. 如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是所述玻璃容 器是在双磷酸注射液装入该玻璃容器之前， 预先浸泡于该螯合剂中。
6. 如权利要求 5所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是所述玻璃容 器是在 20°C至 150°C的温度下浸泡于该螯合剂 30分钟以上。
7. 如权利要求 4所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是所述玻璃容 器是在约 120 °C的温度下浸泡于该螯合剂约 2小时。
8.如权利要求 1所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是进一歩以不 具反应性的橡胶塞密封。
9.如权利要求 8所述的双磷酸注射液医药产品，其特征是该不具反应 性的橡胶塞是经螯合剂预处理。
10. —种制备具储存稳定性之双磷酸注射液医药产品的方法， 其特征 是包括：
(a) 提供双磷酸注射液；
(b ) 提供用于装载该双磷酸注射液之玻璃容器， 其具有接触该双磷 酸注射液的表面；
(c) 以螯合剂处理歩骤 （b) 所述玻璃容器的表面； 以及
(d) 将步骤 （a) 之双磷酸注射液加入以步骤 （c ) 处理之玻璃容器， 制得所述双磷酸注射液医药产品。
11. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （a) 中， 该双磷酸 注射液包含选自以下所组成之群的化合物： 唑来磷酸 （zoledronic acid)、 帕米磷酸 （pamidronic acid) 及其药物学上可被接受的盐类。
12. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （a) 中， 该双磷酸 注射液的 pH值是调整至约 6.5。
13. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （c) 中， 所述螯合 剂是选自以下所组成之群者： 乙二胺四乙酸 （ethylenediamine tetraacetic acid, EDTA)、 环己二胺四乙酸 ( diaminocyclohexane tetraacetic acid)、 二 羟基乙基甘氨酸 （ dihydroxyethyl-glycine )、 次氨基三甲叉膦酸
(nitrilotris (methylene phosphonic acid), NTPO)> t宁檬酸 ( citric acid ) >草酸 ( oxalic acid)、 乙酉先丙酮 ( acetylaccetone ) 或其盐类。
14. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （c) 中， 该玻璃容 器系浸泡于该螯合剂中。
15. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在步骤 （c) 中， 该玻璃容 器是在 20°C至 150°C的温度下浸泡于该螯合剂 30分钟以上。
16. 如权利要求 10所述的方法， 其特征是在歩骤 （c ) 中， 该玻璃容 器是在约 120 °C的温度下浸泡于该螯合剂约 2小时。
17. 如权利要求 1所述的方法， 其特征是在步骤（d) 中， 该玻璃容器 系进一步以不具反应性的橡胶塞密封。
18. 如权利要求 17所述的的方法，其特征是该不具反应性的橡胶塞是 经螯合剂预处理。
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